Tillgänglig läkemedelsinformation i Sverige
Om läkemedlet
Recept krävs
Ingår i högkostnadsskyddet
Läkemedel från Janssen-Cilag AB omfattas av Läkemedelsförsäkringen
Sporanox 100 mg hårda kapslar
En kapsel innehåller 100 mg itrakonazol.
Hjälpämne med känd effekt: Sackaros.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Kapsel, hård.
Blå ogenomskinlig överdel och rosa transparent underdel.
Janssen-Cilag AB
Box 4042
169 04 Solna
11900
Första godkännandet: 1993-09-03
Förnyat godkännande: 2008-09-04
2025-03-28
Optimal klinisk och mykologisk effekt uppnås 2‑4 veckor efter avslutad behandling av svampinfektioner i huden och ofta flera månader efter avslutad behandling av svampinfektion i naglarna.
Invasiv aspergillos: 200 mg två gånger dagligen vid invasiv eller disseminerad sjukdom. Om plasmakoncentrationen ligger under terapeutisk nivå bör dosen höjas. Behandlingstiden beror på kliniskt och mykologiskt svar.
Sporanox kapslar skall intagas omedelbart efter måltid. Kapslarna sväljs hela.
Pediatrisk population
Kliniska data från användning av Sporanox kapslar hos pediatriska patienter är begränsade. Användning av Sporanox kapslar till pediatriska patienter rekommenderas inte såvida det inte fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt 4.4).
Äldre
Kliniska data från användning av Sporanox kapslar hos äldre patienter är begränsade.
Det rekommenderas att Sporanox kapslar endast ges till dessa patienter om det fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazolexponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation och dosjustering kan övervägas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Behandlingskontroll
Om syraneutraliserande medel, såsom aluminiumhydroxid, används av patienten skall dessa tas minst två timmar efter administrering av Sporanox kapslar eftersom biotillgängligheten av itrakonazol från kapslarna kan minska vid lågt syrainnehåll i magsäcken. Patienter som behandlas med syrahämmande medel, såsom H2-blockerare och protonpumpshämmare, samt patienter med aklorhydri, såsom vissa AIDS-patienter, rekommenderas att ta Sporanox kapslar tillsammans med syrainnehållande dryck, eftersom lågt pH i magsäcken är en förutsättning för adekvat absorption.
Vid behandling av akuta livshotande djupa mykoser skall doseringen av Sporanox anpassas efter klinisk effekt. Vid långtidsbehandling av djupa mykoser rekommenderas mätning av plasmanivåerna av itrakonazol hos patienter med predisponerande faktorer som kan ändra absorptionen eller eliminationen av itrakonazol. Plasmakoncentrationen av itrakonazol vid steady state skall vara minst 250 ng/ml.
Vid neuropati, som misstänks vara orsakad av Sporanox kapslar, bör behandlingen utsättas.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering av ett antal CYP3A4-substrat är kontraindicerat med Sporanox kapslar, såsom nedan angivna exempel (se avsnitt 4.4 och 4.5)
En förhöjd plasmanivå av dessa läkemedel till följd av samtidig administrering av itrakonazol kan öka eller förlänga både terapeutiska effekter och biverkningar i en sådan utsträckning att en potentiellt allvarlig situation kan uppstå. Exempelvis kan förhöjda plasmanivåer av några av dessa läkemedel leda till QT-förlängning och kammararytmier, inklusive fall av torsade de pointes, en potentiellt dödlig arytmi. Specifika exempel finns listade i avsnitt 4.5.
Sporanox kapslar skall inte ges till patienter som uppvisar tecken på kammardysfunktion, t ex hjärtsvikt eller hjärtsvikt i anamnesen, med undantag av behandling av livshotande eller andra allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).
Sporanox kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret (se avsnitt 4.6). Kvinnor i fertil ålder som tar Sporanox skall använda preventivmedel. Effektiv preventivmetod bör fortsätta till menstruationsperioden efter avslutad Sporanox-behandling.
Korsreaktion
Det finns begränsad information angående korsreaktion mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler. Försiktighet bör iakttas, om Sporanox kapslar förskrivs till patienter som är överkänsliga mot andra azoler.
Hjärteffekter
I en studie på friska frivilliga försökspersoner med Sporanox givet intravenöst sågs en övergående icke-symtomgivande minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion som normaliserades före nästa infusion. Den kliniska relevansen av dessa fynd för de orala beredningsformerna är okänd.
Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och Sporanox har satts i samband med rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter från patienter med en total dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol.
Sporanox bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk- bedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dos och behandlingstidens längd och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer innefattar hjärtsjukdomar såsom ischemisk sjukdom och klaffsjukdom, betydande lungsjukdom såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom, njursvikt samt andra ödematösa sjukdomar. Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen skall Sporanox utsättas.
Kalciumblockerare kan ha negativa inotropa effekter vilka kan förstärka itrakonazols effekter. Itrakonazol kan dessutom hämma metabolismen hos kalciumblockerare. Därför bör försiktighet iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt på grund av ökad risk för hjärtsvikt (se avsnitt 4.5).
Levereffekter
Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av Sporanox. De flesta av dessa fall innefattade patienter med befintlig leversjukdom vilka behandlades för systemiska indikationer, hade betydande systemiska sjukdomar och/eller tog andra levertoxiska läkemedel. Några patienter hade inte några uppenbara riskfaktorer för leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några under första veckan. Övervakning av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med Sporanox. Patienterna bör instrueras att genast kontakta sin läkare vid tecken och symtom tydande på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras.
Nedsatt leverfunktion
Begränsade data finns tillgängliga för användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas när läkemedlet administreras till denna patientgrupp. Det rekommenderas att patienter med nedsatt leverfunktion noga övervakas när de behandlas med itrakonazol. Det rekommenderas att man tar hänsyn till den förlängda eliminationshalveringstiden för itrakonazol som observerades i den kliniska studien med orala engångsdoser av itrakonazolkapslar till cirrotiska patienter när man beslutar att sätta in behandling med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4.
Behandling med Sporanox avråds starkt till patienter med förhöjda eller onormala leverenzymer eller pågående leversjukdom, eller som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, såvida det inte föreligger en allvarlig eller livshotande situation där den förväntade nyttan överstiger risken. Det rekommenderas att leverfunktionen övervakas hos patienter med tidigare leverfunktionsavvikelser eller hos patienter som har erhållit levertoxicitet med andra läkemedel. Se avsnitt 5.2.
Minskad surhetsgrad i ventrikeln
Absorptionen av itrakonazol i Sporanox kapslar är nedsatt när surhetsgraden i ventrikeln är minskad. För patienter med minskad surhetsgrad i ventrikeln, oavsett om det beror på sjukdom (t.ex. patienter med aklorhydri) eller på samtidig medicinering (t.ex. patienter som tar läkemedel som minskar surhetsgraden i ventrikeln) är det lämpligt att administrera Sporanox kapslar tillsammans med en syrainnehållande dryck (t.ex. en vanlig coladryck, inte light).
Det rekommenderas att syraneutraliserande läkemedel (t.ex. aluminiumhydroxid) administreras minst 1 timme före och 2 timmar efter intag av Sporanox kapslar.
Den antimykotiska aktiviteten bör övervakas och itrakonazoldosen ökas när detta bedöms nödvändigt. Se avsnitt 4.5 och 5.2.
Pediatrisk population
Kliniska data från användning av Sporanox kapslar hos pediatriska patienter är begränsade. Användning av Sporanox kapslar till pediatriska patienter rekommenderas inte såvida det inte fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.
Äldre
Endast begränsade kliniska data från användning av itrakonazol hos äldre finns tillgängliga. Det rekommenderas att Sporanox kapslar endast ges till äldre om det fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazolexponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt (se avsnitt 5.2). Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med försiktighet. Dosanpassning kan behöva övervägas.
Hörselförlust
Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som behandlats med itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderade samtidig administrering av kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Hörselförlusten upphör vanligtvis då behandlingen avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.
Patienter med nedsatt immunförsvar
Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t ex neutropena, AIDS- eller organtransplanterade patienter) kan den orala biotillgängligheten av Sporanox kapslar vara nedsatt.
Patienter med akuta livshotande systemiska svampinfektioner
På grund av de farmakokinetiska egenskaperna (se avsnitt 5.2) rekommenderas inte initiering av behandling med Sporanox kapslar hos patienter med akut livshotande systemiska svampinfektioner.
AIDS-patienter
Hos AIDS-patienter som erhåller behandling för en systemisk svampinfektion, såsom sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal) och patienter som anses riskera återfall, bör behandlande läkare utvärdera behovet av en underhållsbehandling.
Neuropati
Vid neuropati som misstänks vara orsakad av Sporanox kapslar bör behandlingen utsättas.
Störningar i kolhydratmetabolismen
Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.
Korsresistens
Om flukonazolresistenta stammar av Candida-arter är misstänkta vid en systemisk candidos, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas innan behandling med itrakonazol påbörjas.
Utbytbarhet
Det rekommenderas inte att Sporanox kapslar och Sporanox oral lösning byts ut mot varandra. Anledningen är att läkemedelsexponeringen är större med den orala lösningen än med kapslarna när samma dos av läkemedlet ges.
Interaktionspotential
Samtidig administrering av specifika läkemedel med itrakonazol kan leda till förändringar i effekten av itrakonazol och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet, livshotande effekter och/eller plötslig död. Läkemedel som är kontraindicerade, ej rekommenderade eller rekommenderade för användning med försiktighet i kombination med itrakonazol, listas i avsnitt 4.3 Kontraindikationer och avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner.
Itrakonazol metaboliseras främst via CYP3A4. Andra substanser som antingen delar denna metaboliseringsväg eller påverkar CYP3A4‑aktiviteten kan påverka farmakokinetiken för itrakonazol. Itrakonazol är en stark CYP3A4‑hämmare, en P‑glykoproteinhämmare och hämmare av BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).
Itrakonazol kan ändra farmakokinetiken för andra substanser som delar denna metaboliseringsväg eller dessa proteintransportvägar.
Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol listas per läkemedelsklass i tabell 1 nedan. Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol listas i tabell 2 nedan. På grund av antalet interaktioner är de eventuella förändringarna av säkerhet och effekt för interagerande läkemedel inte inkluderade. Förteckningen med exempel på interagerande läkemedel i tabellerna nedan är inte fullständig och därför ska produktresumén för varje läkemedel som administreras samtidigt med itrakonazol konsulteras för information gällande metaboliseringsväg, interaktionsvägar, möjliga risker och specifika åtgärder att vidta när det gäller samadministrering.
Interaktionerna som beskrivs i dessa tabeller är grupperade som kontraindicerad, rekommenderas inte eller använd med försiktighet med itrakonazol, där det tas hänsyn till graden av koncentrationsökning och säkerhetsprofilen hos det interagerande läkemedlet (se även avsnitt 4.3 och 4.4 för ytterligare information). Bedömningen av de angivna substansernas interaktionspotential baserades på humana farmakokinetiska studier med itrakonazol och/eller farmakokinetiska studier med andra starka CYP3A4‑hämmare (t.ex. ketokonazol) och/eller in vitro data:
”Kontraindicerad”: Läkemedlet får under inga omständigheter administreras samtidigt med itrakonazol och upp till två veckor efter avslutad behandling med itrakonazol.
”Rekommenderas inte”: Användning av läkemedlet ska undvikas under och upp till två veckor efter att behandlingen avslutats, om nyttan inte uppväger den eventuellt ökade risken för biverkningar. Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas klinisk uppföljning av tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet, och vid behov ska läkemedlets dos minskas eller behandlingen avbrytas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.
”Använd med försiktighet”: Noggrann uppföljning rekommenderas när läkemedlet administreras samtidigt med itrakonazol. Vid samtidig administrering rekommenderas att patienterna noggrant följs upp med avseende på tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det interagerande läkemedlet, och att läkemedlets dos vid behov minskas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.
De interaktioner som listas i dessa tabeller har karakteriserats i studier som utfördes med rekommenderade doser av itrakonazol. Interaktionens omfattning kan dock vara beroende av den dos itrakonazol som administreras. En kraftigare interaktion kan uppkomma vid en högre dos eller med ett kortare doseringsintervall. Extrapolering av resultaten till andra doseringsregimer eller andra läkemedel bör ske med försiktighet.
När behandlingen avslutas minskar plasmakoncentrationen av itrakonazol till en nästan omätbar koncentration inom 7–14 dagar beroende på dos och behandlingstid. Hos patienter med levercirros eller hos individer som får CYP3A4‑hämmare, kan minskningen av plasmakoncentrationerna vara mer gradvis. Detta är särskilt viktigt att beakta när behandling med substanser vars metabolism påverkas av itrakonazol inleds (se avsnitt 5.2).
Tabell 1: Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol, listade per läkemedelsklass
Tabell 2: Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol, listade per läkemedelsklass
OD = en gång dagligen
BID = två gånger dagligen
TID = tre gånger dagligen
SD = engångsdos
Graviditet
Sporanox kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret. (se avsnitt 4.3).
I djurstudier har itrakonazol uppvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Itrakonazol i höga doser till gravida råttor (40 mg/kg/dag eller mer) och möss (80 mg/kg/dag eller mer) har visats öka förekomsten av fosterskador och ge upphov till oönskade embryonala effekter.
Det finns begränsad information gällande användningen av Sporanox under graviditet. Vid uppföljning efter godkännandet har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall innefattar skelettmissbildningar, urogenitala, kardiovaskulära och oftalmologiska missbildningar samt kromosom- och multipelmissbildningar. Ett effektsamband med Sporanox har inte fastställts.
Epidemiologiska data efter exponering av Sporanox under första trimestern av graviditeten, främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal candidiasis, uppvisade ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener. Itrakonazol har visat sig passera placenta i en råttmodell.
Fertila kvinnor
Vid behandling med Sporanox kapslar till kvinnor i fertil ålder skall adekvat antikonception säkerställas. Effektiv antikonception skall fortsätta fram till första menstruationen efter avslutad Sporanox-behandling.
Amning
Mycket små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. En avvägning skall därför göras av den förväntade nyttan av behandling med Sporanox kapslar och den risk som amning kan medföra. I tveksamma fall bör patienten inte amma.
Inga studier har utförts. När man framför fordon och använder maskiner måste hänsyn tas till att biverkningar som yrsel, synrubbningar och hörselförlust (se avsnitt 4.8) kan inträffa i vissa fall.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna som identifierats från kliniska studier och/eller från spontanrapporter vid behandling med Sporanox kapslar var huvudvärk, buksmärtor och illamående. De allvarligaste biverkningarna var allvarliga allergiska reaktioner, hjärtsvikt/kongestiv hjärtsvikt/lungödem, pankreatit, allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt) och allvarliga hudreaktioner. Se nedan ”Tabell över biverkningar” för frekvenser och andra observerade biverkningar och avsnitt 4.4 för ytterligare information om andra allvarliga effekter.
Tabell över biverkningar
Biverkningarna i tabellen nedan härrör från öppna och dubbelblinda kliniska studier med Sporanox kapslar och omfattade 8 499 patienter som behandlades för dermatomykoser eller onykomykos, samt från spontanrapporter.
Nedanstående tabell visar biverkningar per organsystemklass. Inom varje organsystemklass struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande:
Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Mycket sällsynta (< 1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Infektioner och infestationerMindre vanliga: Sinusit, övre luftvägsinfektioner, rinit
Blodet och lymfsystemetSällsynta: leukopeni
ImmunsystemetMindre vanliga: överkänslighet*Sällsynta: serumsjuka, angioneurotiskt ödem, anafylaktisk reaktion
Endokrina systemetIngen känd frekvens: pseudoaldosteronism
Metabolism och nutritionSällsynta: hypertriglyceridemi
Centrala och perifera nervsystemetVanliga: HuvudvärkSällsynta: Tremor, parestesi, hypoestesi, dysgeusi
ÖgonSällsynta: Synstörningar (inklusive diplopi och dimsyn)
Öron och balansorganSällsynta: Övergående eller permanent hörselförlust*, tinnitus
HjärtatSällsynta: Hjärtsvikt*, bradykardi
Andningsorgan, bröstkorg och mediastinumSällsynta: Dyspné
MagtarmkanalenVanliga: Buksmärta, illamåendeMindre vanliga: Diarré, kräkningar, förstoppning, dyspepsi, flatulensSällsynta: pankreatit
Lever och gallvägarMindre vanliga: Onormal leverfunktionSällsynta: Allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt)*, hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnadMindre vanliga: Urtikaria, utslag, klådaSällsynta: Toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens Johnsons syndrom, alopeci, ljuskänslighet
Njurar och urinvägarSällsynta: pollakisuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtelMindre vanliga: menstruationsrubbningSällsynta: erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsställetSällsynta: ödem
Undersökningar och provtagningarSällsynta: Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet
*Se avsnitt 4.4
Beskrivning av utvalda biverkningar
Följande är en lista över biverkningar förknippade med itrakonazol vilka har rapporterats i kliniska studier med Sporanox oral lösning och/eller Sporanox i.v., med undantag av biverkningstermen ”inflammation på injektionsstället” som är specifik för intravenös injektion.
Blodet och lymfsystemet: Granulocytopeni, trombocytopeni
Immunsystemet: Anafylaktoid reaktion
Metabolism och nutrition: Hyperglykemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi
Psykiatriska tillstånd: Förvirringstillstånd
Centrala och perifera nervsystemet: Perifer neuropati*, yrsel, somnolens
Hjärtat: Hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, takykardi
Blodkärl: Hypertoni, hypotoni
Andningsorgan, bröstkorg och mediastinum: Lungödem, dysfoni, hosta
Magtarmkanalen: Mag-tarmsjukdom
Lever och gallvägar: Leversvikt, hepatit, ikterus
Hud och subkutan vävnad: Erytematösa utslag, hyperhidros
Muskuloskeletala systemet och bindväv: Myalgi, artralgi
Njurar och urinvägar: Nedsatt njurfunktion, urininkontinens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Generaliserat ödem, ansiktsödem, bröstsmärta, feber, smärta, trötthet, frossa
Undersökningar och provtagningar: Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet, förhöjt blodurea, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, onormal urinanalys
Pediatrisk population
Säkerheten för Sporanox kapslar utvärderades hos 165 pediatriska patienter i åldern 1–17 år som deltog i 14 kliniska studier (4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier; 9 öppna studier och 1 studie med en öppen fas följd av en dubbelblind fas). Dessa patienter fick minst en dos Sporanox kapslar för behandling av svampinfektioner och lämnade säkerhetsdata. Baserat på poolade säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter: huvudvärk (3,0 %), kräkningar (3,0 %), buksmärtor (2,4 %), diarré (2,4 %), onormal leverfunktion (1,2 %), hypotoni (1,2 %), illamående (1,2 %) och urtikaria (1,2 %). Generellt sett har biverkningarna hos pediatriska patienter en liknande karaktär som de som ses hos vuxna patienter, men incidensen är högre hos de pediatriska patienterna.
Symtom och tecken
I allmänhet har biverkningar som rapporterats vid överdosering liknat de som rapporterats för användning av itrakonazol, se avsnitt 4.8.
Behandling
I händelse av en överdos ska understödjande åtgärder vidtas.
Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys.
Specifik antidot saknas.
Det är lämpligt att kontakta Giftinformationscentralen för att få reda på de senaste rekommendationerna vid behandling av en överdos.
Candidavaginit. Direktmikroskopi- och/eller odlingsverifierade svampinfektioner i hud och naglar, då systembehandling anses nödvändig. Invasiv aspergillos.
Officiella riktlinjer för korrekt användning av antimykotika ska beaktas.
Dosering
Candidavaginit: 200 mg morgon och kväll under en dag.
Svampinfektioner i huden: 100 mg dagligen i 15 dagar. Vid infektioner i keratinösa områden, såsom fotsulor och handflator, utökas behandlingstiden till 30 dagar.
Svampinfektioner i naglarna: 200 mg en gång dagligen i 3 månader.
Vid dermatofytorsakad svampinfektion i naglar kan s.k. pulsbehandling ges. En puls omfattar 200 mg 2 gånger dagligen i 7 dagar. Detta upprepas med ett 3 veckors behandlingsfritt intervall. För behandling av tånaglar rekommenderas 3 pulsar. Vid behandling av fingernaglar rekommenderas i regel 2 pulsar under förutsättning att svampinfektionen inte engagerar hela nagelplattan samt nagelmatrix då 3 pulsar bör ges. Vid behandling av speciella patientgrupper såsom äldre, diabetiker, patienter med nedsatt immunförsvar, nedsatt lever- eller njurfunktion, se avsnitt 4.4.
Optimal klinisk och mykologisk effekt uppnås 2‑4 veckor efter avslutad behandling av svampinfektioner i huden och ofta flera månader efter avslutad behandling av svampinfektion i naglarna.
Invasiv aspergillos: 200 mg två gånger dagligen vid invasiv eller disseminerad sjukdom. Om plasmakoncentrationen ligger under terapeutisk nivå bör dosen höjas. Behandlingstiden beror på kliniskt och mykologiskt svar.
Sporanox kapslar skall intagas omedelbart efter måltid. Kapslarna sväljs hela.
Pediatrisk population
Kliniska data från användning av Sporanox kapslar hos pediatriska patienter är begränsade. Användning av Sporanox kapslar till pediatriska patienter rekommenderas inte såvida det inte fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken (se avsnitt 4.4).
Äldre
Kliniska data från användning av Sporanox kapslar hos äldre patienter är begränsade.
Det rekommenderas att Sporanox kapslar endast ges till dessa patienter om det fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling (se avsnitt 4.4).
Nedsatt leverfunktion
Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazolexponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt. Försiktighet bör iakttas vid administrering av detta läkemedel till denna patientpopulation och dosjustering kan övervägas (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Behandlingskontroll
Om syraneutraliserande medel, såsom aluminiumhydroxid, används av patienten skall dessa tas minst två timmar efter administrering av Sporanox kapslar eftersom biotillgängligheten av itrakonazol från kapslarna kan minska vid lågt syrainnehåll i magsäcken. Patienter som behandlas med syrahämmande medel, såsom H2-blockerare och protonpumpshämmare, samt patienter med aklorhydri, såsom vissa AIDS-patienter, rekommenderas att ta Sporanox kapslar tillsammans med syrainnehållande dryck, eftersom lågt pH i magsäcken är en förutsättning för adekvat absorption.
Vid behandling av akuta livshotande djupa mykoser skall doseringen av Sporanox anpassas efter klinisk effekt. Vid långtidsbehandling av djupa mykoser rekommenderas mätning av plasmanivåerna av itrakonazol hos patienter med predisponerande faktorer som kan ändra absorptionen eller eliminationen av itrakonazol. Plasmakoncentrationen av itrakonazol vid steady state skall vara minst 250 ng/ml.
Vid neuropati, som misstänks vara orsakad av Sporanox kapslar, bör behandlingen utsättas.
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Samtidig administrering av ett antal CYP3A4-substrat är kontraindicerat med Sporanox kapslar, såsom nedan angivna exempel (se avsnitt 4.4 och 4.5)
En förhöjd plasmanivå av dessa läkemedel till följd av samtidig administrering av itrakonazol kan öka eller förlänga både terapeutiska effekter och biverkningar i en sådan utsträckning att en potentiellt allvarlig situation kan uppstå. Exempelvis kan förhöjda plasmanivåer av några av dessa läkemedel leda till QT-förlängning och kammararytmier, inklusive fall av torsade de pointes, en potentiellt dödlig arytmi. Specifika exempel finns listade i avsnitt 4.5.
Sporanox kapslar skall inte ges till patienter som uppvisar tecken på kammardysfunktion, t ex hjärtsvikt eller hjärtsvikt i anamnesen, med undantag av behandling av livshotande eller andra allvarliga infektioner (se avsnitt 4.4).
Sporanox kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret (se avsnitt 4.6). Kvinnor i fertil ålder som tar Sporanox skall använda preventivmedel. Effektiv preventivmetod bör fortsätta till menstruationsperioden efter avslutad Sporanox-behandling.
Korsreaktion
Det finns begränsad information angående korsreaktion mellan itrakonazol och andra antimykotiska azoler. Försiktighet bör iakttas, om Sporanox kapslar förskrivs till patienter som är överkänsliga mot andra azoler.
Hjärteffekter
I en studie på friska frivilliga försökspersoner med Sporanox givet intravenöst sågs en övergående icke-symtomgivande minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion som normaliserades före nästa infusion. Den kliniska relevansen av dessa fynd för de orala beredningsformerna är okänd.
Itrakonazol har visats ha negativ inotrop effekt och Sporanox har satts i samband med rapporter om hjärtsvikt. Hjärtsvikt förekom oftare i spontana rapporter från patienter med en total dygnsdos på 400 mg än hos dem som fick lägre totala dygnsdoser, vilket tyder på att risken för hjärtsvikt kan öka med den totala dygnsdosen av itrakonazol.
Sporanox bör inte användas hos patienter med hjärtsvikt eller med hjärtsviktsanamnes om inte fördelarna klart uppväger risken. Denna individuella nytta/risk- bedömning bör ta hänsyn till faktorer såsom indikationens svårighetsgrad, dos och behandlingstidens längd och individuella riskfaktorer för hjärtsvikt. Dessa riskfaktorer innefattar hjärtsjukdomar såsom ischemisk sjukdom och klaffsjukdom, betydande lungsjukdom såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom, njursvikt samt andra ödematösa sjukdomar. Sådana patienter bör informeras om tecken och symtom på hjärtsvikt och bör behandlas med försiktighet och kontrolleras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt under behandling. Om sådana tecken eller symtom uppstår under behandlingen skall Sporanox utsättas.
Kalciumblockerare kan ha negativa inotropa effekter vilka kan förstärka itrakonazols effekter. Itrakonazol kan dessutom hämma metabolismen hos kalciumblockerare. Därför bör försiktighet iakttas när itrakonazol och kalciumblockerare ges samtidigt på grund av ökad risk för hjärtsvikt (se avsnitt 4.5).
Levereffekter
Mycket sällsynta fall av svår levertoxicitet, inklusive några fall av akut leverinsufficiens med dödlig utgång, har inträffat vid användning av Sporanox. De flesta av dessa fall innefattade patienter med befintlig leversjukdom vilka behandlades för systemiska indikationer, hade betydande systemiska sjukdomar och/eller tog andra levertoxiska läkemedel. Några patienter hade inte några uppenbara riskfaktorer för leversjukdom. Några av dessa fall har observerats under den första månadens behandling, varav några under första veckan. Övervakning av leverfunktionen bör övervägas hos patienter som behandlas med Sporanox. Patienterna bör instrueras att genast kontakta sin läkare vid tecken och symtom tydande på hepatit såsom anorexi, illamående, kräkningar, trötthet, buksmärtor eller mörk urin. Hos dessa patienter bör behandlingen omedelbart avslutas och leverfunktionstest utföras.
Nedsatt leverfunktion
Begränsade data finns tillgängliga för användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt leverfunktion. Försiktighet ska iakttas när läkemedlet administreras till denna patientgrupp. Det rekommenderas att patienter med nedsatt leverfunktion noga övervakas när de behandlas med itrakonazol. Det rekommenderas att man tar hänsyn till den förlängda eliminationshalveringstiden för itrakonazol som observerades i den kliniska studien med orala engångsdoser av itrakonazolkapslar till cirrotiska patienter när man beslutar att sätta in behandling med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4.
Behandling med Sporanox avråds starkt till patienter med förhöjda eller onormala leverenzymer eller pågående leversjukdom, eller som har upplevt levertoxicitet med andra läkemedel, såvida det inte föreligger en allvarlig eller livshotande situation där den förväntade nyttan överstiger risken. Det rekommenderas att leverfunktionen övervakas hos patienter med tidigare leverfunktionsavvikelser eller hos patienter som har erhållit levertoxicitet med andra läkemedel. Se avsnitt 5.2.
Minskad surhetsgrad i ventrikeln
Absorptionen av itrakonazol i Sporanox kapslar är nedsatt när surhetsgraden i ventrikeln är minskad. För patienter med minskad surhetsgrad i ventrikeln, oavsett om det beror på sjukdom (t.ex. patienter med aklorhydri) eller på samtidig medicinering (t.ex. patienter som tar läkemedel som minskar surhetsgraden i ventrikeln) är det lämpligt att administrera Sporanox kapslar tillsammans med en syrainnehållande dryck (t.ex. en vanlig coladryck, inte light).
Det rekommenderas att syraneutraliserande läkemedel (t.ex. aluminiumhydroxid) administreras minst 1 timme före och 2 timmar efter intag av Sporanox kapslar.
Den antimykotiska aktiviteten bör övervakas och itrakonazoldosen ökas när detta bedöms nödvändigt. Se avsnitt 4.5 och 5.2.
Pediatrisk population
Kliniska data från användning av Sporanox kapslar hos pediatriska patienter är begränsade. Användning av Sporanox kapslar till pediatriska patienter rekommenderas inte såvida det inte fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken.
Äldre
Endast begränsade kliniska data från användning av itrakonazol hos äldre finns tillgängliga. Det rekommenderas att Sporanox kapslar endast ges till äldre om det fastställs att den potentiella nyttan överväger den potentiella risken. Generellt rekommenderas att dosvalet noga övervägs för en äldre patient så att det tar hänsyn till den högre frekvensen av nedsatt lever-, njur- eller hjärtfunktion samt samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga vid användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. Itrakonazolexponeringen kan vara lägre hos vissa patienter med njursvikt (se avsnitt 5.2). Administrering av läkemedlet till denna patientpopulation skall ske med försiktighet. Dosanpassning kan behöva övervägas.
Hörselförlust
Övergående eller permanent hörselförlust har rapporterats hos patienter som behandlats med itrakonazol. Flera av dessa rapporter inkluderade samtidig administrering av kinidin, vilket är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5). Hörselförlusten upphör vanligtvis då behandlingen avbryts, men kan bli bestående hos vissa patienter.
Patienter med nedsatt immunförsvar
Hos vissa patienter med nedsatt immunförsvar (t ex neutropena, AIDS- eller organtransplanterade patienter) kan den orala biotillgängligheten av Sporanox kapslar vara nedsatt.
Patienter med akuta livshotande systemiska svampinfektioner
På grund av de farmakokinetiska egenskaperna (se avsnitt 5.2) rekommenderas inte initiering av behandling med Sporanox kapslar hos patienter med akut livshotande systemiska svampinfektioner.
AIDS-patienter
Hos AIDS-patienter som erhåller behandling för en systemisk svampinfektion, såsom sporotrikos, blastomykos, histoplasmos eller kryptokockos (meningeal och icke-meningeal) och patienter som anses riskera återfall, bör behandlande läkare utvärdera behovet av en underhållsbehandling.
Neuropati
Vid neuropati som misstänks vara orsakad av Sporanox kapslar bör behandlingen utsättas.
Störningar i kolhydratmetabolismen
Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.
Korsresistens
Om flukonazolresistenta stammar av Candida-arter är misstänkta vid en systemisk candidos, kan det inte antas att dessa är känsliga för itrakonazol och därför ska deras känslighet testas innan behandling med itrakonazol påbörjas.
Utbytbarhet
Det rekommenderas inte att Sporanox kapslar och Sporanox oral lösning byts ut mot varandra. Anledningen är att läkemedelsexponeringen är större med den orala lösningen än med kapslarna när samma dos av läkemedlet ges.
Interaktionspotential
Samtidig administrering av specifika läkemedel med itrakonazol kan leda till förändringar i effekten av itrakonazol och/eller det samtidigt administrerade läkemedlet, livshotande effekter och/eller plötslig död. Läkemedel som är kontraindicerade, ej rekommenderade eller rekommenderade för användning med försiktighet i kombination med itrakonazol, listas i avsnitt 4.3 Kontraindikationer och avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner.
Itrakonazol metaboliseras främst via CYP3A4. Andra substanser som antingen delar denna metaboliseringsväg eller påverkar CYP3A4‑aktiviteten kan påverka farmakokinetiken för itrakonazol. Itrakonazol är en stark CYP3A4‑hämmare, en P‑glykoproteinhämmare och hämmare av BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).
Itrakonazol kan ändra farmakokinetiken för andra substanser som delar denna metaboliseringsväg eller dessa proteintransportvägar.
Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol listas per läkemedelsklass i tabell 1 nedan. Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol listas i tabell 2 nedan. På grund av antalet interaktioner är de eventuella förändringarna av säkerhet och effekt för interagerande läkemedel inte inkluderade. Förteckningen med exempel på interagerande läkemedel i tabellerna nedan är inte fullständig och därför ska produktresumén för varje läkemedel som administreras samtidigt med itrakonazol konsulteras för information gällande metaboliseringsväg, interaktionsvägar, möjliga risker och specifika åtgärder att vidta när det gäller samadministrering.
Interaktionerna som beskrivs i dessa tabeller är grupperade som kontraindicerad, rekommenderas inte eller använd med försiktighet med itrakonazol, där det tas hänsyn till graden av koncentrationsökning och säkerhetsprofilen hos det interagerande läkemedlet (se även avsnitt 4.3 och 4.4 för ytterligare information). Bedömningen av de angivna substansernas interaktionspotential baserades på humana farmakokinetiska studier med itrakonazol och/eller farmakokinetiska studier med andra starka CYP3A4‑hämmare (t.ex. ketokonazol) och/eller in vitro data:
”Kontraindicerad”: Läkemedlet får under inga omständigheter administreras samtidigt med itrakonazol och upp till två veckor efter avslutad behandling med itrakonazol.
”Rekommenderas inte”: Användning av läkemedlet ska undvikas under och upp till två veckor efter att behandlingen avslutats, om nyttan inte uppväger den eventuellt ökade risken för biverkningar. Om samtidig administrering inte kan undvikas rekommenderas klinisk uppföljning av tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det samtidigt administrerade läkemedlet, och vid behov ska läkemedlets dos minskas eller behandlingen avbrytas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.
”Använd med försiktighet”: Noggrann uppföljning rekommenderas när läkemedlet administreras samtidigt med itrakonazol. Vid samtidig administrering rekommenderas att patienterna noggrant följs upp med avseende på tecken och symtom på ökade eller förlängda effekter eller biverkningar av det interagerande läkemedlet, och att läkemedlets dos vid behov minskas. Det rekommenderas att plasmakoncentrationerna av det samtidigt administrerade läkemedlet kontrolleras vid behov.
De interaktioner som listas i dessa tabeller har karakteriserats i studier som utfördes med rekommenderade doser av itrakonazol. Interaktionens omfattning kan dock vara beroende av den dos itrakonazol som administreras. En kraftigare interaktion kan uppkomma vid en högre dos eller med ett kortare doseringsintervall. Extrapolering av resultaten till andra doseringsregimer eller andra läkemedel bör ske med försiktighet.
När behandlingen avslutas minskar plasmakoncentrationen av itrakonazol till en nästan omätbar koncentration inom 7–14 dagar beroende på dos och behandlingstid. Hos patienter med levercirros eller hos individer som får CYP3A4‑hämmare, kan minskningen av plasmakoncentrationerna vara mer gradvis. Detta är särskilt viktigt att beakta när behandling med substanser vars metabolism påverkas av itrakonazol inleds (se avsnitt 5.2).
Tabell 1: Exempel på läkemedel som kan påverka plasmakoncentrationen av itrakonazol, listade per läkemedelsklass
Tabell 2: Exempel på läkemedel vilkas plasmakoncentrationer kan påverkas av itrakonazol, listade per läkemedelsklass
OD = en gång dagligen
BID = två gånger dagligen
TID = tre gånger dagligen
SD = engångsdos
Graviditet
Sporanox kapslar skall inte ges till gravida kvinnor annat än i livshotande fall och då endast när nyttan av behandlingen bedöms vara större än risken för skador på fostret. (se avsnitt 4.3).
I djurstudier har itrakonazol uppvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Itrakonazol i höga doser till gravida råttor (40 mg/kg/dag eller mer) och möss (80 mg/kg/dag eller mer) har visats öka förekomsten av fosterskador och ge upphov till oönskade embryonala effekter.
Det finns begränsad information gällande användningen av Sporanox under graviditet. Vid uppföljning efter godkännandet har fall av medfödda missbildningar rapporterats. Dessa fall innefattar skelettmissbildningar, urogenitala, kardiovaskulära och oftalmologiska missbildningar samt kromosom- och multipelmissbildningar. Ett effektsamband med Sporanox har inte fastställts.
Epidemiologiska data efter exponering av Sporanox under första trimestern av graviditeten, främst hos patienter som fick korttidsbehandling mot vulvovaginal candidiasis, uppvisade ingen ökad risk för missbildningar jämfört med kontrollpersoner som inte utsatts för några kända teratogener. Itrakonazol har visat sig passera placenta i en råttmodell.
Fertila kvinnor
Vid behandling med Sporanox kapslar till kvinnor i fertil ålder skall adekvat antikonception säkerställas. Effektiv antikonception skall fortsätta fram till första menstruationen efter avslutad Sporanox-behandling.
Amning
Mycket små mängder av itrakonazol passerar över i modersmjölk. En avvägning skall därför göras av den förväntade nyttan av behandling med Sporanox kapslar och den risk som amning kan medföra. I tveksamma fall bör patienten inte amma.
Inga studier har utförts. När man framför fordon och använder maskiner måste hänsyn tas till att biverkningar som yrsel, synrubbningar och hörselförlust (se avsnitt 4.8) kan inträffa i vissa fall.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna som identifierats från kliniska studier och/eller från spontanrapporter vid behandling med Sporanox kapslar var huvudvärk, buksmärtor och illamående. De allvarligaste biverkningarna var allvarliga allergiska reaktioner, hjärtsvikt/kongestiv hjärtsvikt/lungödem, pankreatit, allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt) och allvarliga hudreaktioner. Se nedan ”Tabell över biverkningar” för frekvenser och andra observerade biverkningar och avsnitt 4.4 för ytterligare information om andra allvarliga effekter.
Tabell över biverkningar
Biverkningarna i tabellen nedan härrör från öppna och dubbelblinda kliniska studier med Sporanox kapslar och omfattade 8 499 patienter som behandlades för dermatomykoser eller onykomykos, samt från spontanrapporter.
Nedanstående tabell visar biverkningar per organsystemklass. Inom varje organsystemklass struktureras biverkningarna under frekvensrubriker enligt följande:
Mycket vanliga (≥ 1/10); Vanliga (≥ 1/100, < 1/10); Mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); Sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); Mycket sällsynta (< 1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Infektioner och infestationerMindre vanliga: Sinusit, övre luftvägsinfektioner, rinit
Blodet och lymfsystemetSällsynta: leukopeni
ImmunsystemetMindre vanliga: överkänslighet*Sällsynta: serumsjuka, angioneurotiskt ödem, anafylaktisk reaktion
Endokrina systemetIngen känd frekvens: pseudoaldosteronism
Metabolism och nutritionSällsynta: hypertriglyceridemi
Centrala och perifera nervsystemetVanliga: HuvudvärkSällsynta: Tremor, parestesi, hypoestesi, dysgeusi
ÖgonSällsynta: Synstörningar (inklusive diplopi och dimsyn)
Öron och balansorganSällsynta: Övergående eller permanent hörselförlust*, tinnitus
HjärtatSällsynta: Hjärtsvikt*, bradykardi
Andningsorgan, bröstkorg och mediastinumSällsynta: Dyspné
MagtarmkanalenVanliga: Buksmärta, illamåendeMindre vanliga: Diarré, kräkningar, förstoppning, dyspepsi, flatulensSällsynta: pankreatit
Lever och gallvägarMindre vanliga: Onormal leverfunktionSällsynta: Allvarlig levertoxicitet (inklusive några fall av dödlig akut leversvikt)*, hyperbilirubinemi
Hud och subkutan vävnadMindre vanliga: Urtikaria, utslag, klådaSällsynta: Toxisk epidermal nekrolys, akut generaliserad exantematös pustulos, erythema multiforme, exfoliativ dermatit, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens Johnsons syndrom, alopeci, ljuskänslighet
Njurar och urinvägarSällsynta: pollakisuri
Reproduktionsorgan och bröstkörtelMindre vanliga: menstruationsrubbningSällsynta: erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsställetSällsynta: ödem
Undersökningar och provtagningarSällsynta: Förhöjt kreatinfosfokinas i blodet
*Se avsnitt 4.4
Beskrivning av utvalda biverkningar
Följande är en lista över biverkningar förknippade med itrakonazol vilka har rapporterats i kliniska studier med Sporanox oral lösning och/eller Sporanox i.v., med undantag av biverkningstermen ”inflammation på injektionsstället” som är specifik för intravenös injektion.
Blodet och lymfsystemet: Granulocytopeni, trombocytopeni
Immunsystemet: Anafylaktoid reaktion
Metabolism och nutrition: Hyperglykemi, hyperkalemi, hypokalemi, hypomagnesemi
Psykiatriska tillstånd: Förvirringstillstånd
Centrala och perifera nervsystemet: Perifer neuropati*, yrsel, somnolens
Hjärtat: Hjärtsvikt, vänsterkammarsvikt, takykardi
Blodkärl: Hypertoni, hypotoni
Andningsorgan, bröstkorg och mediastinum: Lungödem, dysfoni, hosta
Magtarmkanalen: Mag-tarmsjukdom
Lever och gallvägar: Leversvikt, hepatit, ikterus
Hud och subkutan vävnad: Erytematösa utslag, hyperhidros
Muskuloskeletala systemet och bindväv: Myalgi, artralgi
Njurar och urinvägar: Nedsatt njurfunktion, urininkontinens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Generaliserat ödem, ansiktsödem, bröstsmärta, feber, smärta, trötthet, frossa
Undersökningar och provtagningar: Förhöjt alaninaminotransferas, förhöjt aspartataminotransferas, förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet, förhöjt blodurea, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, onormal urinanalys
Pediatrisk population
Säkerheten för Sporanox kapslar utvärderades hos 165 pediatriska patienter i åldern 1–17 år som deltog i 14 kliniska studier (4 dubbelblinda, placebokontrollerade studier; 9 öppna studier och 1 studie med en öppen fas följd av en dubbelblind fas). Dessa patienter fick minst en dos Sporanox kapslar för behandling av svampinfektioner och lämnade säkerhetsdata. Baserat på poolade säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter: huvudvärk (3,0 %), kräkningar (3,0 %), buksmärtor (2,4 %), diarré (2,4 %), onormal leverfunktion (1,2 %), hypotoni (1,2 %), illamående (1,2 %) och urtikaria (1,2 %). Generellt sett har biverkningarna hos pediatriska patienter en liknande karaktär som de som ses hos vuxna patienter, men incidensen är högre hos de pediatriska patienterna.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Symtom och tecken
I allmänhet har biverkningar som rapporterats vid överdosering liknat de som rapporterats för användning av itrakonazol, se avsnitt 4.8.
Behandling
I händelse av en överdos ska understödjande åtgärder vidtas.
Itrakonazol kan inte avlägsnas med hemodialys.
Specifik antidot saknas.
Det är lämpligt att kontakta Giftinformationscentralen för att få reda på de senaste rekommendationerna vid behandling av en överdos.
Överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet).
Punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för itrakonazol
Överuttryck av transportproteiner för läkemedel, vilket resulterar i ökat utflöde av itrakonazol från svampceller (dvs. att itrakonazol avlägsnas från sitt mål)
Korsresistens. Korsresistens bland medlemmar i läkemedelsgruppen azoler har observerats inom Candida-arten, även om resistens mot en av gruppens medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azoler.
Brytpunkter
Brytpunkter för itrakonazol har fastställts av den europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST), brytpunkter för svampdödande medel, version 10.0, gällande från 2020-02-04.
Det finns för närvarande otillräckligt stöd för att fastställa kliniska brytpunkter för Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans och icke-artrelaterade brytpunkter för Candida.
Det finns för närvarande otillräckligt stöd för att fastställa kliniska brytpunkter för Aspergillus niger4,5och icke-artrelaterade brytpunkter för Aspergillus spp.5.
1 Övervakning av lägsta azolkoncentrationer hos patienter som behandlas för svampinfektioner rekommenderas.
2Area of technical uncertainty (ATU) är 2. Rapportera som R med följande kommentar: "I vissa kliniska situationer (icke-invasiva infektionsformer) kan itrakonazol användas förutsatt att tillräcklig exponering säkerställs".
3 Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet högre än för C. albicans.
4 Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet en tvåfaldig utspädning högre än för A. fumigatus.
5 MIC-värden för isolat av A. niger och A. versicolor är i allmänhet högre än för A. fumigatus. Om detta kan översättas som ett sämre kliniskt svar är inte känt.
Brytpunkter för itrakonazol har inte fastställts för Candida-arter och filamentösa svampar med hjälp av Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) metoder, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2:a utgåvan, 2020.
Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter, och lokal information om resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör man inhämta expertråd när den lokala resistensprevalensen är sådan att nyttan av behandlingen, åtminstone vad gäller vissa typer av infektioner, kan ifrågasättas.
Svampars in vitro-känslighet för itrakonazol beror på inokulatets storlek, inkuberingstemperaturen, svampens tillväxtfas och det odlingsmedium som används. Av dessa skäl kan den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av itrakonazol variera avsevärt. Känsligheten i tabellen nedan baseras på MIC90 <1 mg itrakonazol/l. Det föreligger ingen korrelation mellan in vitro-känslighet och klinisk effekt.
1 Dessa organismer kan påträffas hos patienter som har återvänt efter resa utanför Europa.
2 Itrakonazolresistenta stammar av Aspergillus fumigatus har rapporterats.
3 Naturlig intermediär känslighet.
Maximala plasmakoncentrationer av itrakonazol uppnås inom 2‑5 timmar efter oral administrering. Som en följd av en ickelinjär farmakokinetik ackumuleras itrakonazol i plasma vid upprepad dosering. Steady-state-koncentrationer uppnås vanligen inom cirka 15 dagar, med Cmax-värden på 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml och 2,0 µg/ml efter oral administrering av 100 mg en gång dagligen, 200 mg en gång dagligen respektive 200 mg två gånger dagligen. Den terminala halveringstiden för itrakonazol varierar vanligtvis från 16 till 28 timmar efter engångsdos och ökar till 34 till 42 timmar vid upprepad dosering. När behandlingen avbryts sjunker plasmakoncentrationerna av itrakonazol till en nästan opåvisbar koncentration inom 7‑14 dagar, beroende på dos och behandlingstid. Medelvärdet för total plasmaclearance av itrakonazol efter intravenös administrering är 278 ml/min. Itrakonazolclearance minskar vid högre doser på grund av mättnadsbar levermetabolism.
Absorption
Itrakonazol absorberas snabbt efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer av itraconazole uppnås inom 2‑5 timmar efter administrering av en oral kapsel. Den absoluta orala biotillgängligheten av itrakonazol är cirka 55 % för en oral lösning. Itrakonazolexponeringen blir lägre med kapselformuleringen än med den orala lösningen när samma dos av läkemedlet ges. (Se avsnitt 4.4). För Sporanox kapslar är den orala biotillgängligheten högre när de tas omedelbart efter en måltid.
Absorptionen av itrakonazol kapslar är nedsatt hos patienter med minskad surhetsgrad i ventrikeln, såsom patienter som tar syrasekretionshämmande läkemedel (t.ex. H2‑receptorantagonister, protonpumpshämmare) eller patienter med aklorhydri orsakad av vissa sjukdomar (se avsnitt 4.4). Hos dessa patienter ökas absorptionen av itrakonazol under fastebetingelser när Sporanox kapslar administreras tillsammans med en syrainnehållande kolsyrad dryck (såsom en vanlig cola-dryck, inte light). När Sporanox kapslar gavs som en engångsdos på 200 mg under fastebetingelser tillsammans med vanlig cola-dryck efter förbehandling med ranitidin, en H2-receptorantagonist, var itrakonazolabsorptionen jämförbar med den som sågs när Sporanox kapslar gavs ensamma. (Se avsnitt 4.5).
Distribution
Huvuddelen av itrakonazol i plasma är proteinbundet (99,8 %), med albumin som den huvudsakliga bindande komponenten (99,6 % för hydroximetaboliten). De har också en markant affinitet för lipider. Endast 0,2 % av itrakonazol i plasma föreligger som fritt läkemedel. Itrakonazol uppvisar en stor skenbar distributionsvolym i kroppen (> 700 l), vilket tyder på en omfattande distribution i vävnaderna. Koncentrationen i lunga, njure, lever, skelett, magsäck, mjälte och muskulatur visade sig vara två till tre gånger högre än motsvarande koncentrationer i plasma, och upptaget i keratinhaltiga vävnader, speciellt hud, var upp till fyra gånger högre. Koncentrationerna i cerebrospinalvätskan är mycket lägre än i plasma men man har visat effekt mot infektioner i cerebrospinalvätskan.
Metabolism
Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal olika metaboliter. In vitro-studier har visat att CYP3A4 är det huvudsakliga enzym som är involverat i metabolismen av itrakonazol. Den huvudsakliga metaboliten är hydroxiitrakonazol som in vitro har en antimykotisk aktivitet jämförbar med den hos itrakonazol; dalkoncentrationerna i plasma för denna metabolit är ungefär dubbelt så höga som de för itrakonazol.
Eliminering
Itrakonazol utsöndras huvudsakligen som inaktiva metaboliter i urinen (35 %) och i feces (54 %) inom en vecka från en dos av oral lösning. Den renala utsöndringen av itrakonazol och den aktiva metaboliten hydroxiitrakonazol står för mindre än 1 % av en intravenös dos. Baserat på en oral radioaktivt märkt dos varierar den fekala utsöndringen av oförändrat läkemedel från 3 % till 18 % av dosen.
Eftersom redistributionen av itrakonazol från keratinhaltiga vävnader verkar vara försumbar är eliminationen av itrakonazol från dessa vävnader kopplad till regenerationen av epidermis. I motsats till plasma kvarstår koncentrationen i huden under 2‑4 veckor efter en avslutad 4-veckorsbehandling och i nagelkeratin, där itrakonazol kan påvisas så tidigt som 1 vecka efter behandlingsstart, under minst 6 månader efter det att en 3‑månaders behandlingsperiod avslutats.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt leverfunktion
Itrakonazol metaboliseras framför allt i levern. En farmakokinetisk studie utfördes på 6 friska och 12 cirrotiska patienter som fick en engångsdos på 100 mg itrakonazol som en kapsel. En statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt Cmax (47 %) och en fördubbling av eliminationshalveringstiden av itrakonazol (37 ± 17 timmar jämfört med 16 ± 5 timmar) noterades för cirrotiska patienter jämfört med friska försökspersoner. Emellertid var den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, jämförbar hos cirrotiska patienter och friska försökspersoner. Data saknas för långtidsbehandling av cirrotiska patienter med itrakonazol (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. En farmakokinetisk studie med en engångsdos av itrakonazol på 200 mg (fyra 50 mg-kapslar) genomfördes i tre grupper av patienter med nedsatt njurfunktion (uremi: n=7, hemodialys: n=7 och kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys: n=5). Hos uremiska patienter med ett genomsnittligt kreatininclearance på 13 ml/min × 1,73 m2 var exponeringen, baserat på AUC, något minskad jämfört med parametrarna i normalpopulationen. Denna studie visade inte någon signifikant effekt av hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys på farmakokinetiken för itrakonazol (Tmax, Cmax och AUC0–8h). Profilerna över plasmakoncentrationen avsatt mot tiden uppvisade en stor interindividuell variation i alla tre grupperna.
Efter en intravenös engångsdos var de genomsnittliga terminala halveringstiderna för itrakonazol hos patienter med lätt (definierades i denna studie som CrCl 50‑79 ml/min), måttligt (definierades i denna studie som CrCl 20‑49 ml/min) och kraftigt nedsatt njurfunktion (definierades i denna studie som CrCl <20 ml/min) jämförbara med den hos friska försökspersoner (ett intervall av medelvärden på 42‑49 timmar för patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med 48 timmar för friska försökspersoner). Den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, minskade med cirka 30 % respektive 40 % hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion.
Data saknas för långtidsbehandling med itrakonazol av patienter med nedsatt njurfunktion. Dialys har ingen effekt på halveringstiden eller clearance av itrakonazol eller hydroxiitrakonazol. (Se även avsnitt 4.2 och 4.4)
Pediatrisk population
Två farmakokinetiska studier har genomförts hos neutropena barn i åldrarna 6 månader till 14 år i vilka itrakonazol oral lösning administrerades med dosen 5 mg/kg en gång eller två gånger dagligen. Exponeringen av itrakonazol var något högre hos de äldre barnen (6 till 14 år) jämfört med de yngre barnen. Hos alla barnen uppnåddes effektiva plasmakoncentrationer av itrakonazol inom 3 till 5 dagar efter påbörjad behandling och kvarstod under hela behandlingen.
Itrakonazol
Itrakonazol är inte en primär karcinogen hos råtta upp till 13 mg/kg/dag (hanar) och 52 mg/kg/dag (honor) eller mus upp till 80 mg/kg/dag (1 gånger maximal rekommenderad dos till människa [MRHD] baserat på mg/m2/dag).
Prekliniska data för itrakonazol visade ingen antydan till gentoxicitet, primär karcinogenicitet eller försämrad fertilitet. Vid höga doser på 40 och 80 mg/kg/dag hos råtta (1- och 2‑gånger MRHD baserat på mg/m2/dag), observerades påverkan på binjurebarken, levern och det mononukleära fagocytsystemet, men detta tros ha liten relevans vid rekommenderad klinisk användning. Hos unga hundar observerades en total lägre benmineraldensitet efter kronisk administrering av itrakonazol (ingen toxicitet observerades upp till 20 mg/kg/dag (2 gånger MRHD baserat på mg/m2/dag). Hos råtta observerades en minskad benplattsaktivitet, förtunning av zona compacta i de större benen och en ökad benskörhet.
Reproduktionseffekter
Itrakonazol sågs orsaka en dosrelaterad ökning av maternell toxicitet, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råtta från 40 mg/kg/dag (1 gånger MRHD baserat på mg/m2/dag) och mus från 80 mg/kg/dag (1 gånger MRHD baserat på mg/m2/dag). Hos råtta bestod teratogeniciteten av omfattande skeletala defekter, hos mus av encefalocele och makroglossi. Inga teratogena effekter sågs hos kanin upp till 80 mg/kg/dag dos (4 gånger MRDH baserat på mg/m2/dag).
Farmakoterapeutisk grupp: Antimykotika för systemiskt bruk, triazol- och tetrazolderivat
ATC-kod: J02AC02
Verkningsmekanism
Itrakonazol hämmar 14α-demetylas hos svampen, vilket leder till brist på ergosterol och störning av svampens membransyntes.
Farmakokinetiskt (PK) /farmakodynamiskt (PD) förhållande
PK/PD-förhållandet för itrakonazol, liksom för triazoler i allmänhet, är till stor del okänt och kompliceras av att kunskapen om antimykotikas farmakokinetik är begränsad.
Resistensmekanism(er)
Svampars resistens mot azoler verkar utvecklas långsamt och är ofta ett resultat av flera genetiska mutationer. Följande mekanismer har beskrivits:
Överuttryck av ERG11, den gen som kodar för 14α-demetylas (målenzymet).
Punktmutationer i ERG11 som leder till att 14α-demetylas får minskad affinitet för itrakonazol
Överuttryck av transportproteiner för läkemedel, vilket resulterar i ökat utflöde av itrakonazol från svampceller (dvs. att itrakonazol avlägsnas från sitt mål)
Korsresistens. Korsresistens bland medlemmar i läkemedelsgruppen azoler har observerats inom Candida-arten, även om resistens mot en av gruppens medlemmar inte nödvändigtvis behöver innebära resistens mot andra azoler.
Brytpunkter
Brytpunkter för itrakonazol har fastställts av den europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST), brytpunkter för svampdödande medel, version 10.0, gällande från 2020-02-04.
Det finns för närvarande otillräckligt stöd för att fastställa kliniska brytpunkter för Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans och icke-artrelaterade brytpunkter för Candida.
Det finns för närvarande otillräckligt stöd för att fastställa kliniska brytpunkter för Aspergillus niger4,5och icke-artrelaterade brytpunkter för Aspergillus spp.5.
1 Övervakning av lägsta azolkoncentrationer hos patienter som behandlas för svampinfektioner rekommenderas.
2Area of technical uncertainty (ATU) är 2. Rapportera som R med följande kommentar: "I vissa kliniska situationer (icke-invasiva infektionsformer) kan itrakonazol användas förutsatt att tillräcklig exponering säkerställs".
3 Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet högre än för C. albicans.
4 Epidemiologiska cut-off-värden (ECOFFs) för dessa arter är i allmänhet en tvåfaldig utspädning högre än för A. fumigatus.
5 MIC-värden för isolat av A. niger och A. versicolor är i allmänhet högre än för A. fumigatus. Om detta kan översättas som ett sämre kliniskt svar är inte känt.
Brytpunkter för itrakonazol har inte fastställts för Candida-arter och filamentösa svampar med hjälp av Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) metoder, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts. 2:a utgåvan, 2020.
Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter, och lokal information om resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör man inhämta expertråd när den lokala resistensprevalensen är sådan att nyttan av behandlingen, åtminstone vad gäller vissa typer av infektioner, kan ifrågasättas.
Svampars in vitro-känslighet för itrakonazol beror på inokulatets storlek, inkuberingstemperaturen, svampens tillväxtfas och det odlingsmedium som används. Av dessa skäl kan den minsta hämmande koncentrationen (MIC) av itrakonazol variera avsevärt. Känsligheten i tabellen nedan baseras på MIC90 <1 mg itrakonazol/l. Det föreligger ingen korrelation mellan in vitro-känslighet och klinisk effekt.
1 Dessa organismer kan påträffas hos patienter som har återvänt efter resa utanför Europa.
2 Itrakonazolresistenta stammar av Aspergillus fumigatus har rapporterats.
3 Naturlig intermediär känslighet.
Maximala plasmakoncentrationer av itrakonazol uppnås inom 2‑5 timmar efter oral administrering. Som en följd av en ickelinjär farmakokinetik ackumuleras itrakonazol i plasma vid upprepad dosering. Steady-state-koncentrationer uppnås vanligen inom cirka 15 dagar, med Cmax-värden på 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml och 2,0 µg/ml efter oral administrering av 100 mg en gång dagligen, 200 mg en gång dagligen respektive 200 mg två gånger dagligen. Den terminala halveringstiden för itrakonazol varierar vanligtvis från 16 till 28 timmar efter engångsdos och ökar till 34 till 42 timmar vid upprepad dosering. När behandlingen avbryts sjunker plasmakoncentrationerna av itrakonazol till en nästan opåvisbar koncentration inom 7‑14 dagar, beroende på dos och behandlingstid. Medelvärdet för total plasmaclearance av itrakonazol efter intravenös administrering är 278 ml/min. Itrakonazolclearance minskar vid högre doser på grund av mättnadsbar levermetabolism.
Absorption
Itrakonazol absorberas snabbt efter oral administrering. Maximala plasmakoncentrationer av itraconazole uppnås inom 2‑5 timmar efter administrering av en oral kapsel. Den absoluta orala biotillgängligheten av itrakonazol är cirka 55 % för en oral lösning. Itrakonazolexponeringen blir lägre med kapselformuleringen än med den orala lösningen när samma dos av läkemedlet ges. (Se avsnitt 4.4). För Sporanox kapslar är den orala biotillgängligheten högre när de tas omedelbart efter en måltid.
Absorptionen av itrakonazol kapslar är nedsatt hos patienter med minskad surhetsgrad i ventrikeln, såsom patienter som tar syrasekretionshämmande läkemedel (t.ex. H2‑receptorantagonister, protonpumpshämmare) eller patienter med aklorhydri orsakad av vissa sjukdomar (se avsnitt 4.4). Hos dessa patienter ökas absorptionen av itrakonazol under fastebetingelser när Sporanox kapslar administreras tillsammans med en syrainnehållande kolsyrad dryck (såsom en vanlig cola-dryck, inte light). När Sporanox kapslar gavs som en engångsdos på 200 mg under fastebetingelser tillsammans med vanlig cola-dryck efter förbehandling med ranitidin, en H2-receptorantagonist, var itrakonazolabsorptionen jämförbar med den som sågs när Sporanox kapslar gavs ensamma. (Se avsnitt 4.5).
Distribution
Huvuddelen av itrakonazol i plasma är proteinbundet (99,8 %), med albumin som den huvudsakliga bindande komponenten (99,6 % för hydroximetaboliten). De har också en markant affinitet för lipider. Endast 0,2 % av itrakonazol i plasma föreligger som fritt läkemedel. Itrakonazol uppvisar en stor skenbar distributionsvolym i kroppen (> 700 l), vilket tyder på en omfattande distribution i vävnaderna. Koncentrationen i lunga, njure, lever, skelett, magsäck, mjälte och muskulatur visade sig vara två till tre gånger högre än motsvarande koncentrationer i plasma, och upptaget i keratinhaltiga vävnader, speciellt hud, var upp till fyra gånger högre. Koncentrationerna i cerebrospinalvätskan är mycket lägre än i plasma men man har visat effekt mot infektioner i cerebrospinalvätskan.
Metabolism
Itrakonazol metaboliseras i stor utsträckning i levern till ett stort antal olika metaboliter. In vitro-studier har visat att CYP3A4 är det huvudsakliga enzym som är involverat i metabolismen av itrakonazol. Den huvudsakliga metaboliten är hydroxiitrakonazol som in vitro har en antimykotisk aktivitet jämförbar med den hos itrakonazol; dalkoncentrationerna i plasma för denna metabolit är ungefär dubbelt så höga som de för itrakonazol.
Eliminering
Itrakonazol utsöndras huvudsakligen som inaktiva metaboliter i urinen (35 %) och i feces (54 %) inom en vecka från en dos av oral lösning. Den renala utsöndringen av itrakonazol och den aktiva metaboliten hydroxiitrakonazol står för mindre än 1 % av en intravenös dos. Baserat på en oral radioaktivt märkt dos varierar den fekala utsöndringen av oförändrat läkemedel från 3 % till 18 % av dosen.
Eftersom redistributionen av itrakonazol från keratinhaltiga vävnader verkar vara försumbar är eliminationen av itrakonazol från dessa vävnader kopplad till regenerationen av epidermis. I motsats till plasma kvarstår koncentrationen i huden under 2‑4 veckor efter en avslutad 4-veckorsbehandling och i nagelkeratin, där itrakonazol kan påvisas så tidigt som 1 vecka efter behandlingsstart, under minst 6 månader efter det att en 3‑månaders behandlingsperiod avslutats.
Särskilda patientgrupper
Nedsatt leverfunktion
Itrakonazol metaboliseras framför allt i levern. En farmakokinetisk studie utfördes på 6 friska och 12 cirrotiska patienter som fick en engångsdos på 100 mg itrakonazol som en kapsel. En statistiskt signifikant minskning av genomsnittligt Cmax (47 %) och en fördubbling av eliminationshalveringstiden av itrakonazol (37 ± 17 timmar jämfört med 16 ± 5 timmar) noterades för cirrotiska patienter jämfört med friska försökspersoner. Emellertid var den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, jämförbar hos cirrotiska patienter och friska försökspersoner. Data saknas för långtidsbehandling av cirrotiska patienter med itrakonazol (se avsnitt 4.2 och 4.4).
Nedsatt njurfunktion
Begränsade data finns tillgängliga angående användning av oralt itrakonazol till patienter med nedsatt njurfunktion. En farmakokinetisk studie med en engångsdos av itrakonazol på 200 mg (fyra 50 mg-kapslar) genomfördes i tre grupper av patienter med nedsatt njurfunktion (uremi: n=7, hemodialys: n=7 och kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys: n=5). Hos uremiska patienter med ett genomsnittligt kreatininclearance på 13 ml/min × 1,73 m2 var exponeringen, baserat på AUC, något minskad jämfört med parametrarna i normalpopulationen. Denna studie visade inte någon signifikant effekt av hemodialys eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialys på farmakokinetiken för itrakonazol (Tmax, Cmax och AUC0–8h). Profilerna över plasmakoncentrationen avsatt mot tiden uppvisade en stor interindividuell variation i alla tre grupperna.
Efter en intravenös engångsdos var de genomsnittliga terminala halveringstiderna för itrakonazol hos patienter med lätt (definierades i denna studie som CrCl 50‑79 ml/min), måttligt (definierades i denna studie som CrCl 20‑49 ml/min) och kraftigt nedsatt njurfunktion (definierades i denna studie som CrCl <20 ml/min) jämförbara med den hos friska försökspersoner (ett intervall av medelvärden på 42‑49 timmar för patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med 48 timmar för friska försökspersoner). Den totala exponeringen för itrakonazol, baserat på AUC, minskade med cirka 30 % respektive 40 % hos patienter med måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion, jämfört med patienter med normal njurfunktion.
Data saknas för långtidsbehandling med itrakonazol av patienter med nedsatt njurfunktion. Dialys har ingen effekt på halveringstiden eller clearance av itrakonazol eller hydroxiitrakonazol. (Se även avsnitt 4.2 och 4.4)
Pediatrisk population
Två farmakokinetiska studier har genomförts hos neutropena barn i åldrarna 6 månader till 14 år i vilka itrakonazol oral lösning administrerades med dosen 5 mg/kg en gång eller två gånger dagligen. Exponeringen av itrakonazol var något högre hos de äldre barnen (6 till 14 år) jämfört med de yngre barnen. Hos alla barnen uppnåddes effektiva plasmakoncentrationer av itrakonazol inom 3 till 5 dagar efter påbörjad behandling och kvarstod under hela behandlingen.
Itrakonazol
Itrakonazol är inte en primär karcinogen hos råtta upp till 13 mg/kg/dag (hanar) och 52 mg/kg/dag (honor) eller mus upp till 80 mg/kg/dag (1 gånger maximal rekommenderad dos till människa [MRHD] baserat på mg/m2/dag).
Prekliniska data för itrakonazol visade ingen antydan till gentoxicitet, primär karcinogenicitet eller försämrad fertilitet. Vid höga doser på 40 och 80 mg/kg/dag hos råtta (1- och 2‑gånger MRHD baserat på mg/m2/dag), observerades påverkan på binjurebarken, levern och det mononukleära fagocytsystemet, men detta tros ha liten relevans vid rekommenderad klinisk användning. Hos unga hundar observerades en total lägre benmineraldensitet efter kronisk administrering av itrakonazol (ingen toxicitet observerades upp till 20 mg/kg/dag (2 gånger MRHD baserat på mg/m2/dag). Hos råtta observerades en minskad benplattsaktivitet, förtunning av zona compacta i de större benen och en ökad benskörhet.
Reproduktionseffekter
Itrakonazol sågs orsaka en dosrelaterad ökning av maternell toxicitet, embryotoxicitet och teratogenicitet hos råtta från 40 mg/kg/dag (1 gånger MRHD baserat på mg/m2/dag) och mus från 80 mg/kg/dag (1 gånger MRHD baserat på mg/m2/dag). Hos råtta bestod teratogeniciteten av omfattande skeletala defekter, hos mus av encefalocele och makroglossi. Inga teratogena effekter sågs hos kanin upp till 80 mg/kg/dag dos (4 gånger MRDH baserat på mg/m2/dag).
Inga särskilda anvisningar.
Kapselinnehåll: hypromellos, makrogol 20 000 och sockersfärer (bestående av majsstärkelse och sackaros),
Kapselskal: Färgämnen (erytrosin/E 127, indigokarmin/E 132, titandioxid/E 171) och gelatin.
Ej relevant.
3 år.
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Blister om 4, 15 och 28 st.
Inga särskilda anvisningar.
Produktresumén är företagets information om läkemedlet riktat till förskrivare och personal inom sjukvård och apotek. Dokumentet är godkända av Läkemedelsverket eller den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA i samband med att läkemedlet godkänns för marknadsföring.