Läs upp

Cookies

Den här webbplatsen använder så kallade cookies. Cookies är små textfiler som lagras i din dator och sparar information om olika val som du gjort på en webbsida – t ex språk, version och statistik – för att du inte ska behöva göra dessa val en gång till. Tekniken är etablerad sedan många år tillbaka och används idag på väldigt många webbplatser på Internet.

Du kan när som helst ändra cookieinställningarna för denna webbplats.

FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Kaletra

ÄndringsmarkeringMiljöinformationReceptstatusFörmånsstatus
AbbVie

Oral lösning (80 mg + 20 mg) /ml
(ljusgul till guldfärgad)

Virushämmande medel för systemiskt bruk

Aktiva substanser:
ATC-kod: J05AR10
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från AbbVie omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en FASS-text?
FASS-text: Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Texten är baserad på produktresumé: 4 juli 2019

Indikationer

Kaletra är indicerat för behandling av humant immunbristvirus (HIV-1)-infekterade vuxna, ungdomar och barn från 14 dagars ålder och äldre i kombination med andra antiretrovirala medel.


Valet av Kaletra för att behandla proteashämmarerfarna HIV-1-infekterade patienter bör baseras på individuell testning av virusresistens samt resultat från patientens tidigare behandlingar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.


Allvarlig leverinsufficiens.


Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ska inte administreras tillsammans med läkemedel vars clearance i hög grad är beroende av CYP3A och för vilka ökade plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser. Till dessa läkemedel hör:

Läkemedelsgrupp

Läkemedel inom gruppen

Förklaring

Läkemedel för vilka nivåerna ökade då de gavs samtidigt

Alfa1-adrenoreceptor antagonist

Alfuzosin

Ökade plasmakoncentrationer av alfuzosin som kan leda till svår hypotension. Administrering tillsammans med alfuzosin är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

Kärlvidgande läkemedel

Ranolazin

Ökade plasmakoncentrationer av ranolazin, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).

Antiarrytmika

Amiodaron, dronedaron

Ökade plasmakoncentrationer av amiodaron och dronedaron. Risken för arrytmier eller andra allvarliga biverkningar ökar därmed ( se ansnitt Interaktioner).

Antibiotika

Fusidinsyra

Ökade plasmakoncentrationer av fusidinsyra. Samtidig administrering med fusidinsyra är kontraindicerad vid dermatologiska infektioner (se avsnitt Interaktioner).


Cancerläkemedel

Neratinib

Ökade plasmakoncentrationer av neratinib vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).

Venetoklax

Ökade plasmakoncentrationer av venetoklax. Ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt Interaktioner).

Giktmedel

Kolkicin

Ökade plasmakoncentrationer av kolkicin. Risk för allvarliga och/eller livshotande reaktioner hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Antihistaminer

Astemizol, terfenadin

Ökade plasmakoncentrationer av astemizol och terfenadin. Risken för allvarliga arrytmier ökar därmed (se avsnitt Interaktioner).

Antipsykotika/ Neuroleptika

Lurasidon

Ökade plasmakoncentrationer av lurasidon, vilket kan öka risken för allvarliga och/eller livshotande reaktioner (se avsnitt Interaktioner).

Pimozid

Ökade plasmakoncentrationer av pimozid. Risken för allvarliga hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar av detta läkemedel ökar därmed (se avsnitt Interaktioner).

Quetiapin

Ökade plasmakoncentrationer av quetiapin som kan leda till koma. Administrering tillsammans med quetiapin är kontraindicerad (se avsnitt Interaktioner).

Ergotalkaloider

Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin

Ökade plasmakoncentrationer av ergotaminderivat som orsakar akut ergotamintoxicitet, inkluderande vasospasm och ischemi (se avsnitt Interaktioner).

Medel som påverkar gastrointestinal motilitet

Cisaprid

Ökade plasmakoncentrationer av cisaprid. Risken för allvarliga arrytmier ökar därmed med detta läkemedel (se avsnitt Interaktioner).

Direktverkande antivirala läkemedel mot hepatit C-virus


Elbasvir/grazoprevir

Ökad risk för alanintransaminas (ALAT) höjning (se avsnitt Interaktioner).

Ombitasvir/paritaprevir

/ritonavir med eller utan dasabuvir

Ökade plasmakoncentrationer av paritaprevir och därmed ökad risk för alanintransaminas (ALAT) höjning (se avsnitt Interaktioner).

Lipidmodifierande medel


HMG Co-A reduktashämmare

Lovastatin, simvastatin

Ökade plasmakoncentrationer av lovastatin och simvastatin; risken för myopati inkluderande rabdomyolys ökar därmed (se avsnitt Interaktioner).

Hämmare av mikrosomalt triglycerid transferprotein (MTTP)

Lomitapid

Ökade plasmakoncentrationer av lomitapid (se avsnitt Interaktioner).

Fosfodiesteras (PDE5) hämmare

Avanafil

Ökade plasmakoncentrationer av avanafil (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Sildenafil

Kontraindicerat då det endast används för behandling av pulmonell arteriell hypertoni (PAH). Ökade plasmakoncentrationer av sildenafil. Risken för sildenafilassocierade biverkningar (som inkluderar hypotension och synkope) ökar därmed. Se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Interaktioner beträffande samtidig administrering av sildenafil hos patienter med erektil dysfunktion.

Vardenafil

Ökade plasmakoncentrationer av vardenafil (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Sedativa/hypnotika

Oralt midazolam, triazolam

Ökade plasmakoncentrationer av oralt midazolam och triazolam. Risken för extrem sedering och andningsdepression med dessa läkemedel ökar därmed.

Beträffande försiktighet vid parenteralt administrerat midazolam, se avsnitt Interaktioner.

Lopinavir/ritonavir läkemedelsnivåerna minskade

Växtbaserade läkemedel

Johannesört

Växtberedningar som innehåller johannesört
(Hypericum perforatum) eftersom risken för minskade plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter för lopinavir och ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Kaletra oral lösning är kontraindicerad hos barn under 14 dagars ålder, gravida kvinnor, patienter med lever- eller njursvikt samt hos patienter som behandlas med disulfiram eller metronidazol beroende på den potentiella risken för toxicitet på grund av hjälpämnet propylenglykol (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Kaletra bör förskrivas av läkare med vana av behandling av HIV-infektioner.


Dosering


Vuxna och ungdomar

Den rekommenderade dosen är 5 ml oral lösning (400/100 mg) två gånger dagligen tillsammans med föda.


Pediatrisk population från 14 dagars ålder och äldre

Den orala lösningen rekommenderas för mest korrekt dosering till barn, baserad på kroppsyta eller kroppsvikt. Om det däremot bedöms vara nödvändigt att gå över till en fast oral beredningsform för barn som väger mindre än 40 kg eller har en kroppsyta (BSA) mellan 0,5 and 1,4 m2 och som klarar att svälja tabletter, kan Kaletra 100 mg/25 mg tabletter användas. Vuxendosen för Kaletra tabletter (400/100 mg två gånger dagligen) kan användas hos barn som väger 40 kg eller mer eller har en kroppsyta (BSA)* större än 1,4 m2. Kaletra tabletter administreras oralt och måste sväljas hela och får inte tuggas, brytas eller krossas. Vänligen läs produktresumén för Kaletra 100 mg/25 mg filmdragerade tabletter.


Den totala mängden alkohol och propylenglykol från alla läkemedel, inklusive Kaletra oral lösning, som ska ges till spädbarn bör beaktas för att undvika toxicitet från dessa hjälpämnen (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Doseringsrekommendation för pediatriska patienter från 14 dagars ålder till 6 månader

Pediatriska doseringsriktlinjer 2 veckor till 6 månader

Baserat på kroppsvikt

(mg/kg)

Baserat på kroppsyta  (mg/m2)*

Frekvens

16/4 mg/kg

(motsvarar 0,2 ml/kg)

300/75 mg/m2

(motsvarar 3,75 ml/m2)

Ges två gånger dagligen tillsammans med mat

* Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m2) = √ (längd (cm) X vikt (kg) / 3600)


Det rekommenderas att Kaletra inte ges i kombination med efavirenz eller nevirapin till patienter yngre än 6 månader.




Doseringsrekommendation för pediatriska patienter äldre än 6 månader till yngre än 18 års ålder


Utan samtidig behandling med efavirenz eller nevirapin


Följande tabeller innehåller doseringsriktlinjer för Kaletra oral lösning baserad på kroppsvikt och kroppsyta.

Pediatriska doseringsriktlinjer baserad på kroppsvikt*

>6 månader till 18 år

Kroppsvikt (kg)

Dos oral lösning två gånger dagligen

(dos i mg/kg)

Volymen oral lösning tas två gånger dagligen  tillsammans med mat (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir per ml)**

7 < 15 kg

7–10 kg

>10– < 15 kg

12/3 mg/kg


1,25 ml

1,75 ml

1540 kg

15–20 kg

>20–25 kg

>25–30 kg

>30–35 kg

>35–40 kg

10/2,5 mg/kg


2,25 ml

2,75 ml

3,50 ml

4,00 ml

4,75 ml

≥ 40 kg

Se doseringsrekommendationer för vuxna

* viktbaserade doseringsrekommendationer baseras på begränsade data

** volymen (ml) oral lösning motsvarar den genomsnittliga dosen för viktintervallet

Pediatriska doseringsriktlinjer (230/57,5 mg/m 2)

>6 månader till <18 år

Kroppsyta*

(m2)

Dos två gånger dagligen

(dos i mg)

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

1,75

5 ml (402,5/100,6 mg)

*Kroppsytan kan beräknas med följande ekvation

Kroppsyta (m2) = √ (längd (cm) X vikt (kg) / 3600)


Samtidig behandling: efavirenz eller nevirapin


Doseringen 230/57,5 mg/m2 kan vara otillräcklig hos vissa barn när den ges tillsammans med nevirapin eller efavirenz. En doshöjning av Kaletra till 300/75 mg/m2 behövs hos dessa patienter. Den rekommenderade dosen på 533/133 mg eller 6,5 ml två gånger dagligen ska inte överskridas.


Barn under 14 dagars ålder och prematura nyfödda barn

Kaletra oral lösning ska inte ges till nyfödda barn före en postmenstruell ålder (första dagen i moderns sista menstruationsperiod till födseln plus den tid som förflutit efter födseln) på 42 veckor och en postnatal ålder på minst 14 dagar har uppnåtts (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Nedsatt leverfunktion

Hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficines, har en ökning med ca 30% i lopinavir exponering setts men förväntas inte vara av klinisk relevans (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen data finns tillgänglig hos patienter med svår leverinsufficiens. Kaletra skall inte ges till dessa patienter (se avsnitt Kontraindikationer).


Nedsatt njurfunktion

Eftersom njurclearance av lopinavir och ritonavir är försumbar, förväntas inte förhöjda plasmakoncentrationer hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom lopinavir och ritonavir är starkt proteinbundna, är det osannolikt att de kan elimineras i signifikant utsträckning genom hemodialys eller peritonealdialys.


Administreringssätt


Kaletra administreras oralt och ska alltid tas tillsammans med mat (se avsnitt Farmakokinetik). Dosen ska ges med en kalibrerad 2 ml eller 5 ml oral doseringsspruta som bäst motsvarar den förskrivna volymen.

Varningar och försiktighet

Patienter med annan samtidig sjukdom


Nedsatt leverfunktion
Säkerheten och effekten av Kaletra har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Kaletra är kontraindicerat till patienter med svår leverfunktions-nedsättning (se avsnitt Kontraindikationer). Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper en ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.


Patienter med en tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom hos dessa patienter måste man överväga ett uppehåll i behandlingen eller om den ska avbrytas.


Förhöjda transaminaser med eller utan förhöjda bilirubinnivåer har rapporterats hos mono-infekterade HIV-1-patienter och hos individer behandlade med post-exponeringsprofylax så tidigt som 7 dagar efter behandlingsstart med lopinavir/ritonavir i kombination med andra antiretrovirala ämnen. Leverdysfunktionen var i vissa fall allvarlig.


Lämpliga laboratorieprover ska tas före behandlingsstart med lopinavir/ritonavir och noggrannn övervakning ska ske under behandling.


Nedsatt njurfunktion
Då renalt clearance av lopinavir och ritonavir är obetydligt, förväntas plasmakoncentrationerna ej öka vid njurinsufficiens. Eftersom lopinavir och ritonavir i hög grad är proteinbundna, är det osannolikt att de kommer att elimineras nämnvärt vid hemodialys eller peritoneal dialys.


Hemofili
Fall av ökad blödning inklusive spontant hudhematom och hemartros har rapporterats hos patienter med hemofili typ A och B, vilka behandlats med proteashämmare. Till vissa av dessa patienter gavs tillägg av faktor VIII. I mer än hälften av de rapporterade fallen fortsattes behandlingen med proteashämmare. Alternativt återinsattes behandlingen om den avbrutits. Ett orsakssamband har anförts men verkningsmekanismen har inte klarlagts. Patienter med blödarsjuka skall därför göras uppmärksamma på möjligheten av en ökad blödningsbenägenhet.


Pankreatit

Pankreatit, inklusive utvecklad hypertriglyceridemi har rapporterats hos patienter som får Kaletra. I de flesta av dessa fall hade patienterna tidigare känd pankreatit och/eller samtidig behandling med andra läkemedel associerade till pankreatit. En märkbar ökning av triglycerider är en riskfaktor för utveckling av pankreatit. Patienter med avancerad HIV-sjukdom löper risk att få ökade nivåer av triglycerider samt pankreatit.


Pankreatit bör övervägas vid kliniska symtom (illamående, kräkningar, buksmärta) eller avvikelser i laboratorievärden (som till exempel förhöjda serumlipas eller –amylasvärden), vilket tyder på pankreatit. Patienter som uppvisar dessa symtom bör utvärderas och Kaletrabehandlingen avbrytas om diagnosen pankreatit ställs (se avsnitt Biverkningar).


Immunrekonstitutionssyndrom


Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jiroveci pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.


Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats under immunrekonstitution; dock varierar den rapporterade tiden till debut och kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats.


Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.


Förlängning i PR-intervallet

Lopinavir/ritonavir har visats sig orsaka måttliga asymtomatiska förlängningar i PR intervallet hos vissa friska, vuxna personer. Sällsynta rapporter av 2:a och 3:e gradens atrioventrikulärt block hos patienter med underliggande strukturell hjärtsjukdom och befintliga avvikelser i retledningssystemet eller hos patienter som får läkemedel som förlänger PR-intervallet (såsom verapamil eller atazanavir) har rapporterats hos patienter som får lopinavir/ritonavir. Kaletra skall användas med försiktighet hos dessa patienter (se avsnitt Farmakodynamik).


Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv‑behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.


Läkemedelsinteraktioner


Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A. Kaletra ökar sannolikt plasmakoncentrationen av läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A. De ökade plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade läkemedel kan förstärka eller förlänga deras terapeutiska och ogynnsamma effekter (se avsnitt Kontraindikationer och 4.5).


Starka CYP3A4-hämmare, så som proteashämmare, kan öka exponeringen av bedakilin vilket potentiellt kan öka risken för bedakilin-relaterade biverkningar. Därför ska kombinationen av bedakilin med lopinavir/ritonavir undvikas. Om nyttan däremot överväger risken, måste samtidig administrering av bedakilin med lopinavir/ritonavir ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt Interaktioner och bedakilins produktresumé).


Samtidig administrering av delamanid och en stark CYP3A-hämmare (såsom lopinavir/ritonavir) kan öka exponeringen för en delamanidmetabolit, vilket har associerats med QTc -förlängning. Om samtidig administrering av delamanid och lopinavir/ritonavir bedöms vara nödvändig, rekommenderas därför mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid (se avsnitt Interaktioner och produktresumén för delamanid).


Livshotande och dödliga läkemedelsinteraktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med kolkicin och starka CYP3A-hämmare, såsom ritonavir. Samtidig administrering med kolkicin är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Interaktioner).


Kaletra tillsammans med:

-tadalafil, indicerat för behandling av pulmonell arteriell hypertoni, rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

-riociguat rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

-vorapaxar rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

-fusidinsyra vid osteo-artikulära infektioner rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

-salmeterol rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner);

-rivaroxaban rekommenderas inte (se avsnitt Interaktioner).


Kombinationen Kaletra med atorvastatin rekommenderas inte. Om användning av atorvastatin anses strikt nödvändig, ska den lägsta möjliga dosen av atorvastatin administreras med nogrann säkerhetsövervakning. Försiktighet måste också iakttas och en sänkning av dosen bör övervägas om Kaletra används samtidigt med rosuvastatin . Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad, rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt Interaktioner).


PDE5-hämmare
Förskrivning av sildenafil eller tadalafil för behandling av erektil dysfunktion till patienter som behandlas med Kaletra måste ske med särskild försiktighet. Samtidig administrering av Kaletra med dessa läkemedel förväntas öka deras koncentrationer betydligt och kan ge associerade biverkningar som hypotension, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se avsnitt Interaktioner). Användning av avanafil eller vardenafil tillsammans med lopinavir/ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer). Användning av sildenafil som behandling mot pulmonell arteriell hypertoni tillsammans med Kaletra är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).


Särskild försiktighet måste iakttas vid förskrivning av Kaletra och läkemedel som man vet inducerar förlängning av QT-tiden, såsom klorfeniramin, kinidin, erytromycin och klaritromycin, förskrivs. Kaletra kan öka koncentrationerna av de samtidigt administrerade läkemedlen och detta kan resultera i en ökning av hjärtbiverkningar som är associerade med dessa läkemedel. Hjärtbiverkningar har rapporterats med Kaletra i prekliniska studier; därför kan Kaletras effekter på hjärtat ej uteslutas (se avsnitt Biverkningar och Prekliniska uppgifter).


Administrering av Kaletra tillsammans med rifampicin rekommenderas inte. Rifampacin i kombination med Kaletra orsakar en kraftig minskning av lopinavirkoncentrationen, vilket i sin tur kan minska den terapeutiska effekten av lopinavir signifikant Adekvat exponering för lopinavir/ritonavir kan uppnås när en högre dosering av Kaletra används, men detta associeras med större risk för lever- och gastrointestinaltoxicitet. Därför ska samtidig administrering undvikas om den inte bedöms vara absolut nödvändig (se avsnitt Interaktioner).


Samtidig användning av Kaletra och flutikason eller andra glukokortikoider som metaboliseras av CYP3A4, såsom budesonid och triamcinolon, rekommenderas inte såvida inte nyttan av behandlingen uppväger riskerna för kortikosteroida systemeffekter, systemeffekter inklusive Cushing's syndrom och binjuresuppression (se avsnitt Interaktioner).


Övrigt


Patienter som tar den orala lösningen, särskilt de med nedsatt njurfunktion eller minskad förmåga att metabolisera propylenglykol (t ex patienter med asiatiskt ursprung) bör kontrolleras med avseende på ogynnsamma reaktioner, eventuellt relaterade till propylenglykoltoxicitet (dvs. kramper, stupor, takykardi, hyperosmolaritet, mjölksyraacidos, njurtoxicitet och hemolys) (se avsnitt Kontraindikationer).


Kaletra botar inte en HIV-infektion eller AIDS. En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer. Personer som tar Kaletra kan fortfarande utveckla infektioner eller andra sjukdomar som är associerade med HIV och AIDS.


Utöver propylenglykol, som beskrivits ovan, innehåller Kaletra oral lösning alkohol (42 % v/v), som kan vara potentiellt skadligt för de som lider av leversjukdom, alkoholism, epilepsi, hjärnskada eller sjukdom i hjärnan samt för gravida kvinnor och barn. Det kan påverka eller öka effekten av andra läkemedel. Kaletra oral lösning innehåller upp till 0,8 g fruktos per dos, när den tas enligt doseringsrekommendationerna. Detta kan vara olämpligt vid ärftlig fruktosintolerans. Kaletra oral lösning innehåller upp till 0,3 g glycerol per dos. Endast vid oavsiktligt höga doser, kan detta förorsaka huvudvärk och störning i mag-tarmfunktionen. Därutöver kan makrogylglycerolhydroxistearat och kalium, som finns i Kaletra oral lösning, förorsaka störningar i mag-tarmfunktionen vid oavsiktligt höga doser. Patienter på en diet med lågt kaliuminnehåll bör varnas.


Särskild risk för toxicitet relaterad till mängden alkohol och propylenglykol som ingår i Kaletra oral lösning


Sjukvårdspersonal bör känna till att Kaletra oral lösning är högkoncentrerad och innehåller 42,4% alkohol (volym/volym) och 15,3% propylenglykol (vikt/volym). 1 ml Kaletra oral lösning innehåller 356,3 mg alkohol och 152,7 mg propylenglykol.


Särskild uppmärksamhet bör ägnas åt korrekt uträkning av dosen Kaletra, receptutfärdande, överföring av beredningsinformation och doseringsinstruktioner för att minimera risken för felbehandling och överdosering. Detta är särskilt viktigt då det gäller spädbarn och yngre barn.


De totala mängderna alkohol och propylenglykol som ingår i samtliga läkemedel som ska ges till spädbarn bör tas hänsyn till för att undvika toxicitet från dessa hjälpämnen. Spädbarn bör monitoreras noga med avseende på toxicitet relaterad till Kaletra oral lösning vilket inkluderar: hyperosmolalitet, med eller utan mjölksyraacidos, njurtoxicitet, depression i centralnervösa systemet (CNS) (inkluderande stupor, koma och apné), kramper, hypotoni, hjärtarrytmier, EKG-förändringar och hemolys. Efter marknadsföringen har fall rapporterats av livshotande hjärttoxicitet (inkluderande fullständigt atrioventrikulärt (AV) block, bradykardi och kardiomyopati), mjölksyraacidos, akut njursvikt, CNS depression och respiratoriska komplikationer som lett till dödsfall, främst hos för tidigt födda barn som fått Kaletra oral lösning (se avsnitt Kontraindikationer och 4.9).


Baserat på resultaten i en pediatrisk studie (jämfört med vuxna var den observerade exponeringen cirka 35% lägre för AUC12 och 75% lägre för Cmin), kan barn från 14 dagars ålder till 3 månader ha en suboptimal exponering med en potentiell risk för otillräcklig virologisk undertryckning och uppkomst av resistens (se avsnitt Farmakokinetik).


Eftersom Kaletra oral lösning innehåller alkohol, rekommenderas den inte för användning med sondmatningsslangar av polyuretan, på grund av eventuell inkompatibilitet.

Interaktioner

Kaletra innehåller lopinavir och ritonavir, vilka båda är hämmare av P450 enzymet CYP3A in vitro. Samtidig administrering av Kaletra och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A kan medföra ökade plasmakoncentrationer av det andra läkemedlet, vilket kan öka eller förlänga dess terapeutiska effekt och biverkningar. Kaletra hämmar inte CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 eller CYP1A2 vid kliniskt relevanta koncentrationer (se avsnitt Kontraindikationer).


Kaletra har in vivo visats inducera sin egen metabolism och öka metabolismen av en del läkemedel som metaboliseras via cytokrom P450-enzymer (inklusive CYP2C9 och CYP2C19) och genom glukuronidering. Detta kan leda till minskade plasmakoncentrationer och en potentiell minskning av effekten hos samtidigt administrerade läkemedel.


Läkemedel som är kontraindicerade speciellt på grund av förväntad grad av interaktion och risk för allvarliga biverkningar, anges i avsnitt Kontraindikationer.


Alla interaktionsstudier, då inget annat sägs, utfördes med Kaletra kapslar, vilket ger uppskattningsvis 20% lägre exponering av lopinavir än med 200/50 mg tabletterna.


Kända och teoretiska interaktioner med utvalda antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel finns listade i tabellen nedan.


Interaktionstabell


Interaktioner mellan Kaletra och samtidigt administrerade läkemedel finns listade i tabellen nedan (ökning visas som “↑”, sänkning som “↓”, ingen förändring som “↔”, en gång dagligen som “QD”, två gånger dagligen som “BID” och tre gånger dagligen som "TID").


Såvida inget annat anges, har studier som beskrivs nedan utförts med den rekommenderade dosen av lopinavir/ritonavir (dvs. 400/100 mg två gånger dagligen).

Samtidigt administrerat läkemedel uppdelat i terapeutiskt område

Effekter på läkemedelsnivå

Geometric Mean Change (%) i AUC, Cmax, Cmin

Interaktionsmekanism

Klinisk rekommendation avseende samtidig administrering med Kaletra

Antiretroviralt läkemedel

Nukleosid/Nukleotid omvänt transkriptashämmare (NRTIs)

Stavudin, Lamivudin

Lopinavir: ↔

Inga dosjusteringar är nödvändiga.

Abakavir, Zidovudin

Abakavir, Zidovudin:

Koncentrationer kan sänkas beroende på ökad glukoronidering p.g.a. lopinavir/ritonavir.

Den kliniska signifikansen av sänkt abakavir och zidovudin koncentrationer är okänd.

Tenofovirdisoproxil-fumarat (DF), 300 mg QD


(motsvarande 245 mg tenofovirdisoproxil)

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51%

Lopinavir: ↔

Inga dosjusteringar är nödvändiga.

Högre tenofovir koncentrationer kan öka risken för tenofovirrelaterade bi­verk­ningar, inklusive njursjukdomar.

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (NNRTIs)

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

AUC: ↓ 20%

Cmax: ↓ 13%

Cmin: ↓ 42%

Kaletra tablett dosering ska ökas till 500/125 mg två gånger dagligen då den ges samtidigt med efavirenz.

Kaletra ska inte administreras en gång dagligen i kombination med efavirenz.


Efavirenz, 600 mg QD

(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID)

Lopinavir: ↔

(Jämfört med dosering 400/100 mg BID administerat ensamt)

Nevirapin, 200 mg BID

Lopinavir:

AUC: ↓ 27%

Cmax: ↓ 19%

Cmin: ↓ 51%

Kaletra tablett dosering ska ökas till 500/125 mg två gånger dagligen då den ges samtidigt med nevirapin.

Kaletra ska inte administreras en gång dagligen i kombination med nevirapin.

Etravirin

(Lopinavir/ritonavir tablett 400/100 mg BID)

Etravirin:

AUC: ↓ 35%

Cmin: ↓ 45%

Cmax: ↓ 30%

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 20%

Cmax: ↔

Inga dosjusteringar är nödvändiga.

Rilpivirin

(Lopinavir/ritonavir kapsel 400/100 mg BID)

Rilpivirin:

AUC: ↑ 52%

Cmin: ↑ 74%

Cmax: ↑ 29%

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmin: ↓ 11%

Cmax: ↔

(hämning av CYP3A enzym)

Samtidig användning av Kaletra med rilpivirin ger en ökad plasmakoncentration av rilpivirin, men inga dosjusteringar är nödvändiga.

HIV CCR5 - antagonister

Maravirok

Maravirok:

AUC: ↑ 295%

Cmax: ↑ 97%

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Dosen av maravirok ska sänkas till 150 mg två gånger dagligen under samtidig administrering av Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen.

Integrashämmare

Raltegravir

Raltegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C12: ↓ 30%

Lopinavir: ↔

Ingen dosjustering är nödvändig.

Samtidig administrering med andra HIV- proteashämmare (PIs)

Enligt gällande behandlingsrekommendationer, är dubbel terapi med proteashämmare generellt sett inte rekommenderad.

Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)

eller

Fosamprenavir (1400 mg BID)

(Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID)

Fosamprenavir:

Amprenavir koncentrationer minskar signifikant.

Samtidig administrering av högre doser av fosamprenavir (1400 mg BID) med Kaletra (533/133 mg BID) för proteashämmarerfarna patienter resulterade i en högre frekvens av gastrointestinala biverk­ningar och höjningar i triglycerider med den kombinerade regimen utan ökningar i virologisk effekt, då den jämfördes med standarddoser av fosamprenavir/ritonavir. Samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte.

Kaletra ska inte administreras en gång dagligen i kombination med amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 3,5-gånger

Cmax: ↓

(jämfört med indinavir 800 mg TID ensamt)

Lopinavir: ↔

(jämfört med historisk jämförelse)

Den lämpliga doseringen för denna kombination gällande effekt och säkerhet har inte säkerställts.

Sakvinavir 1000 mg BID

Sakvinavir: ↔

Inga dosjusteringar är nödvändiga.

Tipranavir/ritonavir

(500/100 mg BID)

Lopinavir:

AUC: ↓ 55%

Cmin: ↓ 70%

Cmax: ↓ 47%

Samtidig administrering av dessa läkemedel rekommenderas inte.

Magsyrereducerande medel

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Lopinavir: ↔

Inga dosjusteringar är nödvändiga.

Ranitidin (150 mg singel dos)

Ranitidin: ↔

Inga dosjusteringar är nödvändiga.

Alfa1-adrenoreceptorantagonist

Alfuzosin

Alfuzosin:

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir, förväntas koncentrationerna av alfuzosin öka.

Samtidig administrering av Kaletra och alfuzosin är kontra-indicerat (se avsnitt Kontraindikationer) eftersom alfuzosin-relaterad toxicitet, inkluderande hypotension, kan öka.

Analgetika

Fentanyl





Fentanyl:

Ökad risk för biverkningar (andningsdepression, sedering) beroende på en högre plasmakoncentration pga CYP3A4-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Noggrannn övervakning av biverkningar (andningsdepression men även sedering) rekommenderas då fentanyl ges samtidigt som Kaletra.

Kärlvidgande läkemedel

Ranolazin

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir, förväntas koncentrationerna av ranolazin öka.

Samtidig administrering av Kaletra och ranolazin är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Antiarrytmika

Amiodaron, Dronedaron

Amiodaron, Dronedaron: Koncentrationerna kan öka på grund av CYP3A4-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av Kaletra och amiodaron eller dronedaron är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer) eftersom det kan finnas ökad risk för arrytmi eller andra allvarliga biverkningar.

Digoxin

Digoxin:

Plasma koncentrationer kan öka på grund av P-glykoprotein hämning orsakad lopinavir/ritonavir. Den ökade digoxin nivån kan sjunka med tiden då P-gp induktion utvecklas.

Vid samadministrering av Kaletra och digoxin rekommenderas försiktighet och om möjligt, terapeutisk läkemedelsövervakning av digoxin koncentrationerna. Detta rekommenderas ifall man ger Kaletra samtidigt med digoxin. Särskild försiktighet bör iakttas då man skriver ut Kaletra till patienter som tar digoxin eftersom den akut hämmande effekten av ritonavir på P-gp förväntas signifikant höja digoxinnivåerna. Insättning av digoxin hos patienter som redan står på Kaletra förväntas resultera i lägre än förväntade höjningar av digoxin koncentrationer.

Bepridil, systemisk lidokain och kinidin

Bepridil, systemisk lidokain och kinidin:

Koncentrationer kan öka då de ges samtidigt med lopinavir/ritonavir.

Försiktighet är önskvärd och om det är möjligt, terapeutisk läkemedelsövervakning av läkemedelskoncentrationerna.

Antibiotika

Klaritromycin

Klaritromycin:

Måttlig ökning i klarithromycin AUC förväntas, på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

För patienter med nedsatt njurfunktion (CrCL <30 ml/min) ska en dosreducering av klaritromycin övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Försiktighet bör iakttas då klaritromycin ges tillsammans med Kaletra för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.

Cancerläkemedel

Abemaciklib

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir.

Samtidig administrering av abemaciklib och Kaletra bör undvikas. Om samtidig administrering bedöms som oundviklig, se produktresumén för abemaciklib för dosjusteringsrekommendationer. Biverkningar förknippade med abemaciklib ska bevakas.

Afatinib


(Ritonavir 200 mg, två gånger dagligen)

Afatinib:

AUC: ↑

Cmax: ↑


Graden av ökning beror på tidpunkten för administrering av ritonavir.


Beror på hämning av BCRP (bröstcancerresistensprotein/ABCG2) och akut hämning av P-gp, orsakad av lopinavir/ritonavir.

Administrering av afatinib med Kaletra ska göras med försiktighet. Se produktresumén för afatinib för dosjusteringsrekommendationer. Biverkningar förknippade med afatinib ska bevakas.

Ceritinib

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A och P-gp-hämning, orsakad av lopinavir/ritonavir.

Administrering av ceritinib med Kaletra ska göras med försiktighet. Se produktresumén för ceritinib för dosjusteringsrekommendationer. Biverkningar förknippade med ceritinib ska bevakas.

De flesta tyrosinkinashämmare såsom dasatinib och nilotinib, vinkristin, vinblastin

De flesta tyrosinkinashämmare såsom dasatinib och nilotinib, även vinkristin och vinblastin:

Risk för ökat antal biverkningar beroende på högre serumkoncentrationer på grund av CYP3A4-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Noggrannn monitorering av toleransen med dessa cytostatika.

Ibrutinib

Serumkoncentrationen kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av ibrutinib och Kaletra kan öka exponeringen av ibrutinib, vilket kan öka risken för toxicitet inklusive risk för tumörlyssyndrom. Samtidig administrering av ibrutinib och Kaletra bör undvikas. Om nyttan att använda Kaletra överväger riskerna så skall ibrutinib-dosen reduceras till 140 mg och patienten skall noga monitoreras för eventuell toxicitet.


Neratinib

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av ritonavir.

Samtidig användning av neratinib och Kaletra är kontraindicerat på grund av allvarliga och/eller livshotande potentiella reaktioner inklusive levertoxicitet (se avsnitt Kontraindikationer).

Venetoklax

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir, som resulterar i ökad risk för tumörlyssyndrom vid dosinitiering och under dostitreringsfasen (se avsnitt Kontraindikationer och produktresumén för venetoklax).


För patienter som har slutfört dostitreringsfasen och dagligen tar samma dos av venetoklax, ska dosen venetoklax minskas med minst 75 % vid samtidig användning med en stark CYP3A-hämmare (se produktresumén för venetoklax för doseringsanvisning). Patienter ska övervakas noggrant avseende tecken på toxicitet förknippad med venetoklax.

Antikoagulantia

Warfarin

Warfarin:

Koncentrationer kan påverkas vid samtidig administrering med lopinavir/ritonavir beroende på CYP2C9 induktion.

Det rekommenderas att INR (international normalised ratio) övervakas.

Rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg två gånger dagligen)

Rivaroxaban:

AUC: ↑ 153%

Cmax: ↑ 55%

På grund av CYP3A och P-gp-hämning orsakad lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av rivaroxaban och Kaletra kan öka exponering för rivaroxaban vilket kan öka risken för blödning.

Användningen av rivaroxaban rekommenderas inte hos patienter som samtidig får behandling med Kaletra.

Vorapaxar

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A-hämning, orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av vorapaxar och Kaletra rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för vorapaxar).

Antiepileptika

Fenytoin

Fenytoin:

Steady-state koncentrationer var måttligt reducerade på grund av CYP2C9 och CYP2C19 induktion orsakad av lopinavir/ritonavir.


Lopinavir:

Koncentrationer är reducerade på grund av CYP3A-induktion orsakad av fenytoin.

Försiktighet bör iakttas då fenytoin administreras med Kaletra.

Fenytoinnivåer ska övervakas då samtidig administrering med Kaletra sker.

Vid samtidig administrering med fenytoin, förväntas en ökning av Kaletradosen. Dosjustering har inte utvärderats i klinisk användning.

Kaletra ska inte administreras en gång dagligen i kombination med fenytoin.

Karbamazepin och fenobarbital

Serumkoncentrationer kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.


Lopinavir:

Serumkoncentrationer kan minska på grund av CYP3A-induktion orskad av karbamazepin och fenobarbital.

Försiktighet bör iakttas då karbamazepin eller fenobarbital administreras med Kaletra.


Karbamazepin och fenobarbital nivåer ska monitoreras vid samtidig administrering med Kaletra.


Vid samtidig administrering med karbamazepin eller fenobarbital, förväntas en ökning av Kaletradosen. Dosjustering har inte utvärderats i klinisk användning.

Lamotrigin och valproat

Lamotrigin:

AUC: ↓ 50%

Cmax: ↓ 46%

Cmin: ↓ 56%

Beroende på induktion av lamotrigin glukuronidation

Valproat: ↓

Patienter ska noga monitoreras för sänkta VPA-effekter då Kaletra och valproinsyra eller valproat ges samtidigt.


Hos patienter som påbörjar eller avslutar Kaletra under tiden de tar underhållsdos av lamotrigin:

Lamotrigin dosen behöver sannorlikt ökas då Kaletra läggs till eller sänkas om Kaletra sätts ut. Därför ska plasmakoncentrationerna av lamotrigin kontrolleras, speciellt före och under 2 veckor efter insättning eller avslut av Kaletra, för att se ifall dosjustering av lamotrigin behövs.

Hos patienter som använder Kaletra och som påbörjar lamotrigin: Inga dosjusteringar till den rekommenderade dosökningen av lamotrigin behövs.

Antidepressiva och ångestdämpande medel

Trazodon singeldos

(Ritonavir, 200 mg BID)

Trazodon:

AUC: ↑ 2,4-gånger

Biverkningar som illamående, yrsel, hypotension och synkope sågs vid samtidig administrering av trazodon och ritonavir.

Det är inte känt ifall kombinationen av Kaletra orsakar en liknande ökning i trazodonexponering. Kombinationen ska användas med försiktighet och en lägre dos av trazodon ska övervägas.

Svampmedel

Ketokonazol och itrakonazol

Ketokonazol, itrakonazol: Serum koncentrationer kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Höga doser av ketokonazol och itrakonazol (> 200 mg/dag) rekommenderas inte.

Vorikonazol

Vorikonazol:

Koncentrationer kan minska.

Samtidig administrering av vorikonazol och låga doser ritonavir (100 mg BID), såsom innehållet i Kaletra ska undvikas såvida inte en utvärdering av nytta/risk för patienten rättfärdigar användningen av vorikonazol.

Giktmedel

Kolkicin enkeldos

(Ritonavir 200 mg två gånger dagligen)

Kolkicin:

AUC: ↑ 3-faldig

Cmax: ↑ 1,8-faldig

På grund av P-gp och/eller CYP3A4-hämning orsakad av ritonavir.

Samtidig administrering av Kaletra och kolkicin till patienter med nedsatt njur- och/eller leverfunktion är kontraindicerat på grund av en potentiell ökning av kolkicin-relaterade, allvarliga och/eller livshotande reaktioner, såsom neuromuskulär toxicitet (inklusive rabdomyolys) (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet). En reducering av kolkicindosen eller ett avbrott i kolkicinbehandlingen rekommenderas till patienter med normal njur- eller leverfunktion om behandling med Kaletra är nödvändig. Läs produktresumén för kolkicin.

Antihistaminer

Astemizol

Terfenadin

Serumkoncentrationer kan öka på grund av CYP3A4-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av Kaletra och astemizol och terfenadin är kontraindicerat eftersom dessa substanser kan öka risken för allvarlig arrytmi (se avsnitt Kontraindikationer).

Läkemedel mot infektioner

Fusidinsyra

Fusidisyra:

Koncentrationer kan ökas till följd av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av Kaletra och fusidinsyra är kontra-indicerat vid dermatologiska indikationer på grund av ökad risk för biverkningar relaterade till fusidinsyra, främst rabdomyolys (se avsnitt Kontraindikationer). Då det används vid osteo-artikulära infektioner, när samtidig administrering är oundviklig, rekommenderas starkt en noggrannn klinisk monitorering med avseende på muskulära biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antimykobakteriell behandling

Bedakilin

(singeldos)


(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, flerdos)

Bedakilin:

AUC: ↑ 22%

Cmax: ↔


En mer uttalad effekt på plasmaexponering av bedakilin kan observeras under långvarig samtidig administrering med lopinavir/ritonavir.


CYP3A4-hämning sannolikt på grund av lopinavir/ritonavir.

På grund av risken för bedakilin-relaterade biverkningar ska kombinationen av bedakilin och Kaletra undvikas. Om nyttan överväger risken måste samtidig administrering av bedakilin med Kaletra ske med försiktighet. Mer frekvent elektrokardiogrammonitorering och monitorering av transaminaser rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet och bedakilins produktresumé).

Delamanid (100 mg BID)


(Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID)

Delamanid:

AUC: ↑ 22%


DM-6705 (aktiv metabolit av delamanid):

AUC: ↑ 30%


En mer uttalad effekt av exponeringen för DM-6705 kan observeras vid långvarig, samtidig administrering med lopinavir/ritonavir.

Om samtidig administrering av delamanid och Kaletra bedöms vara nödvändig rekommenderas mycket frekvent elektrokardiogrammonitorering under hela behandlingsperioden med delamanid, på grund av risken för QTc -förlängning associerad med DM-6705 (se avsnitt Varningar och försiktighet och  produktresumén för delamanid).

Rifabutin, 150 mg QD

Rifabutin (modersubstans och aktiv 25-O-desacetyl metabolit):

AUC: ↑ 5,7-gånger

Cmax: ↑ 3,5- gånger

När rifabutin ges tillsammans med Kaletra är den rekommenderade dosen av rifabutin 150 mg 3 gånger i veckan på bestämda dagar (till exempel måndag-onsdag-fredag). Ökad övervakning av rifabutin-relaterade biverkningar, inklusive neutropeni och uveit, är motiverat då en ökad exponering av rifabutin kan förväntas. Ytterligare dosreduktion av rifabutin till 150 mg två gånger i veckan på bestämda dagar rekommenderas för patienter där dosen 150 mg 3 gånger per vecka inte tolereras. Observera, att en dosering på 150 mg två gånger per vecka kanske inte ger en optimal exponering för rifabutin, vilket därmed leder till en risk för rifamycin-resistens och behandlingssvikt. Kaletra behöver inte dosjusteras.

Rifampicin

Lopinavir:

Stora sänkningar i lopinavir koncentrationer kan observeras på grund av CYP3A induktion orsakad av rifampicin.

Samtidig administrering av Kaletra tillsammans med rifampicin rekommenderas inte då sänkningen av lopinavir koncentrationer i sin tur märkbart kan sänka lopinavirs terapeutiska effekt. En dosjustering av Kaletra 400 mg/400 mg (dvs. Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) två gånger dagligen har kompenserat för den CYP 3A4- inducerande effekten av rifampicin. En sådan dosjustering kan dock vara sammankopplad med ALAT/ASAT höjningar och med ökning av gastrointestinala problem. Därför ska denna kombination undvikas såvida den inte anses vara strikt nödvändig. Om denna kombination anses vara oundviklig, kan en ökad dos av Kaletra med 400 mg/400 mg två gånger dagligen administreras tillsammans med rifampicin under noggrannn terapeutisk övervakning och säkerhetsövervakning. Kaletradosen ska titreras upp, endast efter att rifampicin har initierats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antipsykotika

Lurasidon

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir, förväntas koncentrationerna av lurasidon öka.

Samtidig administrering med lurasidon är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Pimozid

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir, förväntas koncentrationerna av pimozid öka.

Samtidig administrering av Kaletra och pimozid är kontraindicerat eftersom denna substans kan öka risken för allvarliga hematologiska avvikelser eller andra allvarliga biverkningar (se avsnitt Kontraindikationer).

Quetiapin

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir, förväntas koncentrationerna av quetiapin öka.

Samtidig administrering av Kaletra och quetiapin är kontra-indicerat eftersom quetiapin-relaterad toxicitet kan öka.

Benzodiazepiner

Midazolam

Oralt midazolam:

AUC: ↑ 13-gånger

Parenteralt midazolam:

AUC: ↑ 4- gånger på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Kaletra får inte administreras tillsammans med oralt midazolam (se avsnitt Kontraindikationer). Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av Kaletra och parenteralt midazolam. Om Kaletra ges samtidigt som parenteralt midazolam, ska detta ske på intensivvårdsavdelning eller liknande som kan säkerställa noggrannn klinisk monitoring och lämplig medicinsk omvårdnad vid eventuell andningsdepression och/eller förlängd sedering. Dosjustering för midazolam ska övervägas speciellt om mer än en singeldos av midazolam administeras.

Beta2-adrenoceptoragonister (långverkande)

Salmeterol

Salmeterol:

Koncentrationerna förväntas öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Kombinationen kan resultera i ökad risk för kardiovaskulära biverkningar som associeras med salmeterol, inkluderande QT-förlängning, palpitationer och sinustakykardi.

Samtidig administrering av Kaletra och salmeterol rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kalciumkanalblockerare

Felodipin, nifedipin och nikardipin

Felodipin, nifedipin och nikardipin:

Koncentrationer kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad lopinavir/ritonavir.

Klinisk monitoring av terapeutiska effekter och biverk­ningar rekommenderas då dessa läkemedel ges samtidigt med Kaletra.

Kortikosteroider

Dexametason

Lopinavir:

Koncentrationer kan sjunka på grund av CYP3A-induktion orsakad av dexametason.

Klinisk monitoring av antiviral effekt rekommenderas då dessa läkemedel ges samtidigt med Kaletra.

Inhalerbart, injicerbart eller intranasalt flutikasonpropionat, budesonid, triamcinolon

Flutikasonpropionat, 50 μg intranasalt 4 gånger dagligen:

Plasma koncentrationer ↑

Kortisol nivåer ↓ 86%

Större effekter kan förväntas då flutikason propionat inhaleras. Systemeffekter av kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjuresuppression har rapporterats hos patienter som fått ritonavir samtidigt med inhalerat eller intranasalt administerat flutikason propionat; detta kan också inträffa med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A t ex budesonid och triamcinolon. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av Kaletra och dessa glukokortikoider, såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroiderna (se avsnitt Varningar och försiktighet). En dosreducering av glukokortikoiden skall övervägas med noggrannn övervakning av lokal- och systemeffekter eller byte till en glukokortikoid, vilken inte är ett substrat för CYP3A4 (t ex beklometason). Dessutom, om utsättning av glukokortikoider skall ske, kan den behöva ske successivt under en längre period.

Fosfodiesteras (PDE5) hämmare

Avanafil

(ritonavir 600 mg BID)

Avanafil:

AUC: ↑ 13- gånger

Beroende på CYP3A4-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Användning av avanafil tillsammans med Kaletra är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Tadalafil

Tadalafil:

AUC: ↑ 2- gånger

Beroende på CYP3A4-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Vid behandling av pulmonell arteriell hypertoni: Samtidig administrering av Kaletra och sildenafil är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). Samtidig administrering av Kaletra och tadalafil rekommenderas inte.


Vid erektil dysfunktion:

Särskild försiktighet måste iakttas vid förskrivning av sildenafil eller tadalafil till patienter som får Kaletra, med ökad monitorering med avseende på biverkningar som hypotension, synkope, synförändringar och förlängd erektion (se avsnitt Varningar och försiktighet). Vid samtidig administrering med Kaletra får inte sildenafildosen överskrida 25 mg på 48 timmar och tadalafildosen får inte över­skrida 10 mg på 72 timmar. Samtidig administrering av Kaletra tillsammans med sildenafil för behandling mot pulmonell arteriell hypertension är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Sildenafil

Sildenafil:

AUC: ↑ 11- gånger

Beroende på CYP3A-hämning orskad av lopinavir/ritonavir.

Vardenafil

Vardenafil:

AUC: ↑ 49- gånger

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Användning av vardenafil tillsammans med Kaletra är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Ergotalkaloider

Dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin

Serumkoncentrationer kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av Kaletra och ergotalkaloider är kontraindicerat eftersom det kan leda till akut ergotamintoxicitet, inklusive vasospasm och ischemi (se avsnitt Kontraindikationer).

Motilitetsstimulerande medel

Cisaprid

Serumkoncentrationer kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av Kaletra och cisaprid är kontraindicerat eftersom substansen kan öka risken för allvarliga arrytmier (se avsnitt Kontraindikationer).

HCV direktverkande antivirala läkemedel

Elbasvir/gazoprevir

(50/200 mg en gång dagligen)

Elbasvir:

AUC: ↑ 2,71-gånger

Cmax: ↑ 1,87-gånger

C24: ↑ 3,58-gånger


Grazoprevir:

AUC: ↑ 11,86-gånger

Cmax: ↑ 6,31-gånger

C24: ↑ 20,70-gånger


(kombination av mekanismer inklusive CYP3A-hämning)

Lopinavir: ↔

Samtidig administrering av elbasvir/gazoprevir med Kaletra är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Glekaprevir/pibrentasvir

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av P-glykoprotein, BCRP och OATP1B-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av glekaprevir/pibrentasvir och Kaletra är inte rekommenderat på grund av en ökad risk för ALAT-höjningar associerade med ökad glekaprevirexponering.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir


(25/150/100 mg en gång dagligen + 400 mg två gånger dagligen)


Lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen

Ombitasvir: ↔


Paritaprevir:

AUC: ↑ 2,17-gånger

Cmax: ↑ 2,04-gånger

Cdalvärde: ↑ 2,36-gånger


(hämning av CYP3A/effluxtransportörer)


Dasabuvir: ↔


Lopinavir: ↔

Samtidig administrering är kontraindicerat.

Lopinavir/ritonavir 800/200 mg en gång dagligen administrerades med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir. Liknande effekter på de direktverkande antivirala läkemedlen och lopinavir observerades när 400/100 mg lopinavir/ritonavir administrerades två gånger dagligen (se avsnitt Kontraindikationer).


Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir


(25/150/100 mg en gång dagligen)


Lopinavir/ritonavir

400/100 mg två gånger dagligen.

Ombitasvir: ↔


Paritaprevir:

AUC: ↑ 6,10-gånger

Cmax: ↑ 4,76-gånger

Cdalvärde: ↑ 12,33-gånger


(hämning av CYP3A/effluxtransportörer)


Lopinavir: ↔

Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir

Serumkoncentrationerna av sofosbuvir, velpatasvir och voxilaprevir kan öka på grund av P-glykoprotein, BCRP och OATP1B1/3-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir. Endast ökningen i voxilaprevirexponeringen anses dock kliniskt relevant.

Det är inte rekommenderat att administrera Kaletra tillsammans med sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir.

HCV proteashämmare

Simeprevir 200 mg dagligen (ritonavir 100 mg BID)

Simeprevir:

AUC: ↑ 7,2-gånger

Cmax: ↑ 4,7-gånger

Cmin: ↑ 14,4-gånger

Det rekommenderas inte att administera Kaletra och simeprevir samtidigt.

Traditionellt växtbaserat läkemedel

Johannesört (Hypericum perforatum)

Lopinavir:

Koncentrationer kan sjunka på grund av att Johannesört inducerar CYP3A.

Preparat innehållande Johannesört får inte kombineras med lopinavir och ritonavir. Om patienten redan tar johannesört, ska det sättas ut och om möjligt kontrolleras virusmängden. Lopinavir- och ritonavirnivåerna kan stiga när johannesört sätts ut. Dosen av Kaletra kan behöva justeras. Den inducerande effekten kan kvarstå i minst 2 veckor efter utsättandet av johannesört (se avsnitt Kontraindikationer).

Därför kan Kaletra börja tas utan risk 2 veckor efter utsättandet av Johannesört.

Immunosuppressiva preparat

Ciklosporin, sirolimus (rapamycin) och takrolimus

Ciklosporin, sirolimus (rapamycin), takrolimus:

Koncentrationer kan öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

En mera frekvent monitorering av de terapeutiska koncentrationerna rekommenderas tills nivåerna av dessa läkemedel i blod har stabiliserats.

Lipidsänkare

Lovastatin och simvastatin

Lovastatin, simvastatin:

Märkbart förhöjda plasmakoncentrationer på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Eftersom föhöjda koncentrationer av HMG-CoA reduktashämmare kan orsaka myopati, inklusive rabdomyolys, är kombinationen av dessa läkemedel med Kaletra kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Lipidmodifierande medel



Lomitapid

CYP3A4-hämmare ökar exponeringen av lomitapid och starka hämmare kan ge en 27-faldig ökning av exponeringen.

Koncentrationerna av lomitapid förväntas öka på grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig användning av Kaletra med lomitapid är kontraindicerat (se produktresumén för lomitapid) (se avsnitt Kontraindikationer).

Atorvastatin

Atorvastatin:

AUC: ↑ 5,9-gånger

Cmax: ↑ 4,7-gånger

På grund av CYP3A-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Kombinationen av Kaletra med atorvastatin rekommenderas inte. Om användningen av atorvastatin anses vara strikt nödvändig ska den lägsta möjliga dosen av atorvastatin administreras med nogrann säkerhetsövervakning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rosuvastatin, 20 mg QD

Rosuvastatin:

AUC: ↑ 2-gånger

Cmax: ↑ 5- gånger

Även om rosuvastatin metaboliseras dåligt av CYP3A4, observerades en ökning av plasmakoncentrationerna. Denna interaktionsmekanism kan resultera från hämning av transportprotein.

Försiktighet bör iakttas och sänkta doser ska övervägas då Kaletra ges samtidigt med rosuvastatin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fluvastatin eller pravastatin

Fluvastatin, pravastatin:

Ingen klinisk relevant interaktion förväntas.

Pravastatin metaboliseras inte av CYP450.

Fluvastatin metaboliseras delvis av CYP2C9.

Om behandling med en HMG-CoA reduktashämmare är indicerad så rekommenderas fluvastatin eller pravastatin.

Opioider

Buprenorfin, 16 mg QD

Buprenorfin: ↔

Inga dosjusteringar är nödvändiga.

Metadon

Metadon: ↓

Monitorering av plasmakoncentrationer av metadon rekommenderas.

Orala preventivmedel

Etinylöstradiol

Etinylöstradiol: ↓

I de fall då Kaletra ges tillsammans med preventivmedel innehållande etinylöstradiol (oavsett vilken formulering t ex oralt eller plåster), måste ytterligare preventivmetoder användas.

Rökavvänjningsmedel

Bupropion

Buproprion och dess aktiva metabolit, hydroxybupropion:

AUC och Cmax ↓ ~50%

Denna effekt kan bero på induktion av bupropion metabolism.

Om en samtidig administrering av Kaletra tillsammans med bupropion inte kan undvikas, ska detta ske under nogrann klinisk monitorering för bupropion effekt, utan att överskrida den rekommenderade dosen, trots den observerade induktionen.

Thyreoideahormonsubstitution

Levotyroxin

Efter marknadsföring har fall som indikerar en potentiell interaktion mellan ritonavirhaltiga läkemedel och levotyroxin rapporterats.

Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) ska övervakas hos patienter som behandlas med levotyroxin åtminstone den första månaden efter påbörjad och/eller avslutad lopinavir-/ritonavirbehandling.

Vasodilaterare

Bosentan

Lopinavir - ritonavir:

Lopinavir/ritonavir plasmakoncentrationer kan minska till följd av CYP3A4-induktion av bosentan.

Bosentan:

AUC: ↑ 5-gånger

Cmax: ↑ 6-gånger

Initialt, bosentan Cmin: ↑ ca 48-gånger.

Till följd av CYP3A4-hämning orsakad av lopinavir/ritonavir.

Försiktighet bör iakttas vid administrering av Kaletra tillsammans med bosentan.

Då Kaletra administreras tillsammans med bosentan, ska effekten av HIV-behandling monitoreras och patienter bör observeras noga med avseende på bosentan-toxicitet, särskilt under den första veckan då läkemedlen administreras tillsammans.

Riociguat

Serumkoncentrationerna kan öka på grund av CYP3A och P-gp-hämning, orsakad av lopinavir/ritonavir.

Samtidig administrering av riociguat och Kaletra rekommenderas inte (se avsnitt Varningar och försiktighet och produktresumén för riociguat).

Andra läkemedel

Baserat på kända metaboliska profiler, förväntas inte kliniskt signifikanta interaktioner mellan Kaletra och dapson, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromycin eller flukonazol.


Graviditet  (Läs mer om graviditet)

Kategori  B:3.

Graviditet

Inför beslut om antiretroviral behandling av gravida kvinnor, skall som en generell regel djurdata liksom klinisk erfarenhet tas i beaktande för att bedöma säkerheten för fostret med den tilltänkta behandlingen.


Lopinavir/ritonavir har utvärderats hos över 3000 gravida kvinnor, varav över 1000 under första trimestern.

I ett övervakningsregister (Antiretrovial Preganacy Registry), påbörjat i januari 1989, har inga ökade risker för missbildningar rapporterats vid användning av Kaletra, baserat på data från > 1000 kvinnor exponerade under första trimestern. Prevalensen av missbildningar efter exponering för lopinavir i en given trimester var jämförbar med prevalensen i HIV-negativ population. Inget missbildningsmönster som pekar på en gemensam etiologi sågs. Djurstudier har visat på reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Baserat på denna data är missbildningsrisken osannolik hos människa. Lopinavir kan användas under graviditeten om det finns kliniskt behov.


Amning

Studier på råtta påvisade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk hos människa. För att undvika överföring av HIV så är den allmänna rekommendationen att HIV-infekterade mammor inte under några omständigheter ska amma sina barn.


Fertilitet

Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet. Humandata om effekterna av lopinavir/ritonavir på fertilitet saknas.

Amning  (Läs mer om amning)

Grupp  IVa.

Studier på råtta påvisade att lopinavir utsöndras i mjölk. Det är inte känt huruvida läkemedlet utsöndras i modersmjölk hos människa. För att undvika överföring av HIV så är den allmänna rekommendationen att HIV-infekterade mammor inte under några omständigheter ska amma sina barn.

Fertilitet

Djurstudier har inte visat några effekter på fertilitet. Humandata om effekterna av lopinavir/ritonavir på fertilitet saknas.

Trafik

Inga studier av effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienter ska informeras om att illamående har rapporterats vid behandling med Kaletra (se avsnitt Biverkningar).


Kaletra oral lösning innehåller cirka 42 % v/v alkohol.

Biverkningar

a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Säkerheten hos Kaletra har undersökts i kliniska fas II/IV studier med över 2600 patienter, där över 700 patienter har fått dosen 800/200 mg (6 kapslar eller 4 tabletter) en gång dagligen. I några studier användes Kaletra i kombination med efavirenz eller nevirapin, tillsammans med nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTIs).

De vanligaste biverkningarna i samband med Kaletrabehandling under kliniska prövningar var diarré, illamående, kräkningar, hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi. Diarré, illamående och kräkningar kan förekomma i början av behandlingen medan hypertriglyceridemi och hyperkolesterolemi kan förekomma senare. Biverkningar som utvecklades under behandling ledde till för tidigt avbrytande av studien hos 7% av patienterna i fas II-IV studier.

Det är viktigt att notera att fall av pankreatit rapporterats hos patienter som får Kaletra, inkluderande de som utvecklat hypertriglyceridemi. Därutöver, har mycket sällsynta ökningar i PR intervallet rapporterats under behandling med Kaletra (se avsnitt Varningar och försiktighet avsnitten pankreatit och lipider).


b. Tabell med biverkningar

Biverkningar från kliniska prövningar och efter marknadsföring hos vuxna och pediatriska patienter:


Följande händelser har identifierats som biverkningar. Frekvenskolumnen inkluderar alla rapporterade händelser med måttlig till allvarlig intensitet, oavsett individuell bedömning av orsakssamband. Biverkningarna redovisas i organsystem. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10) och mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100).


Biverkningar med ”ingen känd frekvens” har identifierats via uppföljning efter marknadsföring.

Biverkningar hos vuxna patienter i kliniska studier och efter marknadsföring

Organklass

Frekvens

Biverkan

Infektioner och infestationer

Mycket vanliga

Övre luftvägsinfektion

Vanliga

Nedre luftvägsinfektion, hudinfektioner inklusive celluliter, follikulit och furunkulos

Blodet och lymfsystemet

Vanliga

Anemi, leukopeni, neutropeni, lymfadenopati

Immunsystemet

Vanliga

Hypersensitivitet inklusive urtikaria och angioödem

Mindre vanliga

Immunrekonstitutionssyndrom

Endokrina systemet

Mindre vanliga

Hypogonadism

Metabolism och nutrition

Vanliga

Blodglukosrubbningar inklusive diabetes mellitus, hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, viktnedgång, minskad aptit

Mindre vanliga

Viktuppgång, ökad aptit

Psykiska störningar

Vanliga

Ångest

Mindre vanliga

Avvikande drömmar, sänkt libido

Centrala och perfiera nervsystemet

Vanliga

Huvudvärk (inklusive migrän), neuropati (inklusive perifer neuropati), yrsel, insomnia

Mindre vanliga

Cerebrovaskulär händelse, konvulsion, dysgeusi, ageusi, tremor

Ögon

Mindre vanliga

Nedsatt syn

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Tinnitus, vertigo

Hjärtat

Mindre vanliga

Ateroskleros såsom hjärtinfarkt, atrioventrikulärblock, trikuspidalisinsufficiens

Blodkärl

Vanliga

Hypertoni

Mindre vanliga

Djup ventrombos

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, illamående

Vanliga

Pankreatit1, kräkning, gastroesofagal refluxsjukdom, gastroenterit och kolit, buksmärta (övre och nedre), förstorad buk, dyspepsi, hemorrojder, uppblåsthet

Mindre vanliga

Gastrointestinal blödning inklusive gastrointestinalt magsår, duodenit, gastrit, och rektal blödning, stomatit och orala sår, fekal inkontinens, förstoppning, torr mun

Lever och gallvägar

Vanliga

Hepatit inklusive förhöjt ASAT, ALAT och GGT

Mindre vanliga

Leversteatos, hepatomegali, kolangit, hyperbilirubinemi

Ingen känd frekvens

Gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Utslag inklusive makulopapulösa utslag, dermatit/utslag inklusive eksem och seborroisk dermatit, nattliga svettningar, pruritus

Mindre vanliga

Alopeci, kapillarit, vaskulit

Ingen känd frekvens

Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Myalgi, muskuloskeletal smärta inklusive artralgi och ryggsmärta, muskelrubbningar såsom svaghet och spasmer

Mindre vanliga

Rhabdomyolys, osteonekros

Njurar och urinvägar

Mindre vanliga

Sänkt kreatininclearance, nefrit, hematuri

Reproduktionsorgan och bröstkörtlar

Vanliga

Erektil dysfunktion, menstruationsrubbningar, amenorré, menorrhagi

Allmänna symtom och/eller symtom vid administeringsstället

Vanliga

Trötthet inklusive asteni

1 Se avsnitt Varningar och försiktighet: pankreatit och lipider


c. Beskrivning av utvalda biverkningar


Cushings syndrom har rapporterats hos patienter som behandlas med ritonavir och flutikasonpropionat via inhalation eller intranasal administrering; detta skulle även kunna förekomma med andra kortikosteroider som metaboliseras via P450 3A-systemet t ex budesonid (se avsnitt Varningar och försiktighet 4.5)


Ökat kreatinfosfokinas (CPK), myalgi, myosit och mera sällan, rhabdomyolys har rapporterats med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare.


Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats; dock varierar rapporteringstiden till insjuknande, vilket kan inträffa många månader efter att behandlingen har påbörjats (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).


d. Pediatrisk population


Hos barn från 14 dagars ålder och äldre liknar säkerhetsprofilen den som ses hos vuxna (se tabell i avsnitt b).


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering

Hittills är erfarenheten av akut överdosering av Kaletra hos människa begränsad.


De ogynnsamma kliniska tecken som observerats hos hundar inkluderade salivavsöndring, kräkningar och diarré/onormal avföring. De symtom på toxicitet som observerats hos möss, råttor och hundar, inkluderade minskad aktivitet, ataxi, avmagring, uttorkning och tremor.


Det finns ingen specifik antidot vid överdosering av Kaletra. Behandling vid överdosering av Kaletra bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inklusive kontroll av vitala funktioner och observation av patientens kliniska status. Vid behov bör ej absorberad aktiv substans elimineras genom kräkningar eller magsköljning. Aktivt kol kan också ges för att avlägsna ej absorberad aktiv substans. Eftersom Kaletra är höggradigt proteinbundet, är det osannolikt att dialys skulle avlägsna läkemedlet framgångsrikt.


Överdosering med Kaletra oral lösning har rapporterats (även med dödlig utgång). Följande händelser har rapporterats i samband med oavsiktlig överdosering hos prematura nyfödda: fullständigt AV block, kardiomyopati, mjölksyraacidosis och akut njursvikt.


I händelse av överdosering med Kaletra oral lösning kan dock både alkohol och propylenglykol avlägsnas via dialys.

Farmakodynamik

Verkningsmekanism
Lopinavir har den virushämmande aktiviteten hos Kaletra. Lopinavir är en hämmare av HIV-1- och HIV-2-proteas. Hämning av HIV-proteas förhindrar klyvning av gag-polpolyproteinet, vilket leder till produktion av omoget, icke-infektiöst virus.


Effekter på elektrokardiogram
QTcF intervallet utvärderades i en randomiserad, placebo och aktiv (moxifloxacin 400 mg en gång dagligen) kontrollerad crossover studie hos 39 friska vuxna, med 10 mätningar över 12 timmar på dag 3. Högsta skillnaden i medelvärde för QTcF (95% övre konfidensintervall) från placebo var 3,6 (6,3) och 13,1 (15,8) för lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen respektive supraterapeutiska doser på 800/200 mg två gånger dagligen. Den inducerade förlängningen i QRS intervallet från 6 ms till 9,5 ms med högsta dosen lopinavir/ritonavir (800/200 mg två gånger dagligen) bidrar till QT-förlängningen. De två doseringsregimerna resulterade dag 3 i exponeringar ungefär 1,5 och 3-faldigt högre än de som sågs med rekommenderad lopinavir/ritonavir-dosering en gång dagligen eller två gånger dagligen vid steady state. Inga personer fick en ökning i QTcF på ≥ 60 ms från baslinjen eller ett QTcF intervall som överskred den potentiellt kliniska relevanta tröskeln av 500 ms.


Måttliga förlängningar av PR intervallet sågs även hos personer som fick lopinavir/ritonavir i samma studie på dag 3. Medelvärde på förändringarna från baslinjen i PR intervallet varierade från 11,6 ms till 24,4 ms under 12-timmars intervallet efter dosering. Maximalt PR intervall var 286 ms och ingen andra eller tredje gradens hjärtblock observerades (se avsnitt Varningar och försiktighet).


Virushämmande aktivitet in vitro
Den virushämmande aktiviteten hos lopinavir in vitro mot laboratorie- och kliniska HIV-stammar utvärderades i akut infekterade lymfoblastcellinjer respektive perifera blodlymfocyter. Utan humant serum var genomsnittligt IC50 för lopinavir mot fem olika HIV-1 laboratoriestammar 19 nM. Utan och med 50 % humant serum var genomsnittligt IC50 för lopinavir mot HIV-1IIIB hos MT4-celler 17 nM respektive 102 nM. Utan humant serum var genomsnittligt IC50 för lopinavir 6,5 nM mot flera HIV-1 kliniska isolat.


Resistens


In vitro-selektion av resistens

Isolat av HIV-1 med reducerad känslighet för lopinavir har selekterats in vitro. HIV-1 har passerats in vitro med lopinavir ensamt och med lopinavir plus ritonavir vid koncentrationer som representerar de plasmakoncentrationsintervaller som observerats under behandling med Kaletra. Genotypisk och fenotypisk analys av virus som selekterats i de här passagerna talar för att närvaron av ritonavir vid dessa koncentrationer påverkar inte mätbart selektionen av lopinavirresistenta virus. Sammanfattningsvis tyder in-vitro fenotypning av korsresistensen mellan lopinavir och andra proteashämmare på att nedsatt känslighet mot lopinavir är starkt korrelerad till nedsatt känslighet mot ritonavir och indinavir, men icke starkt korrelerat till nedsatt känslighet mot amprenavir, saquinavir och nelfinavir.


Resistensanalys i ARV-naiva patienter

I kliniska studier med ett begränsat antal analyserade isolat, har resistensselektion för lopinavir inte observerats hos naiva patienter som saknar signifikant proteashämmarresistens vid baslinjen. Se vidare den detaljerade beskrivningen av de kliniska studierna.


Resistensanalys i PI-erfarna patienter

Urvalet av resistens mot lopinavir i patienter som fallerat tidigare proteashämmarbehandling karakteriserades genom att analysera de longitudinella isolaten från 19 proteashämmar-erfarna patienter i 2 Fas II och en Fas III studier. Dessa patienter hade antingen haft ofullständig virologisk suppression eller viral återuppblossning (”rebound”) efter att initialt ha svarat på Kaletra, och uppvisade ökande resistens in vitro mellan baslinjen och återuppblossningen (definierat som tillkommande av nya mutationer eller 2-faldig förändring i den fenotypa känsligheten för lopinavir). Ökande resistens var vanligast i patienter där baslinje-isolaten hade flera proteashämmar-associerade mutationer, men <40-faldigt minskad känslighet för lopinavir vid baslinjen. Mutationerna V82A, I54V och M46I var de vanligast förekommande. Mutationerna L33F, I50V och V32I kombinerad med I47V/A sågs också. De 19 isolaten visade en 4,3-faldig ökning i IC50 jämfört med baslinje-isolaten (från 6,2- till 43-faldig, jämfört med vildtypsvirus).


Genotypiska korrelat av minskad fenotypisk känslighet för lopinavir hos virus som selekterats av andra proteashämmare. Den virushämmande aktiviteten av lopinavir in vitro mot 112 kliniska isolat som tagits från patienter med misslyckad behandling med en eller fler proteashämmare, utvärderades. Inom denna panel, associerades följande mutationer hos HIV-proteas med minskad in vitro-känslighet för lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V och L90M. Den mediana EC50 för lopinavir mot isolat med 0 - 3, 4 - 5, 6 - 7 och 8 - 10 mutationer vid aminosyrapositionerna ovan, var 0, 8, 2,7 13,5 respektive 44,0-faldigt högre än EC50 mot vildtyp-HIV. De 16 virustyperna som uppvisade > 20-faldig förändring av känsligheten innehöll alla mutationer vid positionerna 10, 54, 63 plus 82 och/eller 84. Dessutom innehöll de ett genomsnitt av 3 mutationer vid aminosyrapositionerna 20, 24, 46, 53, 71 och 90. Utöver de mutationer som beskrivs ovan, har mutationerna V32I och I47A observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från proteashämmar-erfarna patienter som får Kaletrabehandling och mutationerna I47A och L76V observerats i rebound-isolat med reducerad lopinavir-känslighet från patienter som får Kaletrabehandling.


Slutsatser angående betydelsen av särskilda mutationer eller mutationsmönster omvärderas vid ytterligare data och det rekommenderas att alltid anlita aktuella tolkningssystem vid analys av testresultat av resistens.


Kaletras antivirala aktivitet hos patienter som ej svarat på terapi med proteashämmare
Den kliniska relevansen av minskad in vitro-känslighet för lopinavir har undersökts genom att den virologiska responsen på Kaletraterapi med avseende på virusgenotyp och -fenotyp vid basnivån har utvärderats hos 56 patienter som inte svarat på tidigare behandling med multipla proteashämmare. Lopinavirs EC50 mot de 56 utgångsvirusisolaten sträckte sig från 0,6 till 96-faldigt högre än EC50 mot vildtyp-HIV. Efter 48 veckors behandling med Kaletra, efavirenz och nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare, observerades plasma-HIV RNA ≥ 400 kopior/ml hos 93 % (25/27), 73% (11/15) och 25% (2/8) av patienterna med respektive < 10-faldig, 10 till 40-faldig, och > 40 faldig minskad känslighet för lopinavir på utgångsnivån. Dessutom observerades virologisk respons hos 91 % (21/23), 71% (15/21) och 33 % (2/6) av patienterna med 0 - 5, 6 - 7, och 8 - 10 mutationer av ovannämnda mutationer hos HIV-proteas associerat med minskad in vitro-känslighet för lopinavir. Eftersom dessa patienter inte tidigare exponerats för vare sig Kaletra eller efavirenz, kan en del av svaret tillskrivas den antivirala aktiviteten hos efavirenz, särskilt hos patienter med kraftigt lopinavirresistent virus. Studien innehöll ingen kontrollarm för patienter som inte får Kaletra.


Korsresistens



Övriga proteashämmares aktivitet mot isolat som utvecklade ökande resistens mot lopinavir efter Kaletra-behandling i proteashämmar-erfarna patienter: Befintligheten av korsresistens mot andra proteashämmare analyserades i 18 rebound-isolat som hade visat utvecklande av resistens mot lopinavir under tre Fas II och en Fas III-studier med Kaletera hos proteashämmar-erfarna patienter. Medianökningen av lopinavirs IC50 i dessa 18 isolat vid baslinjen och vid rebound var 6,9- respektive 63-faldig, jämfört med vildtypsvirus. Antingen behöll rebound-isolaten (om de var korsresistenta vid baslinjen) eller så utvecklade rebound-isolaten signifikant korsresistens mot indinavir, saquinavir och atazanavir. Måttliga sänkningar av amprenaviraktivitet noterades, med en från 3,7- till 8-faldig medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten. Isolaten behöll sin känslighet för tipranavir med en medianökning av IC50 i baslinje- respektive rebound-isolaten med 1,9- och 1,8-faldigt, jämfört med vildtypsvirus. Se Aptivis produktresumé för ytterligare information om användningen av tipranavir, inklusive genotypa prediktorer av behandlingssvar, i behandling av lopinavir-resistent HIV-1-infektion.


Kliniska resultat


Kaletras effekt (i kombination med andra antiretrovirala medel) på biologiska markörer (HIV RNA:s plasmanivåer och antal CD4+T-celler) har undersökts i 48 till 360-veckors, kontrollerade studier med Kaletra.


Användning hos vuxna

Patienter utan tidigare antiretroviral terapi


Studien M98-863 var en randomiserad, dubbelblind prövning på 653 för antiretroviralt behandlings-naiva patienter, vilken undersökte Kaletra (400/100 mg två gånger dagligen) jämfört med nelfinavir (750 mg tre gånger dagligen) plus staduvudin och lamivudin. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+T-celler var 259 celler/mm3 (intervall: 2 till 949 celler/mm3) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,9 log10 kopior/ml (intervall: 2,6 till 6,8 log10 kopior/ml).


Tabell 1

Resultat vecka 48: Studie M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

HIV RNA < 400 kopior/ml*

75%

63%

HIV RNA < 50 kopior /ml*†

67%

52%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-celler (celler/mm3)

207

195

* “intent to treat analys” i vilken patienter som saknar värden fick bedömningen virologisk svikt

† p<0,001


Etthundratretton nelfinavir-behandlade patienter och 74 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter hade ett HIV RNA över 400 kopior/ml under behandling från vecka 24 till vecka 96. Av dessa, kunde isolat från 96 nelfinavir-behandlade patienter och 51 lopinavir/ritonavir-behandlade patienter amplifieras för resistenstestning. Resistens mot nelfinavir, definierat som närvaron av D30N eller L90M-mutationen i proteas, sågs hos 41/96 (43%) patienter. Resistens mot lopinavir, definierat som närvaro av primära eller ”active site”-mutationer i proteas (se ovan), sågs hos 0/51 (0%) patienter. Frånvaron av lopinavirresistens bekräftades genom fenotypisk analys.


Bibehållet virologiskt svar till Kaletra (i kombination med nukleosid/nukleotid omvänt transkriptashämmare) har också setts i en liten fas II-studie (M97-720) under 360 veckors behandling. Etthundra patienter var från början behandlade med Kaletra i studien (inklusive 51 patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen och 49 patienter som antingen fick 200/100 mg två gånger dagligen eller 400/200 mg två gånger dagligen). Alla patienter bytte till den öppna Kaletraarmen med dosen 400/100 mg två gånger dagligen mellan vecka 48-72. Trettionio patienter (39%) avbröt studien, inklusive 16 (16%) som avbröt beroende på biverkningar, varav en var associerad med ett dödsfall. Sextioen patienter fullföljde studien (35 patienter fick den rekommenderade dosen 400/100 två gånger dagligen genom hela studien).


Tabell 2

Resultat vecka 360: Studie M97-720

 

Kaletra (N=100)

HIV RNA < 400 kopior/ml

61%

HIV RNA < 50 kopior /ml

59%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-celler (celler/mm3)

501

Efter 360 veckors behandling, genomfördes lyckad genotypanalys på virala isolat från 19 av 28 patienter med bekräftad HIV RNA över 400 kopior/ml, och visade inga primära eller ”active site”-mutationer i proteas (aminosyror i position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 och 90) eller fenotypisk proteashämmarresistens.


Patienter med tidigare antiretroviral terapi


M97-765 är en randomiserad, dubbelblind prövning som utvärderar Kaletra på två dosnivåer (400/100 mg och 400/200 mg, både två gånger dagligen) plus nevirapin (200 mg två gånger dagligen) och två nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare hos 70 singel proteashämmarerfarna, icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva patienter. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4-celler var 349 celler/ mm3 (intervall 72 till 807 celler/ mm3) och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,0 log10 kopior/ml (intervall: 2,9 till 5,8 log10 kopior/ml).


Tabell3

Resultat vecka 24: Studie M97-765

 

Kaletra 400/100 mg (N=36)

HIV RNA < 400 kopior/ml (ITT)*

75%

HIV RNA < 50 kopior /ml (ITT)*

58%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-celler (celler/mm3)

174

* “intent to treat-analys” i vilken patienter som saknar värden fick bedömningen virologisk svikt


M98-957 är en randomiserad, öppen studie som utvärderar Kaletrabehandling på två dosnivåer (400 mg/100 mg) och 533/133 mg, båda två gånger dagligen) plus efavirenz (600 mg en gång per dag) och nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare hos 57 multipla proteashämmarerfarna, icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva patienter. Patienter randomiserade till dos 400/100 mg konverterades mellan vecka 24-48 till dos 533/133 mg. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4-celler var 220 celler/ mm3 (intervall 13 till1030 celler/ mm3)


Tabell 4

Resultat vecka 48: Studie M98-957

 

Kaletra 400/100 mg (N=57)

HIV RNA < 400 kopior/ml*

65%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-celler (celler/mm3)

94

* “intent to treat-analys” i vilken patienter som saknar värden fick bedömningen virologisk svikt


Pediatrisk användning

M98-940 var en öppen studie av Kaletra i flytande formulering givet till 100 antiretroviralnaiva (44 %) och erfarna (56 %) pediatriska patienter. Samtliga patienter var icke-nukleosid omvänt-transkriptas-hämmar-naiva. Patienterna randomiserades antingen till 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir per m2 eller 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir per m2. Naiva patienter fick också nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare. Erfarna patienter fick nevirapin plus upp till två nukleosid omvänt-transkriptas-hämmare. De två dosregimernas säkerhet, effekt och farmakokinetiska profiler utvärderades hos varje patient efter 3 veckors behandling. Därefter fortsatte samtliga patienter med dosen på 300/75 mg per m2. Patienterna hade en medelålder av 5 år (intervall: 6 månader till 12 år) med 14 patienter yngre än 2 år och 6 patienter 1 år eller yngre. Genomsnittligt ingångsvärde för antalet CD4+ T-celler var 838 celler/mm3 och genomsnittligt plasmaingångsvärde för HIV-1 RNA var 4,7 log10 kopior/ml.


Tabell 5

Resultat vecka 48: Studie M98-940

 

Antiretroviralnaiva (N=44)

Antiretroviralerfarna (N=56)

HIV RNA < 400 kopior/ml*

84%

75%

Genomsnittlig ökning från ingångsvärdet av antal CD4+ T-celler (celler/mm3)

404

284

* “intent to treat analys” i vilken patienter som saknar värden fick bedömningen virologisk svikt


Studie P1030 var en öppen doseringsstudie som utvärderade den farmakokinetiska profilen, toleransen, säkerheten och effekten av Kaletra oral lösning i dosen 300 mg lopinavir /75 mg ritonavir per m2 två gånger dagligen plus 2 NRTI hos HIV-1 infekterade spädbarn ≥ 14 dagar och <6 månaders ålder. Vid inträde var medianen (intervall) HIV-1 RNA 6,0 (4,7-7,2) log10 kopior/ml och medianen (intervall) för den procentuella andelen CD4+ T-celler var 41 (16-59).


Tabell 6

Resultat vecka 24: Studie P1030


Ålder: ≥ 14 dagar och < 6 veckor (N=10)

Ålder: ≥ 6 veckor och < 6 månader (N=21)

HIV RNA < 400 kopior/ml*

70%

70%

Medianskillnaden från ingångsvärdet av antal CD4+ T-celler (celler/mm3)

- 1% (95% KI: -10, 18) (n=6)

+ 4% (95% KI: -1, 9) (n=19)

* Andel personer som hade HIV-1 <400 kopior/ml och var kvar på studiebehandling


Studie P1060 var en randomiserad, kontrollerad studie av nevirapin jämfört med en lopinavir/ritonavir-baserad behandling  hos HIV-1 infekterade individer i åldern 2 till 36 månader som hade (kohort I) och som inte hade (kohort II) exponerats för nevirapin under graviditeten för prevention av smittöverföring från moder till barn. Lopinavir/ritonavir administrerades två gånger dagligen i dosen 16/4 mg/kg till patienter 2 månader till <6 månader, 12/3 mg/kg till patienter ≥ 6 månader och <15 kg, 10/2,5 mg/kg till patienter ≥ 6 månader och ≥ 15 kg till <40 kg eller 400/100 mg till patienter ≥ 40 kg. Nevirapinbehandlingen var 160-200 mg/m2 en gång dagligen i 14 dagar, därefter 160-200 mg/m2 var 12:e timme. Båda behandlingsarmarna inkluderade zidovudin 180 mg/m2 var 12: e timme och lamivudin 4 mg/kg var 12:e timme. Medianuppföljningen var 48 veckor i kohort I och 72 veckor i kohort II. Vid inträde i studien var medianålder 0,7 år, medianantalet CD4 T-celler 1147 celler/mm3, median CD4 T-celler var 19% och median HIV-1-RNA var > 750 000 kopior/ml. Av 13 patienter med virologisk svikt i lopinavir/ritonavir-gruppen med resistensdata fanns ingen resistens mot lopinavir/ritonavir.


Tabell 7

Resultat vecka 24: Studie P1060


Kohort I

Kohort II


lopinavir/ritonavir (N=82)

nevirapin (N=82)

lopinavir/ritonavir (N=140)

nevirapin (N=147)

Virologisk svikt*

21,7%

39,6%

19,3%

40,8%

*Definierad som bekräftad plasmanivå av  HIV-1-RNA >400 kopior/ml vid 24 veckor eller viral återuppblossning (rebound) >4000 kopior/ml efter vecka 24. Det totala värdet på svikt kombinerar  behandlingsskillnaderna mellan åldersstrata, viktade med precisionen av uppskattningen inom varje åldersstratum p = 0,015 (kohort I); p <0,001 (kohort II)


CHER-studien var en randomiserad, öppen studie som jämförde tre behandlingsstrategier (uppskjuten behandling, tidig behandling i 40 veckor eller tidig behandling i 96 veckor) hos barn med perinatalt förvärvad HIV-1-infektion. Behandlingsregimen bestod av zidovudin med lamivudin plus 300 mg lopinavir/ 75 mg ritonavir per m2 två gånger dagligen fram till 6 månaders ålder, därefter 230 mg lopinavir/ 57,5 mg ritonavir per m2 två gånger dagligen. Inga rapporterade fall av terapisvikt motiverade dosbegränsande toxicitet.


Tabell 8

Hazardkvot för dödsfall eller terapisvikt efter första linjens behandling i förhållande till uppskjuten antiretroviralbehandling: CHER-studien


40 veckorsarmen (N=13)

96 veckorsarmen (N=13)

Hazardkvot för dödsfall eller terapisvikt*

0,319

0,332

* Terpaisvikt definierades som klinisk immunologisk sjukdomsprogression, virologisk svikt eller dosbegränsande antiretroviral toxicitet 

p=0,0005 (40 veckorsarmen); p< 0,0008 (96 veckorsarmen)

Farmakokinetik

Lopinavirs farmakokinetiska egenskaper vid samtidig administrering med ritonavir har utvärderats hos friska (vuxna) frivilliga och hos HIV-infekterade patienter. Inga påtagliga skillnader observerades mellan de två grupperna. Lopinavir metaboliseras i stort sett helt via CYP3A. Ritonavir hämmar metabolismen av lopinavir och höjer därmed plasmanivåerna av lopinavir. I studierna ger administrering av Kaletra 400/100 mg två gånger dagligen genomsnittliga plasmakoncentrationer av lopinavir vid steady-state som är 15 till 20-faldigt högre än ritonavirets hos HIV-infekterade patienter. Plasmanivåerna av ritonavir är lägre än 7 % av de som fås efter en ritonavirdos på 600 mg två gånger dagligen. Lopinavirs antivirala EC50 in vitro är cirka 10-faldigt lägre än för ritonavir. Därför beror Kaletras antivirala aktivitet på lopinavir.


Absorption
Multipel dosering med 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen i 3 till 4 veckor och utan måltidsrestriktioner gav maximal plasmakoncentration (Cmax) av lopinavir med genomsnitt ± SD 12,3 ± 5,4 mikrog/ml, vilket inträffade cirka 4 timmar efter administreringen. Genomsnittlig Cmin -koncentration vid steady state före morgondosen var 8,1 ± 5,7 mikrog/ml. Lopinavirs AUC under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 113,2 ± 60,5 mikrog·timme/ml. Den absoluta biotillgängligheten för lopinavir tillsammans med ritonavir hos människor har inte fastställts.


Effekten av föda på oral absorption

Administrering av engångsdos 400/100 mg Kaletra tabletter under icke-fastande förhållanden (högt fettinnehåll, 872 kcal, 56% från fett) jämfört med fastande tillstånd, resulterade inte i några signifikanta skillnader i Cmax och AUC inf. Kaletra tabletter kan därför tas med eller utan föda. Kaletra tabletter har också visat mindre farmokokinetisk variabilitet under alla måltidsförhållanden jämfört med Kaletra mjuka kapslar.


Kaletra mjuka kapslar och lösning har visats vara bioekvivalenta under icke-fastande förhållanden (måttligt fet måltid). Administrering av en enda 400/100 mg dos Kaletra mjuka kapslar med en måttligt fet måltid (500 - 682 kcal, 22,7 % - 25,1 % från fett) resulterade i en genomsnittlig ökning med 48 % respektive 23 % av lopinavirs AUC och Cmax, i förhållande till fastande. För Kaletra oral lösning var motsvarande ökningar av AUC och Cmax för lopinavir 80 % respektive 54 %. Administrering av Kaletra tillsammans med en fettrik måltid (872 kcal, 55,8 % från fett) ökade lopinavirs AUC och Cmax med 96 % respektive 43 % för mjuka kapslar och 130 % respektive 56 % för oral lösning. För att öka biotillgängligheten och minimera variabiliteten ska Kaletra tas tillsammans med föda.


Distribution
Vid steady state är lopinavir cirka 98 - 99 % bundet till serumproteiner. Lopinavir binder till både alfa-1-syra glykoprotein (AAG) och albumin. Det har dock en högre affinitet till AAG. Vid steady state är lopinavirs proteinbindning konstant inom observerat koncentrationsintervall efter 400/100 mg Kaletra två gånger dagligen och jämförbar mellan friska och HIV-positiva personer.


Metabolism
In vitro
-experiment med humana levermikrosomer indikerar att lopinavir i första hand undergår oxidativ metabolism. Lopinavir metaboliseras i hög grad via det hepatiska cytokrom P450-systemet, nästan uteslutande av isoenzymet CYP3A. Ritonavir är en potent CYP3A-hämmare som hämmar metabolismen av lopinavir varför den höjer lopinavirs plasmanivåer. En 14C lopinavirstudie på människor visade att 89 % av plasmaradioaktiviteten efter en singeldos på 400/100 mg Kaletra härrörde från den aktiva modersubstansen. Minst 13 oxidativa metaboliter av lopinavir har identifierats hos människa. Det epimeriska paret 4-oxo och 4-hydroxymetabolit är de viktigaste metaboliterna med antiviral aktivitet men omfattar endast minimala mängder total plasmaradioaktivitet. Ritonavir har visats inducera metabola enzymer, vilket leder till induktion av den egna metabolismen och sannolikt induktion av lopinavirs metabolism. Lopinavirkoncentrationer före dos avtar med tiden vid multipel dosering och stabiliseras efter cirka 10 dagar till 2 veckor.


Eliminering

Efter en 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavirdos återfanns cirka 10,4 ± 2,3 % och 82,6 ± 2,5 % av en administrerad dos av 14C-lopinavir i urin respektive faeces. Oförändrat lopinavir svarade för cirka 2,2 % och 19,8 % av den administrerade dosen i urin respektive faeces. Efter upprepad dosering utsöndras mindre än 3 % av lopinavirdosen oförändrad i urinen. Lopinavirs effektiva (topp till dal) halveringstid under ett 12-timmars doseringsintervall var i genomsnitt 5 - 6 timmar, och lopinavirs orala clearance (CL/F) är 6 till 7 l/timme.


Särskilda patientgrupper


Pediatrisk population

Farmakokinetisk data är inkluderad i kliniska studier på barn under 2 år för Kaletra 300/75 mg/m2 två gånger dagligen studerad på totalt 31 barn, från 14 dagars ålder  till 6 månader. Farmakokinetiken för Kaletra 300/75 mg/m2 två gånger dagligen med nevirapin och 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen ensamt har studerats hos 53 barn från 6 månader till 12 år. Medelvärdet (SD) för studierna visas i tabellen nedan. Regimen på 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen utan nevirapin och regimen på 300/75 mg/m2 två gånger dagligen med nevirapin gav plasmakoncentrationer av lopinavir liknande de som erhölls hos vuxna patienter som fick 400/100 mg två gånger dagligen utan nevirapin.


Cmax (μg/ml)

Cmin (μg/ml)

AUC12 (μg-h/ml)

Ålder ≥ 14 dagar till < 6 veckors-kohort (N = 9):

5,17 (1,84)

1,40 (0,48)

43,39 (14,80)

Ålder ≥ 6 veckor till < 6 månaders-kohort (N = 18):

9,39 (4,91)

1,95 (1,80)

74,50 (37,87)

Ålder ≥ 6 månader till < 12 års-kohort (N = 53):

8,2 (2,9)a

3,4 (2,1)a

72,6 (31,1)a

10,0 (3,3)b

3,6 (3,5)b

85,8 (36,9)b

Vuxenc

12,3 (5,4)

8,1 (5,7)

113,2 (60,5)

a. Behandlingsregim av Kaletra oral lösning 230/57,5 mg/m2 två gånger dagligen utan nevirapin

b. Behandlingsregim av Kaletra oral lösning 300/75 mg/m2 två gånger dagligen med nevirapin

c. Kaletra filmdragerade tabletter 400/100 mg två gånger dagligen vid steady state




Kön, ras och ålder

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos äldre personer. Inga ålders- eller könsrelaterade farmakokinetiska skillnader har observerats hos vuxna patienter. Farmakokinetiska skillnader på grund av ras har inte identifierats.


Njurinsufficiens

Kaletras farmakokinetik har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Eftersom lopinavirs renala clearance emellertid är försumbar, förväntas inte en minskning av totala kroppsclearance hos patienter med njurinsufficiens.


Leverinsufficiens

De farmakokinetiska parametrarna vid steady state av lopinavir hos HIV-infekterade patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens jämfördes med de HIV-infekterade patienter med normal leverfunktion i en multipel-dosstudie med lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen. En begränsad ökning av totala lopinavir-koncentrationer på ungefär 30% har observerats men tros inte ha någon klinisk relevans (se avsnitt Dosering).

Prekliniska uppgifter

Toxikologiska studier på gnagare och hundar med upprepad dosering visade att de viktigaste målorganen är lever, njure, sköldkörtel, mjälte och cirkulerande röda blodkroppar. Leverförändringar indikerade cellulär svullnad med fokal degeneration. Emedan den exponering som framkallade dessa förändringar var jämförbar med, eller låg under, human klinisk exponering, var doseringen till djur mer än 6 gånger den rekommenderade kliniska dosen. Lindrig tubulär degeneration i njuren inskränkte sig till möss som exponerats för minst dubbla rekommenderade humana exponeringen. Njuren var opåverkad hos råttor och hundar. Reducerat serumtyroxin ledde till en ökad frisättning av TSH med follikulär cellhypertrofi i sköldkörteln hos råttor som följd. Dessa förändringar var reversibla vid utsättning av den aktiva substansen och sågs ej hos möss och hundar. Coombs-negativ anisocytos och poikilocytos observerades hos råttor men inte hos möss eller hundar. Förstorad mjälte med histiocytos sågs hos råttor men inte i något annat djurslag. Serumkolesterol var förhöjt hos gnagare men inte hos hundar, medan triglyceriderna däremot endast var förhöjda hos möss.


I in vitro-studier hämmades klonade humana hjärtkaliumkanaler (HERG) med 30% vid de högsta test-koncentrationerna för lopinavir/ritonavir. Detta motsvarar en lopinavirexponering 7 gånger högre än den totala och 15 gånger högre än den fria högsta plasmakoncentrationen som nås i människor vid den högsta rekommenderade terapeutiska dosen. Däremot visade liknande koncentrationer lopinavir/ritonavir ingen repolariseringsfördröjning i hjärt-Purkinjefibrer hos hund. Lägre koncentrationer lopinavir/ritonavir gav ingen signifikant kalium (HERG)-flödesblockad. Studier på vävnadsdistribution som gjorts i råtta tyder inte på signifikant retention av den aktiva substansen i hjärtmuskeln; AUC efter 72 timmar var ungefär 50% av uppmätt AUC i plasma. Därför är det rimligt att förvänta att nivåerna av lopinavir i hjärtmuskeln inte skulle vara signifikant högre än plasmanivåerna.


Hos hund, har prominenta U vågor i elektrokardiogrammet observerats associerade till förlängning av PR-intervall och bradykardi. Dessa effekter förmodas bero på elektrolytstörningar.


Den kliniska relevansen av dessa prekliniska data är inte känd, men en potentiell effekt på hjärtat hos människa kan inte uteslutas (se avsnitt Varningar och försiktighet och 4.8).


Hos råttor observerades embryo/fostertoxicitet (missfall, minskad fosterlivsduglighet, minskad kroppsvikt hos fostret, ökad förekomst av skelettvariationer) och postnatal utveckling av toxicitet (minskad överlevnad hos ungar) vid för moderdjuret toxiska doser. Den systemiska exponeringen för lopinavir/ritonavir vid doser toxiska för moderdjuret och fosterutvecklingen, var lägre än den avsedda terapeutiska exponeringen till människa.


Långtidscarcinogenicitetsstudier med lopinavir/ritonavir hos möss visade på en icke genotoxisk, mitogen induktion av levertumörer, generellt ansett att ha liten relevans för risken hos människa. Carcinogenicitets studier hos råttor visade inte på några tumörframkallande observationer. Lopinavir/ritonavir har inte funnits vara mutagent eller klastogent i ett batteri av in vitro och in vivo assays inklusive Ames bakteriella revers mutationsassay, mus lymfomassay, mus mikronukleustest och kromosom aberrationsassay hos humana lymfocyter.

Innehåll

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Kaletra oral lösning: 1 ml Kaletra oral lösning innehåller 80 mg lopinavir tillsammans med 20 mg ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare.


Hjälpämnen med känd effekt:

1 ml innehåller 356,3 mg alkohol (42,4% v/v), 168,6 mg isoglukos, 152,7 mg propylenglykol (15,3% w/v) (se avsnitt Kontraindikationer), 10,2 mg polyoxyl 40 ricinolja och 4,1 mg acesulfam-K (se avsnitt Varningar och försiktighet).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.


Förteckning över hjälpämnen


Den orala lösningen innehåller:
Alkohol (42,4 % v/v), isoglukos, propylenglykol (15,3% w/v), renat vatten, glycerol, povidon, Magnasweet-110 smakämne (blandning av monoammonium glycyrrhizinat och glycerol), vaniljsmakämne (innehållande p-hydroxybensoesyra, p-hydroxybenzaldehyd, vaniljsyra, vanillin, heliotropin, etylvanillin), makrogolglycerolhydroxistearat, sockervaddsarom (innehållande etylmaltol, etylvanillin, acetoin, dihydrocoumarin, propylenglykol), acesulfame-K, sackarin natrium, natriumklorid, pepparmintolja, natriumcitrat, citronsyra, levomentol

Miljöpåverkan (Läs mer om miljöpåverkan)

Lopinavir

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av lopinavir kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att lopinavir är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Lopinavir har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100) = 1.5*10-6*A(100-R)

PEC (μg/L) = (73.21 * 109 * (100-0))/(365 * 9.8 * 106 * 200 * 10 * 100)

PEC = 0.0102 μg/L


Where:

A (kg / year) = 73.21 kg (total sold amount API in Sweden year 2015) (Ref. 2)

R (%) = 0 removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.

P = the number of inhabitants in Sweden = 9.8 * 106

V (L / day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (default) (Ref. 3)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (default) (Ref. 3)

(Note: The factor 109 converts the quantity (A) from kg to μg).


Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Not determined; no ecotoxicology data is available.


PEC/PNEC ratio

PEC/PNEC ratio cannot be calculated due to insufficient ecotoxicology data.


Ecotoxicological studies

Short-term ecotoxicology studies were not available for lopinavir, but physico-chemical, environmental fate and ecotoxicology data were modelled based on measured data for ritonavir, a compound with a similar structural core. The relevance of the modelled data presented below is considered questionable due to the outdated version of software used to generate the data (ECOSAR V 0.99e) and the actual structural similarity of lopinavir and ritonavir. Generation of updated ecotoxicology data for lopinavir are being pursued. No observable effect concentrations (NOEC) were generated since the ritonavir studies from which the modelling was based resulted in NOECs at the maximum concentration evaluated. Due to the uncertainty regarding the validity of the modelled data, a conservative risk summary phrase was chosen.


Algae (Green Algae):

Acute toxicity

EC50 96 h (growth) = 1.914 mg/L (1914 µg/L) (Ref. 4)


Crustacean (Daphnia magna):

Acute toxicity

LC50 48 h (immobilization) = 2.652 mg/L (2652 µg/L) (Ref. 4)


Fish (Lepomis macrochirus):

Acute toxicity

LC50 96 h (Lethality) = 2.082 mg/L (2082 µg/L) (Ref. 4)


Degradation

The potential for persistence of lopinavir cannot be excluded, due to lack of data.


Justification of chosen biodegradation phrase:

No degradation data could be found. (Ref.1) Therefore, the potential for persistence of lopinavir cannot be excluded due to lack of data.


Bioaccumulation

Lopinavir has high potential for bioaccumulation.

Log Dow (Octanol Water Coefficient) = 4.7 (pH 7.4) (25°C) (Ref. 4 and 5)


The method used to derive the Log Dow is unknown.


Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Log Dow = 4.7. As the log Dow is ≥ 4.0, lopinavir has high potential for bioaccumulation.


Excretion (m etabolism)

Lopinavir is excreted to 22.0% as parent and up to 78% as metabolites. The pharmacological activity of the metabolites is not known (Ref. 4, 6, 7).


References

  1. FASS for Kaletra®, based on Summary of Product Characteristics (SPC): 15 December 2016.
    https://www.fass.se/LIF/product?6&userType=2&nplId=20070625000017&docType=6&scrollTopPosition=400&docTypeDynTab=78

  2. IMS Health. Consumption assessment in kg for input to environmental classification- updated 2015 (IMS / LIF - kg consumption/2015).

  3. ECHA. 2016. Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment Chapter R.16: Environmental exposure assessment. Version 3.0. February 2016.
    https://echa.europa.eu/documents/10162/13632/information_requirements_r16_en.pdf/b9f0f406-ff5f-4315-908e-e5f83115d6af

  4. AbbVie. Environmental risk assessment of lopinavir. November 2005.

  5. Abbott-157378 and Abbott-84538 (Ritonavir) Product Development Report. Preliminary Physical and Chemical Characterization of Abbott-157378 and Comparison with Abbott-84538 (Ritonavir). R&D/95/972.

  6. AbbVie. Environmental risk assessment EU. Kaletra® Tablets.

  7. Kaletra soft capsule and oral solution MAAs (EU/1/01/172/001-002 and EU/1/01/172/003).

Ritonavir

Miljörisk: Användning av ritonavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Ritonavir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Ritonavir har hög potential att bioackumuleras.


Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification


Predicted Environmental Concentration (PEC)


PEC is calculated according to the following formula:

PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)

Where:

A (kg/yr)

68.0484 kg

Total API sold (kg) in Sweden in 2016 (Ref. 1)

R

0 %

Removal rate (due to loss by adsorption to sludge

particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation); use 0 if no data is available.

P

9*106

Number of inhabitants in Sweden (Ref. 2)

V (L/day)

200

Volume of wastewater per capita and day (200 L/day is

the default value) (Ref. 3)

D

10

Factor for dilution of waste water by surface water flow(10 is the default value) (Ref. 3); Note: The factor 109

converts the quantity distressed from kg to mcg.


PEC (µg/L) = (68.0484*109*(100-0))/(365*9.995*106*200*10*100)

PEC = 0.00104 μg/L


Ecotoxicological Studies with Ritonavir


Microbial Growth Inhibition (FDA TAD 4.02) (Ref. 4, 5)

Minimum Inhibitory Concentration (MIC) (Growth Inhibition) > 5.0 mg/L (5000 µg/L)


The microbial growth inhibition study (FDA TAD 4.02) is designed to evalute the sensitivity of pure cultures of bacteria, fungi, and blue-green algae to chemicals. The objective of the study is to determine the lowest concentration of the chemical that will inhibit the growth of test microbial strains or species.


The following test organisms, including algae, were used in the microbial growth inhibition study of ritonavir.5


Table 1: List of Test Organisms Used for Microbial Growth Inhibition Test of ABT-538

Genus & Speciesa

Representative Type

ATCC Number

Pseudomonas fluorescens

Bacteria

12842

Bacillus megaterium

Bacteria

6459

Azotobacter chroococcum

Nitogen-Fixing Bacterium

4412

Anabaena flos-aquae

Nitrogen Fixing Blue-Green Alga

22664

Aspergillus clavatus

Fungi

9192

Penicillium canescens

Fungi

10419

Chateomium globosum

Fungi

44699

aObtained from ATCC (American Type Culture Collection, Rockville, MD); the species listed here are commonly found in soils.


Crustacean (Daphnia magna): Acute toxicity (FDA TAD 4.08) (Ref. 6, 7)

EC50 48 h (Immobility, Abnormal Effects) > 1.5 mg/L (1500 μg/L)

NOEC 48 h = 1.50 mg/L


Crustacean (Hyalella azteca): Acute toxicity (FDA TAD 4.10) (Ref. 8, 9)

NOEC 96 h (Static acute toxicity: Mortality, Adverse Effects.) = 1.59 mg/L (1590 μg/L)


Fish (Lepomis macrochirus): Acute toxicity (FDA TAD 4.11) (Ref. 10, 11)

LC50 24 h(Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 48 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 72 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

LC50 96 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) > 1.63 mg/L (1630 μg/L)

NOEC 96 h (Mortality, Abnormal (Sublethal) Effects) = 1.63 mg/L


Predicted No Effect Concentration (PNEC)


PNEC (μg/L) = lowest L(E)C50/AF

AF = Assessment Factor= 1000


Organism

Endpoint


Microorganisms (spps)

MIC > 5000 μg/L


Daphnia magna

EC50 > 1500 μg/L


Lepomis macrochirus

LC50 > 1630 μg/L


The PNEC was determined in accordance with ECHA guidance (Ref. 12). Acute

toxicology studies provided L(E)C50 and MIC values from three trophic levels (algae,

crustacean, fish); therefore, 1000 was used as the assessment factor to calculate PNEC.


The EC50 for Daphnia magna (1500 μg/L) was used for this calculation since it is the

most sensitive of the three tested species.


EC50 = 1500 μg/L

PNEC (μg/L) = 1500/1000

PNEC = 1.5 μg/L


Environmental Risk Classification (PEC/PNEC ratio)


PEC/PNEC Ratio:

PEC = 0.0104 μg/L

PNEC = 1.5 μg/L

PEC/PNEC = 0.0104/1.5

PEC/PNEC = 0.0069


Justification of environmental risk classification:

Since PEC/PNEC ≤ 0.1, the use of ritonavir has been considered to result in insignificant environmental risk.


Degradation

Aerobic Biodegradation of ritonavir in water:

The aerobic biodegradation of ritonavir in water was evaluated using FDA TAD 3.11.

(Ref. 13) The mineralization of ritonavir to CO2 was measured following both a 53-day and a 28-day incubation period. At the end of the 53-day period, 0.1% of the 14C from the radiolabelled ritonavir was mineralized to 14CO2; none of the 14C from ritonavir was mineralized to 14CO2 during the 28-day study. (Ref. 14) Furthermore, extracts from the 28-day study were analysed using HPLC; of the radiolabeled material, 18.8% was 14C-ritonavir,18.7% was a polar 14C-degradant and the remaining material was composed of various other 14C-organic compounds. The radioactivity mass balance indicated that 97.3% of the 14C-ritonavir test substance was recovered at the end of the study as either parent 14C-ritonavir or as 14C-degradants. These results demonstrate that ritonavir did not undergo aerobic degradation in water. However, ritonavir was extensively degraded to 14C-metabolites in the FDA 3.11 test matrix. Thus, degradation appears to be a potential pathway for removal of ritonavir, especially considering its removal from the mineral salt solution containing activated

sludge and effluent inocula, which may reduce is potential environmental impact from wastewater treatment plant effluent. (Ref. 14)


Photodegradation of ritonavir in water:

Aqueous photodegradation of ritonavir (at pH 5, 7, and 9) was assessed using FDA TAD 3.10. (Ref. 15) Direct and indirect photolysis were investigated in the preliminary study. (Ref. 16) Compounds with absorbance in the range of 290-800 nm may be susceptible to photodegradation upon exposure to sunlight (direct photolysis). (Ref. 17) Following 24 hours of direct photolysis (exposure to simulated sunlight using a Xenon arc lamp), 98% of the compound remained in solution. As the ultraviolet/visible absorption spectrum of ritonavir shows absorption maxima at 197.5 and 240 nm, with a shoulder at 210 nm (Ref. 18), which is outside the range of 290-800 nm, it is reasonable that ritonavir is not susceptible to direct photodegradation. However, ritonavir degraded under indirect photolysis conditions (1% acetone as a sensitizing agent). Therefore, the definitive study was completed under indirect photolysis conditions. Results of the definitive study revealed ritonavir readily undergoes indirect photodegration in aqueous conditions with half-lives (DT50) of 5.92, 2.23, and 1.43 hours under pH 5, 7, and 9, respectively.

Acetone is one of a number of sensitizers that are naturally found in surface waters (as well as soil); these sensitizers can promote indirect photolysis in natural waters.

Therefore, indirect photolysis may well be a significant removal mechanism of ritonavir in the environment. The identities of the major transformation products were not elucidated.


Justification of chosen degradation phrase:


The biodegradation of ritonavir was assessed using FDA TAD 3.11 (aerobic degradation in water). Based on the results of this study, ritonavir did not demonstrate significant aerobic mineralization in water (>60% theoretical CO2 production). (Ref. 13) Additionally, ritonavir did not show ready biodegradability or inherent biodegradability as defined by OECD 301 and ECHA guidance, respectively. (Ref. 19, 20) Finally, there are no data from simulation studies (OECD 308) or analytical monitoring data to demonstration elimination within the ECHA defined persistence half-life. Therefore, the summary phrase “ritonavir is potentially persistent” has been selected. However, ritonavir may be extensively removed from the aquatic compartment following patient use and excretion by a combination of biodegradation and photodegradation, thereby potentially resulting in minimal release of ritonavir to the environment from wastewater treatment plant effluent, as well as minimal partitioning into sludge.


Bioaccumulation

Partitioning coefficient:


Two methods have been used to determine the Log Dow of ritonavir.


By the HPLC method, pH = 7.4, n = 2 (Ref. 18)

Dow= 4.7*104

Log Dow = 4.7


By the shake-flask method, pH = 7.4, 25 °C, n=3 (Ref. 21)

Dow = 9.97 *103

Log Dow = 3.99


Justification of chosen bioaccumulation phrase:


Log Dow at pH 7≥ 4.0 therefore, ritonavir has high potential for bioaccumulation.


References


1. QuintlesIMS. 2016. QuintilesIMS / LIF - kg consumption/2016.

2. FASS.se. Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se. Guidance for pharmaceutical companies. 2012.

3. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on Information Requirements

and Chemical Safety Assessment Chapter R.16: Environmental exposure

assessment. Version 3.0. 2016.

4. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.02: Microbial Growth Inhibition. 1987.

5. ABC Laboratories, Inc. Microbial Growth Inhibition with ABT-538. Report

#41528. R&D/96/788. February 1994.

6. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.08: Daphnia Acute Toxicity. 1987.

7. ABC Laboratories, Inc. Acute Toxicity of ABT-538 to Daphnia magna. Report

#41984. R&D/96/787. July 1995.

8. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.10: Hyalella azteca Acute Toxicity. 1987.

9. ABC Laboratories, Inc. Acute Toxicity of ABT-538 to Hyalella Azteca. Report

#41985. R&D/96/786. May 1995.

10. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 4.11: Freshwater Fish Acute Toxicity. 1987.

11. ABC Laboratories, Inc. Static Acute Toxicity of ABT-538 to Bluegill (Lepomis

macrochirus). Report #41986. R&D/96/784. July 1995

12. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on information requirements and

chemical safety assessment Chapter R.10: Characterisation of dose

[concentration]-response for environment. 2008.

13. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 3.11: Aerobic Degradation in Water. 1987.

14. ABC Laboratories, Inc. Aerobic Biodegradation of 14C-ABT-538 in Water.

Report #41527. R&D/96/778. 1995.

15. Food and Drug Administration. Environmental Assessment Technical Assistance

Document 3.10: Photodegradation. 1987.

16. ABC Laboratories, Inc. Determination of the Aqueous Photodegradation of 14CABT-

538. Report #42793. R&D/96/796. 1995.

17. Larson R., Forney L, Grady, Jr. L, Klečka G. M, Masunaga S, Peijnenburg W, and

Wolfe L. Quantification of Persistence in Soil, Water, and Sediments. In Klečka,

G. et al., editors. Evaluation of Persistence and Long-Range Transport of Organic

Chemicals in the Environment. Pensacola: SETAC; 2000. p. 63-130

18. Abbott. Chemical and Physical Properties of Abbott-84538.0. R&D/95/220. 1995.

19. Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD). OECD

Guideline for Testing of Chemicals: Ready Biodegradability (OECD 301). 1992.

20. European Chemicals Agency (ECHA). Guidance on Information Requirements

and Chemical Safety Assessment Chapter R.11: PBT/vPvB assessment Version

2.0. 2014.

21. Abbott. Abbott-84538 and Abbott-85556 Product Development Report. Acid

Dissociation Constants, Aqueous Solubility and Projected pH-Solubility Profile.

R&D/93/084. 1993.


Hållbarhet, förvaring och hantering

Särskilda förvaringsanvisningar


Förvara i kylskåp (2°C - 8°C).
Förvaring vid användning: Om förvarad utanför kylskåp, förvaras vid högst 25°C. Ej använt innehåll kasseras efter 42 dagar (6 veckor). Det rekommenderas att det datum då den togs ut ur kylskåp anges på förpackningen. Undvik exponering för alltför höga temperaturer.

Särskilda anvisningar för destruktion

Förpackningsinformation

Oral lösning (80 mg + 20 mg) /ml ljusgul till guldfärgad
2 x 60 milliliter flaska, 1642:45, F
5 x 60 milliliter flaska, 4106:13, F

Hitta direkt i texten
Av