Cisordinol®, Filmdragerad tablett 2 mg

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Cirkulationskollaps.

• Nedsatt CNS-funktion (t.ex. intoxikation med alkohol, barbiturater eller opioider).

• Komatösa tillstånd.

• Hematologiska dyskrasier.

• Feokromocytom.

I likhet med andra neuroleptika ska zuklopentixol användas med försiktighet till patienter med organiskt hjärnsyndrom, tillstånd med ökad krampbenägenhet och uttalad leversjukdom. Vid långtidsbehandling, speciellt med höga doser, ska patienterna följas noggrant och regelbundet bedömas med tanke på sänkning av underhållsdos.

Risk för utveckling av malignt neuroleptikasyndrom (hypertermi, rigiditet, växlande medvetandegrad, instabila autonoma funktioner) föreligger med varje neuroleptikum. Behandling: Preparatet utsättes. Symtomatisk behandling och intensivvård. Dantrolen och bromokriptin kan vara verksamma. Symtomen kan bestå i mer än 1 vecka efter utsättning av peroral neuroleptikaterapi och ännu längre vid depotbehandling.

Extrapyramidala biverkningar kan inträffa, framförallt i början av behandlingen. Vid de flesta tillfällen kan dessa biverkningar kontrolleras tillfredsställande genom dosreduktion och/eller med antiparkinsonläkemedel. Rutinmässig profylaktisk användning av antiparkinsonläkemedel rekommenderas inte. Antiparkinsonläkemedel lindrar inte tardiv dyskinesi och kan förvärra detta. Dosreduktion eller, om möjligt, utsättande av zuklopentixol-behandling rekommenderas. Vid bestående akatisi kan en bensodiazepin eller propranolol vara användbart.

Dysfagi kan inträffa sekundärt till extrapyramidala symtom, sialorré, sedation och malignt neuroleptikasyndrom och kan leda till livshotande komplikationer såsom aspirationspneumoni och kvävning.

Hastigt utsättande av zuklopentixol kan förknippas med utsättningssymtom. Utsättning bör därför ske gradvis, se avsnitt 4.8.

Muntorrheten kan vid långtidsbehandling ge tand- och munslemhinneskador. Tänderna bör noggrant rengöras med fluortandkräm 2 gånger/dag.

QT-intervall

Eftersom zuklopentixol kan förlänga QT-intervallet tillrådes försiktighet vid behandling av patienter med uttalad bradykardi, hjärtkärlsjukdom och med ärftlig form av förlängning av QT-intervallet. Samtidig behandling med andra neuroleptika bör undvikas.

Fall av venös trombo-embolisk sjukdom (VTE) har rapporterats för antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, bör alla tänkbara riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandling med Cisordinol och preventiva åtgärder bör insättas.

Äldre

Behandling av äldre patienter ska ske med försiktighet. Effekt och behov av behandling ska utvärderas kontinuerligt.

Cerebrovaskulära händelser

En omkring 3 gånger ökad risk för cerebrovaskulära händelser har observerats i randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövningar av vissa atypiska neuroleptika bland patienter med demens. Bakomliggande mekanistisk förklaring till denna riskökning är okänd. En ökad risk även för andra neuroleptika samt bland andra patientpopulationer kan inte uteslutas. Zuklopentixol bör därför ges med försiktighet till patienter med riskfaktorer för stroke.

Ökad dödlighet hos äldre patienter med demens

Data från två stora observationsstudier visade att äldre patienter med demens som behandlas med antipsykotika har en något ökad dödlighet jämfört med dem som inte behandlas. Tillgängliga data är otillräckliga för att ge en säker uppskattning av risken och orsaken till denna.

Cisordinol är inte godkänd för behandling av demensrelaterade beteendestörningar.

Leukopeni, neutropeni och agranulocytos

Fall av leukopeni, neutropeni och agranulocytos har rapporterats vid användning av antipsykotiska läkemedel inklusive zuklopentixol. Agranulocytos har rapporterats mycket sällsynt (<1/10 000 patienter) under uppföljning efter marknadsföringsgodkännandet. Patienter med en historia av kliniskt signifikant låg nivå av vita blodkroppar eller läkemedelsinducerad leukopeni/neutropeni ska övervakas under de första månaderna av behandlingen. Utsättning av zuklopentixol ska övervägas vid första tecknet på en klinisk signifikant minskning av antalet vita blodkroppar i frånvaro av andra orsakande faktorer. Patienter med klinisk signifikant neutropeni ska noggrant övervakas med avseende på feber eller andra symtom eller tecken på infektion, och ska genast behandlas om sådana symtom eller tecken uppstår. Patienter med svår neutropeni (absolut neutrofilantal <1 x 10⁹/l) ska avsluta behandlingen med zuklopentixol och nivåerna av vita blodkroppar ska följas tills de är återställda.

Hjälpämnen

Cisordinol innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Tabletterna innehåller hydrerad ricinolja. Kan ge magbesvär och diarré.

Följande kombinationer med zuklopentixol bör undvikas:

Kinidin som är en potent hämmare av cytokrom P450 2 D6, vilket metaboliserar flertalet neuroleptika, bör undvikas.

Kodein bör undvikas då metabolismen (bioaktivering av kodein) hämmas av neuroleptika.

Bromokriptin och kabergolin är dopaminreceptoragonister och bör därför inte kombineras med dopaminreceptorantagonister såsom zuklopentixol

Följande kombinationer med zuklopentixol kan kräva dosanpassning:

Kombination med fluoxetin, tri- och tetracykliska antidepressiva, paroxetin eller venlafaxin kan kräva dosanpassning då dessa preparat hämmar cytokrom P450 2 D6 och förlångsammar eliminationen av neuroleptika. Samtidig behandling med neuroleptika och litium ökar risken för neurotoxiska biverkningar. Zuklopentixol kan motverka effekten av levodopa genom dopaminreceptorblockad. Zuklopentixol kan reducera effekten av adrenergt verkande läkemedel.

Zuklopentixol kan förstärka den sedativa effekten av alkohol, barbiturater samt andra läkemedel med hämmande effekt på CNS.

Samtidig behandling med andra dopamin-receptorblockerande läkemedel ökar risken för extrapyramidala biverkningar.

Neuroleptika kan öka eller minska effekten av antihypertensiv behandling.

Försiktighet tillrådes vid samtidig behandling med andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet såsom andra neuroleptika, Klass IA och III antiarrytmika, moxifloxacin, erytromycin, metadon, meflokin, tricykliska antidepressiva, litium eller cisaprid. Samtidig medicinering med läkemedel som kan ge upphov till elektrolytstörningar, såsom tiaziddiuretika (hypokalemi), bör beaktas då detta ökar risken för maligna arytmier (se även avsnitt 4.4). Samtidig behandling med läkemedel som kan höja koncentrationen av zuklopentixol i blodet bör också beaktas i detta avseende.

Graviditet

Nyfödda barn som exponerats för antipsykotika (inklusive zuklopentixol) under graviditetens sista trimester löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala och/eller utsättningssymtom som kan variera i allvarlighetsgrad och duration efter födseln. Det finns rapporter om agitation, muskelhypertoni, muskelhypotoni, tremor, somnolens, andnöd eller ätsvårigheter. Nyfödda bör därför övervakas noga.

Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3).

Zuklopentixol ska inte administreras under graviditet såvida inte den förväntade nyttan hos patienten uppväger den möjliga risken för fostret.

Amning

Zuklopentixol återfinnes i bröstmjölk i låga koncentrationer, vilka inte antas påverka barnet när terapeutiska doser används. Dosen till barnet är mindre än 1 % av given dos till modern. Zuklopentixolbehandling kan fortsättas under amning om indicerat, men kontroll av barnet rekommenderas speciellt under de första fyra veckorna efter födseln.

Fertilitet

Hos människa har biverkningar såsom hyperprolaktinemi, galaktorré, amenorré, erektil dysfunktion och utebliven ejakulation rapporterats (se avsnitt 4.8). Dessa biverkningar kan ha en negativ inverkan på kvinnlig och/eller manlig sexuell funktion och fertilitet.

Om kliniskt signifikant hyperprolaktinemi, galaktorré, amenorré eller sexuell dysfunktion inträffar bör en dosreduktion (om möjligt), alternativt utsättning övervägas. Effekterna är reversibla vid utsättning.

Zuklopentixol är ett sederande läkemedel. Patienter som behandlas med psykofarmaka, kan förväntas ha en påverkan på allmän uppmärksamhet och koncentrationsförmåga antingen beroende på grundsjukdomen, behandlingen eller kombination av de båda. Patienterna skall uppmärksammas på att deras förmåga att köra bil eller hantera maskiner kan vara nedsatt.

Biverkningarna är mestadels dosberoende. Frekvens och allvarlighetsgrad är mest uttalade i början av behandlingen och minskar under den fortsatta behandlingen.

Frekvenserna är tagna från litteratur och spontanrapporter. Frekvenserna definieras enligt följande:

mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) mycket sällsynta ( <1/10 000), eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

*Dysfagi kan inträffa sekundärt till extrapyramidala symtom, sialorré, sedation och malignt neuroleptikasyndrom och kan leda till livshotande komplikationer såsom aspirationspneumoni och kvävning.

Behandling med zuklopentixol kan ge upphov till förlängning av QT-intervallet. Fall av plötslig död som kan ha kardiell orsak (se avsnitt 4.4) har rapporterats vid behandling med zuklopentixol. I likhet med andra neuroleptika har sällsynta fall av QT-förlängning, Torsades de Pointes, hjärtstillestånd, ventrikulära arytmier – ventrikelflimmer och ventrikeltakykardi rapporterats.

Hastigt utsättande av zuklopentixol kan förknippas med utsättningssymtom. De vanligaste symtomen är illamående, kräkningar, anorexi, diarré, rinnoré, svettningar, myalgi, parestesier, insomnia, rastlöshet, ångest och agitation. Patienter kan även uppleva vertigo, växlande känsla av värme och kyla, och tremor. Symtomen börjar vanligtvis inom 1 till 4 dagar efter utsättande och klingar av inom 7 till 14 dagar.

Symtom

Somnolens, koma, extrapyramidala symptom, kramper, chock, hyper- eller hypotermi. Förlängd QT-tid och fall av allvarliga arytmier med dödlig utgång har beskrivits vid överdosering av zuklopentixol.

Behandling

Symtomatisk och understödjande behandling ges. Åtgärder för att stödja respiratorisk funktion och cirkulatorisk funktion ska insättas. Adrenalin ska inte ges då ytterligare blodtryckssänkning kan uppstå. Kramper kan behandlas med diazepam och extrapyramidala symtom med biperiden.

Toxicitet

25 mg till 11/2-åring, 150 mg till 19-åring och 200-500 mg till vuxen gav måttlig intoxikation. Den högsta dygnsdos som givits i kliniska prövningar var 450 mg.

Absorbtion

Maximal serumkoncentration nås ca 4 tim efter peroral administration. Intag tillsammans med föda ökar C_max med ca 20 % och AUC med ca 26 %. Denna ökning antas ej vara av klinisk betydelse. Biotillgängligheten är ca 44 %.

Distribution

Distributionsvolymen (V_d)_beta är ca 20 l/kg. Plasmaproteinbindningen är omkring 98-99 %.

Metabolism

Metabolismen av zuklopentixol följer tre huvudsakliga metabolismvägar - sulfoxidering, N-dealkylering av sidokedjan och konjugering med glukuronsyra. Metaboliterna saknar psykofarmakologisk effekt.

En in vivo- undersökning har visat att en del av metabolismen är föremål för genetisk polymorfism för spartein-/debrisoquin-oxidering. Långsamma metaboliserare får en förlängd halveringstid, lägre plasma clearance och högre AUC. Detta bör uppmärksammas vid behandling med zuklopentixol, men dosering skall alltid individualiseras med avseende på terapeutisk effekt och biverkningar.

Eliminering

Elimineringshalveringstiden (T_{1/2 beta}) är ca 20 timmar.

Zuklopentixol utsöndras huvudsakligen med faeces, till viss del (ca 10%) i urinen. Endast ca 0,1 % av dosen utsöndras oförändrad i urinen.

Zuklopentixol utsöndras i små mängder med bröstmjölken. I steady state är förhållandet mjölkkoncentration/serumkoncentration ca 0,29.

Linjäritet

Kinetiken är linjär. Steady state-koncentrationer plasma nås efter ca 3-5 dagar. Den lägsta medelkoncentrationen i steady state vid behandling med 20 mg zuklopentixol per os är ungefär 25 nmol/l (CV 56%). En minimum koncentration i serum på 7-30 nmol/l (2,8-12 ngram/ml) föreslås som riktmärke för underhållsbehandling för schizofrena patienter med ringa till måttlig svårighetsgrad av sjukdom.

Äldre patienter

De farmakokinetiska parametrarna är huvudsakligen oberoende av patientens ålder.

Nedsatt njurfunktion

Baserat på tillgängliga data om zuklopentixols elimination är det rimligt att anta att nedsatt njurfunktion inte har någon betydelse för serumnivåerna av modersubstansen.

Nedsatt leverfunktion

Data föreligger ej.

Reproduktionstoxicitet

I en tre-generationsstudie på råttor noterades en fördröjning av parningen. När väl parningen ägt rum sågs inga effekter på fertilitet.

I ett experiment där zuklopentixol gavs via födan noterades försämrad parningsförmåga och minskat antal dräktigheter.

I en peri/postnatal studie på råttor resulterade doser om 5 och 15 mg/kg/dag i ökat antal dödfödslar, minskad överlevnad och en försenad utveckling av ungarna.

Ej relevant.

2 år.

2 mg: Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

10 mg, 25 mg: Inga särskilda förvaringsanvisningar.

100 st i plastburk av polyeten (HDPE) eller polypropen (PP).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.