Actilyse®, Pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Kontraindikationer vid akut hjärtinfarkt, akut massiv lungemboli och akut ischemisk stroke:

Actilyse är kontraindicerat då det föreligger en hög risk för blödning såsom vid:

• Signifikant blödningsrelaterad sjukdom, pågående eller under de senaste 6 månaderna

• känd blödningsbenägenhet

• pågående eller nyligen genomgången allvarlig blödning

• genomgången CNS-skada (t. ex tumör, aneurysm eller intrakraniell/spinal kirurgi)

• nyligen genomgången (inom 10 dagar) förlossning eller punktion av icke-komprimerbart kärl (t ex v. subclavia eller jugularis)

• svår okontrollerad arteriell hypertoni (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• bakteriell endokardit, perikardit

• akut pankreatit

• aktiv ulcererande gastrointestinal sjukdom, esofagusvaricer, känt arteriellt aneurysm och/eller arteriovenös missbildning

• tumör med ökad blödningsrisk

• allvarlig leversjukdom, inklusive leverinsufficiens, cirros, portahypertension (esofagusvaricer) och aktiv hepatit

• större operation eller betydelsefullt trauma under de senaste 3 månaderna

Ytterligare kontraindikationer vid akut hjärtinfarkt och akut massiv lungemboli:

• känd genomgången hemorragisk stroke eller stroke av okänt ursprung.

• känd genomgången ischemisk stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA) under de senaste 6 månaderna, förutom pågående akut ischemisk stroke inom de senaste 4,5 timmarna.

• patienter som får effektiv antikoagulation (t.ex. vitamin K‑antagonister med INR > 1,3) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

  
  

Ytterligare kontraindikationer vid akut ischemisk stroke

• mindre neurologiska störningar eller symtom som snabbt förbättras före infusionens start

• svår stroke enligt klinisk bedömning (t ex NIHSS>25) och/eller enligt lämplig bildteknik

• tidigare genomgången intrakraniell blödning eller misstänkt intrakraniell blödning

• tecken på intrakraniell blödning enligt datortomografi

• symtom på misstänkt subarachnoidalblödning, även om datortomografin är normal

• patienter som får effektiv oral antikoagulantiabehandling (t.ex. vitamin K‑antagonister med INR > 1,7) (se avsnitt Varningar och försiktighet)

• tillförsel av heparin under de föregående 48 timmarna och en tromboplastintid som överstiger den övre normalgränsen

• genomgången stroke och samtidig diabetes

• genomgången stroke under de senaste 3 månaderna

• trombocytantal lägre än 100 000/mm³

• systoliskt blodtryck > 185 mm Hg eller diastoliskt blodtryck >110 mm Hg, eller när blodtrycket inte kan sänkas under dessa gränser med omsorgsfull hantering

• blodglukos < 50 mg/dl (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller > 400 mg/dl (< 2,8 mmol/l eller > 22,2 mmol/l).

Behandling av barn och ungdomar

Actilyse är inte avsett för behandling av akut ischemisk stroke hos barn under 16 år (för ungdomar ≥ 16 år, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Actilyse ska förskrivas av läkare med erfarenhet av trombolytisk behandling och med utrustning för att övervaka denna användning.

Actilyse ska ges så tidigt som möjligt efter symtomdebut. Följande doseringsanvisningar bör följas.

Akut hjärtinfarkt

Dosering

a) 90-min (accelererat) dosschema: Då behandlingen av akut hjärtinfarkt kan påbörjas inom 6 timmar efter symtomdebut.

För patienter med en kroppsvikt ≥ 65 kg:

För patienter med en kroppsvikt < 65 kg ska den totala dosen justeras enligt följande tabell:

b) 3-timmars dosschema för patienter med akut hjärtinfarkt, då behandlingen kan påbörjas 6-12 timmar efter symtomdebut.

För patienter med en kroppsvikt ≥ 65 kg:

Hos patienter med en kroppsvikt < 65 kg:

Understödjande behandling

Antitrombotisk understödjande behandling rekommenderas enligt gällande internationella riktlinjer för behandling av patienter med hjärtinfarkt med ST-höjning.

Administreringssätt

Den rekonstituerade lösningen skall administreras intravenöst och ska användas omedelbart.

Injektionsflaskorna på 2 mg alteplas är inte indicerade för användning för denna indikation.
Anvisningar om rekonstituering/administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Akut massiv lungemboli

Dosering

För patienter med en kroppsvikt ≥ 65 kg:
Sammanlagt ges 100 mg alteplas under 2 timmar. Mest erfarenhet finns av följande dosschema:

Hos patienter med en kroppsvikt < 65 kg:

Understödjande behandling

Efter behandling med Actilyse bör heparin sättas in (eller återinsättas) när APTT är lägre än 2 gånger övre normalvärdesgränsen. Dosen bör justeras så att APTT förblir mellan 50 – 70 sekunder (1,5-2,5 gånger referensvärdet).

Administreringssätt

Den rekonstituerade lösningen skall administreras intravenöst och ska användas omedelbart.

Injektionsflaskorna på 2 mg alteplas är inte indicerade för användning för denna indikation.
Anvisningar om rekonstituering/administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Akut ischemisk stroke
Behandlingen måste övervakas och följas upp av läkare med särskild utbildning och erfarenhet av neurovaskulär vård (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Dosering

Den rekommenderade totala dosen är 0,9 mg alteplas/kg kroppsvikt (maximalt 90 mg) påbörjat med 10 % av totaldosen som en initial intravenös bolus, omedelbart följt av resten av den totala dosen som intravenös infusion under 60 minuter.

*given med koncentrationen 1 mg/ml under 60 min med konstant infusionshastighet

Understödjande behandling

Läkemedel som påverkar koagulation/trombocytfunktion

Säkerhet och effekt av Actilyse-behandling given tillsammans med heparin eller trombocytaggregationshämmare, såsom acetylsalicylsyra inom 24 timmar efter behandling med Actilyse har inte undersökts tillräckligt. Därför ska administrering av intravenöst heparin eller trombocytaggregationshämmare som acetylsalicylsyra undvikas under de första 24 timmarna efter behandling med Actilyse på grund av ökad risk för blödning. Om heparin krävs för andra indikationer (t ex prevention av djup ventrombos) bör dosen ej överstiga 10 000 IE/dag subkutant.

Administreringssätt

Den rekonstituerade lösningen skall administreras intravenöst och ska användas omedelbart.

Injektionsflaskorna på 2 mg alteplas är inte indicerade för användning för denna indikation.
Anvisningar om rekonstituering/administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Pediatrisk population

Det finns begränsad erfarenhet av användning av Actilyse hos barn och ungdomar. Actilyse är kontraindicerat för behandling av akut ischemisk stroke hos barn och ungdomar under 16 år (se avsnitt Kontraindikationer). Dosen för ungdomar som är ≥ 16 år är samma som för vuxna (se avsnitt Varningar och försiktighet för rekommendationer om användning av bilddiagnostiska metoder innan behandling).

Varningar och försiktighet

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Lämplig förpackningsstorlek av alteplas bör väljas omsorgsfullt och i överensstämmelse med den avsedda användningen. Injektionsflaskan med 2 mg alteplas är inte indicerad för användning vid akut hjärtinfarkt, akut massiv lungemboli eller akut ischemisk stroke (på grund av risken för kraftig underdosering). Endast injektionsflaskorna med 10 mg, 20 mg eller 50 mg är indicerade för användning vid dessa indikationer.

När Actilyse administreras bör läkemedel och övrig utrustning för hjärt-lung-räddning alltid finnas tillgänglig.

Överkänslighet

Immunmedierade överkänslighetsreaktioner associerade med administrering av Actilyse kan orsakas av den aktiva substansen alteplas eller något av hjälpämnena. Ingen varaktig antikroppsbildning mot den rekombinanta humana vävnadsplasminogenaktivatormolekylen har observerats efter behandling. Det finns ingen systematisk erfarenhet av upprepad tillförsel av Actilyse.

Det finns även en risk för överkänslighetsreaktioner medierade genom en icke immunologisk mekanism.

Angioödem är den vanligaste överkänslighetsreaktionen som rapporterats med Actilyse. Denna risk kan vara förhöjd vid indikationen akut ischemisk stroke och/eller vid samtidig behandling med ACE- hämmare (se avsnitt Interaktioner). Patienter behandlade med Actilyse ska övervakas för angioödem under och upp till 24 timmar efter infusion.

Om en allvarlig överkänslighetsreaktion (t.ex. angioödem) uppstår, ska infusionen avbrytas och lämplig behandling omedelbart påbörjas. Detta kan omfatta intubering.

Blödningar

Den vanligaste komplikationen vid behandling med Actilyse är blödning. Samtidig användning av andra aktiva substanser som påverkar koagulation eller trombocytfunktion kan bidra till blödning (se avsnitt Kontraindikationer) (se avsnitt Dosering för AIS). Eftersom fibrin lyseras under behandling med Actilyse kan blödning från nyligen punkterade ställen uppkomma. Därför kräver trombolytisk terapi noggrann övervakning av alla möjliga blödningsställen (inklusive insticksställen för venkateter, arteriella och venösa injektionsställen, insnittsställen för venkateter och nålpunktionsställen. Användning av stela katetrar, intramuskulära injektioner och andra ingrepp på patienten skall undvikas under behandling med Actilyse.

Om en potentiellt allvarlig blödning förekommer, särskilt cerebral blödning, måste den fibrinolytiska behandlingen avbrytas och samtidig heparintillförsel omedelbart avslutas. I allmänhet är det dock inte nödvändigt att ersätta koagulationsfaktorer pga den korta halveringstiden och obetydliga effekten på systemiska koagulationsfaktorer. De flesta patienter som har blödningar kan behandlas genom avbruten trombolytisk och antikoagulationsbehandling, volymexpansion och manuellt tryck på det blödande kärlet. Protaminbehandling ska övervägas om heparin har tillförts inom 4 timmar efter det att blödningen började. Hos det fåtal patienter som ej svarar på denna konservativa behandling, kan välavvägd behandling med blodtransfusioner behövas. Transfusion av kryoprecipitat, färskfrusen plasma och trombocyter ska övervägas med klinisk och laborativ utvärdering efter varje infusion. Önskad nivå av fibrinogen är 1 g/l vid infusion av kryoprecipitat. Antifibrinolytiska läkemedel finns tillgängliga som ett sista alternativ.

Hos äldre patienter ökar risken för intrakraniell blödning, därför bör en omsorgsfull risk-nytta-analys göras.

Nyttan av behandlingen bör noggrant vägas mot risken, speciellt hos patienter med:

• mindre, nyligen uppkomna trauman, t ex biopsier, punktion av större kärl, intramuskulära injektioner,

• långvarig (> 2 minuter) eller traumatisk hjärt-lungräddning eller hjärtmassage.

• patienter som behandlas med perorala antikoagulantia: Behandling med Actilyse kan övervägas när dosen eller tiden sedan senaste intag av antikoagulatia gör kvarvarande effekt osannolik. Detta ska bekräftas genom att lämpliga antikoagulationstester för berörd(a) produkt(er) inte uppvisar någon kliniskt relevant aktivitet på koagulationssystemet (t.ex. INR ≤ 1,3 (AMI och LE) eller ≤ 1,7 (AIS) för vitamin K antagonister eller att andra relevanta test för andra perorala antikoagulantia är inom respektive övre normalgräns).

Tromboembolism

Användning av Actilyse kan öka risken för tromboemboliska händelser hos patienter med befintliga tromber, t.ex. trombos i vänster hjärthalva (mitralisstenos eller förmaksflimmer osv.).

Pediatrisk population

Ännu finns endast begränsad erfarenhet av användning av Actilyse hos barn och ungdomar.

När behandling med Actilyse övervägs hos noggrant utvalda ungdomar ≥ 16 år med akut ischemisk stroke ska nyttan av behandlingen noggrant vägas mot riskerna för den enskilda patienten. Detta ska diskuteras med patienten och vårdnadshavare. Ungdomar ≥ 16 år ska behandlas enligt anvisningarna för den vuxna populationen efter att bilddiagnostik använts för att utesluta andra strokeliknande tillstånd och för att bekräfta arteriell ocklusion motsvarande de neurologiska symtomen (se avsnitt Farmakodynamik).

Ytterligare varningar och försiktighetsmått vid akut hjärtinfarkt och akut massiv lungemboli

Doser högre än 100 mg alteplas får ej ges pga ökad risk för intrakraniell blödning.

Det är därför viktigt att följa rekommendationerna i avsnitt Dosering, så att rätt dos alteplas ges.

Den terapeutiska nyttan ska vägas noga mot den potentiella risken, särskilt hos patienter med:

• systoliskt blodtryck > 160 mm Hg (se avsnitt Kontraindikationer)

• kroppsvikt (< 50 kg)

• hög ålder (75 år eller äldre) vilket kan öka risken för intracerebrala blödningar.

GPIIb/IIIa-antagonister:

Samtidig användning av GPIIb/IIIa-antagonister ökar risken för blödning.

Ytterligare varningar och försiktighetsmått vid akut hjärtinfarkt

Arytmier:

Koronar trombolys kan orsaka arytmier i samband med reperfusion.

Reperfusionsarytmier kan leda till hjärtstillestånd, kan vara livshotande och kan kräva användning av konventionell antiarytmisk behandling.

Ytterligare varningar och försiktighetsmått vid akut ischemisk stroke

Trombolytisk behandling kräver adekvat övervakning. Behandling måste utföras under ansvar och uppföljning av läkare som är utbildade i och har erfarenhet av neurovaskulär vård och användning av trombolytisk behandling med utrustning för att övervaka denna användning. Fjärrdiagnostiska mätningar kan anses vara lämpliga för verifiering av indikationen, se avsnitt Indikationer och Dosering.

Speciella varningar / tillstånd med minskad nytta-risk-kvot:

Blödning

Intracerebrala blödningar utgör den huvudsakliga biverkningen vid behandling av akut ischemisk stroke (upp till 15 % av patienterna utan ökad total mortalitet och utan relevant ökning av total mortalitet och allvarlig funktionsnedsättning (sammantaget), det vill säga modifierad Rankinskala [mRS] på 5 och 6).

Jämfört med patienter med övriga indikationer har patienter med akut ischemisk stroke som behandlas med Actilyse en markant ökad risk för intrakraniella blödningar eftersom blödningar förekommer huvudsakligen inom infarktområdet. Detta gäller särskilt i följande fall:

• den kliniska nyttan minskar ju längre tid som gått från symtomdebut till behandlingsstart. Därför bör behandlingsstart med Actilyse inte försenas.

• patienter förbehandlade med acetylsalicylsyra (ASA) kan ha ökad risk för intracerebral blödning och/eller dödlighet, särskilt om behandlingen med Actilyse fördröjs.

• jämfört med yngre patienter kan patienter med högre ålder (över 80 år) få ett sämre utfall oberoende av behandling. De är också mer benägna att få en allvarligare stroke som förknippas med högre absolut risk för intracerebral blödning vid trombolys i jämförelse med en lindrigare stroke eller med icke-trombolyserade patienter. Även om tillgängliga data tyder på att nyttan av Actilyse är mindre hos patienter över 80 år i jämförelse med yngre patienter, kan Actilyse användas hos patienter över 80 år baserat på individuellt risk-nytta förhållande (se avsnitt Farmakodynamik). Patienter med hög ålder ska väljas ut mycket noggrant och deras allmänna hälsa och neurologiska status ska vägas in.

Särskilda grupper med sämre nytta-riskförhållande

Nytta-riskförhållandet för administrering av Actilyse ska övervägas noggrant hos AIS‑patienter med följande tillstånd:

• Den terapeutiska nyttan minskar hos patienter som haft en stroke tidigare (se även avsnitt Kontraindikationer) eller som har diabetes med bristande metabol kontroll. Hos dessa patienter är nytta-risk förhållandet mindre förmånligt, men fortfarande positivt.

• Hos patienter med mycket mild stroke överstiger risken den förväntade nyttan (se avsnitt Kontraindikationer).

• Hos patienter med mycket svår stroke är risken större för intracerebrala blödningar och död och dessa patienter ska inte behandlas (se avsnitt Kontraindikationer).

• Hos patienter med omfattande infarkt är risken större för dåligt behandlingsresultat som svåra blödningar och död. Hos dessa patienter bör nytta-risk förhållandet bedömas noga.

• Hos strokepatienter minskar sannolikheten för ett positivt behandlingsresultat med tiden som gått från symtomdebut till behandlingsstart, med ökande ålder, med ökad svårighetsgrad av stroke och med ökande glukosnivåer i blodet vid ankomst till sjukhuset, medan sannolikheten för svår invalidisering och död eller symtomatiska intrakraniella blödningar ökar, oberoende av behandling.

• Krampanfall vid strokedebut. (Trombolytisk behandling hos dessa patienter ska endast övervägas om det inte finns någon misstanke om strokeefterliknande eller signifikant skalltrauma).

• Hos patienter med initialt blodglukos < 50 mg/dl kan trombolys övervägas efter korrigering till normala blodglukosvärden om diagnosen på AIS kvarstår (se avsnitt Kontraindikationer).

Övervakning av blodtryck

Blodtrycksövervakning under behandlingen och de första 24 timmarna efter behandling med alteplas är nödvändig; intravenös blodtryckssänkande behandling rekommenderas vid systoliskt blodtryck > 180 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 105 mmHg.

Andra särskilda varningar

Reperfusion av det ischemiska området kan leda till cerebralt ödem i infarktzonen. På grund av ökad blödningsrisk, bör trombocytaggregationshämmare inte sättas in under de första 24 timmarna efter behandling med alteplas.

Actilyse innehåller polysorbat 80

Detta läkemedel innehåller 1,0 mg, 2,0 mg eller 5,0 mg polysorbat 80 i varje 10 mg, 20 mg respektive 50 mg injektionsflaska. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Interaktioner

Några formella interaktionsstudier med Actilyse och andra läkemedel som vanligtvis används av patienter med akut hjärtinfarkt, akut massiv lungemboli eller akut ischemisk stroke har inte gjorts.

Läkemedel som påverkar koagulationen/trombocytfunktionen

Läkemedel som påverkar koagulationen eller som ändrar trombocytfunktion kan öka risken för blödning (före, under och efter behandling med alteplas). Dessa läkemedel ska undvikas under de första 24 timmarna efter Actilyse-behandling vid akut ischemisk stroke. Vad gäller premedicinering med dessa substanser se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet.

ACE-hämmare

Samtidig behandling med ACE-hämmare kan öka risken för en överkänslighetsreaktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av GPIIb/IIIa-antagonister ökar risken för blödning.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av alteplas hos gravida kvinnor. Djurstudier med alteplas med högre doser än för doser i människa påvisade fetal omognad och/eller embryotoxicitet, sekundärt till läkemedlets kända farmakologiska effekt. Alteplas anses inte vara teratogent (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Vid en akut livshotande sjukdom måste nyttan av behandlingen vägas mot den potentiella risken.

Amning

Det är okänt om alteplas utsöndras i bröstmjölk och det finns inte tillräckligt med information om alteplas utsöndras i mjölk hos djur.

Försiktighet ska iakttas när Actilyse används till en ammande kvinna och ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen under de första 24 timmarna efter användning av Actilyse.

Fertilitet

Det finns inga tillgängliga kliniska data för Actilyse. Djurstudier med alteplas påvisade inga negativa påverkningar på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Trafik

Ej relevant.

Biverkningar

De mest frekventa biverkningarna associerade med Actilyse är olika former av blödning som resulterar i minskning av hematokrit och/eller hemoglobinvärden.

Biverkningar som listas nedan klassificeras enligt frekvens och organsystem.

Frekvenserna definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100 till <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Utom vid intrakraniell blödning som biverkning vid indikationen stroke och reperfusionsarytmier vid indikationen akut hjärtinfarkt finns det inget medicinskt skäl att anta att den kvalitativa och kvantitativa biverkningsprofilen vid indikationerna akut massiv lungemboli och akut ischemisk stroke är annorlunda än profilen vid indikationen akut hjärtinfarkt.

Tabell 1 Biverkningar vid akut hjärtinfarkt, akut massiv lungemboli och akut ischemisk stroke.

*Se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner.

**Hjärtat

Liksom med andra trombolytiska läkemedel, har ovanstående händelser i respektive sektion rapporterats som följd av hjärtinfarkt och/eller trombolytisk behandling. Dessa hjärtbiverkningar kan vara livshotande och leda till döden.

***Frekvensberäkning

Erfarenhet om denna biverkning har observerats sedan läkemedlet marknadsförts. Med 95% säkerhet är frekvenskategorin inte större än för ”sällsynta” utan kan vara mindre. Exakt beräkning av frekvensen är inte möjlig eftersom biverkningen inte inträffade i en databas för kliniska studier bestående av 8 299 patienter.

Död och permanent invaliditet har rapporterats hos patienter som genomgått stroke (inklusive intrakraniell blödning) och andra allvarliga blödningsepisoder.

Överdosering

Symtom

Om den maximala rekommenderade dosen överskrids så ökar risken för intrakraniella blödningar. Trots en relativ fibrinspecificitet kan kliniskt signifikant minskade halter av fibrinogen och andra koagulationfaktorer förekomma efter överdosering.

Behandling

Efter avslutad Actilyse-behandling är det vanligen tillräckligt att avvakta normal återbildning av koagulationsfaktorer. Vid svårare blödningskomplikationer rekommenderas infusion av färskfrusen plasma och om det bedöms nödvändigt, administrering av syntetiska antifibrinolytika.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism 

Den aktiva substansen i Actilyse är alteplas, en rekombinant human vävnadsplasminogen­aktivator, ett glukoprotein, som aktiverar plasminogen till plasmin. Efter intravenös i.v. tillförsel förblir alteplas relativt inaktivt i systemcirkulationen.

Efter bindning till fibrin sker en aktivering som leder till omvandling av plasminogen till plasmin, vilket i sin tur leder till upplösning av fibrintromben.

Farmakodynamisk effekt

På grund av sin relativa fibrin-specificitet leder alteplas i doseringen 100 mg till en minskning av halten cirkulerande fibrinogen till 60 % av utgångsvärdet efter 4 timmar. Efter 24 timmar har halten återgått till 80 % av utgångsvärdet. Motsvarande halter av plasminogen och alfa-2-antiplasmin minskade till 20 % resp. 35 % efter 4 timmar och återgick till 80 % eller mer efter 24 timmar. Uttalad och kvarstående minskning av den cirkulerande fibrinogennivån har endast noterats hos enstaka patienter.

Klinisk effekt och säkerhet

I en studie av mer än 40 000 patienter med akut hjärtinfarkt (GUSTO-studien) gav behandling med 100 mg alteplas under 90 minuter (med samtidig heparininfusion) lägre 30-dagars-mortalitet (6,3 %) än behandling med 1,5 milj. enheter streptokinas under 60 min med heparin subkutant eller intravenöst (7,3%). De patienter som behandlades med Actilyse hade högre andel öppetstående kranskärl efter 60 och 90 min, däremot var det ingen skillnad mellan preparaten vid 180 min eller senare.

30-dagars-mortalitet är lägre än hos patienter som inte behandlas med trombolys.

Frisättning av alfa-hydroxybuturat-dehydrogenas reduceras. Vänsterkammarfunktionen och väggrörligheten var mindre påverkad än hos patienter som inte behandlas med trombolys.

Akut hjärtinfarkt

En placebokontrollerad studie med 100 mg Actilyse under 3 timmar (LATE-studien) visade minskad 30-dagars-mortalitet jämfört med placebo hos patienter som behandlades inom 6-12 timmar efter symtomdebuten. Hos patienter med klara tecken på hjärtinfarkt kan behandling som initieras upp till 24 timmar efter symtomdebut, vara av värde.

Akut massiv lungemboli

Hos patienter med akut massiv lungemboli med hemodynamisk påverkan kan trombolytisk behandling med Actilyse leda till snabb reduktion av trombstorleken och minskat pulmonellt arteriellt tryck. Mortalitetsdata saknas.

Akut ischemisk stroke

I två studier i USA (NINDS A/B) hade en signifikant större andel patienter ett positivt behandlingsresultat med alteplas (ingen eller minimal invaliditet), jämfört med placebo. Dessa resultat kunde bekräftas i ECASS-III-studien (se nedanstående avsnitt) efter att två europeiska studier och ytterligare en studie i USA inte kunnat ge motsvarande evidens för detta eftersom användningen i studierna skiljt sig från den som rekommenderas i nuvarande produktinformation.

ECASS III-studien var en placebokontrollerad, dubbelblindad studie genomförd på patienter i Europa med akut stroke inom tidsfönstret 3 till 4,5 timmar. Den behandling som administrerades i ECASS III-studien var i linje med den europeiska produktresumén för Actilyse vid strokeindikationen, bortsett från den bortre tidsgränsen för behandlingsstart, det vill säga 4,5 timmar. Primärt effektmått var funktionsnedsättning vid dag 90, fördelat på gynnsamt (modifierad Rankinskala [mRS] från 0 till 1) eller ogynnsamt utfall (mRS 2 till 6). Totalt 821 patienter (418 på alteplas och 403 på placebo) randomiserades. Fler patienter fick gynnsamt utfall med alteplas (52,4%) än med placebo (45,2%, oddskvot, 1,34; 95% KI 1,02-1,76; p=0,038). Förekomsten av symtomgivande intrakraniell blödning var högre med alteplas jämfört med placebo (27,0% jämfört med 17,6%; p=0,0012, symtomgivande intrakraniell blödning, klassifierad med ECASS III-definition, 2,4% mot 0,2%, p=0,008). Mortaliteten var låg och skiljde ej signifikant mellan alteplas (7,7%) och placebo (8,4%; p=0,681). Subgruppsresultat i ECASS III bekräftar att längre OTT (tid till behandling) är förenad med en ökande risk för mortalitet och symtomgivande intrakraniell blödning. Resultaten i ECASS III visar en positiv sammanlagd klinisk nytta för behandling med Actilyse inom tidsfönstret 3-4,5 timmar, medan poolade data visar att den sammanlagda kliniska nyttan inte längre är gynnsam för alteplas i tidsfönstret bortom 4,5 timmar.

Säkerhet och effekt för Actilyse vid behandling av akut ischemisk stroke i upp till 4,5 timmar efter stroke onset time to start treatment (OTT) har utvärderats i en pågående registerstudie (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). I denna observationsstudie jämfördes utfall av säkerhetsdata bland 21 566 behandlade patienter inom 0-3 timmar efter symtomdebut jämfört med data från 2 376 patienter som behandlats inom 3-4,5 timmar efter symtomdebut. Förekomsten av symtomatisk intrakraniell blödning (enligt definition i SITS-MOST) befanns vara högre i tidsfönstret 3-4,5 timmar (2,2%) jämfört med de som behandlats inom 3 timmar (1,7%). Mortalitetsfrekvensen vid tre månader var jämförbara för tidsfönstret 3-4,5 timme (12%) jämfört med tidsfönstret 0-3 timmar (12,3%) med en ojusterad oddskvot på 0,97 (95% KI: 0,84-1,13, p=0,70) och en justerad oddskvot på 1,26 (95% KI: 1,07-1,49, p=0,005). SITS observationella data stödjer evidens från kliniska studier för OTT (stroke onset time to start treatment) som en viktig faktor för att förutsäga utfallet efter akut strokebehandling med alteplas.

Äldre (> 80 år)

För att bedöma risk-nytta förhållandet för patienter > 80 år gjordes en metaanalys av individuellt justerad data från 6 756 patienter, inkluderande de över 80 år, från nio randomiserade studier där alteplas jämfördes med placebo eller öppen kontroll. Sannolikheten för ett gynnsamt behandlingsresultat (mRS 0 – 1 vid dag 90/180) var högre och var förknippad med större nytta vid tidig behandling för alla åldersgrupper (p-värde för interaktionen 0,0203) och var oberoende av ålder.

Effekten av alteplas-behandling var likartad för patienter över 80 år och yngre [medelvärde tid till behandling från symtomdebut var 4,1 timmar: 990/2512 (39 %) av de alteplas-behandlade jämfört med 853/2515 (34 %) av kontrollerna, uppnådde ett gynnsamt behandlingsresultat vid dag 90/180; oddskvot 1,25, 95 % KI 1,10-1,42] och för de som var äldre än 80 år [medelvärde tid till behandling från symtomdebut var 3,7 timmar: 155/879 (18 %) av de alteplas-behandlade jämfört med 112/850 (13 %) av kontrollerna, uppnådde ett gynnsamt behandlingsresultat; oddskvot 1,56; 95 % KI 1,17-2,08].

Hos patienter över 80 år som behandlades med alteplas inom 3 timmar, uppnåddes ett gynnsamt behandlingsresultat hos 55/302 (18,2 %) mot 30/264 (11,4 %) av kontrollerna (oddskvot 1,86; 95 % KI 1,11-3,13). Hos de som behandlades inom 3 till 4,5 timmar uppnåddes ett gynnsamt behandlingsresultat hos 58/342 (17,0 %) mot 50/364 (13,7 %) av de som fick kontroll (oddskvot 1,36; 95 % KI 0,87-2,14).

Parenkym blödning typ 2 inom 7 dagar inträffade hos 231 (6,8 %) av 3 391 patienter som fått alteplas mot 44 (1,3 %) av 3 365 av kontrollerna (oddskvot 5,55; 95 % KI 4,01-7,70). Dödlig parenkym blödning typ 2 inom 7 dagar inträffade hos 91 (2,7 %) av patienter som fått alteplas mot 13 (0,4 %) av patienter i kontrollgruppen (oddskvot 7,14; 95 % KI 3,98-12,79).

Hos patienter över 80 år som behandlats med alteplas inträffade dödlig intrakrainell blödning inom sju dagar hos 32/879 (3,6 %) mot 4/850 (0,5 %) i kontrollgruppen (oddskvot 7,95; 95 % KI 2,79-22,60).

Av de totalt 8 658 patienter > 80 år som behandlats < 4,5 timmar efter symtomdebut i SITS-ISTR jämfördes data från 2 157 patienter som behandlats > 3 till 4,5 timmar efter symtomdebut med de 6 501 patienter som behandlats < 3 timmar. Funktionellt oberoende (mRS poäng 0-2) efter tre månader var 36 mot 37 % (justerad oddskvot 0,79; 95 % KI 0,68– 0,92), dödlighet var 29,0 % mot 29,6 % (justerad oddskvot 1,10; 95 % KI 0,95–1,28), och symtomgivande intrakraniell blödning (enligt SITS-MOST definitionen) var 2,7 % mot 1,6 % (justerad oddskvot 1,62; 95 % KI 1,12–2,34).

Pediatrisk population

Icke randomiserad och icke jämförande observationsdata från 16-17 år gamla strokepatienter med bekräftad alteplasbehandling erhölls från SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke - International Stroke Thrombolysis Register, ett oberoende internationellt register). Från 2003 till slutet av 2017 registrerades 25 pediatriska patienter i åldern 16-17 år med bekräftad alteplasbehandling i SITS registret. Mediandosen av alteplas som användes i denna åldersgrupp var 0,9 mg/kg (intervall: 0,83 – 0,99 mg/kg). 23 av 25 patienter påbörjade behandling inom 4,5 timmar efter symtomdebut (19 inom 3 timmar; 4 inom 3 – 4,5 timmar; 1 inom 5 – 5,5 timmar samt 1 fall där tid till behandling inte rapporterats). Vikten varierade mellan 56 - 90 kg. De flesta patienterna uppvisade måttliga eller måttliga till svåra symtom på stroke med en median NIHSS på 9,0 (intervall: 1 – 30) vid utgångsläget.

För 21/25 patienter fanns mRS poäng vid dag 90 rapporterat. Vid dag 90 hade 14/21 patienter en mRS poäng på 0-1 (inga symtom eller inget signifikant funktionshinder) och ytterligare 5 patienter hade mRS=2 (lätt funktionshinder). Detta innebär att 19/21 (över 90 %) av patienterna hade ett positivt resultat dag 90, baserat på mRS. De rapporterade resultaten för de resterande 2 patienterna var måttligt till svårt funktionshinder (mRS=4; n=1), eller död (mRS=6) inom 7 dagar (n=1).

För fyra patienter saknades mRS poäng vid dag 90. Den senast tillgängliga informationen visade att 2/4 patienter hade en mRS poäng på 2 vid dag 7 och 2/4 patienter uppvisade en tydlig total förbättring vid dag 7. I registret fanns även säkerhetsdata med blödnings- och ödembiverkningar. Ingen av de 25 patienterna i ålderskategorin 16-17 år hade symtomgivande intracerebral blödning (sICH, ICH blödningstyp PH2). Cerebralt ödem utvecklades i 5 fall efter alteplasbehandling. Av patienterna med cerebralt ödem hade 4/5 antingen mRS poäng mellan 0 och 2 dag 90, eller uppvisade en total förbättring 7 dagar efter behandling. För en patient rapporterades mRS=4 (måttligt till svårt funktionshinder) vid dag 90. Inget av fallen hade dödlig utgång.

Sammanfattningsvis fanns det 25 rapporter från SITS registret för patienter mellan 16-17 år med akut ischemisk stroke som behandlats med alteplas enligt rekommendationerna för vuxna. Även om det begränsade urvalet förhindrar statistisk analys, visar de samlade resultaten en positiv trend, när vuxendosen används hos dessa patienter. Data verkar inte påvisa någon ökad risk för symtomatisk intracerebral blödning eller ödem i jämförelse med vuxna.

Farmakokinetik

Eliminationen av alteplas från blodbanan är snabb, och sker huvudsakligen via metabolism i levern (clearance 550-680 ml/min). Under fysiologiska förhållanden är alteplas i cirkulationen till största delen bundet till hämmare. Leverclearance av alteplas hindras inte av förekomst av andra proteiner, inklusive alteplashämmare. Komplex av alteplas och dess hämmare elimineras som fritt alteplas. Den dominerande halveringstiden i plasma är kort, 4-5 min, vilket medför att mindre än 10 % av ursprungskoncentrationen i plasma återstår 20 minuter efter avslutad infusion. En terminal halveringstid på cirka 40 minuter har uppmätts, vilket speglar eliminationen från perifera vävnader.

Prekliniska uppgifter

De subkroniska toxicitetsstudierna på råtta och marmoset-apa visade inga oväntade biverkningar. Substansen hade inte heller mutagen effekt.

Hos dräktiga djur har inga teratogena effekter observerats efter intravenös infusion av farmakologiskt effektiva doser. Hos kanin inducerades embryotoxicitet (dödlighet hos embryon, tillväxthämning) vid doser högre än 3 mg/kg/dag. Inga effekter på peri-postnatal utveckling eller fertilitet observerades hos råtta vid doser upp till 10 mg/kg/dag.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 injektionsflaska med pulver innehåller:

10 mg alteplas (motsvarande 5 800 000 IE) eller

20 mg alteplas (motsvarande 11 600 000 IE) eller

50 mg alteplas (motsvarande 29 000 000 IE)

Alteplas produceras genom rekombinant DNA-teknik med hjälp av ovarialceller från kinesisk hamster. Den specifika aktiviteten av företagets referensstandard för alteplas är 580 000 IE/mg. Detta värde har bekräftats genom jämförelse med internationell WHO-standard för t‑PA. Enligt specifikation är den specifika aktiviteten av alteplas 522 000 till 696 000 IE/mg.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje 10 mg injektionsflaska innehåller 1,0 mg polysorbat 80 (E 433).

Varje 20 mg injektionsflaska innehåller 2,0 mg polysorbat 80 (E 433).

Varje 50 mg injektionsflaska innehåller 5,0 mg polysorbat 80 (E 433).

Förteckning över hjälpämnen

Pulver:

Arginin

Fosforsyra (E 338), (för pH justering)

Polysorbat 80 (E 433)

Spädningsvätska:

Vatten för injektionsvätskor

Blandbarhet

Den färdigberedda lösningen kan spädas med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injektionsvätska, lösning till en lägsta koncentration av 0,2 mg alteplas per ml.

Ytterligare spädning med vatten för injektionsvätskor eller med kolhydratlösningar för infusion, t ex glukos, rekommenderas inte på grund av ökad grumlighet i den färdigberedda lösningen.

Actilyse skall ej blandas med andra läkemedel i samma infusionslösning eller ges samtidigt med andra läkemedel genom samma venkanyl (detta gäller även heparin).

Hållbarhet, förvaring och hantering

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

Actilyse 10 mg pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning:
2 år

Actilyse 20 mg och 50 mg pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning:
3 år

Rekonstituerad lösning:

Den rekonstituerade lösningen har visats vara stabil under 24 timmar vid 2-8 °C och under 8 timmar vid 25 °C.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, bör lösningen användas omedelbart efter rekonstituering. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid vid användning och betingelser före användning användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2-8 °C

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaras vid högst 25^oC.

Särskilda anvisningar för destruktion

För rekonstituering till en slutlig koncentration av 1 mg alteplas/ml ska hela volymen spädningsvätska som följer med förpackningen överföras till injektionsflaskan med Actilyse pulver. För detta ändamål bifogas en överföringskanyl i förpackningarna med 20 mg och 50 mg. Till injektionsflaskan med 10 mg ska en spruta användas.

För rekonstituering till en slutlig koncentration av 2 mg alteplas/ml ska endast halva volymen spädningsvätska användas (som visat i nedanstående tabell). I dessa fall ska alltid spruta användas för att överföra den avsedda mängden spädningsvätska till injektionsflaskan med Actilyse pulver.

Under aseptiska förhållanden ska innehållet i en injektionsflaska Actilyse pulver (10 mg, 20 mg eller 50 mg) lösas upp i vatten för injektionsvätskor (spädningsvätska) enligt nedanstående tabell, för att erhålla en slutlig koncentration av 1 mg alteplas/ml eller 2 mg alteplas/ml:

Den rekonstituerade lösningen skall sedan administreras intravenöst. Den rekonstituerade 1 mg/ml lösningen kan spädas ytterligare med steril natriumklorid, 9 mg/ml (0,9 %) lösning för injektionsvätskor, till en lägsta koncentration på 0,2 mg/ml eftersom det inte kan uteslutas att den rekonstituerade lösningen blir grumlig. Ytterligare spädning av den färdigberedda 1 mg/ml lösningen, med sterilt vatten för injektionsvätskor eller med kolhydratlösningar för infusion, t ex glukos, rekommenderas inte på grund av ökad grumlighet i den färdigberedda lösningen. Actilyse skall ej blandas med andra läkemedel i samma infusionslösning (detta gäller även heparin).

För inkompatibiliteter, se avsnitt Blandbarhet.

Den rekonstituerade lösningen är endast avsedd för engångsbruk.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Instruktioner för rekonstituering av Actilyse:

Visa större

1	Rekonstituera omedelbart före administrering.
2	Använd tummen för att ta bort skyddslocken från injektionsflaskorna innehållande Actilyse pulver och spädningsvätska.
3	Gör ren injektionsflaskornas gummiöverdelar med en spritkompress.
4	Ta ut överföringskanylen*. Desinficera eller sterilisera inte överföringskanylen, den är redan steril. Ta av det ena skyddslocket.
5	Ställ injektionsflaskan med spädningsvätska upprätt på ett fast underlag. Punktera mitten av gummikorken, rakt uppifrån, med överföringskanylen. Tryck försiktigt men bestämt utan att vrida.
6	Håll injektionsflaskan med spädningsvätska och överföringskanylen stadigt i ena handen genom att hålla i överföringskanylens mittdel. Ta bort det andra skyddslocket från överföringskanylen.
7	Håll injektionsflaskan med spädningsvätska och överföringskanylen stadigt i ena handen genom att hålla i överföringskanylens mittdel. Håll injektionsflaskan med Actilyse-pulver vertikalt ovanför överföringskanylen. Placera överföringskanylens spets i gummikorkens mitt. Tryck ned injektionsflaskan med pulver på överföringskanylen rakt uppifrån. Punktera gummikorken försiktigt men bestämt utan att vrida.
8	Vänd de två injektionsflaskorna och låt all spädningsvätska rinna över till pulvret.
9	Ta bort den nu tomma injektionsflaskan för spädningsvätskan tillsammans med överföringskanylen. De kan kasseras.
10	Snurra injektionsflaskan med rekonstituerad Actilyse försiktigt för att lösa upp återstående pulver. Skaka inte injektionsflaskan eftersom det leder till skumbildning. Om det finns luftbubblor: låt lösningen stå i några minuter för att bubblorna ska försvinna.
11	Den rekonstituerade lösningen består av 1 mg/ml alteplas. Den ska vara klar och färglös till ljust gul och den ska vara fri från partiklar.
12	Använd endast en nål och en spruta för att ta ut den mängd som behövs. För att undvika läckage ska sprutans nål inte sättas in på samma ställe som överföringskanylen satt.
13	Använd omedelbart. All oanvänd lösning ska kasseras.

(*om en överföringskanyl är inkluderad i förpackningen. Rekonstitueringen kan också göras med en spruta och nål.)

Egenskaper hos läkemedelsformen

Pulver och vätska till injektions- /infusionsvätska, lösning.

Pulvret är en färglös till svagt gul frystorkad kaka. Den rekonstituerade lösningen är en klar och färglös till svagt gul lösning.