Behandling av venös tromboembolism (VTE) och profylax mot recidiv av VTE hos pediatriska patienter i åldern 28 dagar till yngre än 18 år.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Pågående kliniskt signifikant blödning.

• Leversjukdom associerad med koagulationsrubbning och kliniskt relevant blödningsrisk (se avsnitt Farmakokinetik).

• Lesion eller tillstånd som bedöms vara en betydande riskfaktor för större blödning. Detta kan inkludera pågående eller nyligen inträffad gastrointestinal ulceration, förekomst av maligna neoplasmer med hög blödningsrisk, nyligen inträffad hjärn- eller ryggradsskada, nyligen genomgången hjärn-, ryggrads- eller ögonkirurgi, nyligen inträffad intrakraniell blödning, kända eller misstänkta esofagusvaricer, arteriovenösa missbildningar, vaskuläraneurysm eller omfattande intraspinala eller intracerebrala vaskulära avvikelser.

• Samtidig behandling med något annat antikoagulantium såsom ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (enoxaparin, dalteparin m fl), heparinderivat (fondaparinux m fl), orala antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, dabigatranetexilat m fl) förutom vid särskilda omständigheter under byte av antikoagulationsbehandling (se avsnitt Dosering), då UFH ges i doser nödvändiga för att bibehålla en central ven- eller artärkateter öppen eller då UFH ges under kateterablation för förmaksflimmer (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Dosering

Behandling av VTE och profylax mot recidiv av VTE hos pediatriska patienter som väger 4 kg < 5 kg

Apixabanbehandling till pediatriska patienter i åldern 28 dagar till yngre än 18 år ska påbörjas efter minst 5 dagars initial parenteral antikoagulationsbehandling (se avsnitt Farmakodynamik).

Den rekommenderade dosen av apixaban baseras på patientens vikt enligt tabell 1. Dosen ska justeras enligt de stegvisa kroppsviktsintervallerna allteftersom behandlingen fortskrider. För patienter som väger ≥ 35 kg kan Eliquis 2,5 mg och 5 mg filmdragerade tabletter administreras två gånger dagligen för att inte överskrida den maximala dagliga dosen. Se produktresumén för Eliquis 2,5 mg och 5 mg filmdragerade tabletter för doseringsinstruktioner.

För vikter som inte anges i doseringstabellen kan inga doseringsrekommendationer ges.

Tabell 1: Dosrekommendationer för behandling av VTE och profylax mot recidiv av VTE hos pediatriska patienter, efter vikt i kg

Baserat på riktlinjerna för VTE-behandling av den pediatriska populationen ska den samlade behandlingstiden anpassas individuellt efter att nyttan med behandlingen vägts omsorgsfullt mot blödningsrisken (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Missad dos

En missad morgondos ska tas omedelbart när det upptäcks, och den kan tas tillsammans med kvällsdosen. En missad kvällsdos kan endast tas under samma kväll, patienten ska inte ta två doser nästa morgon. Patienten ska fortsätta att ta den vanliga dosen två gånger dagligen enligt rekommendationen följande dag.

Övergång

Övergång från parenteral antikoagulationsbehandling till Eliquis (och vice versa) kan ske vid nästa schemalagda doseringstillfälle (se avsnitt Interaktioner). Dessa läkemedel ska inte ges samtidigt.

Övergång från behandling med vitamin K-antagonist (VKA) till Eliquis

Då patienter övergår från behandling med vitamin K-antagonist (VKA) till Eliquis ska behandlingen med warfarin, eller annan VKA, avslutas och behandlingen med Eliquis inledas när INR (international normalized ratio) är < 2.

Övergång från Eliquis till VKA-behandling

Inga data är tillgängliga för pediatriska patienter.

Då patienter övergår från Eliquis till VKA-behandling ska administreringen av Eliquis fortgå i minst 2 dagar efter det att VKA-behandlingen har påbörjats. Efter 2 dagars samtidig administrering av Eliquis och VKA ska INR mätas före nästa schemalagda dos av Eliquis. Samtidig administrering av Eliquis och VKA ska fortgå tills INR är ≥ 2.

Nedsatt njurfunktion

Vuxna patienter

Hos vuxna patienter med mild till måttlig njurfunktionsnedsättning, rekommenderas följande:

• vid profylax mot VTE i samband med elektiv höft- eller knäledsplastik (VTEp), vid behandling av DVT, behandling av LE och profylax mot recidiverande DVT och LE (VTE), behövs ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

• vid profylax mot stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF och serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) och en ålder ≥ 80 år eller kroppsvikt ≤ 60 kg, är en dosreduktion nödvändig (se underrubriken Dosreduktion ovan). I avsaknad av andra kriterier för att minska dosen (ålder, kroppsvikt), behövs ingen dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

Hos vuxna patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15‑29 ml/min) gäller följande rekommendationer (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik):

• vid profylax mot VTE i samband med elektiv höft- eller knäledsplastik (VTEp), vid behandling av DVT, behandling av LE och profylax mot recidiverande DVT och LE (VTE) ska apixaban användas med försiktighet.

• vid profylax mot stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF bör den lägre apixabandoseringen på 2,5 mg två gånger dagligen ges.

Apixaban rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller till patienter som genomgår dialys eftersom klinisk erfarenhet hos sådana patienter saknas (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Baserat på data om vuxna och begränsade data om pediatriska patienter (se avsnitt Farmakokinetik) behövs ingen dosjustering hos pediatriska patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Apixaban rekommenderas inte till pediatriska patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Apixaban har inte studerats hos pediatriska patienter med nedsatt leverfunktion.

Eliquis är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom associerad med koagulationsrubbning och kliniskt relevant blödningsrisk (se avsnitt Kontraindikationer).

Det rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Det ska användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A eller B). Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Patienter med förhöjda leverenzymvärden av alaninaminotransferas (ALAT)/aspartataminotransferas (ASAT) >2 x övre normalgräns eller totalt bilirubin ≥ 1,5 x övre normalgräns exkluderades från kliniska studier. Därför bör Eliquis användas med försiktighet i denna patientgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Innan behandling med Eliquis påbörjas ska leverfunktionstester utföras.

Kroppsvikt

Pediatrisk apixabanadministrering baseras på fast dos, stegvis justerad utifrån kroppsviktsintervaller.

Kön

Ingen dosjustering behövs (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Eliquis för pediatriska patienter i åldern 28 dagar till yngre än 18 år har inte fastställts för andra indikationer än behandling av venös tromboembolism (VTE) och profylax mot recidiv av VTE. Inga data finns tillgängliga om nyfödda eller för andra indikationer (se även avsnitt Farmakodynamik). Därför rekommenderas inte Eliquis till nyfödda eller pediatriska patienter i åldern 28 dagar till yngre än 18 år för andra indikationer än behandling av VTE och profylax mot recidiv av VTE.

Säkerhet och effekt för Eliquis för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts för indikationen profylax mot tromboembolism. Tillgänglig information om profylax mot tromboembolism finns i avsnitt Farmakodynamik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Oral användning.

Varje kapsel avsedd att öppnas är enbart för engångsbruk.

Kapseln som är avsedd att öppnas får INTE sväljas. Kapseln måste öppnas och allt innehåll ska hällas i vätska och administreras. Eliquis-granulat ska blandas med antingen vatten eller modersmjölksersättning enligt beskrivningen i bruksanvisningen. Vätskeblandningen ska administreras inom 2 timmar efter beredningen. För patienter som har svårt att svälja kan vätskeblandningen tillföras genom en gastrostomisond och nasogastrisk sond.

Detaljerade instruktioner om hur detta läkemedel används finns i bruksanvisningen.

Blödningsrisk

Som med andra antikoagulantia ska patienter som tar apixaban noggrant observeras avseende tecken på blödning. Försiktighet rekommenderas vid tillstånd med ökad blödningsrisk. Administreringen av apixaban bör avbrytas vid svår blödning (se avsnitt Biverkningar och Överdosering).

Trots att behandling med apixaban inte kräver rutinmässig koncentrationsbestämning kan ett kalibrerat kvantitativt anti-faktor Xa-test vara användbart i undantagsfall, vid vilka information om apixabanexponering kan vara avgörande för kliniska beslut, såsom vid överdosering och akut kirurgi (se avsnitt Farmakodynamik).

Ett specifikt läkemedel för reversering (andexanet alfa) som motverkar den farmakodynamiska effekten av apixaban finns tillgängligt för vuxna. Dess säkerhet och effekt har dock inte fastställts hos pediatriska patienter (se produktresumén för andexanet alfa). Transfusion av färskfryst plasma eller administrering av protrombinkomplexkoncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan också övervägas. Det finns emellertid ingen klinisk erfarenhet av att använda 4-faktors-PCC-läkemedel för att reversera blödning hos pediatriska och vuxna patienter som har fått apixaban.

Interaktioner med andra läkemedel som påverkar hemostasen

På grund av en ökad risk för blödning är samtidig behandling med något annat antikoagulantium kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Vid samtidig behandling med apixaban och trombocytaggregationshämmande läkemedel ökar risken för blödning (se avsnitt Interaktioner).

Försiktighet måste iakttas om patienten samtidigt behandlas med selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), eller icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID) inklusive acetylsalicylsyra.

Efter kirurgi rekommenderas inte samtidig behandling av apixaban med andra trombocytaggregationshämmare (se avsnitt Interaktioner).

Hos patienter med förmaksflimmer och tillstånd som kräver mono- eller duoterapi med trombocytaggregationshämmare krävs en noggrann avvägning av de potentiella fördelarna och potentiella riskerna innan behandlingen kombineras med apixaban.

I studie CV185325 rapporterades inga kliniskt viktiga blödningar hos de 12 pediatriska patienterna som samtidigt behandlades med apixaban och ASA ≤ 165 mg dagligen.

Patienter med hjärtklaffprotes

Apixaban har inte studerats hos pediatriska patienter med hjärtklaffproteser; därför rekommenderas inte användning av apixaban.

Patienter med antifosfolipidsyndrom

Direktverkande orala antikoagulantia (DOAK) inklusive apixaban rekommenderas inte till patienter med befintlig eller tidigare trombos som har fått diagnosen antifosfolipidsyndrom. Särskilt hos patienter som är trippelpositiva (för lupus antikoagulans, antikardiolipinantikroppar och anti-beta 2-glykoprotein I-antikroppar) kan behandling med DOAK vara förknippad med ökad förekomst av nya trombotiska händelser jämfört med behandling med vitamin K-antagonister.

Kirurgi och invasiva ingrepp

Apixaban bör sättas ut minst 48 timmar före elektiv kirurgi eller invasiva ingrepp förenade med en måttlig eller hög risk för blödning. Detta innefattar ingrepp varvid sannolikheten för klinisk signifikanta blödningar inte kan uteslutas eller vid vilka risk för blödning är oacceptabel.

Apixaban bör sättas ut minst 24 timmar före elektiv kirurgi eller invasiva ingrepp förenade med en låg risk för blödning. Detta innefattar interventioner varvid eventuell blödning förväntas bli minimal, vid icke-kritiskt område eller vara lättkontrollerad.

Om kirurgi eller invasiva ingrepp inte kan senareläggas, utöva lämplig försiktighet och ta hänsyn till den ökade risken för blödning. Risken för blödning ska värderas mot hur brådskande ingreppet är.

Apixabanbehandlingen bör återupptas så snart som möjligt efter det invasiva ingreppet eller kirurgin, förutsatt att den kliniska situationen tillåter det samt att adekvat hemostas har uppnåtts (för konvertering se avsnitt Dosering).

För patienter som genomgår kateterablation för förmaksflimmer behöver behandling med apixaban inte avbrytas (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Interaktioner).

Tillfälligt behandlingsavbrott

Då behandlingen med antikoagulantia, inklusive apixaban, avbryts på grund av blödning, inför elektiv kirurgi eller invasiva ingrepp, utsätts patienten för en ökad risk för trombos. Uppehåll i behandlingen bör undvikas och om antikoagulation med apixaban av någon anledning tillfälligt måste avbrytas bör behandlingen återupptas så snart som möjligt.

Spinal-/epiduralanestesi eller -punktion

Det finns inga tillgängliga data om optimala tidpunkten för inläggning eller avlägsnande av neuraxial kateter hos pediatriska patienter under behandling med apixaban. I sådana fall bör apixaban sättas ut och kortverkande parenteral antikoagulationsbehandling övervägas.

När neuraxial anestesi (spinal-/epiduralanestesi) eller spinal-/epiduralpunktion utförs utsätts patienter som behandlas med antitrombotiska läkemedel för profylax mot tromboemboliska komplikationer för risken att utveckla ett epidural- eller spinalhematom som kan resultera i långvarig eller permanent förlamning. Risken för dessa händelser kan öka vid postoperativ användning av kvarliggande epiduralkateter eller samtidig användning av läkemedel som påverkar hemostasen. Kvarliggande epidural eller intratekal kateter måste tas ut minst 5 timmar innan den första apixabandosen ges. Risken kan också öka av traumatisk eller upprepad epidural- eller spinalpunktion. Patienterna ska övervakas med täta intervall avseende tecken och symtom på neurologisk försämring (t.ex. domning eller svaghetskänsla i benen, onormal tarm- eller blåsfunktion). Om en neurologisk påverkan noteras krävs omedelbar diagnos och behandling. Innan en neuroaxial intervention inleds ska läkaren väga den potentiella nyttan mot risken för patienter med pågående behandling med antikoagulantia och för patienter som ska få antikoagulantia som trombosprofylax.

Det finns ingen klinisk erfarenhet av att använda apixaban vid kvarliggande intratekala eller epidurala katetrar. Ifall det finns ett sådant behov ska, baserat på generella PK-data för apixaban ett tidsintervall på 20–30 timmar (dvs 2 x halveringstiden) mellan den sista dosen apixaban och avlägsnandet av katetern ha förflutit och minst en dos ska sättas ut innan katetern tas ut. Nästa dos av apixaban kan ges då minst 5 timmar har gått sedan katetern togs ut. Liksom för alla nya antikoagulantia finns begränsad erfarenhet med neuroaxial blockad och extrem försiktighet rekommenderas därför när apixaban används vid neuraxial blockad.

Hemodynamiskt instabila patienter med lungembolism eller patienter som behöver trombolys eller pulmonell embolektomi

Apixaban rekommenderas inte som ett alternativ till ofraktionerat heparin hos patienter med lungembolism som är hemodynamiskt instabila eller som kan komma att genomgå trombolys eller pulmonell embolektomi eftersom säkerheten och effekten av apixaban inte har fastställts i dessa kliniska situationer.

Patienter med aktiv cancer

Patienter med aktiv cancer kan ha en ökad risk för både venös tromboembolism och blödningar. När apixaban övervägs för behandling av DVT eller LE hos cancerpatienter bör fördelarna noggrant utvärderas mot riskerna (se även avsnitt Kontraindikationer).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Pediatriska patienter

Pediatriska patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion har inte studerats och ska därför inte ordineras apixaban (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Vuxna patienter

Begränsade kliniska data tyder på att plasmakoncentrationerna av apixaban är högre hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15–29 ml/min), vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Vid profylax mot VTE i samband med elektiv höft- eller knäledsplastik (VTEp), vid behandling av DVT, behandling av LE och profylax mot recidiverande DVT och LE (VTE) ska apixaban användas med försiktighet hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15–29 ml/min) (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Vid profylax mot stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF ska patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15–29 ml/min) och patienter med serumkreatinin ≥ 1,5 mg/dl (133 μmol/l) tillsammans med ålder ≥ 80 år eller kroppsvikt ≤ 60 kg få en lägre dosering av apixaban på 2,5 mg två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).

Apixaban rekommenderas inte till patienter med kreatininclearance < 15 ml/min eller till patienter som genomgår dialys eftersom klinisk erfarenhet hos sådana patienter saknas (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Kroppsvikt

Hos vuxna kan låg kroppsvikt (< 60 kg) öka risken för blödning (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med nedsatt leverfunktion

Apixaban har inte studerats hos pediatriska patienter med nedsatt leverfunktion.

Apixaban är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom associerad med koagulationsrubbning och kliniskt relevant blödningsrisk (se avsnitt Kontraindikationer).

Det rekommenderas inte till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Det ska användas med försiktighet till patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A eller B) (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Patienter med förhöjda leverenzymer ALAT/ASAT > 2 x övre normalgräns eller totalt bilirubin ≥ 1,5 x övre normalgräns exkluderades från kliniska studier. Därför bör apixaban användas med försiktighet i denna population (se avsnitt Farmakokinetik). Innan behandling med apixaban påbörjas ska leverfunktionstester utföras.

Interaktion med hämmare av både cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) och P‑glykoprotein (P‑gp)

Det finns inga kliniska data för pediatriska patienter som får samtidig systemisk behandling med starka hämmare av både CYP 3A4 och P‑gp (se avsnitt Interaktioner).

Användning av apixaban rekommenderas inte till patienter som samtidigt får systembehandling med kraftfulla hämmare av både CYP3A4 och P‑gp, som azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) och HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir). Dessa läkemedel kan öka apixabanexponeringen 2‑faldigt (se avsnitt Interaktioner) eller mer i närvaro av ytterligare faktorer som ökar apixabanexponeringen (t.ex. allvarligt nedsatt njurfunktion).

Interaktion med inducerare av både CYP3A4 och P‑gp

Samtidig användning av apixaban och starka inducerare av CYP3A4 och P‑gp (t.ex. rifampicin, fenytoin, karbamezipin, fenobarbital och johannesört) kan leda till en cirka 50-procentig minskning av apixabanexponeringen. I en klinisk prövning på patienter med förmaksflimmer observerades en minskad effekt och en högre risk för blödning vid samtidig behandling med apixaban och starka inducerare av både CYP3A4 och P‑gp, jämfört med vid behandling med enbart apixaban.

Hos patienter som får samtidig systemisk behandling med starka inducerare av både CYP3A4 och P-gp gäller följande rekommendationer (se avsnitt Interaktioner):

• vid behandling av VTE ska inte apixaban användas eftersom effekten kan försämras.

Det finns inga kliniska data för pediatriska patienter som får samtidig systemisk behandling med starka inducerare av både CYP 3A4 och P‑gp (se avsnitt Interaktioner).

Höftfrakturkirurgi

Det finns inga kliniska studier av apixaban som utvärderar säkerhet och effekt hos patienter som genomgår höftfrakturkirurgi. Läkemedlet rekommenderas därför inte till dessa patienter.

Laboratorievärden

Koagulationstester [t.ex. protrombintid (PT), INR och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT)] påverkas som förväntat av apixabans verkningsmekanism. De förändringar som observerats i dessa koagulationstester vid den väntade terapeutiska dosen är små och mycket varierande (se avsnitt Farmakodynamik).

Information om hjälpämnen

Eliquis innehåller sackaros. Patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: fruktosintolerans, glukosgalaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

Läkemedelsinteraktionsstudier har inte utförts i den pediatriska populationen. Nedan nämnda interaktionsdata erhölls från vuxna och varningarna i avsnitt Varningar och försiktighet ska beaktas för den pediatriska populationen.

Hämmare av CYP3A4 och P‑gp

Samtidig administrering av apixaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen), en stark hämmare av både CYP3A4 och P‑gp, ledde till en fördubbling av genomsnittlig AUC för apixaban och en 1,6‑faldig ökning av genomsnittligt C_max.

Användning av apixaban rekommenderas inte till patienter som samtidigt får systembehandling med kraftfulla hämmare av både CYP3A4 och P‑gp, som azolantimykotika (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) och HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Aktiva substanser som inte anses vara starka hämmare av både CYP3A4 och P‑gp (såsom amiodaron, klaritromycin, diltiazem, flukonazol, naproxen, kinidin och verapamil) förväntas öka plasmakoncentrationen av apixaban i mindre utsträckning. Ingen dosjustering krävs för apixaban när det ges samtidigt med mindre potenta hämmare av både CYP3A4 och P‑gp. Exempelvis gav diltiazem (360 mg en gång dagligen), som betraktas som en måttlig hämmare av CYP3A4 och en svag hämmare av P‑gp, en 1,4‑faldig ökning av genomsnittlig AUC och 1,3‑faldig ökning av C_max för apixaban. Naproxen (500 mg, singeldos), en hämmare av P‑gp men inte av CYP3A4, gav en 1,5‑faldig respektive 1,6‑faldig ökning av genomsnittlig AUC respektive C_max för apixaban. Klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), en hämmare av P‑gp och en stark hämmare av CYP3A4, gav en 1,6-faldig ökning av genomsnittlig AUC och en 1,3-faldig ökning av C_max för apixaban.

Inducerare av CYP3A4 och P‑gp

Samtidig administrering av apixaban och rifampicin, en stark inducerare av både CYP3A4 och P‑gp, ledde till en minskning på cirka 54 % respektive 42 % för genomsnittlig AUC och C_max för apixaban. Samtidig användning av apixaban och andra starka inducerare av CYP3A4 och P‑gp (t.ex. fenytoin, karbamezipin, fenobarbital och johannesört) kan också leda till sänkta plasmakoncentrationer av apixaban. Ingen dosjustering krävs för apixaban när det ges samtidigt med dessa läkemedel. Däremot ska apixaban användas med försiktighet som profylax mot VTE i samband med elektiv höft- och knäledsplastik, som profylax mot stroke och systemisk embolism hos patienter med NVAF och som profylax mot recidiverande av DVT och LE hos patienter som får samtidig systemisk behandling med starka inducerare av både CYP3A4 och P‑gp.

Apixaban rekommenderas inte för behandling av DVT och LE hos patienter som får samtidig systemisk behandling med starka inducerare av både CYP3A4 och P‑gp eftersom effekten kan försämras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Antikoagulantia, trombocytaggregationshämmare, SSRI/SNRI och NSAID

På grund av en ökad risk för blödning är samtidig behandling med något annat antikoagulantium kontraindicerad förutom vid särskilda omständigheter under byte av antikoagulationsbehandling, då UFH ges i doser nödvändiga för att bibehålla en central ven- eller artärkateter öppen eller då UFH ges under kateterablation för förmaksflimmer (se avsnitt Kontraindikationer).

Inga farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner kunde iakttas när apixaban gavs samtidigt som ASA 325 mg en gång dagligen.

Apixaban administrerat samtidigt som klopidogrel (75 mg en gång dagligen) eller kombinationen klopidogrel 75 mg och ASA 162 mg en gång dagligen eller med prasugrel (60 mg följt av 10 mg en gång dagligen) i fas I-studier visade ingen relevant ökning av blödningstid, eller ytterligare hämning av trombocytaggregation, jämfört med administrering av trombocythämmande medel utan apixaban. Ökningen av koagulationsvärden (PT, INR och aPTT) motsvarade effekterna av behandling med enbart apixaban.

Naproxen (500 mg), en hämmare av P‑gp, gav en 1,5‑faldig respektive 1,6‑faldig ökning av genomsnittlig AUC respektive C_max för apixaban. Motsvarande ökningar observerades i koagulationstester för apixaban. Inga förändringar observerades av naproxens effekt på arakidonsyrainducerad trombocytaggregation och ingen kliniskt relevant förlängd blödningstid sågs efter samtidig administrering av apixaban och naproxen.

Trots dessa resultat kan det farmakodynamiska svaret vara mer uttalat hos vissa individer då trombocythämmande medel administreras samtidigt med apixaban. Apixaban bör användas med försiktighet vid samtidig behandling med SSRI/SNRI, NSAID, ASA och/eller P2Y12-hämmare, då dessa läkemedel vanligen medför ökad blödningsrisk (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns begränsad erfarenhet av samtidig behandling med andra trombocytaggregationshämmande medel (såsom GPIIb/IIIa-receptorantagonister, dipyridamol, dextran eller sulfinpyrazon) eller trombolytiska medel. Dessa läkemedel ökar risken för blödningar och rekommenderas inte tillsammans med apixaban (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I studie CV185325 rapporterades inga kliniskt viktiga blödningar hos de 12 pediatriska patienterna som samtidigt behandlades med apixaban och ASA ≤ 165 mg dagligen.

Övriga samtidiga behandlingar

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner sågs när apixaban togs samtidigt som atenolol eller famotidin. Samtidig administrering av apixaban 10 mg och atenolol 100 mg hade ingen kliniskt relevant effekt på apixabans farmakokinetiska egenskaper. Efter samtidig administrering av de två läkemedlen var genomsnittlig AUC och C_max för apixaban 15 % respektive 18 % lägre än då apixaban gavs ensamt. Administrering av apixaban 10 mg och famotidin 40 mg hade ingen effekt på AUC eller C_max för apixaban.

Effekt av apixaban på andra läkemedel

In vitro-studier av apixaban visade ingen hämmande effekt på aktiviteten av CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 eller CYP3A4 (IC50 > 45 μM) och en svagt hämmande effekt på aktiviteten av CYP2C19 (IC50 > 20 μM) vid koncentrationer som ligger signifikant högre än de maximala plasmakoncentrationer som observerats hos patienter. Apixaban inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4/5 vid koncentrationer på upp till 20 μM. Apixaban förväntas därför inte förändra metabolisk clearance av läkemedel som ges samtidigt och som metaboliseras av dessa enzymer. Apixaban är inte en signifikant hämmare av P‑gp.

I de studier av friska försökspersoner som beskrivs nedan förändrade inte apixaban de farmakokinetiska egenskaperna hos digoxin, naproxen eller atenolol på något avgörande sätt.

Digoxin

Samtidig administrering av apixaban (20 mg en gång dagligen) och digoxin (0,25 mg en gång dagligen), ett P‑gp-substrat, påverkade inte AUC eller C_max för digoxin. Apixaban hämmar därför inte P‑gp-medierad substrattransport.

Naproxen

Samtidig administrering av singeldoser av apixaban (10 mg) och naproxen (500 mg), ett ofta använt NSAID, hade ingen effekt på AUC eller C_max för naproxen.

Atenolol

Samtidig administrering av en singeldos av apixaban (10 mg) och atenolol (100 mg), en ofta använd betablockerare, hade ingen effekt på farmakokinetiken för atenolol.

Aktivt kol

Administrering av aktivt kol minskar exponeringen av apixaban (se avsnitt Överdosering).

Pediatrisk population

Läkemedelsinteraktionsstudier har inte utförts i den pediatriska populationen. Ovan nämnda interaktionsdata erhölls från vuxna och varningarna i avsnitt Varningar och försiktighet ska beaktas för den pediatriska populationen.

Det finns inga data från behandling av gravida kvinnor med apixaban. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av apixaban under graviditet.

Det är okänt om apixaban eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga data från djur har visat att apixaban utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det ammande barnet kan inte uteslutas.

Ställningstagande om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med apixaban med hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan behöver göras.

Studier på djur som doserades med apixaban har inte visat någon påverkan på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Eliquis har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Vuxen population

Apixaban har studerats i fler än 7 kliniska fas III-studier på mer än 21 000 patienter: mer än 5 000 patienter i VTEp-studier, mer än 11 000 patienter i NVAF-studier och mer än 4 000 patienter i studier av VTE‑behandling (VTE), under en total genomsnittlig exponering på 20 dagar, 1,7 år respektive 221 dagar (se avsnitt Farmakodynamik).

Vanliga biverkningar var blödning, kontusion, näsblödning och hematom (se tabell 2 för biverkningsprofil och frekvenser per indikation).

I VTEp-studierna uppträdde biverkningar hos totalt 11 % av patienterna behandlade med apixaban 2,5 mg två gånger dagligen. Den totala incidensen av biverkningar relaterade till blödning med apixaban var 10 % i studierna av apixaban vs enoxaparin.

I NVAF-studierna var den totala incidensen av biverkningar relaterade till blödning med apixaban 24,3 % i studien av apixaban vs warfarin och 9,6 % i studien av apixaban vs acetylsalicylsyra. I studien av apixaban vs warfarin var incidensen av större gastrointestinala blödningar, enligt ISTH, (inklusive övre GI, lägre GI och rektala blödningar) 0,76 %/år med apixaban. Incidensen av större intraokulära blödningar, enligt ISTH, var 0,18 %/år med apixaban.

I studierna av VTE‑behandling var den totala incidensen av biverkningar relaterade till blödning med apixaban 15,6 % i studien av apixaban vs enoxaparin/warfarin och 13,3 % i studien av apixaban vs placebo (se avsnitt Farmakodynamik).

Biverkningstabell

I tabell 2 listas biverkningarna indelade efter organsystemklass och frekvenser enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000 till < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) för vuxna avseende VTEp, NVAF och VTE samt för pediatriska patienter i åldern 28 dagar till < 18 år avseende VTE och profylax mot recidiv av VTE.

Frekvenserna av biverkningar som rapporteras i tabell 2 för pediatriska patienter härrör från studie CV185325, där de fick apixaban för behandling av VTE och profylax mot recidiv av VTE.

Tabell 2: Lista över biverkningar i tabellform

Pediatrisk population

Säkerheten för apixaban har undersökts i en fas I-studie och tre fas II/III-studier av 970 patienter. Av dessa fick 568 en eller flera doser av apixaban, med en genomsnittlig total exponering på 1, 24, 331 respektive 80 dagar (se avsnitt Farmakodynamik). Patienterna fick viktjusterade doser av en åldersanpassad beredning av apixaban.

Sammantaget liknande säkerhetsprofilen för apixaban för pediatriska patienter i åldern 28 dagar till < 18 år säkerhetsprofilen för vuxna, och den var överlag konsekvent i olika pediatriska åldersgrupper.

De vanligaste rapporterade biverkningarna hos pediatriska patienter var näsblödning och onormal vaginal blödning (se tabell 2 för biverkningsprofil och frekvenser per indikation).

För pediatriska patienter rapporterades näsblödning (mycket vanlig), onormal vaginal blödning (mycket vanlig), överkänslighet och anafylaxi (vanlig), klåda (vanlig), hypotoni (vanlig), hematochezi (vanlig), förhöjt aspartataminotransferas (vanlig), alopeci (vanlig) och postprocedurell blödning (vanlig) oftare jämfört med vuxna som behandlades med apixaban, men i samma frekvenskategori som de pediatriska patienterna i den arm som fick standardbehandling (SOC). Det enda undantaget var onormal vaginal blödning, som rapporterades som ”vanlig” i SOC-armen. I alla fall utom ett rapporterades förhöjda levertransaminaser hos pediatriska patienter som samtidigt fick kemoterapi för en underliggande malignitet.

Behandling med apixaban kan innebära en ökad risk för ockult eller synlig blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan leda till posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad varierar med var blödningen är lokaliserad och blödningens omfattning (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering av apixaban kan leda till ökad risk för blödning. Om blödningskomplikationer tillstöter måste behandlingen avbrytas och blödningskällan lokaliseras. Inledning av lämplig behandling, som kirurgisk hemostas, transfusion av färskfrusen plasma eller administrering av ett reverserande läkemedel för faktor Xa‑hämmare bör övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kontrollerade kliniska studier orsakade oralt administrerat apixaban, som gavs till friska vuxna försökspersoner i doser upp till 50 mg dagligen under 3 till 7 dagar (25 mg två gånger dagligen i 7 dagar eller 50 mg dagligen i 3 dagar), inga kliniskt relevanta biverkningar.

Hos friska vuxna frivilliga, som administrerades aktivt kol 2 och 6 timmar efter intag av en 20 mg-dos apixaban, reducerades medel-AUC med 50 % respektive 27 %, utan påverkan på C_max. Medelvärdet på apixabans halveringstid reducerades från 13,4 timmar till 5,3 timmar respektive 4,9 timmar, då aktivt kol administrerades 2 och 6 timmar efter apixaban. Därmed kan administrering av aktivt kol vara användbart vid hantering av överdosering eller intag av misstag.

Hemodialys reducerade AUC för apixaban med 14 % hos vuxna patienter med terminal njursvikt (ESRD), när en singeldos av apixaban 5 mg administrerades peroralt. Därmed är hemodialys sannolikt inte en effektiv metod för hantering av apixabanöverdosering.

Vid situationer när reversering av den antikoagulerande effekten behövs till följd av livshotande eller okontrollerad blödning finns ett reverserande läkemedel för faktor Xa-hämmare (andexanet alfa) tillgängligt för vuxna (se avsnitt Varningar och försiktighet). Administrering av protrombinkomplexkoncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan också övervägas. Reversering av farmakodynamiska effekter av apixaban, visat vid analyser av ändringar i trombinbildning, var tydligt vid slutet av infusionen och baslinjevärden uppnåddes inom 4 timmar efter starten av en 30-minutersinfusion med en 4-faktors-PCC hos friska individer. Det finns emellertid ingen klinisk erfarenhet från användning av 4‑faktors-PCC-produkter för reversering av blödning hos individer som har fått apixaban. För närvarande finns ingen erfarenhet av användning av rekombinant faktor VIIa hos individer som får apixaban. Upprepade doser av rekombinant faktor VIIa kan övervägas och titreras beroende på hur blödningen utvecklas.

Ett specifikt läkemedel för reversering (andexanet alfa) som motverkar den farmakodynamiska effekten av apixaban har inte fastställts för den pediatriska populationen (se produktresumén för andexanet alfa). Transfusion av färskfryst plasma eller administrering av protrombinkomplexkoncentrat (PCC) eller rekombinant faktor VIIa kan också övervägas.

Vid större blödning bör det övervägas att konsultera en koagulationsexpert, beroende på lokal tillgänglighet.

Verkningsmekanism

Apixaban är en potent, oral, reversibel, direkt och ytterst selektiv hämmare av faktor Xa. Inget antitrombin III krävs för antitrombotisk aktivitet. Apixaban hämmar fri och koagelbunden faktor Xa och protrombinasaktiviteten. Apixaban har ingen direkt påverkan på trombocytaggregationen men hämmar indirekt trombocytaggregation som induceras av trombin. Genom att hämma faktor Xa förebygger apixaban att trombin bildas och tromber utvecklas. Prekliniska studier av apixaban på djur har visat antitrombotisk effekt vid förebyggande av arteriell och venös trombos vid doser som gav bibehållen hemostas.

Farmakodynamiska effekter

De farmakodynamiska effekterna av apixaban är en följd av verkningsmekanismen (FXa-hämning). Genom FXa-hämningen förlänger apixaban koaguleringsvärden som protrombintid (PT), INR och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). För vuxna är förändringar observerade i dessa koagulationstester vid den förväntade terapeutiska dosen små och av mycket varierande grad. Värdena bör inte användas för att bedöma de farmakodynamiska effekterna av apixaban. I trombinbildningsanalyser minskade apixaban den endogena trombinpotentialen, ett mått på trombinbildning i human plasma.

Apixaban uppvisar också antifaktor Xa-aktivitet (AXA) vilket visar sig i en sänkt aktivitet hos faktor Xa-enzymet hos flera kommersiella AXA-kit. Dock skiljer sig resultaten mellan olika kit. Resultat från pediatriska studier av apixaban indikerar att det linjära sambandet mellan apixabankoncentration och AXA överensstämmer med det tidigare dokumenterade sambandet hos vuxna. Detta ger stöd till apixabans dokumenterade verkningsmekanism som selektiv hämmare av FXa. AXA-resultaten som anges nedan erhölls med STA^® Liquid Anti-Xa-apixabananalysen.

I kroppsviktsintervallet 9 till ≥ 35 kg i studie CV185155 varierade det geometriska medelvärdet (%CV) AXA min och AXA max mellan 27,1 (22,2) ng/ml och 71,9 (17,3) ng/ml, vilket motsvarar ett geometriskt medelvärde (%CV) C_minss och C_maxss på 30,3 (22) ng/ml och 80,8 (16,8) ng/ml. Exponeringarna som uppnåddes vid dessa AXA-intervall med den pediatriska doseringsregimen var jämförbara med dem som sågs hos vuxna som fick en apixabandos på 2,5 mg två gånger dagligen.

I kroppsviktsintervallet 6 till ≥ 35 kg i studie CV185362 varierade det geometriska medelvärdet (%CV) AXA min och AXA max mellan 67,1 (30,2) ng/ml och 213 (41,7) ng/ml, vilket motsvarar ett geometriskt medelvärde (%CV) C_minss och C_maxss på 71,3 (61,3) ng/ml och 230 (39,5) ng/ml. Exponeringarna som uppnåddes vid dessa AXA-intervall med den pediatriska doseringsregimen var jämförbara med dem som sågs hos vuxna som fick en apixabandos på 5 mg två gånger dagligen.

I kroppsviktsintervallet 6 till ≥ 35 kg i studie CV185325 varierade det geometriska medelvärdet (%CV) AXA min och AXA max mellan 47,1 (57,2) ng/ml och 146 (40,2) ng/ml, vilket motsvarar ett geometriskt medelvärde (%CV) C_minss och C_maxss på 50 (54,5) ng/ml och 144 (36,9) ng/ml. Exponeringarna som uppnåddes vid dessa AXA-intervall med den pediatriska doseringsregimen var jämförbara med dem som sågs hos vuxna som fick en apixabandos på 5 mg två gånger dagligen.

Den förutspådda steady state-exponeringen och antifaktor Xa-aktiviteten för de pediatriska studierna tyder på att topp-till-dalfluktuationen vid steady state i apixabankoncentrationer och AXA-nivåer var ungefär 3 gånger (min, max: 2,65–3,22) i den totala populationen.

Även om behandling med apixaban inte kräver rutinmässiga kontroller av exponeringen kan ett kalibrerat kvantitativt anti-faktor Xa-test vara till nytta i undantagsfall där kännedom om apixabanexponeringen kan underlätta det kliniska beslutsfattandet, t.ex. överdosering och akuta operationer.

Klinisk effekt och säkerhet

Behandling av venös tromboembolism (VTE) och profylax mot recidiv av VTE hos pediatriska patienter i åldern 28 dagar till < 18 år

Studie CV185325 var en randomiserad, aktiv, kontrollerad, öppen multicenterstudie av apixaban för behandling av VTE hos pediatriska patienter. Denna deskriptiva effekt- och säkerhetsstudie inkluderade 217 pediatriska patienter som behövde antikoagulationsbehandling för VTE och profylax mot recidiv av VTE: 137 patienter i åldersgrupp 1 (12 till < 18 år), 44 patienter i åldersgrupp 2 (2 till < 12 år), 32 patienter i åldersgrupp 3 (28 dagar till < 2 år) och 4 patienter i åldersgrupp 4 (födelse till < 28 dagar). Index-VTE bekräftades genom avbildning och bedömdes oberoende. Före randomiseringen behandlades patienterna med SOC-antikoagulationsbehandling i upp till 14 dagar (den genomsnittliga (SD) behandlingslängden med SOC-antikoagulationsbehandling före start av studieläkemedlet var 4,8 (2,5) dagar och 92,3 % av patienterna sattes in ≤ 7 dagar). Patienterna randomiserades enligt ett förhållande på 2:1 till en åldersanpassad beredning av apixaban (doserna justerades för vikt motsvarande en laddningsdos på 10 mg två gånger dagligen i 7 dagar följt av 5 mg två gånger dagligen till vuxna) eller SOC. För patienter i åldern 2 till < 18 år bestod SOC av lågmolekylära hepariner (LMWH), ofraktionerade hepariner (UFH) eller vitamin K-antagonister (VKA). För patienter i åldern 28 dagar till < 2 år begränsas SOC till hepariner (UFH eller LMWH). Den huvudsakliga behandlingsfasen varade 42 till 84 dagar för patienter i åldern < 2 år och 84 dagar för patienter i åldern > 2 år. Patienter i åldern 28 dagar till < 18 år som randomiserades till att få apixaban hade möjlighet att fortsätta behandlingen med apixaban i ytterligare 6 till 12 veckor i förlängningsfasen.

Det primära effektmåttet var en sammansättning av alla bildbekräftade och bedömda symtomatiska och asymtomatiska recidiv av VTE och VTE-relaterade dödsfall. Ingen patient i någon av behandlingsgrupperna dog i en VTE-relaterad död. Totalt 4 (2,8 %) patienter i apixabangruppen och 2 (2,8 %) patienter i SOC-gruppen hade minst 1 bedömt symtomatiskt eller asymtomatiskt recidiv av VTE.

Medianexponeringen hos 143 behandlade patienter i apixabanarmen var 84,0 dagar. Exponeringen översteg 84 dagar för 67 (46,9 %) av patienterna. Det primära säkerhetsmåttet var en sammansättning av större blödning och CRNM-blödning som sågs hos 2 (1,4 %) patienter som fick apixaban kontra 1 (1,4 %) patient som fick SOC, med en RR på 0,99 (95 % KI 0,1, 10,8). I samtliga fall gällde detta en CRNM-blödning. Mindre blödning rapporterades hos 51 (35,7 %) patienter i apixabangruppen och 21 (29,6 %) patienter i SOC-gruppen, med en RR på 1,19 (95 % KI 0,8, 1,8).

Större blödning definierades som blödning som uppfyller ett eller flera av följande kriterier: (i) dödlig blödning, (ii) kliniskt synlig blödning förknippad med en minskning av Hb på minst 20 g/l (2 g/dl) under en 24-timmarsperiod, (iii) blödning som är retroperitoneal, pulmonell, intrakraniell eller på annat sätt involverar det centrala nervsystemet och (iv) blödning som kräver kirurgiskt ingrepp i en operationssal (inklusive interventionell radiologi).

CRNM-blödning definierades som blödning som uppfyller en eller båda av följande: (i) synlig blödning för vilken en blodprodukt administreras och som inte direkt kan hänföras till patientens underliggande medicinska tillstånd och (ii) blödning som kräver medicinsk eller kirurgisk intervention för att återställa hemostas, men inte i en operationssal.

Mindre blödning definierades som synliga eller makroskopiska tecken på blödning som inte uppfyller ovanstående kriterier för vare sig större blödning eller kliniskt relevant icke större blödning. Menstruationsblödning klassificerades som en mindre blödning snarare än en kliniskt relevant icke större blödning.

Hos 53 patienter som var med i förlängningsfasen och behandlades med apixaban rapporterades inget symtomatiskt eller asymtomatiskt recidiv av VTE eller VTE-relaterad mortalitet. Inga patienter i förlängningsfasen fick en bedömd allvarlig blödning eller en CRNM-blödning. Åtta (8/53, 15,1 %) patienter i förlängningsfasen fick en mindre blödning.

Det inträffade 3 dödsfall i apixabangruppen och 1 dödsfall i SOC-gruppen. Prövaren bedömde alla dödsfall som icke-behandlingsrelaterade. Inget av dessa dödsfall berodde på VTE eller blödning enligt den bedömning som gjordes av den oberoende biverkningsbedömningskommittén.

Säkerhetsdatabasen för apixaban för pediatriska patienter baseras på studie CV185325 för behandling av VTE och profylax av recidiv av VTE, och kompletteras av PREVAPIX-ALL-studien och SAXOPHONE-studien av primär VTE-profylax samt endosstudie CV185118. Den omfattar 970 pediatriska patienter, varav 568 fick apixaban.

Det finns ingen godkänd pediatrisk indikation för primär profylax mot VTE.

Profylax mot VTE hos pediatriska patienter med akut lymfoblastisk leukemi eller lymfoblastiskt lymfom (ALL, LL)

I PREVAPIX-ALL-studien, med totalt 512 patienter i åldern ≥ 1 till < 18 med nydiagnostiserad ALL eller LL och som genomgick induktionskemoterapi med asparaginas via en kvarliggande kateter för central venåtkomst, randomiserades patienterna 1:1 till öppen tromboprofylax med apixaban eller standardvård (utan systemisk antikoagulation). Apixaban administrerades med fast dos, stegvis justerad utifrån kroppsviktsintervaller för att ge exponering jämförbar med den som ses hos vuxna som fått 2,5 mg två gånger dagligen (se tabell 3). Apixaban gavs som en tablett på 2,5 mg, en tablett på 0,5 mg eller en oral lösning på 0,4 mg/ml. Exponeringens medianvaraktighet var 25 dagar i apixabanarmen.

Tabell 3: Apixabandosering i PREVAPIX-ALL-studien

Det primära effektmåttet var en sammansättning av bedömd symtomatisk och asymtomatisk icke-fatal djup ventrombos, lungemboli, cerebral venös sinustrombos och venös tromboembolismrelaterad död. Incidensen av det primära effektmåttet var 31 (12,1 %) i apixabanarmen jämfört med 45 (17,6 %) i standardvårdarmen. Den minskade relativa risken nådde inte signifikans.

Säkerhetsmåtten bedömdes enligt ISTH-kriterier. Det primära säkerhetsmåttet, större blödning, inträffade hos 0,8 % av patienterna i varje behandlingsarm. CRNM-blödning inträffade hos 11 patienter (4,3 %) i apixabanarmen och 3 patienter (1,2 %) i standardvårdarmen. Den vanligaste CRNM-blödningshändelsen som bidrog till behandlingsskillnaden var näsblödning med lätt till måttlig intensitet. Mindre blödningshändelser inträffade hos 37 patienter i apixabanarmen (14,5 %) och 20 patienter (7,8 %) i standardvårdarmen.

Profylax mot tromboembolism (TE) hos pediatriska patienter med medfödd eller förvärvad hjärtsjukdom

SAXOPHONE var en 2:1-randomiserad öppen jämförelsestudie vid flera kliniker med patienter i åldern 28 dagar till < 18 år med medfödd eller förvärvad hjärtsjukdom som krävde antikoagulation. Patienterna fick tromboprofylax, antingen med apixaban eller enligt standardvård med en vitamin K-antagonist eller lågmolekylärt heparin. Apixaban administrerades med fast dos, stegvis justerad utifrån kroppsviktsintervaller för att ge exponering jämförbar med den som ses hos vuxna som fått en dos på 5 mg två gånger dagligen (se tabell 4). Apixaban gavs som en tablett på 5 mg, en tablett på 0,5 mg eller en oral lösning på 0,4 mg/ml. Exponeringens genomsnittliga varaktighet var 331 dagar i apixabanarmen.

Tabell 4: Apixabandosering i SAXOPHONE-studien

Det primära säkerhetsmåttet, en sammansättning av bedömd ISTH-definierad större blödning och CRNM-blödning, inträffade hos 1 (0,8 %) av 126 patienter i apixabanarmen och 3 (4,8 %) av 62 patienter i standardvårdarmen. De sekundära säkerhetsmåtten bedömda större blödningar, CRNM-blödningar och alla blödningshändelser hade liknande incidens i de två behandlingsarmarna. Det sekundära säkerhetsmåttet läkemedelsutsättning på grund av biverkning, intolerabilitet eller blödning rapporterades hos 7 (5,6 %) patienter i apixabanarmen och 1 (1,6 %) i standardvårdarmen. Inga patienter i någon behandlingsarm fick en tromboembolisk biverkning. Inga dödsfall inträffade i någon behandlingsarm.

Den här studien var prospektivt utformad för deskriptiv effekt och säkerhet på grund av den förväntat låga incidensen av TE och blödningshändelser i den här populationen. På grund av den observerat låga incidensen av TE i den här studien gick det inte att göra någon definitiv nytta/risk-bedömning.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för behandling av venös tromboembolism med Eliquis för en eller flera grupper av den pediatriska populationen (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Absorption

Apixaban absorberas snabbt och når maximal koncentration (C_max) hos pediatriska patienter cirka 2 timmar efter administrering av en engångsdos.

Hos vuxna är absolut biotillgänglighet för apixaban cirka 50 % för doser upp till 10 mg. Apixaban absorberas snabbt och maximal koncentration (C_max) nås 3 till 4 timmar efter tablettintaget. Födointag påverkar inte AUC eller C_max för apixaban vid dosen 10 mg. Apixaban kan tas med eller utan föda.

Apixaban uppvisar linjär farmakokinetik med dosproportionerlig ökning av exponeringen vid oral dosering upp till 10 mg. Vid doser ≥ 25 mg ses en upplösningsbegränsad absorption av apixaban med lägre biotillgänglighet. Exponeringsvärdena för apixaban uppvisar låg till måttlig variabilitet med en individuell variabilitet på ~ 20 % CV och interindividuell variabilitet på ~ 30 % CV.

Efter oral administrering av 10 mg apixaban, som 2 krossade 5 mg-tabletter upplösta i 30 ml vatten, var exponeringen jämförbar med exponeringen efter oral administrering av 2 hela 5 mg-tabletter. Efter oral administrering av 10 mg apixaban, som 2 krossade 5 mg-tabletter med 30 g äppelmos, var C_max och AUC 21 % respektive 16 % lägre jämfört med administrering av 2 hela 5 mg-tabletter. Minskningen av exponeringen anses inte kliniskt relevant.

Efter administrering av en krossad 5 mg-apixabantablett, upplöst i 60 ml G5W och administrerad via en nasogastrisk sond, var exponeringen motsvarande den exponering som har setts i andra kliniska studier med friska försökspersoner som fick en oral enkeldos med 5 mg apixaban som hel tablett.

Givet den förutsägbara, dosproportionella, farmakokinetiska profilen av apixaban är biotillgänglighetsresultaten från de genomförda studierna gällande även för lägre apixabandoser.

Distribution

Plasmaproteinbindningen hos vuxna människor är cirka 87 %. Distributionsvolymen (Vss) är cirka 21 liter.

Metabolism och eliminering

Apixaban har flera olika elimineringsvägar. Av den administrerade dosen apixaban till vuxna återfinns cirka 25 % som metaboliter, varav den största delen i faeces. Hos vuxna står renal utsöndring för ungefär 27 % av total clearance. Vid kliniska och icke-kliniska studier sågs även biliär och direkt intestinal utsöndring.

Total clearance för apixaban hos vuxna är omkring 3,3 l/h och halveringstiden är cirka 12 timmar. Hos pediatriska patienter har apixaban en total skenbar clearance på cirka 3,0 l/h.

O‑demetylering och hydroxylering vid 3‑oxo-piperidinyldelen är de huvudsakliga ställena för biotransformering. Apixaban metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4/5 med mindre bidrag från CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 och 2J2. Oförändrat apixaban är den viktigaste komponenten med avseende på aktiv substans i human plasma utan aktivt cirkulerande metaboliter. Apixaban är ett substrat för transportproteinerna P‑gp och BCRP (breast cancer resistance protein).

Nedsatt njurfunktion

Hos pediatriska patienter ≥ 2 år definieras allvarligt nedsatt njurfunktion som en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) på mindre än 30 ml/min/1,73 m² kroppsyta (BSA). I studie CV185325, för patienter yngre än 2 år, sammanfattas tröskelvärdena som definierar allvarligt nedsatt njurfunktion efter kön och postnatal ålder i tabell 5 nedan, var och en motsvarar en eGFR < 30 ml/min/1,73 m² BSA för patienter ≥ 2 år.

Tabell 5: eGFR-behörighetströskelvärden för studie CV185325

Pediatriska patienter med glomerulära filtrationshastigheter ≤ 55 ml/min/1,73 m² deltog inte i studie CV185325, även om de med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min/1,73 m² BSA) var behöriga. Baserat på data om vuxna och begränsade data om alla apixabanbehandlade pediatriska patienter behövs ingen dosjustering hos pediatriska patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Apixaban rekommenderas inte till pediatriska patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion påverkade inte den maximala koncentrationen av apixaban hos vuxna. Man fann en ökad apixabanexponering som korrelerade till försämrad njurfunktion, mätt som kreatininclearance. Hos personer med lätt (kreatininclearance 51‑80 ml/min), måttligt (kreatininclearance 30‑50 ml/min) och allvarligt (kreatininclearance 15‑29 ml/min) nedsatt njurfunktion ökade plasmakoncentrationerna av apixaban (AUC) med 16 %, 29 % respektive 44 % jämfört med personer med normal kreatininclearance. Nedsatt njurfunktion hade ingen tydlig effekt på sambandet mellan plasmakoncentrationen av apixaban och antifaktor Xa-aktiviteten.

Hos vuxna patienter med terminal njursvikt (ESRD) ökade AUC för apixaban med 36 % när en singeldos av apixaban 5 mg administrerades omedelbart efter hemodialys jämfört med vad som har visats hos patienter med normal njurfunktion. Hemodialys som inleddes två timmar efter administrering av en singeldos av apixaban 5 mg reducerade AUC för apixaban med 14 % hos dessa ESRD-patienter, vilket motsvarar en dialysclearance för apixaban på 18 ml/min. Därmed är hemodialys sannolikt inte en effektiv metod för hantering av apixabanöverdosering.

Nedsatt leverfunktion

Apixaban har inte studerats hos pediatriska patienter med nedsatt leverfunktion.

I en studie på vuxna där man jämförde 8 personer med lätt nedsatt leverfunktion, Child-Pugh A poäng 5 (n = 6) och poäng 6 (n = 2), respektive 8 personer med måttligt nedsatt leverfunktion, Child-Pugh B poäng 7 (n = 6) och poäng 8 (n = 2), med 16 friska kontrollpersoner såg man ingen förändring av farmakokinetik eller farmakodynamik hos personer med nedsatt leverfunktion vid en singeldos av apixaban 5 mg. Förändringarna i antifaktor Xa-aktivitet och INR var jämförbara hos personer med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner.

Kön

Könsskillnader i farmakokinetiska egenskaper har inte studerats för pediatriska patienter.

Exponeringen för apixaban hos vuxna var omkring 18 % högre hos kvinnor än hos män.

Etniskt ursprung

Skillnader i farmakokinetiska egenskaper relaterade till etniskt ursprung har inte studerats för pediatriska patienter.

Kroppsvikt

Administrering av apixaban till pediatriska patienter baseras på fast dos, stegvis justerad utifrån kroppsviktsintervaller.

Vid en jämförelse med apixabanexponering hos vuxna försökspersoner som vägde 65–85 kg, innebar en kroppsvikt på > 120 kg omkring 30 % lägre exponering och en kroppsvikt på < 50 kg omkring 30 % högre exponering.

Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt samband

Hos vuxna har det farmakokinetiska/farmakodynamiska sambandet (PK/PD) mellan plasmakoncentrationen av apixaban och flera effektmått för PD (anti-Faktor Xa-aktivitet [AXA], INR, PT, aPTT) utvärderats efter administrering av varierande doser (0,5–50 mg). På samma sätt indikerar resultat från pediatrisk PK/PD-apixabanbedömning ett linjärt samband mellan apixabankoncentration och AXA. Detta överensstämmer med det tidigare dokumenterade sambandet för vuxna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, fertilitet, effekter på embryonal fosterutveckling och juvenil toxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

De största effekterna som observerades i studier på allmäntoxicitet var relaterade till apixabans farmokodynamiska påverkan på koagulationsparametrarna. I toxicitetsstudierna påvisades liten eller ingen ökad blödningsbenägenhet. Eftersom detta kan bero på en lägre känslighet hos icke-kliniska arter jämfört med människan bör resultatet tolkas med försiktighet vid extrapolering till människor.

Hos råtta fann man en hög mjölk/plasma-kvot hos moderdjuret (C_max cirka 8, AUC cirka 30), möjligen beroende på aktiv transport över till mjölken.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje kapsel innehåller 0,15 mg apixaban.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje kapsel på 0,15 mg innehåller upp till 124 mg sackaros.

Förteckning över hjälpämnen

Granulatinnehåll

Hypromellos (E464), Sockersfärer (som består av sockerlösning, majsstärkelse (E1450) och sackaros)

Kapselhölje

Gelatin (E441), Titandioxid (E171), Gul järnoxid (E172)

Svart tryckfärg

Schellack (E904), Propylenglykol (E1520), Svart järnoxid

Ej relevant

Apixaban

Miljörisk: Användning av apixaban har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Apixaban bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Apixaban har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

När läkemedlet har blandats med vatten eller modersmjölksersättning måste vätskeblandningen användas inom 2 timmar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Anvisningar om beredning och administrering av dosen finns i bruksanvisningen.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Granulat i kapslar avsedda att öppnas.

Granulaten är vita till benvita. De tillhandahålls i en hård kapsel med ett genomskinligt hölje och ett gult ogenomskinligt lock, som måste öppnas före administrering.