Behandling och profylax av blödning hos patienter med hemofili A (medfödd brist på faktor VIII).

ALTUVOCT kan användas till alla åldersgrupper.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska ske under överinseende av en läkare med erfarenhet av behandling av hemofili.

Efter adekvat utbildning i korrekt injektionsteknik (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering och bipacksedeln) kan patienten själv injicera ALTUVOCT eller så kan patientens vårdare ge injektionen, om läkaren bedömer att det är lämpligt.

Övervakning av behandlingen

Enskilda patienter kan svara olika på faktor VIII och uppvisa olika halveringstid och olika grad av ökade faktor VIII-nivåer. Doser baserade på kroppsvikt kan behöva justeras hos under- eller överviktiga patienter. Kontroll av faktor VIII-nivåerna för dosjustering krävs vanligtvis inte vid rutinmässig profylax. Vid större operationer eller livshotande blödning krävs mätning av faktor VIII för att få vägledning om doser och frekvens av upprepade injektioner.

Vid användning av ett in vitro APT-tidsbaserat enstegs koagulationstest för bestämning av faktor VIII-aktivitet i patienters blodprover, kan resultaten för faktor VIII-aktiviteten i plasma påverkas signifikant både av typen av APT-tidsreagens och den referensstandard som används i testet. Det kan också förekomma signifikanta skillnader mellan testresultat från ett APT-tidsbaserat enstegs koagulationstest och Europeiska farmakopéns kromogena substratanalys. Detta är av särskild vikt vid byte av laboratorium och/eller reagens som används i testet.

Ett validerat enstegs koagulationstest rekommenderas för att mäta faktor VIII-aktiviteten i plasma av ALTUVOCT. Under den kliniska utvecklingen användes ett Actin FLS-baserat enstegs koagulationstest.

Enligt fynden från en jämförande analys av prover i kliniska studier ska resultat som erhållits med användning av en kromogen analys delas med 2,5 för att få ett resultat nära patientens faktor VIII-aktivitet (se avsnitt Varningar och försiktighet). En fältstudie som jämförde olika APT-tidsreagens tydde dessutom på att faktor VIII-aktiviteten blir cirka 2,5 gånger högre om den mäts med Actin FS-reagens jämfört med Actin FSL-reagens i enstegs koagulationstestet, och cirka 30 % lägre om den mäts med SynthASil.

Dosering

Dosen och substitutionsbehandlingens längd beror på faktor VIII-bristens svårighetsgrad, på blödningens lokalisering och omfattning samt på patientens kliniska tillstånd.

Antalet enheter faktor VIII som administreras anges i internationella enheter (IE), som är relaterade till gällande WHO-standard för faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma anges antingen i procent (i förhållande till normal human plasma) eller, hellre, i internationella enheter (i förhållande till en internationell standard för faktor VIII i plasma).

En internationell enhet faktor VIII-aktivitet motsvarar den mängd faktor VIII som finns i en ml normal human plasma.

För dosen 50 IE faktor VIII per kg kroppsvikt används följande formel för att beräkna det förväntade utbytet in vivo i plasma av faktor VIII-nivå uttryckt som IE/dl (eller % av normalvärdet):

Beräknad ökning av faktor VIII (IE/dl eller % av normalvärdet) = 50 IE/kg × 2 (IE/dl per IE/kg)

Behandling vid behov

Dosering av ALTUVOCT vid behandling vid behov, hantering av blödningsepisoder och perioperativ behandling anges i tabell 1.

Tabell 1:   Vägledning för dosering av ALTUVOCT vid behandling av blödningsepisoder och kirurgi

Blödningens svårighetsgrad/typ av kirurgiskt ingrepp	Rekommenderad dos	Ytterligare information
Blödning Tidig hemartros, muskelblödning eller oral blödning	Enkeldos på 50 IE/kg	För mindre och måttliga blödningsepisoder som uppkommer inom 2 till 3 dagar efter en profylaxdos, kan en lägre dos på 30 IE/kg användas. Ytterligare en dos på 30 eller 50 IE/kg efter 2 till 3 dagar kan övervägas.
Mer omfattande hemartros, muskelblödning eller hematom	Enkeldos på 50 IE/kg	Ytterligare doser på 30 eller 50 IE/kg varannan till var tredje dag kan övervägas tills blödningen upphör.
Livshotande blödningar	Enkeldos på 50 IE/kg	Ytterligare doser på 30 eller 50 IE/kg varannan till var tredje dag kan ges tills blödningen upphör.
Kirurgiska ingrepp Mindre ingrepp inklusive utdragning av tänder	Enkeldos på 50 IE/kg	Ytterligare en dos på 30 eller 50 IE/kg efter 2 till 3 dagar kan övervägas.
Större kirurgiska ingrepp	Enkeldos på 50 IE/kg	Ytterligare doser på 30 eller 50 IE/kg varannan till var tredje dag kan ges efter behov tills tillräcklig sårläkning har uppnåtts.

Vid återgång till profylaxbehandling (om tillämpligt) efter blödningsbehandling rekommenderas ett intervall på minst 72 timmar mellan den sista dosen på 50 IE/kg av blödningsbehandlingen och start av profylaxbehandlingen. Därefter kan profylax fortsättas enligt patientens normala doseringsschema.

Profylax

Rekommenderad dos för rutinmässig profylax till vuxna och barn är 50 IE/kg ALTUVOCT givet en gång i veckan.

Särskilda populationer

Äldre

Erfarenheten hos patienter ≥ 65 år är begränsad. Doseringsrekommendationerna är detsamma som för patienter < 65 år.

Pediatrisk population

Doseringsrekommendationerna är detsamma som för vuxna.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Hela dosen av ALTUVOCT ska injiceras intravenöst under 1 till 10 minuter, baserat på patientens välmående.

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighet

Allergiska överkänslighetsreaktioner kan förekomma med ALTUVOCT. Patienterna ska rådas att omedelbart avbryta användningen av läkemedlet och kontakta läkare vid symtom på överkänslighetsreaktioner. Patienterna ska informeras om tidiga tecken och symtom på överkänslighetsreaktioner, t.ex. nässelfeber, generaliserad urtikaria, tryckkänsla över bröstet, pipande andning, hypotoni och anafylaxi.

I händelse av anafylaktisk chock ska medicinsk standardbehandling för chock sättas in.

Inhibitorer

Bildning av neutraliserande antikroppar (inhibitorer) mot faktor VIII är en känd komplikation vid behandling av personer med hemofili A. Dessa inhibitorer är vanligtvis IgG-immunglobuliner som riktar sig mot den koagulationsfrämjande aktiviteten hos faktor VIII, vilken mäts i Bethesda-enheter (BU) per ml plasma med användning av den modifierade analysen. Risken att utveckla inhibitorer har ett samband med sjukdomens svårighetsgrad och exponeringen för faktor VIII. Denna risk är störst inom de första 50 dagarna av exponering men kvarstår hela livet, även om den är ovanlig.

Den kliniska relevansen av inhibitorutveckling beror på inhibitorns titer. Låga titrar innebär en mindre risk för otillräckligt kliniskt svar än höga titrar.

I allmänhet ska alla patienter som behandlas med koagulationsfaktor VIII övervakas noggrant genom lämpliga kliniska observationer och laboratorieanalyser med avseende på inhibitorutveckling. Om den förväntade faktor VIII-aktiviteten i plasma inte uppnås, eller om en blödning inte kan hanteras med en lämplig dos, ska patienten testas för förekomst av faktor VIII-inhibitorer. Hos patienter med höga nivåer faktor VIII-inhibitorer kan det hända att behandling med faktor VIII inte är effektiv, varvid andra behandlingsalternativ ska övervägas. Hanteringen av dessa patienter ska ske under överinseende av läkare med erfarenhet av hemofilibehandling och faktor VIII-inhibitorer.

Övervakning med laboratorietester

Om den kromogena metoden eller enstegs koagulationstestet med Actin FS-reagens används ska resultatet delas med 2,5 för att få ett resultat nära patientens faktor VIII-nivå (se avsnitt Dosering). Observera att denna omvandlingsfaktor endast representerar en uppskattning (genomsnittlig Actin FSL-kvot vid kromogen metod/enstegs koagulationstest: 2,53; SD: 1,54; Q1: 1,98; Q3: 2,96; N = 3 353).

Kardiovaskulära händelser

Hos patienter med befintliga kardiovaskulära riskfaktorer kan substitutionsbehandling med faktor VIII öka den kardiovaskulära risken.

Kateterrelaterade komplikationer

Om en anordning för central venkateter (CVK) krävs, ska risken för CVK-relaterade komplikationer i form av lokala infektioner, bakteriemi och trombos på stället för katetern beaktas.

Pediatrisk population

De varningar och försiktighetsåtgärder som anges gäller både vuxna och barn.

Inga interaktioner mellan produkter med koagulationsfaktor VIII (rDNA) och andra läkemedel har rapporterats.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Reproduktionsstudier på djur har inte utförts med faktor VIII. Då förekomsten av hemofili A är sällsynt hos kvinnor, finns det ingen erfarenhet från användning av faktor VIII under graviditet. Faktor VIII bör administreras till gravida kvinnor endast om det är klart indicerat.

Då förekomsten av hemofili A är sällsynt hos kvinnor, finns det ingen erfarenhet från användning av faktor VIII under graviditet och amning. Faktor VIII bör administreras till ammande kvinnor endast om det är klart indicerat.

ALTUVOCT har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Överkänslighet eller allergiska reaktioner (som kan inkludera angioödem, sveda och stickningar vid infusionsstället, frossa, värmevallningar, generaliserad urtikaria, huvudvärk, nässelfeber, hypotoni, letargi, illamående, rastlöshet och takykardi, tryckkänsla över bröstet, stickningar, kräkningar, väsande andning) har i sällsynta fall observerats och kan i vissa fall utvecklas till allvarlig anafylaxi (inklusive chock).

Neutraliserande antikroppar (inhibitorer) kan utvecklas hos patienter med hemofili A som behandlas med faktor VIII, inklusive med ALTUVOCT (se avsnitt Farmakodynamik). Vid utveckling av sådana inhibitorer kan tillståndet manifesteras som otillräckligt kliniskt svar. I sådana fall bör en mottagning specialiserad på hemofili kontaktas.

Biverkningar i tabellform

Tabell 2 nedan redovisas i enlighet med MedDRA:s klassificering av organsystem (SOC och föredragen term). Biverkningsfrekvenserna bygger på kliniska fas 3-studier med 277 tidigare behandlade patienter (PTP, previously treated patients) med svår hemofili A, varav 161 (58,2 %) var vuxna (18 år och äldre), 37 (13,4 %) var ungdomar (12 till < 18 år), och 79 (28,5 %) var barn under 12 år.

Läkemedelsbiverkningar (sammanfattade i tabell 2) rapporterades hos 111 (40,1 %) av de 277 patienterna som fick rutinmässig profylax eller behandling vid behov.

Frekvenserna har utvärderats enligt följande kriterier: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna i fallande svårighetsgrad.

Tabell 2:   Biverkningar rapporterade för ALTUVOCT i kliniska studier

MedDRA:s klassificering av organsystem	Biverkning	Frekvenskategori
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk1	Mycket vanliga
Magtarmkanalen	Kräkning	Vanliga
Hud och subkutan vävnad	Eksem	Vanliga
	Utslag2	Vanliga
	Urtikaria3	Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Artralgi	Mycket vanliga
	Smärta i extremiteter	Vanliga
	Ryggsmärta	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber	Vanliga
	Reaktion vid injektionsstället4	Mindre vanliga

¹ Huvudvärk, inklusive migrän.

² Utslag, inklusive makulopapulöst utslag.

³ Urtikaria, inklusive papulös urtikaria.

⁴ Reaktion vid injektionsstället, inklusive hematom och dermatit vid injektionsstället.

Pediatrisk population

Inga åldersrelaterade skillnader i biverkningar mellan barn och vuxna har observerats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga överdoseringssymtom har rapporterats med human koagulationsfaktor VIII (rDNA).

Verkningsmekanism

Efanesoktokog alfa är en substitutionsbehandling med faktor VIII. Aktiverad faktor VIII är en kofaktor till aktiverad faktor IX och accelererar omvandlingen av faktor X till aktiverad faktor X. Aktiverad faktor X omvandlar protrombin till trombin. Trombin omvandlar sedan fibrinogen till fibrin och ett koagel bildas. Hemofili A är en X-bunden ärftlig störning av blodkoagulationen till följd av minskade nivåer av funktionell faktor VIII:C och leder till blödningar i leder, muskler eller inre organ, antingen spontant eller som en följd av olycksfall eller kirurgiska ingrepp. Med substitutionsbehandling höjs plasmanivån av faktor VIII, vilket möjliggör en temporär korrigering av faktorbristen och korrigering av blödningstendenserna.

Anmärkning: Annualiserade blödningsfrekvenser (ABR) är inte jämförbara mellan olika faktorkoncentrat och mellan olika kliniska studier.

ALTUVOCT (efanesoktokog alfa) eller rekombinant koagulationsfaktor VIII Fc-Von Willebrand-faktor-XTEN är ett rekombinant fusionsprotein som temporärt ersätter den koagulationsfaktor VIII som saknas för att uppnå effektiv hemostas.

Efanesoktokog alfa är ett FVIII-protein som är utformat för att inte binda till kroppsegen VWF, för att på så sätt undvika den begränsning av halveringstid som interaktion mellan FVIII och VWF innebär. D’D3-domänen på VWF är regionen som interagerar med FVIII. När D’D3-domänen från VWF fästs på ett rFVIII-Fc-fusionsprotein skyddas och stabiliseras FVIII, och FVIII hindras från att interagera med endogen VWF. På så vis kringgås den begränsning av halveringstiden för FVIII som orsakas av VWF-clearance.

Fc-regionen på humant immunglobulin G1 (IgG1) binder till den neonatala Fc-receptorn (FcRn). FcRn ingår i en naturlig process som fördröjer lysosomal nedbrytning av immunglobuliner genom att återföra dem till cirkulationen, och på så sätt förlänga fusionsproteinets halveringstid i plasma.

Efanesoktokog alfa innehåller 2 XTEN-polypeptider, som ökar dess farmakokinetik (PK) ytterligare. Den naturliga FVIII B-domänen (utom 5 aminosyror) ersätts av den första XTEN-polypeptiden som införs mellan aminosyraresterna FVIII N745 och E1649. Den andra XTEN införs mellan D’D3-domänen och Fc.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerheten, effekten och farmakokinetiken för ALTUVOCT utvärderades i två prospektiva, öppna fas 3-studier på flera center (en studie med vuxna och ungdomar [XTEND-1] och en pediatrisk studie med barn < 12 år [XTEND-Kids, se Pediatrisk population]) med tidigare behandlade patienter (PTP) med svår hemofili A (< 1 % endogen FVIII-aktivitet eller en dokumenterad genetisk mutation som överensstämmer med svår hemofili A). Den långsiktiga säkerheten och effekten för ALTUVOCT håller också på att utvärderas i en förlängningsstudie.

Alla studier utvärderade effekten av rutinmässig profylax med en dos på 50 IE/kg i veckan och fastställde hemostatisk effekt vid behandling av blödningsepisoder och vid perioperativ hantering av patienter som genomgick större eller mindre kirurgiska ingrepp. Effekten av ALTUVOCT som profylax jämfört med tidigare profylaktisk faktor VIII utvärderades också i en intra-individuell jämförelse hos studiedeltagare som hade deltagit i en prospektiv observationsstudie (OBS16221) innan de rekryterades till XTEND-1-studien.

Klinisk effekt vid rutinmässig profylax hos vuxna/ungdomar

Den avslutade studien med vuxna och ungdomar (XTEND-1) rekryterade 159 PTP (158 män och 1 kvinna) med svår hemofili A. Deltagarna var mellan 12 och 72 år, varav 25 ungdomar mellan 12 och 17 år. Alla 159 deltagare fick minst en dos ALTUVOCT och utvärderades för effekt. Totalt 149 deltagare (93,7 %) slutförde studien.

Effekten av 50 IE/kg ALTUVOCT per vecka som rutinmässig profylax utvärderades på basis av den genomsnittliga annualiserade blödningsfrekvensen (ABR) (tabell 3) och genom att ABR med studiens profylax jämfördes med ABR med den faktor VIII-profylax som användes före studien (tabell 4). Totalt 133 vuxna och ungdomar som hade fått faktor VIII-profylax före studien fick ALTUVOCT som rutinmässig profylax med en dos på 50 IE/kg en gång i veckan i 52 veckor (grupp A). Ytterligare 26 deltagare som fick vid-behovsbehandling med faktor VIII före studien fick vid-behovsbehandling med ALTUVOCT i doser på 50 IE/kg i 26 veckor, följt av rutinmässig profylax med en dos på 50 IE/kg en gång i veckan i 26 veckor (grupp B). Totalt fick 115 deltagare minst totalt 50 exponeringsdagar i grupp A och 17 deltagare slutförde minst 25 exponeringsdagar med rutinmässig profylax i grupp B.

Tabell 3:   Sammanfattning av annualiserad blödningsfrekvens (ABR) med ALTUVOCT som profylax, ALTUVOCT som vid-behovsbehandling, och efter byte till ALTUVOCT som profylax hos deltagare ≥ 12 år.

Effektmått1	Grupp A Profylax2	Grupp B Vid-behovsbehandling3	Grupp B Profylax3
	N = 133	N = 26	N = 26
Blödningar
Medel-ABR (95 % KI)4	0,71 (0,52; 0,97)	21,41 (18,81; 24,37)	0,70 (0,33; 1,49)
Median-ABR (KA)	0,00 (0,00; 1,04)	21,13 (15,12; 27,13)	0,00 (0,00; 0,00)
Deltagare med noll blödningar, %	64,7	0	76,9
Spontana blödningar
Medel-ABR (95 % KI)4	0,27 (0,18; 0,41)	15,83 (12,27; 20,43)	0,44 (0,16; 1,20)
Median-ABR (KA)	0,00 (0,00; 0,00)	16,69 (8,64; 23,76)	0,00 (0,00; 0,00)
Deltagare med noll blödningar, %	80,5	3,8	84,6
Ledblödningar
Medel-ABR (95 % KI)4	0,51 (0,36; 0,72)	17,48 (14,88; 20,54)	0,62 (0,25; 1,52)
Median-ABR (KA)	0,00 (0,00; 1,02)	18,42 (10,80; 23,90)	0,00 (0,00; 0,00)
Deltagare med noll blödningar, %	72,2	0	80,8

¹ Alla analyser av effektmått som utgörs av blödningar baseras på behandlade blödningar.

² Deltagare som fick ALTUVOCT som profylax i 52 veckor.

³ Deltagare som fick ALTUVOCT i 26 veckor.

⁴ Baserat på en negativ binomialmodell.

ABR = annualiserad blödningsfrekvens; KI = konfidensintervall; KA = kvartilavstånd, 25:e percentilen till 75:e percentilen.

En intra-individuell jämförelse mellan ABR-värdena med den profylax som användes under studien och den som användes före studien uppvisade en statistiskt signifikant minskning på 77 % av ABR under rutinmässig profylax med ALUTVOCT jämfört med faktor VIII-profylaxen som användes före studien (se tabell 4).

Tabell 4:   Intra-individuell jämförelse mellan annualiserad blödningsfrekvens (ABR) med ALTUVOCT som profylax och faktor VIII-profylax före studien hos deltagare ≥ 12 år.

Effektmått	Profylax med ALTUVOCT under studien 50 IE/kg 1 gång/vecka (N = 78)	Standardbehandling före studien med faktor VIII-profylax2 (N = 78)
Median för observationsperiod (veckor)(KA)	50,09 (49,07; 51,18)	50,15 (43,86; 52,10)
Blödningar
Medel-ABR (95 % KI)1	0,69 (0,43; 1,11)	2,96 (2,00; 4,37)
Minskning av ABR, % (95 % KI) p-värde	77 (58; 87) < 0,0001
Deltagare med noll blödningar, %	64,1	42,3
Median-ABR (KA)	0,00 (0,00; 1,04)	1,06 (0,00; 3,74)

¹ Baserat på en negativ binomialmodell.

² Prospektiv observationsstudie (OBS16221).

ABR = annualiserad blödningsfrekvens; KI = konfidensintervall; KA = kvartilavstånd, 25:e percentilen till 75:e percentilen.

En intra-individuell jämförelse (N = 26) av ABR under de första 26 veckorna med vid-behovsbehandling med ALTUVOCT gentemot ABR under de följande 26 veckorna med ALTUVOCT-profylax varje vecka (grupp B) uppvisade en kliniskt betydelsefull blödningsreduktion på 97 % för profylax varje vecka, samt en ökning av antalet deltagare med noll blödningar från 0 till 76,9 %.

Effekt vad gäller blödningskontroll

I studien med vuxna och ungdomar (XTEND-1) behandlades totalt 362 blödningsepisoder med ALTUVOCT. De flesta förekom under vid-behovsbehandlingen i grupp B. De flesta blödningarna förekom i leder. Svaret på den första injektionen utvärderades av deltagarna minst 8 timmar efter behandlingen. En 4-poängsskala med alternativen utmärkt, bra, måttligt och inget svar användes för att utvärdera svaret. Effekt vad gäller blödningskontroll hos deltagare ≥ 12 år har sammanställts i tabell 5. Blödningskontrollen var likartad hos de olika behandlingsgrupperna.

Tabell 5:   Sammanfattning av effekt vad gäller blödningskontroll hos deltagare ≥ 12 år

Antal blödningsepisoder		(N = 362)
Antal injektioner för att behandla blödningen, N (%)	1 injektion 2 injektioner > 2 injektioner	350 (96,7) 11 (3,0) 1 (0,3)
Medianvärde för total dos för att behandla blödningen (IE/kg) (KA)		50,93 (50,00; 51,85)
Antal bedömningsbara injektioner		(N = 332)
Svar på blödningsbehandling, N (%)	Utmärkt eller bra Måttligt Inget svar	315 (94,9) 14 (4,2) 3 (0,9)

Perioperativ blödningshantering

Perioperativ hemostas uppnåddes vid 49 större kirurgiska ingrepp på 41 deltagare (32 vuxna och 9 ungdomar och barn) i fas 3-studier. Av de 49 större kirurgiska ingreppen krävde 48 ingrepp en preoperativ enkeldos för att upprätthålla hemostasen under operationen. För 1 större kirurgiskt ingrepp under rutinmässig profylax gavs ingen preoperativ laddningsdos:på operationsdagen/före operationen. Mediandosen per preoperativ injektion var 50 /IE/kg (intervall 12,7-84,7). Medelvärdena (SD) för total konsumtion och antal injektioner under den perioperativa perioden (från dagen före ingreppet till dag 14 efter ingreppet) var 171,85 (51,97) IE/kg respektive 3,9 (1,4).

Den kliniska utvärderingen av hemostatiskt svar under större kirurgiska ingrepp utvärderades med en 4-poängsskala med alternativen utmärkt, bra, måttligt eller dåligt/inget. Den hemostatiska effekten av ALTUVOCT bedömdes som ”utmärkt” eller ”bra” vid 48 av 49 ingrepp (98 %). Inget ingrepp hade ett utfall som bedömdes som ”dåligt/inget” eller ”uteblivet”.

Typer av större kirurgiska ingrepp som bedömdes inkluderade större ortopediska ingrepp som ledplastik (implantation av knä-, höft- och armbågsproteser), revisionsingrepp och artrodes av fotled. Andra större kirurgiska ingrepp inkluderade utdragning av molarer, tandrestaurering och tandutdragning, omskärelse, resektion av vaskulär missbildning, bråckoperation och rinoplastik/genioplastik. Ytterligare 25 mindre kirurgiska ingrepp utvärderades; hemostasen rapporterades som ”utmärkt” i alla tillgängliga fall.

Immungenicitet

Immungeniciteten utvärderades under kliniska studier med ALTUVOCT hos tidigare behandlade vuxna och barn med svår hemofili A. Utveckling av inhibitorer mot ALTUVOCT detekterades inte under de kliniska studierna.

Under kliniska fas 3-studier (medianlängd på behandling 96,3 veckor) utvecklades övergående antiläkemedelsantikroppar (ADA) hos 4/276 (1,4 %) av de bedömningsbara patienterna. Inga tecken på att ADA påverkade farmakokinetiken, effekten eller säkerheten observerades.

Pediatrisk population

Rutinmässig profylax

Effekten av 50 IE/kg ALTUVOCT som rutinmässig profylax varje vecka hos barn < 12 år utvärderades som en uppskattning baserad på genomsnittlig ABR. Totalt 74 barn (38 barn < 6 år och 36 barn 6 till < 12 år) rekryterades till studien för att få ALTUVOCT som rutinmässig profylax med en dos på 50 IE/kg intravenöst en gång i veckan i 52 veckor. Hos alla 74 deltagare ledde rutinmässig profylax till en övergripande genomsnittlig ABR (95 % KI) på 0,9 (0,6; 1,4) och ett medianvärde (Q1; Q3) för ABR på 0 (0; 1,0) för behandlade blödningar.

En sensitivitetsanalys (N = 73), som exkluderade en deltagare som under en längre period inte fick profylax varje vecka såsom specificerats i protokollet, visade en genomsnittlig ABR (95 % KI) på 0,6 (0,4; 0,9) för behandlade blödningar [medianvärde (Q1; Q3) 0 (0; 1,0)]. 47 barn (64,4 %) hade ingen blödningsepisod som krävde behandling. Genomsnittlig ABR (95 % KI) för behandlade spontana blödningar var 0,2 (0; 0,3) [medianvärde (Q1; Q3) 0 (0; 0)]. För behandlade ledblödningar var genomsnittligt ABR (95 % KI) 0,3 (0,2; 0,6) och medianvärdet (Q1; Q3) var 0 (0; 0).

Blödningskontroll

Effekten vad gäller blödningskontroll hos barn < 12 år utvärderades i den pediatriska studien, där en deltagare uteslöts som under en längre period inte fick profylaxbehandlingen per vecka såsom specificerats i protokollet. Totalt 43 blödningsepisoder behandlades med ALTUVOCT. Blödningen stoppades med en injektion på 50 IE/kg av ALTUVOCT vid 95,3 % av blödningsepisoderna. Medianvärdet (Q1; Q3) för den totala dosen för att behandla en blödningsepisod var 52,6 IE/kg (50,0; 55,8).

Farmakokinetiska egenskaper (PK) hos ALTUVOCT utvärderades i fas 3-studierna XTEND-1 och XTEND-Kids, där 159 vuxna och ungdomar respektive 74 barn < 12 år fick intravenösa injektioner på 50 IE/kg varje vecka. Bland barn < 12 år fanns PK-profiler för enkeldoser med ALTUVOCT tillgängliga för 37 deltagare.

Efanesoktokog alfa har uppvisat en halveringstid som är ungefär 4 gånger längre än FVIII-molekyler med standardmässig halveringstid och ungefär 2,5 till 3 gånger längre jämfört med FVIII-produkter med förlängd halveringstid. PK-parametrar efter en enkeldos ALTUVOCT presenteras i tabell 6. PK-parametrarna baseras på aktiviteten av faktor VIII i plasma, uppmätt med den APT-tidsbaserade koagulationsanalysen. Efter en enkeldos på 50 IE/kg uppvisade ALTUVOCT en hög bibehållen faktor VIII-aktivitet med förlängd halveringstid i alla åldersgrupper. En trend med ökande AUC och minskande clearance med ökande ålder sågs i de pediatriska kohorterna. PK-profilen vid steady-state (vecka 26) var jämförbar med PK-profilen som erhölls efter den första dosen.

Tabell 6:   Farmakokinetiska parametrar efter en enkeldos ALTUVOCT enligt ålder (koagulationstest i ett steg med Actin FSL)

PK-parameter Medelvärde (SD)	Pediatrisk studie		Studie med vuxna och ungdomar
	1 till < 6 år	6 till < 12 år	12 till < 18 år	Vuxna
	N = 18	N = 18	N = 25	N = 134
AUC0-tau, IE*tim/dl	6 800 (1 120)b	7 190 (1 450)	8 350 (1 550)	9 850 (2 010)a
t½z, tim	38,0 (3,72)	42,4 (3,70)	44,6 (4,99)	48,2 (9,31)
CL, ml/tim/kg	0,742 (0,121)	0,681 (0,139)	0,582 (0,115)	0,493 (0,121)a
Vss, ml/kg	36,6 (5,59)	38,1 (6,80)	34,9 (7,38)	31,0 (7,32)a
MRT, tim.	49,6 (5,45)	56,3 (5,10)	60,0 (5,54)	63,9 (10,2)a
Cmax, IE/dl	143 (57,8)	113 (22,7)	118 (24,9)	133 (33,8)
Inkrementellt utbyte, IE/dl per IE/kg	2,81 (1,1)	2,24 (0,437)	2,34 (0,490)	2,64 (0,665)

^a Beräkningen baseras på 128 profiler.

^b N = 17

AUC_0-tau = arean under aktivitets-tidskurvan över doseringsintervallet, CL = clearance, MRT = mean residence time, SD = standardavvikelse, t_½z = terminal halveringstid, V_ss = distributionsvolym vid steady-state, C_max = maximal aktivitet

I XTEND-1 upprätthöll ALTUVOCT vid steady-state normal till nära normal (> 40 IE/dl) faktor VIII-aktivitet i genomsnitt (SD) 4,1 (0,7) dagar vid profylax en gång i veckan hos vuxna. En faktor VIII-aktivitet på över 10 IE/dl bibehölls hos 83,5 % av vuxna och unga deltagare under hela studien. Hos barn < 12 år upprätthöll veckovis ALTUVOCT vid steady-state normal till nära normal (> 40 IE/dl) faktor VIII-aktivitet i 2 till 3 dagar och faktor VIII-aktivitet > 10 IE/dl i cirka 7 dagar (se tabell 7).

Tabell 7:   Farmakokinetiska parametrar för ALTUVOCT vid steady-state enligt ålder (koagulationstest i ett steg med Actin FSL)

PK-parameter Medelvärde (SD)	Pediatrisk studiea		Studie med vuxna och ungdomara
	1 till < 6 år	6 till < 12 år	12 till < 18 år	Vuxna
	N = 37	N = 36	N = 24	N = 125
Topp, IE/dl	136 (48,9) (N = 35)	131 (36,1) (N = 35)	124 (31,2)	150 (35,0) (N = 124)
Inkrementellt utbyte, IE/dl per IE/kg	2,22 (0,83) (N = 35)	2,10 (0,73) (N = 35)	2,25 (0,61) (N = 22)	2,64 (0,61) (N = 120)
Tid till 40 IE/dl, tim.	68,0 (10,5)b	80,6 (12,3)b	81,5 (12,1)c	98,1 (20,1)c
Tid till 20 IE/dl, tim.	109 (14,0)b	127 (14,5)b	130 (15,7)c	150 (27,7)c
Tid till 10 IE/dl, tim.	150 (18,2)b	173 (17,1)b	179 (20,2)c	201 (35,7)c
Dal, IE/dl	10,9 (19,7) (N = 36)	16,5 (23,7)	9,23 (4,77) (N = 22)	18,0 (16,6) (N = 123)

^a Toppvärde, dalvärde och inkrementellt utbyte vid steady-state beräknades med användning av tillgängliga mätningar vid vecka 52/besöket för PK-provtagning vid studiens avslutande.

^b Tid till faktor VIII-aktivitet predikterades med användning av en populations-PK-modell för pediatriska patienter.

^c Tid till faktor VIII-aktivitet predikterades med användning av en populations-PK-modell för vuxna patienter.

Toppvärde = 15 min efter dos vid steady-state, dalvärde = faktor VIII-aktivitet före dos vid steady‑state, SD = standardavvikelse

Gängse studier avseende allmäntoxicitet hos råtta och apa (inklusive mätning av säkerhetsfarmakologi) och en in vitro-studie av hemokompatibilitet visade inte några särskilda risker för människa. Studier för att undersöka gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter eller effekter på embryofetal utveckling har inte utförts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

ALTUVOCT 250 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller nominellt 250 IE efanesoktokog alfa. ALTUVOCT innehåller cirka 83 IE/ml human koagulationsfaktor VIII efanesoktokog alfa efter beredning.

ALTUVOCT 500 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller nominellt 500 IE efanesoktokog alfa. ALTUVOCT innehåller cirka 167 IE/ml human koagulationsfaktor VIII efanesoktokog alfa efter beredning.

ALTUVOCT 750 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller nominellt 750 IE efanesoktokog alfa. ALTUVOCT innehåller cirka 250 IE/ml human koagulationsfaktor VIII efanesoktokog alfa efter beredning.

ALTUVOCT 1 000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller nominellt 1 000 IE efanesoktokog alfa. ALTUVOCT innehåller cirka 333 IE/ml human koagulationsfaktor VIII efanesoktokog alfa efter beredning.

ALTUVOCT 2 000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller nominellt 2 000 IE efanesoktokog alfa. ALTUVOCT innehåller cirka 667 IE/ml human koagulationsfaktor VIII efanesoktokog alfa efter beredning.

ALTUVOCT 3 000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller nominellt 3 000 IE efanesoktokog alfa. ALTUVOCT innehåller cirka 1 000 IE/ml human koagulationsfaktor VIII efanesoktokog alfa efter beredning.

ALTUVOCT 4 000 IE pulver och vätska till injektionsvätska, lösning

En injektionsflaska innehåller nominellt 4 000 IE efanesoktokog alfa. ALTUVOCT innehåller cirka 1 333 IE/ml human koagulationsfaktor VIII efanesoktokog alfa efter beredning.

Styrkan fastställs med användning av ett enstegs koagulationstest med Actin FSL-reagens baserat på aktiverad partiell tromboplastintid (APT-tid).

Efanesoktokog alfa [human koagulationsfaktor VIII (rDNA)] är ett protein bestående av 2 829 aminosyror.

Efanesoktokog alfa framställs med rekombinant DNA-teknik i en human embryonal njurcellslinje (HEK). Inga råmaterial från människa eller djur används vid tillverkningsprocessen.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver

Sackaros

Kalciumkloriddihydrat (E509)

Histidin

Argininhydroklorid

Polysorbat 80 (E433)

Vätska

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Endast medföljande adapter och infusionsset ska användas, eftersom behandlingssvikt kan ske på grund av att koagulationsfaktor VIII adsorberas på insidan av viss injektionsutrustning.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år

Under hållbarhetstiden kan läkemedlet förvaras vid rumstemperatur (högst 30 °C) under en sammanhängande period på högst 6 månader. Det datum då produkten tas ut ur kylskåp ska antecknas på kartongen. Efter förvaring i rumstemperatur får läkemedlet inte sättas in i kylskåp på nytt. Använd ej efter det utgångsdatum som är tryckt på injektionsflaskan eller 6 månader efter att kartongen tagits ut ur kylskåp, beroende på vad som inträffar först.

Efter beredning

Läkemedlet bör användas omedelbart efter beredning. Om det inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

ALTUVOCT ska administreras intravenöst efter att pulvret har lösts upp i vätskan som medföljer i sprutan. Injektionsflaskan ska snurras varsamt tills allt pulver har lösts upp. Efter beredning ska vätskan vara klar och färglös till svagt pärlemorskimrande. Lösningar som är grumliga eller innehåller fällning ska inte användas.

Använd alltid aseptisk teknik.

Ytterligare information om beredning

ALTUVOCT administreras som en intravenös injektion efter att pulvret till injektionsvätska har lösts upp i den vätska som medföljer i den förfyllda sprutan. Förpackningen med ALTUVOCT innehåller:

A. Injektionsflaska med pulver	B. 3 ml vätska i förfylld spruta	C. Kolvstång	D. Adapter för injektionsflaskor	E. Infusionsset

Sterila spritkompresser behövs också (F). Dessa ingår inte i förpackningen med ALTUVOCT.

En separat stor spruta kan användas för att dra upp lösningen från flera injektionsflaskor i en enda spruta (G). Om en stor spruta inte är tillgänglig följer du steg 6 till 8 för att administrera lösningen från varje spruta.

F.       Spritkompresser	G.      Stor spruta

ALTUVOCT ska inte blandas med andra vätskor för injektion eller infusion.

Tvätta händerna innan du öppnar förpackningen.

Beredning

1. Förbered injektionsflaskan
a. Ta av injektionsflaskans lock Håll injektionsflaskan med pulver (A) på en ren, plan yta och ta av plastlocket.
b. Rengör injektionsflaskans ovandel Torka av injektionsflaskans ovandel med en spritkompress. Se till att inget vidrör injektionsflaskans överdel efter rengöringen.
c. Öppna förpackningen med adaptern för injektionsflaskor Riv av skyddspappret från förpackningen med adaptern för injektionsflaskor (D). Vidrör inte adaptern och ta inte ut den från förpackningen.
d. Sätt fast adaptern för injektionsflaskor Placera adaptern rakt över injektionsflaskans ovandel. Tryck ned adaptern med en bestämd rörelse tills den snäpper fast. Spetsen penetrerar injektionsflaskans propp.
2. Förbered sprutan
a. Sätt fast kolvstången För in kolvstången (C) i sprutan med 3 ml vätska (B). Vrid kolvstången medurs tills den sitter stadigt.
b. Ta av sprutans lock Bryt av den översta delen av det vita locket på sprutan längs perforeringen och lägg den åt sidan.
3. Sätt fast sprutan på injektionsflaskan
a. Ta bort förpackningen från adaptern för injektionsflaskor Lyft bort förpackningen från adaptern och kasta den.
b. Sätt fast sprutan på adaptern för injektionsflaskor Håll adaptern i den nedre änden. Placera sprutspetsen på adapterns ovandel. Vrid sprutan medurs för att fästa den ordentligt.
4. Lös upp pulvret i vätskan
a. Tillsätt vätskan i injektionsflaskan Tryck långsamt in kolvstången så att all vätska injiceras i injektionsflaskan.
b. Lös upp pulvret Sätt tummen på kolvstången och snurra injektionsflaskan varsamt tills pulvret har lösts upp. Skaka inte.
c. Inspektera lösningen Inspektera lösningen före administrering. Den ska vara klar och färglös. Använd inte lösningen om den är grumlig eller innehåller synliga partiklar.
5. Om flera injektionsflaskor ska användas
Om din dos kräver flera injektionsflaskor ska du följa stegen nedan (5a och 5b), gå annars vidare till steg 6.
a. Upprepa 1 till 4 Upprepa steg 1 till 4 med alla injektionsflaskor tills du har berett tillräckligt mycket lösning för din dos. Ta bort sprutorna med 3 ml vätska från injektionsflaskorna (se steg 6b) och lämna lösningen i varje injektionsflaska.
b. Använd en stor spruta (G) För varje injektionsflaska: Fäst den stora sprutan (G) på adaptern för injektionsflaskor (se steg 3b) och utför steg 6 för att kombinera lösningen från varje injektionsflaska i den stora sprutan. Om du bara behöver en del av en injektionsflaska använder du markeringarna på sprutan för att se hur mycket lösning du drar upp.
6. Dra upp lösningen i sprutan
a. Dra upp lösningen Håll sprutan upprätt. Dra långsamt ut kolvstången för att dra upp all lösning in i sprutan.
b. Ta loss sprutan Lossa sprutan från injektionsflaskan genom att hålla i adaptern. Vrid sprutan moturs för att lossa den.

Det rekommenderas att ALTUVOCT används direkt efter beredning.

Administrering

7. Förbered för injektion
a. Ta av slangens lock Öppna förpackningen med infusionssetet (E) (använd inte om den är skadad). Ta av slangens lock.
b. Fäst sprutan Anslut den beredda sprutan till änden på infusionssetets slang genom att vrida sprutan medurs.
c. Förbered injektionsstället Sätt vid behov på en stasslang. Torka av injektionsstället med en spritkompress (F).
d. Avlägsna luft från sprutan och slangen Avlägsna luft genom att hålla sprutan upprätt och försiktigt trycka in kolvstången. Tryck inte ut lösningen genom nålen.
8. Injicera lösningen
a. För in nålen Ta av nålskyddet. Stick in infusionssetets nål i en ven och ta bort stasslangen om du använder en sådan.
b. Injicera lösningen Den färdigberedda lösningen ska injiceras intravenöst under 1 till 10 minuter, baserat på patientens välmående.
9. Kassera på ett säkert sätt
a. Ta loss nålen Ta loss nålen. Fäll ner nålskyddet, det ska snäppas fast.
b. Säker kassering Säkerställ att alla använda delar i kitet (utom förpackningar) kasseras på ett säkert sätt i en behållare för medicinskt avfall.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning.

Pulver: frystorkat, vitt till benvitt pulver eller kaka.

Vätska: klar, färglös lösning.

pH: 6,5 till 7,2

Osmolalitet: 586 till 688 mOsm/kg