Winrevair är, i kombination med andra behandlingar för pulmonell arteriell hypertension (PAH), indicerat för behandling av PAH hos vuxna patienter med WHO-funktionsklass (FC) II till III, för att förbättra fysisk arbetsförmåga (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Patienter med trombocytantal konsekvent < 50 x 10⁹/l innan initiering av behandling.

Behandling med Winrevair ska endast initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av diagnostisering och behandling av PAH.

Dosering

Winrevair administreras en gång var 3:e vecka som subkutan engångsinjektion i enlighet med patientens vikt.

Rekommenderad startdos

Hemoglobinvärde (Hb) och trombocytantal ska kontrolleras före den första dosen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Initiering av behandling är kontraindicerat om trombocytantalet är konsekvent < 50 x 10⁹/l (se avsnitt Kontraindikationer).

Behandlingen initieras med en engångsstartdos på 0,3 mg/kg (se tabell 1).

Tabell 1: Injektionsvolym för dosen 0,3 mg/kg

Kroppsviktsintervall (kg)	Injektionsvolym (ml)*	Förpackningstyp
30,0-40,8	0,2	Kit innehållande 1 x 45 mg injektionsflaska
40,9-57,4	0,3
57,5-74,1	0,4
74,2-90,8	0,5
90,9-107,4	0,6
107,5-124,1	0,7
124,2-140,8	0,8
140,9-157,4	0,9
157,5-174,1	1,0	Kit innehållande 1 x 60 mg injektionsflaska
174,2-180,0	1,1

^{*Koncentrationen för den beredda lösningen är 50 mg/ml (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering)}

Rekommenderad måldos

Tre veckor efter en engångsstartdos på 0,3 mg/kg ska dosen trappas upp till den rekommenderade måldosen på 0,7 mg/kg efter att acceptabelt Hb och trombocytantal bekräftats. Behandlingen ska fortsätta med 0,7 mg/kg var 3:e vecka såvida inte dosjusteringar krävs.

Tabell 2: Injektionsvolym för dosen 0,7 mg/kg

Kroppsviktsintervall (kg)	Injektionsvolym (ml)*	Förpackningstyp
30,0-31,7	0,4	Kit innehållande 1 x 45 mg injektionsflaska
31,8-38,9	0,5
39,0-46,0	0,6
46,1-53,2	0,7
53,3-60,3	0,8
60,4-67,4	0,9
67,5-74,6	1,0	Kit innehållande 1 x 60 mg injektionsflaska
74,7-81,7	1,1
81,8-88,9	1,2
89,0-96,0	1,3	Kit innehållande 2 x 45 mg injektionsflaskor
96,1-103,2	1,4
103,3-110,3	1,5
110,4-117,4	1,6
117,5-124,6	1,7
124,7-131,7	1,8
131,8-138,9	1,9	Kit innehållande 2 x 60 mg injektionsflaskor
139,0-146,0	2,0
146,1-153,2	2,1
153,3-160,3	2,2
160,4-167,4	2,3
167,5 och däröver	2,4

^{*Koncentrationen för den beredda lösningen är 50 mg/ml (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering)}

Dosjusteringar på grund av förhöjt hemoglobinvärde eller minskat trombocytantal

Hb och trombocytantal ska övervakas för de första 5 doserna eller längre om värdena är instabila. Därefter ska Hb och trombocytantal bekräftas var 3:e till var 6:e månad och dosen ska justeras om nödvändigt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Om något av följande inträffar ska behandlingen skjutas upp i 3 veckor (d.v.s. fördröjning av en dos):

• Hb ökar > 1,24 mmol/l (2 g/dl) från föregående dos och ligger över den övre normalgränsen (ULN).

• Hb ökar > 2,48 mmol/l (4 g/dl) från baslinjen.

• Hb ökar > 1,24 mmol/l (2 g/dl) över ULN.

• Trombocytantalet minskar till < 50 x 10⁹/l.

Hb och trombocytantal ska kontrolleras igen innan behandlingen återupptas.

Om behandlingen har skjutits upp > 9 veckor ska behandlingen återupptas med 0,3 mg/kg och dosen ska trappas upp till 0,7 mg/kg efter att acceptabelt Hb och trombocytantal har bekräftats.

För behandlingar som skjutits upp > 9 veckor på grund av trombocytantal konsekvent < 50 x 10⁹/l ska läkaren göra en nytta/risk-omvärdering för patienten innan behandlingen återupptas.

Utebliven dos

Utebliven dos ska administreras så snart som möjligt. Om den uteblivna dosen inte tas inom 3 dagar från det schemalagda datumet, ska schemat justeras så att doseringsintervallet på 3 veckor bibehålls.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter ≥ 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs vid nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Sotatercept har inte studerats hos PAH-patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m²).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs vid nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A till C). Sotatercept har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Winrevair för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Administreringssätt

Winrevair är endast för engångsbruk.

Det ska beredas före användning. Det beredda läkemedlet är en klar till opalescent och färglös till något brungul lösning.

Winrevair ska administreras som subkutan injektion i buken (minst 5 cm från naveln), överarmen eller övre delen av låret. Det ska inte injiceras på ett ställe som ömmar, har ärr eller blåmärken. Samma injektionsställe ska inte användas för två på varandra följande injektioner.

Winrevair pulver och vätska till injektionsvätska, lösning är avsett att användas under ledning och uppsikt av sjukvårdspersonal. Patienter och vårdare kan administrera läkemedlet när det anses lämpligt och när de utbildats av sjukvårdspersonal med avseende på hur man bereder, förbereder, mäter upp och injicerar Winrevair pulver och vätska till injektionsvätska, lösning. Vid uppföljande besök, strax efter utbildning, ska sjukvårdspersonal bekräfta att patienten eller vårdaren kan utföra dessa steg korrekt. Sjukvårdspersonal ska också överväga att åter bekräfta patientens eller vårdarens administrationsteknik om dosen justeras, om patienten behöver en annan förpackningstyp, om patienten utvecklar erytrocytos (se avsnitt Varningar och försiktighet) eller när som helst när sjukvårdspersonalen finner det lämpligt.

Detaljerade anvisningar om korrekt beredning och administrering av Winrevair finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Erytrocytos

Förhöjt Hb har observerats hos patienter under behandling med sotatercept. Allvarlig erytrocytos kan öka risken för tromboemboliska händelser och hyperviskositetssyndrom. Använd försiktighet hos patienter med erytrocytos som har ökad risk för tromboemboliska händelser. Hb ska kontrolleras före varje dos för de första 5 doserna eller längre om värdena är instabila, därefter var 3:e till var 6:e månad för att avgöra om dosjustering krävs (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Om en patient utvecklar erytrocytos ska sjukvårdspersonal överväga att se över patientens eller vårdarens administrationsteknik.

Allvarlig trombocytopeni

Minskat antal trombocyter har observerats hos vissa patienter som tar sotatercept inklusive allvarlig trombocytopeni (trombocytantal < 50 x 10⁹/l). Trombocytopeni rapporterades mer frekvent hos patienter som också fick prostacyklininfusion (21,5 %) jämfört med patienter som inte fick prostacyklininfusion (3,1 %) (se avsnitt Biverkningar). Allvarlig trombocytopeni kan öka risken för blödningshändelser. Trombocytantalet ska kontrolleras före varje dos för de första 5 doserna eller längre om värdena är instabila, därefter var 3:e till var 6:e månad för att avgöra om dosjustering krävs (se avsnitt Dosering).

Allvarlig blödning

I kliniska studier har allvarliga blödningshändelser (inklusive gastrointestinal, intrakraniell blödning) observerats hos 4,3 % av patienter under behandling med sotatercept (se avsnitt Biverkningar).

Patienter med allvarliga blödningshändelser var oftare på bakgrundsterapi med prostacyklin och/eller antitrombotiska medel, hade lågt trombocytantal, eller var 65 år eller äldre. Patienter ska informeras om tecken och symtom på blodförlust. En läkare ska utvärdera och behandla blödningshändelser. Sotatercept ska inte administreras om patienten har en allvarlig blödningshändelse.

Begränsning av kliniska data

De kliniska studierna inkluderade inte deltagare med PAH associerad med humant immunbristvirus (hiv), portal hypertension, schistosomiasis eller pulmonell venoocklusiv sjukdom (PVOD).

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller 0,20 mg polysorbat 80 i varje ml beredd lösning. Polysorbater kan orsaka allergiska reaktioner.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Fertila kvinnor

Graviditetstest rekommenderas för fertila kvinnor innan behandling påbörjas. Fertila kvinnor ska använda effektivt preventivmedel under behandling och i minst 4 månader efter den sista dosen om behandlingen avslutas (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Graviditet

Det finns inga data från användningen av sotatercept hos gravida kvinnor. Data från djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (ökningar av postimplantationsförluster, minskningar i fostervikt och förseningar i benbildning) (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Winrevair rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är okänt om sotatercept/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling och under 4 månader efter den sista behandlingsdosen.

Baserat på fynd hos djur kan sotatercept försämra fertiliteten hos kvinnor och män (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Sotatercept har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna var huvudvärk (24,5 %), epistaxis (22,1 %), telangiektasi (16,6 %), diarré (15,3 %), yrsel (14,7 %), utslag (12,3 %) och trombocytopeni (10,4 %).

De vanligaste rapporterade allvarliga biverkningarna var trombocytopeni (< 1 %) och epistaxis (< 1 %).

De vanligaste biverkningarna som orsakade avbruten behandling var epistaxis och telangiektasi.

Tabell över biverkningar

Säkerheten för sotatercept utvärderades i den pivotala studien STELLAR, en placebokontrollerad studie med 163 patienter med PAH som behandlades med sotatercept (se avsnitt Farmakodynamik). Mediandurationen för behandling med sotatercept var 313 dagar.

Biverkningarna som rapporterades med sotatercept listas i tabellen nedan efter organsystem och frekvens enligt MedDRA. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

Tabell 3: Biverkningar

Organsystem	Frekvens	Biverkning
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Trombocytopeni1,2, Förhöjt hemoglobin1
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga	Yrsel Huvudvärk
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Epistaxis
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Diarré
	Vanliga	Blödande tandkött
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Telangiektasi1 Utslag
	Vanliga	Erytem
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Klåda vid injektionsstället
Undersökningar och provtagningar	Vanliga	Förhöjt blodtryck1,3

_{¹ Se beskrivning av utvalda biverkningar}

_{² Inkluderar ”trombocytopeni” och ”minskat trombocytantal”}

_{³ Inkluderar ”hypertension”, ”förhöjt diastoliskt blodtryck” och ”förhöjt blodtryck”}

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjt hemoglobin

Biverkningar med förhöjt Hb (”förhöjt hemoglobin” och ”polycytemi”) rapporterades i STELLAR hos 8,6 % av patienterna som tog sotatercept. Baserat på laboratoriedata förekom måttlig förhöjning av Hb (> 1,24 mmol/l (2 g/dl) över ULN) hos 15,3 % av patienterna som tog sotatercept. Hb-förhöjningar hanterades med dosjusteringar (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Trombocytopeni

Trombocytopeni (”trombocytopeni” och ”minskat trombocytantal”) rapporterades hos 10,4 % av patienterna som tog sotatercept. Allvarlig minskning av trombocytantal < 50 x 10⁹/l förekom hos 2,5 % av patienterna som tog sotatercept. Trombocytopeni rapporterades oftare hos patienter som också fick prostacyklininfusion (21,5 %) jämfört med patienter som inte fick prostacyklininfusion (3,1 %). Trombocytopeni hanterades med dosjusteringar (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Telangiektasi

Telangiektasi observerades hos 16,6 % av patienterna som tog sotatercept. Mediantiden till debut var 18,6 veckor. Avbruten behandling på grund av telangiektasi var 1 % i sotaterceptgruppen.

Förhöjt blodtryck

Förhöjt blodtryck rapporterades hos 4,3 % av patienterna som tog sotatercept. Hos patienter som tog sotatercept ökade det genomsnittliga systoliska blodtrycket med 2,2 mmHg och det diastoliska blodtrycket med 4,9 mmHg från baslinjen till vecka 24.

Äldre

Bortsett från blödningshändelser (en grupp biverkningar av kliniskt intresse) fanns det inga skillnader i säkerhet mellan undergrupperna < 65 år respektive ≥ 65 år. Blödningshändelser förekom oftare i den äldre undergruppen som fick sotatercept (52 % jämfört med 31,9 % hos patienter < 65 år), men det fanns ingen påtaglig skillnad mellan ålderskategorierna för någon specifik blödningshändelse. Allvarlig blödning inträffade hos 3,6 % av patienter < 65 års ålder och hos 8,0 % av patienter ≥ 65 års ålder som tog sotatercept.

Långtidssäkerhetsdata

Långtidssäkerhetsdata finns tillgängliga från poolade kliniska fas 2- och fas 3-studier (n=431). Mediantiden för exponering var 657 dagar. Säkerhetsprofilen var i allmänhet likartad den som observerades i den pivotala studien STELLAR.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I en fas I-studie med friska frivilliga, fick en patient doserad med 1 mg/kg sotatercept förhöjt Hb associerat med symtomatisk hypertoni som förbättrades med flebotomi. 

I händelse av överdosering hos patienter med PAH ska förhöjt Hb och blodtryck övervakas noga, och stödjande vård ska ges efter behov (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Sotatercept är inte dialyserbart genom hemodialys.

Verkningsmekanism

Sotatercept är en aktivinsignalhämmare med hög selektivitet för aktivin-A, ett dimeriskt glykoprotein som tillhör den transformerande tillväxtfaktor-β-(TGF-β)-superfamiljen av ligander. Aktivin-A binder till aktivinreceptor typ IIA (ActRIIA) som reglerar viktig signalering för inflammation, cellproliferation, apoptos och vävnadshomeostas.

Nivåerna av aktivin-A är förhöjda hos PAH-patienter. Bindning av aktivin till ActRIIA främjar proliferativ signalering samtidigt som den antiproliferativa signaleringen via benmorfogenesproteinreceptor typ II (BMPRII) minskar. Obalansen i ActRIIA-BMPRII-signalering vid PAH resulterar i hyperproliferation av kärlväggens celler, vilket orsakar patologisk remodellering av lungartärväggen, förträngning av artärlumen, ökat pulmonellt vaskulärt motstånd och leder till ökat pulmonellt artärtryck och högerkammardysfunktion.

Sotatercept består av ett rekombinant homodimert fusionsprotein av aktivinreceptor typ IIA-Fc (ActRIIA-Fc) som fungerar som en ligandfälla som avlägsnar överskott av aktivin-A och andra ligander för ActRIIA för att hämma aktivinsignalering. Därigenom återbalanserar sotatercept den proproliferativa (ActRIIA/Smad2/3-medierade) och anti-proliferativa (BMPRII/Smad1/5/8-medierade) signaleringen för att modulera vaskulär proliferation.

Farmakodynamisk effekt

En klinisk fas 2-studie (PULSAR) utvärderade pulmonell vaskulär resistens (PVR) hos patienter med PAH efter 24 veckors behandling med sotatercept. Minskningen av PVR från baslinjen var signifikant större i grupperna som fick sotatercept 0,7 mg/kg respektive 0,3 mg/kg jämfört med placebogruppen. Den placebojusterade least squares (LS) medelskillnad från baslinjen var -269,4 dyn*sek/cm⁵ (95 % KI: -365,8; -173,0) för gruppen som fick sotatercept 0,7 mg/kg och -151,1 dyn*sek/cm⁵ (95 % KI: -249,6; -52,6) för gruppen som fick sotatercept 0,3 mg/kg.

I råttmodeller av PAH minskade en sotaterceptanalog uttrycket av proinflammatoriska markörer vid lungartärväggen, minskade leukocytrekryteringen, hämmade proliferationen av endotelceller och glatta muskelceller och främjade apoptos i sjuka kärl. Dessa cellförändringar var associerade med tunnare kärlväggar, omvänd artär- och högerkammarremodellering och förbättrad hemodynamik.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av sotatercept utvärderades hos vuxna patienter med PAH i den pivotala studien STELLAR. STELLAR var en dubbelblind, placebokontrollerad, klinisk multicenterstudie med parallella grupper där 323 patienter med PAH (WHO-grupp 1, funktionsklass II eller III) randomiserades 1:1 till sotatercept (startdos 0,3 mg/kg upptrappad till måldos 0,7 mg/kg) (n=163) eller placebo (n=160) administrerat subkutant en gång var 3:e vecka. Patienter fortsatte sin behandling i den dubbelblindade behandlingsperioden över lång tid tills alla patienter hade slutfört vecka 24.

Deltagarna i denna studie var vuxna med en medianålder på 48,0 år (intervall: 18 till 82 år), varav 16,7 % var ≥ 65 år. Medianvikten var 68,2 kg (intervall: 38,0 till 141,3 kg); 89,2 % av deltagarna var vita, 79,3 % var inte latinamerikaner och 79,3 % var kvinnor. De vanligaste PAH-etiologierna var idiopatisk PAH (58,5 %), hereditär PAH (18,3 %) och PAH associerad med bindvävssjukdomar (14,9 %), PAH associerad med okomplicerad kongenital hjärtsjukdom med reparerad systemisk-till-pulmonell shunt (5 %) eller läkemedels- eller toxininducerad PAH (3,4 %). Genomsnittstiden från PAH-diagnos till screening var 8,76 år.

De flesta deltagarna fick bakgrundsbehandling med standardbehandling för PAH, antingen trippel (61,3 %) eller dubbel (34,7 %) behandling, och mer än en tredjedel (39,9 %) fick prostacyklininfusioner. Andelen deltagare i WHO FC II var 48,6 % och i WHO FC III 51,4 %. STELLAR-studien exkluderade patienter som diagnostiserats med PAH associerad med hiv, PAH associerad med portal hypertoni, PAH associerad med schistosomiasis och PVOD.

Det primära effektmåttet var förändringen av 6-minuters gångavstånd (6MWD) från baslinjen till vecka 24. I gruppen som fick behandling med sotatercept var medianvärdet för den placebojusterade förändringen av 6MWD 40,8 meter (95 % KI: 27,5; 54,1, p < 0,001) från baslinjen till vecka 24. Medianvärdet för placebojusterade förändringar av 6MWD vecka 24 utvärderades också i undergrupper. Behandlingseffekten var överensstämmande mellan de olika undergrupperna inklusive kön, diagnosgrupp för PAH, bakgrundsterapi vid baslinjen, infusionsbehandling med prostacyklin vid baslinjen, WHO FC och PVR vid baslinjen.

De sekundära effektmåtten inkluderade förbättringar av flera effektmått (multicomponent improvement, MCI), PVR, N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-proBNP), WHO FC, tid till död eller första förekomsten av händelse med klinisk försämring.

MCI var ett fördefinierat effektmått mätt som andelen patienter som uppnådde alla tre av följande kriterier vecka 24 i förhållande till baslinjen: förbättring av 6MWD (ökning ≥ 30 m), förbättring av NT-proBNP (minskning av NT-proBNP ≥ 30 % eller upprätthållande/uppnående av NT-proBNP-nivå < 300 ng/l) och förbättring av WHO FC eller bibehållande av WHO FC II.

Sjukdomsprogression mättes som tid till dödsfall eller första förekomst av händelse med klinisk försämring. Klinisk försämring inkluderade försämringsrelaterad listning för lung- och/eller hjärttransplantation, behov av att sätta in akutbehandling med en godkänd standardbehandling för PAH eller behov av att öka infusionsdosen av prostacyklin med ≥ 10 %, behov av förmaksseptostomi, sjukhusinläggning för försämring av PAH (≥ 24 timmar) eller försämring av PAH (försämrad WHO FC och minskning av 6MWD ≥ 15 % där båda kriterierna uppfylldes samtidigt eller vid olika tidpunkter). Klinisk försämring och dödsfall registrerades tills den sista patienten slutförde besöket vecka 24 (data fram till databrytpunkten; mediantid för exponering 33,6 veckor).

Vid vecka 24 uppvisade 38,9 % av patienterna behandlade med sotatercept förbättringar i MCI jämfört med 10,1 % i placebogruppen (p < 0,001). Medianen för behandlingsskillnaden för PVR mellan sotatercept och placebogruppen var -234,6 dyn*sek/cm⁵ (95 % KI: -288,4; -180,8, p < 0,001). Medianen för behandlingsskillnaden för NT-proBNP mellan sotatercept- och placebogrupperna var -441,6 pg/ml (95 % KI: -573,5; -309,6, p < 0,001). Förbättring i WHO FC från baslinjen inträffade hos 29 % av patienterna jämfört med 13,8 % hos placebo (p < 0,001).

Behandling med sotatercept resulterade i en 82 % minskning (HR 0,182, 95 % KI: 0,075; 0,441, p < 0,001) i dödsfall eller händelse med klinisk försämring jämfört med placebo (se tabell 4). Behandlingseffekten av sotatercept jämfört med placebo startade vecka 10 och fortsatte under hela studien.

Tabell 4: Dödsfall eller händelse med klinisk försämring 

		Placebo (N=160)	Sotatercept (N=163)
Totalt antal individer som avled eller drabbades av minst en händelse med klinisk försämring, n (%)		29 (18,1)	7 (4,3)
Bedömning av dödsfall eller första förekomst av händelse med klinisk försämring*, n (%)
	Död	6 (3,8)	2 (1,2)
	Försämringsrelaterad listning för lung- och/eller hjärttransplantation	1 (0,6)	1 (0,6)
	Behov av förmaksseptostom	0 (0,0)	0 (0,0)
	PAH-specifik sjukhusinläggning (≥ 24 timmar)	8 (5,0)	0 (0,0)
	Försämring av PAH†	15 (9,4)	4 (2,5)

_{^* En individ kan ha mer än en bedömning registrerad för sin första förekomst av händelse med klinisk försämring. 2 deltagare som fick placebo och inga deltagare som fick sotatercept hade fler än en bedömning registrerade för sin första förekomst av händelse med klinisk försämring. Denna analys exkluderade komponenten “behov av att sätta in akutbehandling med en godkänd behandling för PAH eller behov av att öka infusionsdosen av prostacyklin med 10 % eller mer”.}

_{^† Försämring av PAH definieras som att båda av följande händelser inträffar när som helst, även om de började vid olika tidpunkter, jämfört med baslinjevärdena: (a) Försämrad WHO-funktionsklass (II till III, III till IV, II till IV osv.) och (b) minskning av 6MWD med ≥ 15 % (bekräftat vid två 6MWT med minst 4 timmars men inte mer än 1 veckas mellanrum). N = antal individer i FAS-populationen; n = antal individer i kategorin. Procentsatser beräknas som (n/N)*100.}

Immunogenicitet

Vid vecka 24 i STELLAR observerades antikroppar mot läkemedlet (ADA) hos 44/163 (27 %) av patienterna som tog sotatercept. Av dessa 44 patienter testade 12 positivt för neutraliserande antikroppar mot sotatercept. Inga bevis för att ADA påverkar farmakokinetik, effekt eller säkerhet observerades.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Winrevair för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av pulmonell arteriell hypertension (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Hos patienter med PAH var det geometriska medelvärdet (%variationskoefficient (CV%)) för AUC vid steady state och maximal koncentration vid steady state (C_max) för dosen 0,7 mg/kg var 3:e vecka 171,3 mikrog×d/ml (34,2 %) respektive 9,7 mikrog/ml (30 %). AUC och C_max för sotatercept ökar proportionellt med dosen. Steady state uppnås efter cirka 15 veckors behandling. AUCackumuleringskvoten för sotatercept var cirka 2,2.

Absorption

Den subkutana (s.c.) beredningsformen har en absolut biotillgänglighet på cirka 66 % baserat på populationsfarmakokinetisk analys. Maximal koncentration av sotatercept uppnås med en mediantid till maximal läkemedelskoncentration (T_max) på cirka 7 dagar (intervall 2 till 8 dagar) efter upprepad dosering var 4:e vecka.

Distribution

Den centrala distributionsvolymen (CV%) för sotatercept är cirka 3,6 l (24,7 %). Den perifera distributionsvolymen (CV%) är cirka 1,7 l (73,3 %).

Metabolism

Sotatercept kataboliseras via generella proteinnedbrytningsprocesser.

Eliminering

Clearance för sotatercept är cirka 0,18 l/dag. Det geometriska medelvärdet för terminal halveringstid (CV%) är cirka 21 dagar (33,8 %).

Särskilda populationer

Ålder, kön och etnicitet

Inga kliniskt signifikanta skillnader i sotatercepts farmakokinetik (PK) observerades baserat på ålder (18 till 81 år), kön eller etnicitet (82,9 % kaukasier, 3,1 % svarta, 7,1 % asiater och 6,9 % andra).

Kroppsvikt

Clearance och central distributionsvolym för sotatercept ökade med ökande kroppsvikt. Den rekommenderade viktbaserade doseringsregimen resulterar i konsekvent sotaterceptexponering.

Nedsatt njurfunktion

Sotatercepts farmakokinetik var jämförbar hos PAH-patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR mellan 30 och 89 ml/min/1,73 m²) och patienter med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Dessutom är farmakokinetiken för sotatercept jämförbar mellan patienter med icke-PAH-relaterad terminal njursjukdom (ESRD) och patienter med normal njurfunktion. Sotatercept är inte dialyserbart under hemodialys. Sotatercept har inte studerats hos PAH-patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Nedsatt leverfunktion

Sotatercept har inte studerats hos PAH-patienter med nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A till C). Nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka metabolismen av sotatercept eftersom sotatercept metaboliseras via cellulär katabolism.

Inga studier av karcinogenicitet eller mutagenicitet har utförts med sotatercept.

Allmäntoxicitet 

Hos råtta och apa pågick de längsta subkutana toxicitetsstudierna i 3 respektive 9 månader. Hos råttor inkluderade biverkningarna degenerering av efferenta kanaler/testiklar, adrenal hyperemi/nekros och membranproliferativ glomerulonefrit och tubulointerstitiell nefrit i njurarna. Njurförändringarna var irreversibla efter en återhämtningsperiod på 1 månad. Hos apor inkluderade biverkningarna ökad interstitial matrix i njurmärgen, minskad storlek på glomerulus, glomerulonefrit och tubulointerstitiell nefrit i njurarna. Njurförändringarna hos apor läkte delvis ut efter en 3-månaders återhämtningsperiod. Vid nivån där inga biverkningar observerades (NOAEL) hos råttor och apor, var exponeringarna för sotatercept ≤2 gånger den kliniska exponeringen vid den maximala rekommenderade humandosen (MRHD). Andra fynd vid kliniska exponeringsmarginaler hos apor inkluderade leverinflammatoriska infiltrat, lymfoid utarmning i mjälten och inflammatoriska infiltrat i plexus choroideus.

Reproduktionstoxicitet

I en fertilitetstudie på honor ökade brunstcykelns varaktighet, dräktighetsfrekvensen minskade, det fanns en ökad frekvens av förluster före implantation och efter implantation och minskningar av storleken på levande kull. Vid NOAEL för endpoints för fertilitet hos honor var exponeringen för sotatercept 2 gånger den kliniska AUC vid MRHD.

Hos hanar fanns det icke-reversibla histologiska förändringar i de efferenta kanalerna, testiklarna och bitestiklarna. Histomorfologiska förändringar i råttestikel korrelerade till minskat fertilitetsindex som var reversibelt under den 13-veckors behandlingsfria perioden. En NOAEL för testikelhistologiska förändringar fastställdes inte och NOAEL för funktionella förändringar i fertilitet hos hanar ger en systemisk exponering 2 gånger den kliniska exponeringen vid MRHD.

I studier av toxicitet på embryofetal utveckling inkluderade effekter hos råttor och kaniner minskningar av antalet levande foster och fostrets kroppsvikt, fördröjningar i benbildning och ökningar av resorptioner och förluster efter implantation. Hos råttor fanns det också skelettvariationer (ökat antal övertaliga revben och förändringar i antalet bröst- eller ländkotor). Vid NOAEL hos råttor och kaniner var exponeringen för sotatercept 2 gånger respektive 0,4 gånger den kliniska exponeringen vid MRHD.

I en studie av pre- och postnatal utveckling på råtta observerades inga effekter relaterade till sotatercept hos första generationens (F1) ungar till moderdjur som under dräktigheten givits doser som motsvarade exponeringar på upp till 2 gånger MRHD. Hos F1-ungar till moderdjur som doserades under digivning korrelerade minskningar i kroppsvikt med fördröjningar i sexuell mognad. NOAEL för effekter på tillväxt och mognad hos ungar ger en systemisk exponering 0,6 gånger den kliniska exponeringen vid MRHD.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Winrevair 45 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller 45 mg sotatercept. Efter beredning innehåller en ml lösning 50 mg sotatercept.

Winrevair 60 mg pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller 60 mg sotatercept. Efter beredning innehåller en ml lösning 50 mg sotatercept.

Sotatercept är ett rekombinant homodimert fusionsprotein bestående av den extracellulära domänen av human aktivinreceptor typ IIA (ActRIIA) bundet till Fc-domänen av humant IgG1, producerat med rekombinant DNA-teknologi i ovarialceller från kinesisk hamster (CHO).

Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Citronsyramonohydrat (E330)

Natriumcitrat (E331)

Polysorbat 80 (E433)

Sackaros

Spädningsvätska

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i detta avsnitt.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Efter beredning

Biokemisk och biofysikalisk stabilitet vid användning har visats i 4 timmar vid 30 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet användas omedelbart eller högst 4 timmar efter beredning.

Om produkten inte används omedelbart är användaren ansvarig för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C). Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i detta avsnitt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Val av lämplig förpackningstyp

Om en patients kroppsvikt kräver användning av två 45 mg eller två 60 mg injektionsflaskor, ska ett kit med 2 injektionsflaskor användas i stället för två kit med 1 injektionsflaska för att eliminera behovet av flera injektioner.

Berednings- och administreringsanvisningar

Winrevair pulver och vätska till injektionsvätska, lösning ska beredas före användning och administreras som en engångsinjektion i enlighet med patientens vikt (se avsnitt Dosering).

Se den separata bruksanvisningen som medföljer i kitet för detaljerade steg-för-steg-instruktioner om hur man förbereder och administrerar läkemedlet. En översikt över berednings- och administreringsinstruktionerna finns nedan.

Beredning

• Ta ut kitet ur kylskåpet och vänta 15 minuter så att den/de förfyllda sprutan/sprutorna och läkemedlet antar rumstemperatur före beredning.

• Kontrollera injektionsflaskan för att säkerställa att utgångsdatumet inte har passerats. Pulvret ska vara vitt till benvitt och kan ha formen av en hel eller sönderbruten kaka.

• Ta av locket från injektionsflaskan innehållande pulvret och torka av gummiproppen med en sprittork.

• Anslut flaskadaptern till injektionsflaskan.

• Inspektera den förfyllda sprutan visuellt med avseende på skador eller läckage och det sterila vattnet inuti för att säkerställa att det inte innehåller några synliga partiklar.

• Bryt av locket på den förfyllda sprutan och anslut sprutan till flaskadaptern.

• Injicera allt sterilt vatten från den anslutna sprutan i injektionsflaskan med pulver:

  • Den förfyllda sprutan som medföljer injektionsflaskan med 45 mg innehåller 1,0 ml sterilt vatten.

  • Den förfyllda sprutan som medföljer injektionsflaskan med 60 mg innehåller 1,3 ml sterilt vatten.

Efter beredning kan injektionsflaskan med 45 mg endast ge en dos på upp till 0,9 ml läkemedel och injektionsflaskan med 60 mg kan endast ge en dos på upp till 1,2 ml läkemedel. Den slutliga koncentrationen efter beredning är 50 mg/ml.

• Snurra injektionsflaskan varsamt för att lösa upp pulvret. Skaka inte kraftigt.

• Låt injektionsflaskan stå i upp till 3 minuter så att bubblorna försvinner.

• Inspektera den beredda lösningen visuellt. Den färdigberedda lösningen ska vara klar till opalescent och färglös till något brungul och ska inte innehålla klumpar eller pulver.

• Skruva loss sprutan från flaskadaptern och kasta den tömda sprutan i en behållare för vassa föremål.

• Om ett kit med 2 injektionsflaskor har förskrivits, ska den andra injektionsflaskan förberedas på samma sätt i enlighet med stegen i detta avsnitt.

• Använd den färdigberedda lösningen så snart som möjligt, dock senast 4 timmar efter beredning.

Förbereda doseringssprutan

• Innan doseringssprutan förbereds, inspektera den beredda lösningen visuellt. Den beredda lösningen ska vara klar till opalescent och färglös till något brungul och ska inte innehålla klumpar eller pulver.

• Torka av flaskadaptern med en sprittork.

• Ta ut doseringssprutan ur dess förpackning och anslut sprutan till flaskadaptern.

• Vänd sprutan och injektionsflaskan upp och ned och dra ut korrekt injektionsvolym för patientens vikt.

  • Om dosmängden kräver användning av två injektionsflaskor, dra ut hela innehållet i den första injektionsflaskan och överför sedan långsamt allt läkemedel till den andra injektionsflaskan, för att säkerställa dosnoggrannhet.

  • Vänd sprutan och injektionsflaskan upp och ned och dra ut den mängd läkemedel som behövs.

• Tryck vid behov in kolven för att avlägsna överflödigt läkemedel eller luft från sprutan.

• Ta bort sprutan från flaskadaptern och anslut nålen.

Administrering

Winrevair är avsett för subkutan engångsinjektion.

• Välj injektionsställe på buken (minst 5 cm från naveln), övre delen av låret eller överarmen och tvätta med en sprittork. För varje injektion ska ett nytt injektionsställe väljas som inte ömmar, har ärr eller blåmärken.

  • Om patienten eller en vårdare ska ge injektionen, ska de utbildas i att endast injicera i buken eller övre delen av låret (se broschyren ”Bruksanvisning”).

• Ge injektionen subkutant.

• Kasta den tomma sprutan i en behållare för vassa föremål. Återanvänd inte sprutan.

Ej använt läkemedel eller avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Se avsnitt Varningar och försiktighet för instruktioner om spårbarhet av biologiska läkemedel.

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning (pulver till injektionsvätska).

Pulver: vitt till benvitt pulver.

Spädningsvätska: klart, färglöst vatten för injektionsvätskor.