Xanor® Depot, Depottablett 1 mg

Överkänslighet mot den aktiva substansen, andra bensodiazepiner eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Xanor Depot är också kontraindicerat hos patienter som lider av sömnapné, myastenia gravis, svårt nedsatt respiratorisk funktion, svårt nedsatt leverfunktion, akut förgiftning orsakad av alkohol eller andra CNS-aktiva medel.

Behandlingstid

Behandlingstiden ska vara så kort som möjligt och inte längre än 2-4 veckor (se avsnitt 4.2). En förlängning av behandlingstiden utöver detta ska inte ske utan att situationen har omprövats.

Det kan vara lämpligt att informera patienten vid behandlingsstart att behandlingen är tidsbegränsad samt att förklara exakt hur dosen gradvis kommer att minskas. Det finns tecken som tyder på att utsättningssymtom kan uppkomma inom dosintervallet vid användning av kortverkande bensodiazepiner, särskilt vid höga doser. När långverkande bensodiazepiner används är det viktigt att upplysa patienten om att inte byta till en kortverkande bensodiazepin eftersom utsättningssymtom då kan utvecklas.

Risk vid samtidig användning av opioider

Samtidig användning av Xanor Depot och opioider kan leda till sedering, andningsdepression, koma och död. Om det beslutas att förskriva Xanor Depot samtidigt med opioider ska lägsta dosen användas och behandlingstiden vara så kort som möjligt. På grund av dessa risker förbehålls samtidig förskrivning av bensodiazepiner och opioider till patienter för vilka andra behandlingsalternativ inte är möjliga. Patienterna ska följas noga för tecken och symtom på andningsdepression och sedering (se avsnitt 4.5).

Tolerans

Den sederande effekten kan avta efter flera veckors upprepad användning.

Beroende

Användning av bensodiazepiner kan leda till utveckling av fysiskt och psykiskt beroende. Beroenderisken ökar allteftersom dosen och behandlingstiden ökar och vid kombination av olika bensodiazepiner. Det finns också en ökad risk hos patienter som varit alkohol- eller läkemedelsmissbrukare. Beroende kan även uppstå vid terapeutiska doser och/eller hos patienter utan individuella riskfaktorer.

Vid ett fysiskt beroende åtföljs behandlingsavbrott av abstinenssymtom. Dessa kan bestå av huvudvärk och muskelsmärta, svår oro och spänning, sömnsvårigheter, rastlöshet, förvirring och irritation. I allvarliga fall kan följande symtom uppträda: Overklighetskänsla, depersonalisation, hyperakusi, domningar och stickningar i extremiteterna, överkänslighet mot ljus, ljud och beröring, hallucinationer och epileptiska anfall. Abstinenssymtomen kan uppträda flera dagar efter avslutad behandling. Vid utsättande av alprazolambehandling ska dosen minskas gradvis.

Missbruk

Läkemedelsmissbruk är en känd risk med alprazolam och andra bensodiazepiner och patienter ska följas noga med avseende på tecken och symtom under behandlingen med alprazolam. Alprazolam kan vara föremål för annat bruk. Överdosrelaterade dödsfall har rapporterats när alprazolam använts tillsammans med opioder, andra bensodiazepiner, alkohol eller andra medel som har depressiva effekter på centrala nervsystemet (CNS). Dessa risker ska beaktas vid förskrivning eller dispensering av alprazolam.

För att minska riskerna ska lägsta möjliga effektiva dos och behandlingslängd förskrivas och patienten informeras om korrekt förvaring och kassering av oanvänt läkemedel (se avsnitt 4.2, 4.8 och 4.9).

Bensodiazepiner ska också användas med yttersta försiktighet till patienter med tidigare alkohol- eller läkemedelsmissbruk (se avsnitt 4.5).

Reboundfenomen såsom oro och spänning

Ett övergående syndrom där de symtom som föranledde behandling med bensodiazepiner återkommer i förstärkt form kan inträffa vid utsättande av behandling med alprazolam. Syndromet kan åtföljas av humörsvängningar, sömnlöshet och rastlöshet. Risken för utsättningsreaktioner/återfallssymtom är större efter snabb dosreduktion eller abrupt utsättning av behandlingen. Därför rekommenderas att dosen reduceras gradvis (nedtrappning) (se avsnitt 4.2).

För att i största möjliga mån undvika känslan av obehag för patienten är det viktigt att upplysa patienten om förekomsten av återfallssymtom vid avslutande av behandlingen. Vid abrupt utsättning av bensodiazepiner kan det uppträda parestesier, perceptoriska förändringar och overklighetskänsla under en eller flera veckor. I några fall har krampanfall rapporterats.

Amnesi

I likhet med andra bensodiazepiner kan alprazolam orsaka anterograd amnesi. Detta uppträder vanligtvis flera timmar efter att läkemedlet tagits.

Psykiatriska och ”paradoxala” reaktioner

Under behandling med bensodiazepiner kan psykiatriska och ”paradoxala” reaktioner uppträda. Om reaktioner som rastlöshet, agitation, irritation, raseriutbrott, mardrömmar, svåra insomningsproblem, hallucinationer, psykoser, olämpligt beteende, delirium och andra onormala beteendemönster uppträder, bör behandlingen avslutas. Dessa reaktioner är vanligare hos barn och äldre patienter.

Särskild försiktighet bör iakttas vid förskrivning av bensodiazepiner till patienter med borderline och antisocial personlighetsstörning.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt har inte fastställts hos patienter under 18 år. Användning av alprazolam rekommenderas därför inte.

Respiratorisk insufficiens

Eftersom det finns risk för respiratorisk depression, bör en lägre dos användas till patienter med kronisk respiratorisk insufficiens.

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion

Generellt bör försiktighet iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion eller mild till måttligt nedsatt leverfunktion.

Bensodiazepiner ska inte ges till patienter med svårt nedsatt leverfunktion eftersom bensodiazepiner kan främja utveckling av encefalopati.

Psykoser

Bensodiazepiner bör inte användas som primär behandling av psykoser.

Depression och suicidtankar

Bensodiazepiner och bensodiazepinliknande läkemedel ska inte förskrivas som enda behandling vid depression eftersom de kan utlösa eller öka risken för suicid. Xanor Depot ska användas med försiktighet och den förskrivna mängden ska begränsas hos patienter med tecken och symtom på depressiva tillstånd eller suicidala tendenser. Episoder av hypomani och mani har rapporterats hos patienter med depression som behandlats med alprazolam.

Äldre patienter

Bensodiazepiner och relaterade produkter ska ges med försiktighet till äldre patienter på grund av risken för sedering och/eller muskuloskeletal svaghet som kan leda till fall, ofta med allvarliga konsekvenser i denna population. Generellt rekommenderas den lägsta effektiva dosen särskilt till äldre patienter och/eller patienter med nedsatt allmäntillstånd för att förhindra utvecklingen av ataxi eller översedering (se avsnitt 4.2).

Dextropropoxifen

Samtidig behandling med dextropropoxifen bör undvikas pga risken för andningsdepression.

Hjälpämne

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat (se avsnitt 2). Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Farmakodynamiska interaktioner

Psykofarmaka

Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med andra psykofarmaka.

Opioider

Benzodiazepinpreparat kan ha additiva depressiva effekter på centrala nervsystemet (CNS).

En sådan förstärkt CNS-depressiv effekt inklusive andningsdepression kan också uppträda vid samtidigt intag av psykofarmaka såsom antipsykotika (neuroleptika), hypnotika, sedativa, antidepressiva, narkotiska analgetika (t.ex. opioider), antiepileptika, anestetika och sedativa antihistaminer (se avsnitt 4.4).

Tas tabletterna i kombination med narkotiska analgetika kan också en förhöjd eufori uppträda som kan leda till ökat beroende.

Alkohol

Samtidigt intag med alkohol rekommenderas inte. Kombination med alkohol förstärker alprazolams sedativa effekt.

Särskild försiktighet bör iakttas med läkemedel som utlöser respiratorisk depression, såsom opioider (analgetika, hostdämpande medel eller ersättningsbehandling). Detta gäller i synnerhet äldre.

Klozapin

Med klozapin finns en ökad risk för respiratoriskt och/eller hjärtstillestånd.

Farmakokinetiska interaktioner

CYP3A hämmare

Eftersom alprazolam metaboliseras av vissa leverenzymer (särskilt CYP3A4), ökar effekten av alprazolam när dessa enzym hämmas av andra läkemedel. Alprazolam bör därför användas med försiktighet till patienter som tar dessa läkemedel och en minskning av dosen kan vara nödvändig vid samtidig administrering.

Itrakonazol, en potent CYP3A4-hämmare, ökar AUC och förlänger eliminations-halveringstiden för alprazolam. I en studie där friska frivilliga fick itrakonazol 200 mg/dag samt 0,8 mg alprazolam ökade AUC två till tre gånger och eliminationshalveringstiden förlängdes till cirka 40 timmar. Förändringar har också setts i alprazolams effekter på psykomotorisk funktion. Itrakonazol kan förstärka alprazolams CNS-dämpande effekter och utsättning av itrakonazol kan minska den terapeutiska effekten av alprazolam. Samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare som itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol och HIV-proteashämmare rekommenderas inte. Om samtidig användning anses nödvändig bör alprazolamdosen reduceras till hälften eller en tredjedel.

Behandling med fluvoxamin förlänger halveringstiden av alprazolam från 20 till 34 timmar och fördubblar plasmakoncentrationen av alprazolam. Vid samtidig behandling bör alprazolamdosen halveras.

Fluoxetin har en måttligt hämmande effekt på metabolismen av alprazolam med ökade plasmakoncentrationer som följd. Vid samtidig behandling förstärks därför alprazolams psykomotoriska effekter. En dosjustering kan vara nödvändig.

Erytromycin hämmar metabolismen av alprazolam. Plasmakoncentrationen av alprazolam ökar med ca 50 %. Kombinationen kan kräva dosanpassning.

Andra CYP3A4-hämmare som kan förväntas öka plasmakoncentrationen av alprazolam är klaritromycin, telitromycin, diltiazem och flukonazol. Dossänkning kan vara nödvändig.

Cimetidin minskar clearance av alprazolam, möjligen med förstärkt effekt som följd. Interaktionens kliniska betydelse är ännu ej fastställd.

CYP3A4-inducerare

Eftersom alprazolam metaboliseras av CYP3A4, kan inducerare av detta enzym öka metabolismen av alprazolam.

Interaktioner med HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir) och alprazolam är komplexa och tidsberoende. På kort sikt resulterade låga doser ritonavir i en stor nedsättning av alprazolam clearance, förlängd halveringstid och ökade kliniska effekter. Men efter lång exponering av ritonavir, kompenserade CYP3A induktionen denna hämning. Denna interaktion kräver en dosreduktion eller utsättande av alprazolam.

Patienter som samtidigt behandlas med alprazolam och teofyllin får signifikant lägre plasmakoncentrationer av alprazolam än patienter enbart behandlade med alprazolam, möjligen på grund av inducerad metabolism. Interaktionens kliniska betydelse är ännu ej fastställd.

Karbamazepin tycks kunna inducera metabolismen av alprazolam med minskad effekt som följd. Interaktionens kliniska betydelse är ännu ej fastställd. Motsvarande effekter kan förväntas vid samtidig administrering av rifampicin eller Johannesört.

Alprazolams effekt på farmakokinetiken av andra läkemedel

Ökade digoxinkoncentrationer har rapporterats vid samtidig användning av alprazolam, särskilt hos äldre (> 65 år). Patienter som samtidigt får alprazolam och digoxin ska därför noggrant övervakas för tecken och symtom på digoxintoxicitet.

Patienten bör vara förberedd på en ökning av den muskelavslappnande

effekten (risk för att ramla omkull) när alprazolam används samtidigt med ett muskelavslappnande medel, särskilt i början av behandlingen.

Imipramin och dess metabolit desmetylimipramin kan nå 30 % högre plasmakoncentrationer efter insättning av alprazolam pga. hämmad metabolism.

Följande kombinationer bör undvikas:

Dextropropoxifen kan hämma metabolismen/minska clearance av alprazolam så att plasmakoncentrationerna av alprazolam ökar vilket medför en förstärkning av alprazolams effekt. Samtidig behandling med dextropropoxifen bör undvikas (se avsnitt 4.4).

Nefazodon hämmar CYP3A4 medierad oxidation av alprazolam och dubblerar plasmakoncentrationen av alprazolam vilket medför en förstärkning av alprazolams effekt. En halvering av alprazolamdosen bör övervägas.

Interaktioner som bör tas i beaktande där dosanpassning eventuellt kan behövas:

Antikonceptionella medel: P-piller kan hämma metabolismen av bensodiazepiner och då även oxidationen av alprazolam, vilket skulle medföra högre plasmakoncentrationer och en förstärkning av alprazolams effekt.

Omeprazol: Kan hämma metabolismen av alprazolam vilket ger högre plasmakoncentrationer och en förstärkning av alprazolams effekt.

Graviditet

En stor mängd data baserade på kohortstudier visar att exponering av bensodiazepiner under första trimestern inte är associerad med en ökad risk för grava missbildningar. Dock har man i vissa tidiga epidemiologiska fall-kontrollstudier funnit en ökad risk för gomspalt. Data indikerade att risken att få ett barn med gomspalt efter att modern exponerats för bensodiazepiner är mindre än 2/1000 jämfört med förekomsten av sådana missbildningar på ungefär 1/1000 i den allmänna populationen.

Behandling med bensodiazepiner vid höga doser under den andra och/eller tredje trimestern av graviditeten har visat på en minskning av aktiva rörelser och oregelbunden hjärtrytm hos fostret.

När behandling är nödvändigt av medicinska skäl under den sista delen av graviditeten, även vid låga doser, kan man observera ”floppy infant syndrome” med axial hypotoni och sugproblem vilket kan leda till en försämrad viktökning. Dessa symtom är reversibla men kan bestå i 1-3 veckor beroende på hur lång halveringstid substansen har. Vid höga doser kan andningsdepression eller apné och hypotermi hos nyfödda uppträda. Dessutom kan neonatala utsättningssymtom med hyperexcitabilitet, agitation och tremor observeras några dagar efter födseln även om ”floppy infant syndrome” inte har observerats. Uppträdande av utsättningssymtom efter födseln är beroende av halveringstiden för substansen.

Användande under graviditet är endast tillåtet på strikt indikation om absolut nödvändigt.

Läkare som förskriver alprazolam till kvinnor i fertil ålder bör uppmana sina patienter att ta kontakt med sin läkare för ett eventuellt avbrott av behandlingen om patienten tror att hon är gravid eller planerar att bli gravid. Baserat på den farmakologiska verkningsmekanismen, kan man förvänta sig att substansen har effekt (hypotermi, hypotoni och måttlig respiratorisk depression) på det nyfödda barnet. Följaktligen är användning under värkarbete bara tillåtet om absolut nödvändigt. Dessutom kan barnen till de mödrar som regelbundet använt bensodiazepiner under slutet av graviditeten få abstinensbesvär efter födelsen. Om behandling med alprazolam är nödvändig under sista delen av graviditeten bör höga doser undvikas och det nyfödda barnet bör övervakas för symtom på utsättningssymtom och/eller ”floppy infant syndrome”.

Amning

Alprazolam utsöndras i bröstmjölk i små mängder. Amning rekommenderas därför inte vid användning av bensodiazepiner.

Fertilitet

Alprazolam försämrade inte fertiliteten hos råttor upp till den högsta testdosen på 5 mg/kg/dag vilket är 25 gånger högre än den maximalt rekommenderade dagliga humana dygnsdosen på 10 mg/dag.

Xanor Depot har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Xanor Depot kan orsaka sedering, amnesi, nedsatt koncentrations- och muskelförmåga och kan därför negativt påverka förmågan att köra bil och använda maskiner.

Patienter bör varnas för detta och rekommenderas att inte köra eller använda maskiner under behandling. Alkohol förstärker dessa effekter. Vid otillräcklig mängd sömn ökar risken att reaktionsförmågan försämras.

Biverkningarna är klassificerade under organrubriker och frekvens anges enligt följande indelning:

Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Biverkningen identifierades efter marknadsintroduktion

Depression

Tidigare oupptäckt depression kan bli tydlig vid användning av bensodiazepiner (se även avsnitt 4.4).

Psykiatriska och ”paradoxala” reaktioner

Reaktioner som rastlöshet, agitation, irritation, aggressivitet, vanföreställningar, raseriutbrott, mardrömmar, hallucinationer, psykoser, olämpligt beteende och andra beteendestörningar kan förekomma, de uppstår främst hos äldre patienter.

Beroende

Användning av denna substans (även vid terapeutiska doser) kan leda till utvecklande av ett fysiskt beroende. Behandlingsavbrott kan därför leda till utsättningsreaktioner och reboundfenomen (se även avsnitt 4.4). Psykiskt beroende kan uppstå. Exempel på missbruk har rapporterats.

Amnesi

Anterograd amnesi kan uppstå även vid terapeutiska doser och risken ökar vid högre doser. Amnesi kan åtföljas av olämpligt beteende (se även avsnitt 4.4).

Symtom

Överdosering av bensodiazepiner yttrar sig vanligtvis som CNS-depression i varierande grad, från dåsighet till koma. I lindriga fall är symtomen dåsighet, mental förvirring och letargi och i mer allvarliga fall kan symtomen inkludera ataxi, yrsel, dysartri, muskelsvaghet, hypotoni, hypotension, andningsdepression paradoxala reaktioner som agitation, aggressivitet och hallucinationer, eventuellt mydriasis eller mios, i sällsynta fall koma och i mycket sällsynta fall död. Oro och hallucinos är vanligare med alprazolam än för övriga bensodiazepiner.

Vid höga doser uppträder andningsdepression och eventuellt blodtrycksfall. Även kramper, arytmi och AV-block kan förekomma, liksom takykardi, hypotermi, illamående och kräkningar.

Toxicitet

25-50 mg i kombination med alkohol (2 promille i blod) till vuxen gav letal intoxikation. 0,3 mg/kg till 8-åring gav måttlig - allvarlig intoxikation. 10 mg till 13-åring gav måttlig intoxikation. 15 mg (samt alkohol) till vuxen gav allvarlig intoxikation, medan 20-40 mg till vuxen endast gav måttlig intoxikation.

Överdos i kombination med andra CNS-dämpande läkemedel och substanser, inklusive alkohol, medför mortalitetsrisk. Vid händelse av överdos av något läkemedel ska man ha i åtanke att flera läkemedel kan ha tagits. Behandling ska anpassas i enlighet med detta.

Behandling

Patienter med lindriga tecken på intoxikation bör sova ut under observation. Vid svåra fall bör magsköljning utföras medan man säkerställer fria luftvägar med hjälp av intubation om patienten är medvetslös. Om patienten är vid medvetande bör man stimulera till kräkningar. Aktivt kol är i allmänhet indicerat. Symtomatisk behandling för upprätthållande av andnings- och cirkulationsfunktionerna. Behandling med bensodiazepinantagonister (t.ex. flumazenil) bör övervägas vid allvarliga fall, men pga bensodiazepinernas längre effektduration, rekommenderas kontinuerlig infusion (se produktresumé för flumazenilprodukter för doseringsanvisningar). Flumazenil kan öka risken för krampanfall. Forcerad diures eller hemodialys saknar värde.

Alprazolam visade sig inte mutagent i in vitro Ames test och orsakade inte kromosomala avvikelser i in vitro mikronukleär analys hos råttor vid doser upp till den högsta testdosen på 100 mg/kg vilket är 500 gånger högre än maximalt rekommenderad human dygnsdos på 10 mg/dag.

Inga tecken på karcinogenicitet observerades under den 2 år långa bioanalys studien på alprazolam hos råttor vid doser upp till 30 mg/kg/dag (150 gånger högre än den maximalt rekommenderade humana dygnsdosen på 10 mg/dag) och i möss vid doser upp till 10 mg/kg/dag (50 gånger högre än den maximala dagliga rekommenderade humana dygnsdosen på 10 mg/dag).

Alprazolam försämrade inte fertiliteten hos råttor upp till den högsta testdosen på 5 mg/kg/dag vilket är 25 gånger högre än den maximalt rekommenderade dagliga humana dygnsdosen på 10 mg/dag.

När råttor behandlades med 3, 10 och 30 mg/kg/dag oralt alprazolam (15 till 150 gånger högre än den maximalt rekommenderade humana dygnsdosen) under 2 år så observerades en tendens till en dosrelaterad ökning av antalet katarakt (honor) och vaskularisering i hornhinnan (hanar).

I djurstudier har administrering av bensodiazepiner under dräktigheten givit upphov till gomspalt, och kvarstående beteenderubbningar hos avkomman.

Tryckförpackningar innehållande 20 och 100 depottabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.