Durveqtix är avsett för behandling av svår och medelsvår hemofili B (medfödd faktor IX-brist) hos vuxna patienter utan faktor IX-inhibitorer i anamnesen och utan detekterbara antikroppar mot AAV serotyp Rh74variant.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Aktiva infektioner, antingen akuta eller okontrollerade kroniska (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Avancerad leverfibros eller avancerad levercirros (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen ska administreras på ett behörigt behandlingscenter av en läkare med erfarenhet av behandling av hemofili. Det är rekommenderat att detta läkemedel administreras på en plats med tillgänglig personal och utrustning för att behandla eventuella infusionsrelaterade reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

En profylaktisk dos av faktor IX-koncentrat ska ges före infusionen med fidanakogen-elaparvovek (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienturval

Behandlingslämpligheten ska bekräftas inom 8 veckor före infusionen utifrån följande testresultat:

• negativt antikroppstest mot AAVRh74var. Detta ska bedömas med hjälp av CE-märkt in vitro-diagnostik (IVD) för detta ändamål. Om CE-märkt IVD inte finns tillgängligt, ska en alternativ validerad metod användas.

• ingen kliniskt signifikant leversjukdom (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet)

• inga faktor IX-inhibitorer, utifrån anamnes och vid testning (< 0,6 Bethesdaenheter)

• inga aktiva infektioner, vare sig akuta (som till exempel akuta luftvägsinfektioner eller akut hepatit) eller okontrollerade kroniska infektioner (som till exempel aktiv kronisk hepatit B, hepatit C eller infektion med humant immunbristvirus [hiv]) (se avsnitt Kontraindikationer).

Dosering

Den rekommenderade dosen av Durveqtix är en singeldos på 5 × 10¹¹ vektorgenom per kg (vg/kg) kroppsvikt.

För att fastställa patientens dos ska följande beräkning göras:

Beräkning av patientens dosvikt

Dosen av Durveqtix baseras på patientens kroppsmasseindex (BMI) i kg/m².

Tabell 1. Patientens dosviktsjustering enligt BMI

Patientens BMI	Justering av patientens dosvikt (kg)
≤ 30 kg/m2	Dosvikt = faktisk kroppsvikt
> 30 kg/m2	Fastställ med hjälp av följande beräkning: Dosvikt (kg) ­= 30 ­kg/m2 ×­ [längd (m)]2

Obs!

• Uträkningen av längden i m² ska INTE avrundas.

• Dosvikten ska avrundas till 1 decimal.

Beräkning av patientens dosvolym i milliliter (ml)

Patientens dosvikt i kilogram (kg) × måldos per kilogram (5 × 10¹¹ vg/kg) = dos i vg som ska administreras

Dos i vg som ska administreras ÷ faktisk koncentration (vg/ml)^* = patientens dosvolym i ml

*Se det medföljande informationsbladet om tillverkningssatsen för information avseende den faktiska koncentrationen av vg per injektionsflaska.

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Säkerhet och effekt av fidanakogen-elaparvovek hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion har inte studerats. Fidanakogen-elaparvovek är kontraindicerat hos patienter med avancerad leverfibros eller avancerad levercirros (se avsnitt Kontraindikationer) och rekommenderas inte till patienter med andra allvarliga hepatobiliära sjukdomar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Patienter som är HCV-positiva/HBV-positiva/hiv-positiva

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter som är positiva för hepatit C-virus (HCV), hepatit B-virus (HBV) och/eller humant immunbristvirus (hiv). Begränsade data är tillgängliga hos patienter med kontrollerade hiv-infektioner och aktiv HCV och HBV i anamnesen (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Säkerhet och effekt av Durveqtix har inte studerats hos patienter med kliniskt relevant nedsatt njurfunktion (kreatinin > 2,0 mg/dl).

Äldre

Säkerhet och effekt av fidanakogen-elaparvovek hos patienter i åldern ≥ 63 år har inte fastställts. Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av fidanakogen-elaparvovek hos barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För intravenös användning efter spädning.

Durveqtix administreras som en singeldos via intravenös infusion under cirka 60 minuter med en lämplig infusionsvolym (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Infundera inte som en intravenös injektion eller bolusdos. Om en infusionsrelaterad reaktion uppstår under administreringen ska infusionshastigheten sänkas eller stoppas för att säkerställa patientens tolerabilitet. Om infusionen stoppas kan den startas om med en lägre hastighet när den infusionsrelaterade reaktionen har gått över (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Före administrering måste det säkerställas att patientens identitet överensstämmer med de unika patientuppgifter (dvs. tillverkningssatsnumret) som finns på injektionsflaskorna, innerkartongerna, ytterkartongerna och medföljande dokumentation. Även det totala antalet injektionsflaskor som ska administreras måste säkerställas via den patientspecifika informationen på informationsbladet om tillverkningssatsen.

För utförliga anvisningar om beredning, administrering, åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering och kassering av läkemedlet, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Befintlig immunitet mot AAVRh74var

Antikroppar mot AAVRh74var kan bildas efter exponering för ett virus som är väldigt likt det modifierade viruset. Före administrering måste avsaknaden av antikroppar mot AAVRh74var påvisas med en på lämpligt sätt validerad analysmetod (se avsnitt Indikationer och Dosering). Det är rekommenderat att patienter doseras så snart som möjligt (t.ex. inom 8 veckor) efter antikroppstestning som bekräftar att antikroppar mot AAVRh74var inte förekommer.

Bedömning av hepatobiliär sjukdom inför behandlingen

Bedömningen av hepatobiliär sjukdom inför behandlingen ska säkerställa avsaknad av kliniskt signifikant hepatobiliär sjukdom, enligt någon av definitionerna nedan:

• nivåer av alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) eller alkaliskt fosfatas (ALP) på > 2 × övre normalgränsen (ULN), med beaktande av att minst två avläsningar kan behövas för att tolka variabiliteten över tid (som mest inom 4 veckor)

• bilirubin > 1,5 × ULN (som mest inom 4 veckor)

• nuvarande leverrelaterad koagulationsrubbning, hypoalbuminemi, kvarstående ikterus, cirros, aktiv virushepatit

• anamnes på portal hypertoni, splenomegali eller hepatisk encefalopati

• negativ fibrosbedömning (som mest 3 månader före infusionen).

Om radiologiska leveravvikelser och/eller ihållande förhöjningar av leverenzymer förekommer är det rekommenderat att en konsultation med en hepatolog övervägs för att bedöma lämpligheten av administrering med Durveqtix.

Patienter med aktiva infektioner, antingen akuta eller okontrollerade kroniska infektioner

Det finns ingen klinisk erfarenhet av administrering av fidanakogen-elaparvovek till patienter med akuta infektioner (som t.ex. akuta luftvägsinfektioner eller akut hepatit) eller okontrollerade kroniska infektioner (som t.ex. aktiv kronisk hepatit B). Det är möjligt att akuta eller okontrollerade infektioner kan påverka svaret på fidanakogen-elaparvovek och minska dess effekt och/eller orsaka biverkningar. Behandling med fidanakogen-elaparvovek är kontraindicerat för patienter med sådana infektioner (se avsnitt Kontraindikationer). Om det finns tecken eller symtom på akuta eller okontrollerade kroniska aktiva infektioner måste behandlingen med fidanakogen-elaparvovek skjutas upp tills infektionen har gått över eller är under kontroll.

Begränsade kliniska data finns tillgängliga avseende patienter med kontrollerad hiv-infektion som behandlats med fidanakogen-elaparvovek.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner, inklusive överkänslighetsreaktioner och anafylaxi, kan förekomma under eller strax efter infusionen med fidanakogen-elaparvovek. Patienter ska övervakas noga med avseende på infusionsrelaterade reaktioner under hela infusionsperioden och i minst 3 timmar efter avslutad infusion. Den rekommenderade infusionshastigheten ska följas noggrant för att säkerställa patienttolerabilitet. Vid en misstänkt infusionsrelaterad reaktion ska infusionen saktas ned eller omedelbart stoppas (se avsnitt Dosering). Baserat på klinisk bedömning ska behandling av infusionsrelaterade reaktioner ges enligt riktlinjer för behandling av allergiska reaktioner, inklusive utsättning och/eller administrering av lämplig behandling.

För att minimera risken för akuta överkänslighetsreaktioner ska patienterna övervakas noggrant avseende kliniska tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner och akuta eller fördröjda överkänslighetsreaktioner. Patienterna ska informeras om tidiga symtom och tecken på överkänslighetsreaktioner och ska rådas att kontakta läkare och/eller söka omedelbar akutsjukvård om de får en infusionsrelaterad reaktion.

Utsättande av faktor IX-koncentrat

Efter infusionen med fidanakogen-elaparvovek ska patienterna avbryta profylaxbehandlingen när nivån av endogen FIX:C-aktivitet anses tillräcklig för att spontan blödning inte ska uppstå.

Övervakning av faktor IX-aktivitet och leverfunktion

Efter administrering av fidanakogen-elaparvovek kan patienter utveckla en övergående och asymtomatisk förhöjning av transaminaser (se avsnitt Biverkningar). Även om den exakta etiologin för förhöjningar ännu inte har fastställts tror man att immunmedierade förhöjningar i leverfunktionstester är resultatet av en AAV-kapsidtriggad respons med efterföljande hepatocytlysering och inflammation.

ALAT/ASAT och faktor IX-aktivitetsnivåer ska övervakas efter administrering av fidanakogen-elaparvovek (se tabell 2). Övervakning av kreatinfosfokinas (CPK) rekommenderas för att utvärdera alternativa orsaker till förhöjda nivåer av ALAT (inklusive potentiella levertoxiska läkemedel eller substanser, alkoholkonsumtion eller ansträngande aktivitet). Kortikosteroidbehandling ska sättas in som respons på aminotransferashöjningar för att kontrollera leverreaktioner och förhindra eller lindra en potentiell minskning av transgenuttrycket (se tabell 3 och tabell 4).

Under de första sex månaderna efter administrering av Durveqtix är syftet med lever- och faktor IX-övervakning att detektera ökningar av transaminaser som kan tyda på eller åtföljas av minskad faktor IX-aktivitet och kan indikera behovet av att sätta in kortikosteroidbehandling. Efter de första sex månaderna efter administrering av Durveqtix är syftet med lever- och faktor IX-övervakning att utvärdera leverhälsan och blödningsrisken.

Tabell 2. Rekommenderad övervakning av leverfunktion (ALAT och ASAT) och faktor IX-aktivitet*

Tidsram	Övervakningsfrekvensa
Vecka 1–12	En eller två gånger i veckan
Vecka 13–18	En gång i veckan
Vecka 19–52 (slutet av år 1)	Vid vecka 24, 32, 42 och 52
År 2 till slutet av år 3b	En gång i kvartalet
År 4 till slutet av år 6	Två gånger per år
Efter år 6	En gång om året

* Om möjligt är det rekommenderat att samma laboratorium används för övervakning över tid, i synnerhet under tidsramen för beslutsfattande om kortikosteroidbehandling, för att minimera påverkan av variabilitet mellan olika laboratorier.

^a Övervakning rekommenderas varje vecka, och efter vad som är kliniskt indicerat, under kortikosteroidnedtrappningen. Justering av övervakningsfrekvensen kan även vara indicerat beroende på den enskilda patientens situation.

^b Med start vecka 65.

Variabilitet av tester för faktor IX-aktivitet

När det gäller övervakning av faktor IX-aktivitet tyder resultat från en fältstudie på variabilitet mellan laboratorier för olika enstegsreagenser som används i studien, med mer variabilitet vid lägre faktor IX-aktivitetsnivåer (0,025 IE/ml). Dessa resultat stöder tidigare data som visade skillnader i faktor IX-aktivitet från transgenhärledd FIX-R338L-variant i olika enstegsanalyser och kromogena analyser, med genomgående högre faktor IX-aktivitet observerad i kiselbaserade enstegsanalyser.

Om möjligt är det rekommenderat att samma laboratorium (för kromogena analyser eller enstegsanalyser) används för övervakning av faktor IX-aktivitet över tid, i synnerhet under tidsramen för beslutsfattande om kortikosteroidbehandling, för att minimera påverkan av variabilitet mellan olika laboratorier.

Baserat på en in vitro-studie störde det transgena FIX-R338L-variantproteinet i plasmaprover från deltagare som fick fidanakogen-elaparvovek inte detekteringen av FIX-aktivitet från plasmaderiverade FIX-produkter, rekombinanta FIX-produkter eller rekombinanta FIX-produkter med förlängd halveringstid som tillsattes i plasmaproverna och analyserades med två enstegsanalyser (Actin FSL och SynthASil) samt en kromogen analys där Rox FIX användes. Glykol-pegylerade rekombinanta FIX-produkter utvärderades inte i studien. Det föreslås att man inte använder en kiselbaserad aPTT-analys för mätning av FIX:C i närvaro av (rekombinanta) FIX-produkter. Läs produktinformationen för respektive produkt för vägledning om övervakning vid användning av (rekombinanta) FIX-produkter.

Insättning och användning av kortikosteroider

Kortikosteroidbehandling ska sättas in om aminotransferashöjningar observeras eller minskning av faktor IX-aktiviteten observeras för att upprätthålla transgenuttrycket av transducerade hepatocyter (se tabell 3 och tabell 4). Det finns begränsad information om nyttan av att påbörja ett nytt behandlingsförlopp med kortikosteroider efter de första 6 månaderna av administrering med Durveqtix.

I tabell 3 ges det rekommenderade avtrappningsschemat för orala kortikosteroider (dvs. prednison/prednisolon) som i första hand ska övervägas för att undertrycka avvikande leverlaboratorievärden. Det är rekommenderat att läsa om risker och nödvändiga försiktighetsåtgärder i kortikosteroidens produktinformation. I avsaknad av en alternativ etiologi, rekommenderas starkt behandling med kortikosteroider för vektorinducerad hepatit om något av följande kriterier uppfylls:

Transaminasökning (ALAT och ASAT)

• Transaminasvärde på 2 × ULN eller engångsökning ≥ 1,5 gånger sedan det senaste värdet som erhölls före infusionen (se avsnitt Dosering).

• Ökningar i följd.

Minskad faktor IX-aktivitet

• En enstaka betydande minskning som kan utlösa en blödningsrisk och som inte är förknippad med en nyligen administrerad infusion av en extern faktor IX-produkt eller faktor IX-inhibitor.

• Minskningar i följd om de äger rum under de första 120 dagarna efter infusionen.

Tabell 3. Rekommenderad behandlingsregim för orala kortikosteroider

Schema (behandlingsregim för oral kortikosteroid)	Prednisolon/prednison (mg/dag)
Vecka 1	Ca 60 till 100 enligt kroppsvikt
Vecka 2	60*
Vecka 3	40
Vecka 4	30
Vecka 5	30
Underhållsdos tills ALAT/ASAT återgår till baslinjenivå	20
Nedtrappning av dos efter att baslinjenivån har nåtts	Minska med 5 mg/dag tills 10 mg/dag har uppnåtts, minska sedan med 2,5 mg/vecka upp till 5 mg dagligen.

^*Den efterföljande nedtrappningen av prednisolon/prednison ska inte inledas förrän ALAT och/eller ASAT har minskat i minst 2 på varandra följande labbprovtagningar eller har återgått ungefär till baslinjenivåerna (nivåerna före administrering) och en eventuell minskning av faktor IX‑aktiviteten har planat ut.

Om det inte finns någon evidens på att förhöjda transaminaser minskar eller vid minskning av faktor IX-aktiviteten efter första veckan med behandling med orala kortikosteroider ska en kombination av intravenös metylprednisolon och orala kortikosteroider övervägas och en leverspecialist rådfrågas vid behov (se tabell 4).

Tabell 4. Rekommenderad behandlingsregim för en kombination av intravenösa och orala kortikosteroider

Schema(behandlingsregim för kortikosteroid)	Oral prednisolon/prednison (mg/dag)	Intravenös metylprednisolon (mg/dag)
Dag 1*–3	ej tillämpligt	1 000
Dag 4–7	20	ej tillämpligt
Vecka 2	60	ej tillämpligt
Vecka 3	60	ej tillämpligt
Vecka 4	40	ej tillämpligt
Vecka 5	30	ej tillämpligt
Vecka 6	30	ej tillämpligt
Vecka 7	20	ej tillämpligt
Vecka 8	10	ej tillämpligt
Vecka 9	5	ej tillämpligt

* Dag 1 på upptrappning av behandlingen

Övervakning av utveckling av faktor IX-inhibitorer

Inga kliniska data finns tillgängliga från patienter med detekterbara faktor IX-inhibitorer som behandlas med fidanakogen-elaparvovek. Durveqtix är inte avsedd för patienter med faktor IX-inhibitorer i anamnesen (se avsnitt Indikationer).

Patienter ska övervakas genom lämpliga kliniska observationer och laboratorietester avseende utvecklingen av faktor IX-inhibitorer efter Durveqtix-administrering. En analys som detekterar faktor IX-inhibitorer om en blödning inte är kontrollerad eller om faktor IX-aktivitetsnivåerna i plasma minskar ska utföras.

Risk för malignitet i samband med vektorintegration i DNA i kroppsceller

Eftersom det finns en teoretisk risk för malign transformation som leder till cancer till följd av AAV‑medierad integration i värdcellens DNA ska regelbunden långtidsuppföljning övervägas (se Långtidsuppföljning).

Det är rekommenderat att patienter med befintliga riskfaktorer för hepatocellulärt karcinom (t.ex. leverfibros, hepatit C- eller B-sjukdom, icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom) genomgår regelbundna ultraljudsundersökningar av levern och regelbundet övervakas med avseende på förhöjningar av alfa-fetoprotein (AFP) på årsbasis i minst 5 år efter administrering med Durveqtix (se avsnitt Kontraindikationer).

I händelse av malignitet ska behandlande sjukvårdspersonal kontakta innehavaren av godkännandet för försäljning för anvisningar om insamling av patientprover för potentiell undersökning av vektorintegration och plats för integrationsanalys.

Åtgärder i samband med utsöndring av transgen-DNA

Manliga patienter ska informeras om de eller deras fertila kvinnliga partners måste använda preventivmedel. Durveqtix rekommenderas inte för fertila kvinnor (se avsnitt Graviditet).

Durveqtix kan överföras till andra personer än patienten som får behandlingen via patientutsöndringar och -sekret (se avsnitt Farmakokinetik). Tillfällig vektorutsöndring av intravenöst administrerade AAV-baserade genterapier förekommer främst genom urin och i viss utsträckning saliv och slem.

För att minimera risken för överföring till andra personer ska patienter instrueras om korrekt handhygien vid direkt kontakt med patientsekret eller -utsöndringar.

Dessa försiktighetsåtgärder ska följas i 6 månader efter Durveqtix-infusionen, särskilt i nära kontakt med personer som är gravida eller har immunbrist.

Risk för tromboemboliska händelser

Hos patienter med hemofili B och befintliga riskfaktorer för tromboemboliska händelser, till exempel hjärt- och kärlsjukdom, kardiometabol sjukdom, arterioskleros, högt blocktryck eller diabetes i anamnesen eller hög ålder, kan den potentiella risken för trombogenicitet vara högre efter behandling.

Patienter ska utvärderas före och efter administrering av fidanakogen-elaparvovek för riskfaktorer för trombos och allmänna kardiovaskulära riskfaktorer. Baserat på de faktor IX-aktivitetsnivåer som uppnås ska patienterna rådges i enlighet med deras individuella tillstånd. Patienterna ska omedelbart söka vård om de observerar tecken eller symtom som kan tyda på en trombotisk händelse.

Immunsupprimerade patienter

Inga immunsupprimerade patienter, inklusive patienter som genomgått immunsuppressiv behandling inom 30 dagar före infusionen med fidanakogen-elaparvovek, rekryterades till kliniska studier med fidanakogen-elaparvovek.

Säkerhet och effekt av detta läkemedel hos dessa patienter har inte fastställts. Användning hos immunsupprimerade patienter baseras på hälso- och sjukvårdspersonalens bedömning, med beaktande av patientens allmänna hälsa och risken för kortikosteroidanvändning efter behandling med fidanakogen-elaparvovek.

Användning av faktor IX-koncentrat eller blodstillande medel efter behandling med fidanakogen-elaparvovek

Efter administrering av fidanakogen-elaparvovek:

• Faktor IX-koncentrat/blodstillande medel kan användas vid perioperativ hantering och vid invasiva ingrepp, kirurgi, trauma eller blödningar, i enlighet med aktuella riktlinjer för behandling av hemofili och baseras på patientens aktuella faktor IX-aktivitetsnivåer.

• Om patientens faktor IX-aktivitetsnivåer är genomgående ≤ 2 IE/dl och patienten har upplevt återkommande spontana blödningsepisoder ska läkare överväga användningen av faktor IX-koncentrat för att minimera sådana episoder, i enlighet med aktuella riktlinjer för behandling av hemofili. Målleder ska behandlas i enlighet med relevanta behandlingsriktlinjer.

Vid övervakning av en patients hemostatiska aktivitet, se avsnitt Varningar och försiktighet för laboratorietester efter infusion av Durveqtix.

Upprepad behandling och inverkan på andra AAV-medierade behandlingar

Det är ännu inte känt om eller under vilka förutsättningar som behandling med fidanakogen-elaparvovek kan upprepas, eller i vilken utsträckning som utvecklade endogena korsreagerande antikroppar kan interagera med kapsider hos AAV-vektorer som används av andra genterapier och potentiellt påverkar deras behandlingseffekt.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlas med detta läkemedel får inte donera blod, organ, vävnad och celler för transplantation. Denna information står på patientkortet som måste överlämnas till patienten efter behandlingen.

Långtidsuppföljning

Patienter förväntas delta i en registerstudie för att följa hemofilipatienter i 15 år efter infusionen, för bättre förståelse av den långsiktiga säkerheten och effekten av denna genterapi.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektionsflaska, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Durveqtix späds med lösningar som innehåller natrium (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering) och detta ska tas i beaktande i förhållande till den totala natriumhalten från alla källor som administreras till patienten.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Levertoxiska läkemedel eller substanser

Erfarenheten av användning med fidanakogen-elaparvovek hos patienter som får levertoxiska läkemedel eller använder levertoxiska substanser är begränsad. Försiktighet ska iakttas vid administrering av potentiellt levertoxiska läkemedel, (traditionella) växtbaserade läkemedel och alkohol till patienter som behandlas med fidanakogen-elaparvovek eftersom effekten av fidanakogen-elaparvovek kan minska och risken för allvarliga leverreaktioner kan öka efter administrering av fidanakogen-elaparvovek.

Före administrering av fidanakogen-elaparvovek ska patientens pågående läkemedelsbehandlingar granskas för att fastställa om de ska ändras för att förhindra möjliga förväntade interaktioner.

Efter administrering av fidanakogen-elaparvovek ska patientens samtidiga läkemedel övervakas, i synnerhet under det första året, och behovet av att ändra samtidiga läkemedel baserat på patientens leverhälsa och risk ska utvärderas. När ett nytt läkemedel sätts in rekommenderas noggrann övervakning av ALAT-nivåer och faktor IX-aktivitetsnivåer (t.ex. varje vecka eller varannan vecka under den första månaden) för att bedöma potentiella effekter av båda nivåerna.

Interaktioner med läkemedel som kan minska eller öka plasmakoncentrationerna av kortikosteroider

Läkemedel som kan minska eller öka plasmakoncentrationen av kortikosteroider (t.ex. läkemedel som inducerar eller hämmar cytokrom P450 3A4) kan minska effekten av kortikosteroidregimen eller öka dess biverkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vaccinationer

Före infusionen av fidanakogen-elaparvovek ska det bekräftas att patienten har fått alla nödvändiga vaccinationer. Patientens vaccinationsschema kan behöva justeras för att samtidig immunmodulerande behandling ska kunna ges. Levande vacciner ska inte administreras till patienter medan de får immunmodulerande behandling.

Det finns ingen erfarenhet av användning av detta läkemedel under graviditet. Inga reproduktionsstudier på djur har utförts. Fidanakogen-elaparvovek rekommenderas inte under graviditet.

Det är okänt om fidanakogen-elaparvovek utsöndras i bröstmjölk. En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Durveqtix ska inte användas under amning.

Det finns ingen tillgänglig information om effekterna av fidanakogen-elaparvovek på kvinnors eller mäns fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fertila kvinnor

Inga särskilda fertilitetsstudier/embryofetala studier på djur har genomförts för att belägga om användning hos fertila kvinnor och under graviditet kan vara skadlig för det nyfödda barnet (teoretisk risk för virusvektorintegration i fosterceller genom vertikal överföring). Dessutom finns inga data tillgängliga för att rekommendera en specifik tidsperiod under vilken fertila kvinnor ska använda preventivmedel. Därför rekommenderas inte Durveqtix för fertila kvinnor.

Preventivmedel efter administrering till män

Fertila patienter som behandlas och deras kvinnliga fertila partner måste förhindra eller skjuta upp graviditet med hjälp av preventivmedel med barriärfunktion under 6 månader efter administrering av fidanakogen-elaparvovek samt undvika kontakt med sperma. Män som behandlas med fidanakogen-elaparvovek får inte donera sperma för att minimera risken för överföring via könsceller (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Infusion av fidanakogen-elaparvovek kan ha en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. På grund av potentiella biverkningar, till exempel huvudvärk och yrsel, som har förekommit kort efter administrering av fidanakogen-elaparvovek ska patienter få rådet att iaktta försiktighet under framförande av fordon och användning av maskiner tills de är säkra på att detta läkemedel inte påverkar dem negativt (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den biverkning som rapporterades oftast efter administrering var förhöjda transaminaser (43,3 %).

Tabell över biverkningar

Säkerheten för fidanakogen-elaparvovek utvärderades hos 60 patienter som fick den rekommenderade dosen (5 × 10¹¹ vektorgenom/kg) i 2 öppna kliniska studier. Biverkningarna som identifierades med fidanakogen-elaparvovek presenteras i tabell 5.

Biverkningarna klassificeras enligt MedDRA:s klassificering av organsystem och frekvenskategorier. Frekvenskategorierna följer följande konventioner: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningar i fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 5. Tabell över biverkningar av fidanakogen-elaparvovek

MedDRA-klassificering av organsystem	Biverkning	Frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, yrsel	Vanliga
Magtarmkanalen	Buksmärta**, illamående	Vanliga
Lever och gallvägar	Förhöjda transaminaser*	Mycket vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsställe	Pyrexi, asteni	Vanliga
Undersökningar och provtagning	Förhöjt kreatinin i blodet, förhöjt laktatdehydrogenas i blodet	Vanliga

^*   Inkluderar termerna förhöjt alaninaminotransferas (ALAT), förhöjt aspartataminotransferas (ASAT), förhöjda leverenzymer, onormal leverfunktion, avvikande leverfunktionstest, förhöjda transaminaser.

^**  Inkluderar buksmärta och smärta i epigastriet.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Avvikande levervärden i laboratorietester

Fyrtiotre av 60 (71,7 %) patienter hade förhöjt ALAT och 44 av 60 (73,3 %) patienter hade förhöjt ASAT. Trettiosju av 60 (61,7 %) patienter med förhöjt ALAT hade även förhöjt ASAT. Mediantiden för tillslag av den första ALAT-förhöjningen var 39 dagar (intervall: 2 till 2186 dagar) och mediantiden till att den första ALAT-förhöjningen hade gått tillbaka var 13 dagar (intervall: 4 till 1373 dagar). Alla episoder med ALAT-förhöjning (52/52) för alla deltagare (36/36) som började inom 120 dagar med infusion med fidanakogen-elaparvovek gick tillbaka. Trettioen deltagare hade 58 episoder med ALAT-fördröjning efter dag 120, och 83 % av episoderna hade gått tillbaka vid den tidpunkt då datainsamlingen upphörde. Av de episoder som inte gick tillbaka återstod endast 3 patienter > ULN.

Trettioen av 60 (51,7 %) patienter fick kortikosteroider. Genomsnittstiden till insättning av kortikosteroider var 46 dagar. Medeldurationen för behandlingen med kortikosteroider var 112 dagar (intervall: 41 till 276 dagar). Bland de patienter som fick kortikosteroider (n = 31) upplevde ingen förhöjt ALAT av grad 3 eller högre eller bilirubinförhöjningar som anges i tabell 6 nedan.

Tabell 6. Antal (%) patienter med förhöjt ALAT eller bilirubin och förändring av förhöjningsgrad före insättning av kortikosteroider och efter slutförd kortikosteroidbehandling

	N = 31* n (%)
ALAT-förhöjning ≥ grad 3 före kortikosteroidbehandling^	0 (0 %)
ALAT-förhöjning ≥ grad 3 efter slutförd kortikosteroidbehandling&	0 (0 %)
Bilirubinförhöjning ≥ grad 3 före kortikosteroidbehandling^	0 (0 %)
Bilirubinförhöjning ≥ grad 3 efter slutförd kortikosteroidbehandling&	0 (0 %)
	Efter slutförd kortikosteroidbehandling&
Före kortikosteroidbehandling&	Normal	Grad 1	Grad 2
ALAT-förhöjning
Normal	16 (51,6 %)	4 (12,9 %)	0
Grad 1	8 (25,8 %)	2 (6,5 %)	0
Grad 2	1 (3,2 %)	0	0
Bilirubinförhöjning
Normal	28 (90,3 %)	3 (9,7 %)	0
Grad 1	0	0	0

^*   Deltagare som fick kortikosteroider.

^{^}   De sista ALAT- och bilirubin ALAT-leverenzymresultaten före insättning av kortikosteroidbehandling.

^&  Toppvärdet för ALAT- och bilirubin ALAT-leverenzymresultaten efter slutförd kortikosteroidbehandling.

CTCAE-grader för förhöjt ALAT: Grad 1: > ULN till 3,0 × ULN om baslinjen var normal, 1,5 till 3,0 × baslinjen om baslinjen var onormal. Grad 2: > 3,0 till 5,0 × ULN om baslinjen var normal, > 3,0 till 5,0 × baslinjen om baslinjen var onormal. Grad 3: > 5,0 till 20,0 × ULN om baslinjen var normal, > 5,0 till 20,0 × baslinjen om baslinjen var onormal. Grad 4: > 20,0 × ULN om baslinjen var normal, > 20,0 × baslinjen om baslinjen var onormal.

CTCAE-grader för förhöjt bilirubin: Grad 1: > ULN till 1,5 × ULN om baslinjen var normal, 1,0 till 1,5 × baslinjen om baslinjen var onormal. Grad 2: > 1,5 till 3,0 × ULN om baslinjen var normal, > 1,5 till 3,0 × baslinjen om baslinjen var onormal. Grad 3: > 3,0 till 10,0 × ULN om baslinjen var normal, > 3,0 till 10,0 × baslinjen om baslinjen var onormal. Grad 4: > 10,0 × ULN om baslinjen var normal, > 10,0 × baslinjen om baslinjen var onormal.

Immunogenicitet

Administreringen av fidanakogen-elaparvovek har potentialen att generera immunitet i form av neutraliserande antikroppar mot vektorkapsiden och transgenen (virushärledd faktor IX) och som cellulär respons mot de transducerade celler som framställer faktor IX.

Inga patienter utvecklade faktor IX-inhibitorer under de kliniska studierna med fidanakogen-elaparvovek. För närvarande finns inga data om effekten av fidanakogen-elaparvovek vid användning hos patienter med faktor IX-inhibitorer i anamnesen.

En ihållande ökning av neutraliserande antikroppar mot AAVRh74var har observerats efter administrering av fidanakogen-elaparvovek hos alla forskningspersoner som deltog i kliniska studier och som utvärderades beträffande neutraliserande antikroppar. I den kliniska fas 3-studien var medelvärdet vecka 52 för titern för neutraliserande AAVRh74var-antikroppar 28 531,10 och förblev generellt förhöjt vid bedömningen vecka 156.

Patienter som behandlades med fidanakogen-elaparvovek testades för cellulära immunsvar på kapsidpoolen som helhet och faktor IX-poolen som helhet med användning av en IFN-γ ELISpot-analys. ELISpot-resultaten visade ingen trend för förmodat T-cellssvar (baserat på positivt ELISpot) som en funktion av tid under en ettårsperiod efter infusionen i kliniska studier, vare sig i fas 3- eller fas 1/2-studier.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga data finns tillgängliga från kliniska studier avseende överdosering av fidanakogen-elaparvovek. Noggrann klinisk observation och övervakning av laboratorieparametrar (inklusive klinisk kemi och hematologi) för systemiskt immunsvar rekommenderas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Symtomatisk och understödjande behandling, som den behandlande läkaren anser vara nödvändig, rekommenderas vid en överdos.

Verkningsmekanism

Fidanakogen-elaparvovek är en genterapi utvecklad att introducera en funktionell kopia av den högaktiva Padua-varianten av faktor IX-genen (FIX-R338L) i de transducerade cellerna för att åtgärda den monogena grundorsaken till hemofili B.

Fidanakogen-elaparvovek är en icke-replikerande rekombinant AAV-vektor som använder AAVRh74var-kapsid för att leverera en stabil human faktor IX-transgen. AAVRh74var-kapsid kan transducera hepatocyter, det naturliga stället för faktor IX-syntes. Faktor IX-genen i fidanakogen-elaparvovek är utformad att förekomma övervägande som episomalt DNA i transducerade celler och uttryck av transgenen drivs av en leverspecifik promotor, vilket resulterar i ett vävnadsspecifikt, kontinuerligt och ihållande faktor IX-proteinuttryck.

Behandling med fidanakogen-elaparvovek resulterar i mätbar vektorhärledd koagulationsfaktor IX-aktivitet.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av fidanakogen-elaparvovek utvärderades i en öppen fas 3-studie på flera platser (C0371002, N = 45). Till studien rekryterades vuxna manliga patienter i åldern 18–62 år med medelsvår till svår hemofili B (faktor IX-aktivitet ≤ 2 %) som var negativa för neutraliserande antikroppar (nAB) mot AAVRh74var och som fick en enstaka intravenös infusionsdos fidanakogen-elaparvovek vid 5 × 10¹¹ vg/kg kroppsvikt. Patienterna fortsätter uppföljningen efter infusion i sammanlagt 6 år per patient. Alla patienter slutförde en inledande ”lead-in”-studie på minst 6 månader för att fastställa blödnings- och infusionsdata vid baslinjen, där patienter fick profylax som sedvanlig vård. Dessa data fungerar som kontroll för jämförelse med effektdata för fidanakogen-elaparvovek efter infusion.

I studien uteslöts patienter med aktiv hepatit B- eller C-infektion, ALAT/ASAT/ALP > 2 × ULN, bilirubin > 1,5 × ULN, instabil lever- eller gallvägssjukdom och signifikant leverfibros. Trettiotre av 45 (73,3 %) patienter var vita, 7 (15,6 %) var asiater, 1 (2,2 %) var svart eller afroamerikan och 4 (8,9 %) rapporterades inte.

Det primära effektmåttet var årlig blödningsfrekvens (ABR) för totala blödningar (behandlade och obehandlade) från vecka 12 till månad 15 jämfört med sedvanlig vård med profylax med faktor IX-ersättningsbehandling, med jämförelse av före och efter infusion av fidanakogen-elaparvovek.

Det sekundära effektmåttet inkluderade ABR för behandlade blödningar, årlig infusionsfrekvens (AIR) för exogen faktor IX och årlig FIX-förbrukning, allt från vecka 12 till månad 15. Vektorhärledd faktor IX-aktivitetsnivå presenteras upp till 36 månader.

ABR och årlig användning av exogen faktor IX

ABR_total som samlades in under lead-in-perioden före vektorinfusion samtidigt som rutinmässig vård med profylaxbehandling gavs var 4,50 (95 % KI: 1,84; 7,16) och ABR_total från vecka 12 till månad 15 efter infusionen med fidanakogen-elaparvovek var 1,44 (95 % KI: 0,57; 2,31). Fidanakogen-elaparvovek resulterade i en statistiskt signifikant minskning av ABR_total (behandlingsskillnad och 95 % KI: -3,06 [-5,34; -0,78], tvåsidigt p = 0,0084) jämfört med faktor IX-profylax.

Sex av 45 (13,3 %) patienter återupptog faktor IX-profylax efter infusionen av fidanakogen-elaparvovek (primär orsak: 5 på grund av låg FIX:C och 1 på grund av blödningsfrekvens), där tiden till återupptagandet varierade från 5,1 månader till 20,5 månader.

Effektresultaten för fidanakogen-elaparvovek med avseende på ABR_total, ABR_behandlade, ABR_total för specifika typer (spontan, led, målled), AIR och årlig FIX-förbrukning anges i tabell 7.

Tabell 7. Studie C0371002: årlig blödningsfrekvens, årliga faktorinfusioner och årlig faktor IX-förbrukning

	Faktor IX-profylax (N = 45)	Durveqtix (N = 45)
ABRtotal*
Modellbaserad uppskattning (95 % KI)	4,50 (1,84; 7,16)	1,44 (0,57; 2,31)
Behandlingsskillnad (95 % KI)		-3,06 (-5,34; -0,78)
p-värde för behandlingsskillnad		0,0084
Procentminskning (95 % KI)		68,0 % (44,3 %; 81,7 %)
n (%) patienter utan några blödningar	13 (28,9)	28 (62,2)
ABRbehandlade
Modellbaserad uppskattning (95 % KI)	3,34 (1,70; 4,98)	0,73 (0,23; 1,23)
Behandlingsskillnad (95 % KI)		-2,61 (-4,27; -0,96)
p-värde för behandlingsskillnad		0,0020
Procentminskning (95 % KI)		78,2 % (51,6 %; 90,1 %)
n (%) patienter utan några blödningar	16 (35,6)	33 (73,3)
ABRtotal för spontan blödning
Modellbaserad uppskattning (95 % KI)	3,23 (0,91; 5,56)	0,68 (0,19; 1,18)
p-värde för behandlingsskillnad		0,0191
Procentminskning (95 % KI)		78,9 % (56,0 %; 89,9 %)
n (%) patienter utan några blödningar	18 (40,0)	35 (77,8)
ABRtotal för ledblödning
Modellbaserad uppskattning (95 % KI)	3,73 (1,32; 6,14)	0,85 (0,33; 1,38)
p-värde för behandlingsskillnad		0,0100
Procentminskning (95 % KI)		77,2 % (57,4 %; 87,8 %)
n (%) patienter utan några blödningar	20 (44,4)	31 (68,9)
ABRtotal för målledsblödning
Modellbaserad uppskattning (95 % KI)	2,54 (0,28; 4,80)	0,39 (0,02; 0,75)
p-värde för behandlingsskillnad		0,0372
Procentminskning (95 % KI)		84,8 % (68,8 %; 92,6 %)
n (%) patienter utan några blödningar	37 (82,2)	39 (86,7)
AIR
Medelvärde (SD)	58,83 (29,056)	4,54 (10,026)
Median (Q1, Q3)	52,58 (46,81; 71,22)	0,00 (0,00; 3,77)
Procentminskning		92,3 %
n (%) patienter utan några infusioner	0	29 (64,4)
Årlig faktor IX-förbrukning (IE/kg)
Medelvärde (SD)	3 168,56 (1 635,545)	239,39 (539,617)
Median (Q1, Q3)	2 350,07 (2 010,78; 4 353,49)	0,00 (0,00; 177,09)
Procentminskning		92,4 %

*    Blödningshändelser som inträffade efter återupptagande av profylaxen inkluderades i analysen från vecka 12 till månad 15.

Analysperioden var från vecka 12 till månad 15 efter infusion med Durveqtix. Ingen deltagare avbröt studien före månad 15.

Modellbaserade ABR-uppskattningar och tvåsidigt p-värde för behandlingsskillnad från en generaliserad linjär modell (GLM) med upprepade mätningar, med negativ binomialfördelning och identitetslänkfunktion.

Procentminskning för ABR från GLM med upprepade mätningar med negativ binomialfördelning och loglänkfunktion.

ABR_total = årlig blödningsfrekvens för alla blödningar (behandlade och obehandlade med faktor IX, exklusive blödningar i samband med ingrepp).

ABR_behandlade = årlig blödningsfrekvens för behandlade blödningar (behandlade med faktor IX, exklusive blödningar i samband med ingrepp).

KI = konfidensintervall.

AIR = årlig infusionsfrekvens (oavsett anledning, inklusive perioperativa infusioner).

Faktor IX-aktivitet

Från vecka 12 och framåt höll sig faktor IX-nivåerna stabila. Faktor IX-aktivitetsnivån över tid per analys anges i tabell 8.

Tabell 8. Studie C0371002: faktor IX-aktivitet över tid per analys

				Förändring från baslinjen$
Besök	n	Medelvärde (SD)	Median (lägsta, högsta)	LS-medelvärde (SE)^	95 % KI^	Ensidigt p-värde^
Enstegsanalys (SyntASil-reagens)*
Vecka 12	44	27,79 (15,226)	26,45 (3,2; 68,6)	26,63 (2,671)	(21,39; 31,87)	< 0,0001
Månad 6	39	27,64 (21,373)	23,20 (0,9; 99,7)	26,25 (2,679)	(21,00; 31,51)	< 0,0001
Månad 15	39	26,17 (25,100)	22,50 (0,9; 119,0)	24,70 (2,678)	(19,44; 29,95)	< 0,0001
Månad 24	39	26,47 (25,092)	22,90 (0,9; 123,4)	24,66 (2,688)	(19,38; 29,93)	< 0,0001
Månad 36	13	23,83 (19,165)	21,80 (0,9; 74,8)	25,47 (3,021)	(19,54; 31,40)	< 0,0001
Enstegsanalys (Actin‑FSL‑reagens)
Vecka 12	44	13,58 (8,047)	13,58 (1,7; 35,1)	12,53 (1,806)	(8,99; 16,08)	< 0,0001
Månad 6	41	13,08 (11,170)	10,10 (0,6; 55,0)	11,93 (1,808)	(8,38; 15,47)	< 0,0001
Månad 15	39	13,96 (15,403)	10,20 (0,9; 69,8)	12,57 (1,810)	(9,02; 16,12)	< 0,0001
Månad 24	38	15,70 (16,392)	12,85 (0,9; 87,3)	13,81 (1,818)	(10,24; 17,37)	< 0,0001
Månad 36	13	14,57 (12,473)	12,50 (0,9; 47,6)	16,88 (2,049)	(12,86; 20,90)	< 0,0001
Kromogen analys
Vecka 12	44	13,91 (9,302)	12,05 (1,4; 36,3)	12,78 (1,561)	(9,71; 15,84)	< 0,0001
Månad 6	40	14,81 (12,988)	10,30 (0,9; 57,7)	13,04 (1,569)	(9,96; 16,12)	< 0,0001
Månad 15	38	15,19 (16,647)	10,00 (0,9; 74,2)	13,60 (1,571)	(10,52, 16,69)	< 0,0001
Månad 24	39	14,61 (16,648)	9,60 (0,9; 80,3)	13,07 (1,582)	(9,96; 16,17)	< 0,0001
Månad 36	13	11,62 (10,549)	10,10 (0,9; 40,8)	10,45 (1,958)	(6,61; 14,29)	< 0,0001

Prover som togs inom 7 dagar (14 dagar om en produkt med förlängd halveringstid användes) från exogen FIX-ersättningsbehandling var inte lämpliga.

Om en deltagare återkallade sitt samtycke, hoppade av studien i förtid eller återupptog FIX-profylax tillskrevs bedömningarna på besöken efter återkallande/avhopp/återupptagande som 1,9 % baserat på sjukdomens allvarlighetsgrad vid baslinjen (0,9 % för svår och 1,9 % för medelsvår).

*Kiselbaserad enstegsanalys. 

^$Baslinjevärdet för FIX:C tillskrevs baserat på sjukdomens rapporterade allvarlighetsgrad vid baslinjen. Om

deltagaren var i den svåra kategorin (FIX:C < 1 %) tillskrevs baslinjevärdet för FIX:C som 0,9 %. Om

deltagaren var i den medelsvåra kategorin (FIX:C 1 till ≤ 2 %) tillskrevs baslinjevärdet för FIX:C som 1,9 %.

^{^}Minsta-kvadratmedelvärde (Least square, LS), standardfel (SE), 95 % KI, och ensidigt p-värde kom från en linjär blandad effektmodell för upprepade mätningar (MMRM) med deltagare som slumpmässig effekt och studiebesök som fast effekt. Studiebesök med n ≥ 10 inkluderades i modellen.

Andelarna deltagare i studie C0371002 som uppnådde gränsvärdena för specifik faktor IX-aktivitetsnivå över tid per analys presenteras i tabell 9.

Månad 15 låg 85 % (33 av 39 patienter) i eller över lindrigt intervall (FIX-aktivitet > 5 %) baserat på enstegsanalysen SynthASil, och 67 % respektive 71 % baserat på enstegsanalysen Actin FSL respektive kromogen analys. Månad 24 låg 82 % (32 av 39 patienter) i eller över lindrigt intervall (FIX-aktivitet > 5 %) baserat på enstegsanalysen SynthASil, och 71 % respektive 69 % baserat på enstegsanalysen Actin FSL respektive kromogen analys.

Tabell 9. Faktor IX-aktivitetskategori uppnådd av deltagarna i studie C0371002 över tid

		Durveqtix (N=45)
Besök	FIX:C-kategori	Enstegsanalys (SynthASil-reagens)* n (%)	Enstegsanalys (Actin FSL-reagens) n (%)	Kromogen analys n (%)
Vecka 12	Totalt	44	44	44
	0 – < 5 %	1 (2,3)	8 (18,2)	9 (20,5)
	5 – < 15 %	8 (18,2)	19 (43,2)	19 (43,2)
	15 – < 40 %	25 (56,8)	17 (38,6)	16 (36,4)
	40 – < 150 %	10 (22,7)	0	0
	≥ 150 %	0	0	0
Månad 6	Totalt	39	41	40
	0 – < 5 %	4 (10,3)	9 (22,0)	8 (20,0)
	5 – < 15 %	4 (10,3)	22 (53,7)	19 (47,5)
	15 – < 40 %	25 (64,1)	8 (19,5)	10 (25,0)
	40 – < 150 %	6 (15,4)	2 (4,9)	3 (7,5)
	≥ 150 %	0	0	0
Månad 15	Totalt	39	39	38
	0 – < 5 %	6 (15,4)	13 (33,3)	11 (28,9)
	5 – < 15 %	9 (23,1)	12 (30,8)	14 (36,8)
	15 – < 40 %	15 (38,5)	12 (30,8)	10 (26,3)
	40 – < 150 %	9 (23,1)	2 (5,1)	3 (7,9)
	≥ 150 %	0	0	0
Månad 24	Totalt	39	38	39
	0 – < 5 %	7 (17,9)	11 (28,9)	12 (30,8)
	5 – < 15 %	7 (17,9)	12 (31,6)	14 (35,9)
	15 – < 40 %	18 (46,2)	13 (34,2)	10 (25,6)
	40 – < 150 %	7 (17,9)	2 (5,3)	3 (7,7)
	≥ 150 %	0	0	0
Månad 36	Totalt	13	13	13
	0 – < 5 %	2 (15,4)	2 (15,4)	4 (30,8)
	5 – < 15 %	3 (23,1)	6 (46,2)	6 (46,2)
	15 – < 40 %	7 (53,8)	4 (30,8)	2 (15,4)
	40 – < 150 %	1 (7,7)	1 (7,7)	1 (7,7)
	≥ 150%	0	0	0

Prover tagna inom 7 dagar (14 dagar om en produkt med förlängd halveringstid används) med FIX-ersättningsbehandling med exogen FIX kunde inte väljas.

Om en deltagare återkallade sitt samtycke, avbröt studien i förtid eller återupptog FIX-profylax gjordes bedömningsberäkningarna vid besöken efter återkallande/avbrytande/återupptagande utifrån sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen (0,9 % om svår och 1,9 % om måttlig).

*Kiselbaserad enstegsanalys.

Långtidseffekt

I studie C0371002 höll sig effekten stabil under år 2 till år 4 efter infusionen av fidanakogen-elaparvovek (tabell 10).

Tabell 10. Sammanfattning av ABR_total, AIR och årlig faktor IX-förbrukning över tid^*

	År 2 (månad 15 till månad 24) (N = 44)	År 3 (månad 24 till månad 36) (N = 40)	År 4 (månad 36 till månad 48) (N = 15)	Övergripande uppföljning# (N = 45)
ABRtotal
Antal (%) patienter utan några blödningar	33 (84,6)	27 (79,4)	13 (86,7)	27 (60,0)
Medelvärde (SD)	0,39 (1,110)	0,61 (1,624)	0,29 (0,776)	1,09 (2,208)
Median (lägsta, högsta)	0,00 (0,0; 5,6)	0,00 (0,0; 8,2)	0,00 (0,0; 2,6)	0,00 (0,0; 9,9)
AIR
Antal (%) patienter utan några infusioner	33 (75,0)	29 (72,5)	12 (80,0)	25 (55,6)
Medelvärde (SD)	6,52 (18,697)	4,90 (14,871)	1,40 (4,691)	4,84 (11,085)
Median (lägsta, högsta)	0,00 (0,0; 92,4)	0,00 (0,0; 81,2)	0,00 (0,0; 18,3)	0,00 (0,0; 53,3)
Årlig FIX-förbrukning (IE/kg)
Medelvärde (SD)	301,34 (852,206)	219,01 (570,946)	56,28 (186,122)	230,51 (498,669)
Median (lägsta, högsta)	0,00 (0,0; 4 402,7)	0,00 (0,0; 2 752,5)	0,00 (0,0; 724,7)	0,00 (0,0; 2 304,8)
Antal deltagare som återupptog FIX-profylax (n)	1	0	0	6$

^*Patienter hade uppföljning av varierande längd efter infusionen av fidanakogen-

elaparvovek, och blödnings- och infusionsfrekvenser omräknades till årsbasis för varje tidsperiod.

^#Från vecka 12 till 30 augusti 2023.

^$Fem (5) deltagare återupptog FIX-profylax mellan månad 5 och månad 15.

Om FIX-profylaxbehandlingen återupptogs för en patient uteslöts tidsperioden efter återupptagandet av profylaxbehandlingen från beräkningen av ABR-effektmåttet, men inkluderades i AIR-beräkningen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Durveqtix för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av medfödd faktor IX-brist (hemofili B). Information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering.

Villkorat godkännande

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Vektor-DNA-nivåer för fidanakogen-elaparvovek mättes och kvantifierades i blod och olika utsöndringsmatriser med en analys som använde kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR). Denna analys är sensitiv och specifik för vektor-DNA med fidanakogen-elaparvovek men kunde också detektera DNA-fragment.

Klinisk farmakokinetik och utsöndring

Vektorutsöndring efter infusion med fidanakogen-elaparvovek utvärderades hos 60 patienter vid flera tidpunkter i kliniska studier (C0371005/C0371003 och C0371002). Vektor-DNA utsöndrades i perifera mononukleära blodceller (PBMC), saliv, urin, sperma och serum/plasma. Generellt förekom toppnivåerna av vektor-DNA inom de första två veckorna efter infusionen. De högsta toppkoncentrationerna av vektor-DNA hittades i serum/plasma jämfört med de andra flytande matriserna (saliv, urin, sperma). I plasma (mättes endast i C0371002) observerades en genomsnittlig toppkoncentration av vektor-DNA på 2,008 × 10⁹ vg/ml. Den genomsnittliga toppkoncentrationen av vektor-DNA i en utsöndringsmatris var 6,261 × 10⁶ vg/ml.

Fullständig clearance av vektor-DNA definierades som 3 på varandra följande negativa resultat (dvs. under kvantifieringsgränsen, BQL). Vektor-DNA rensades helt från serum, plasma, saliv och sperma inom i genomsnitt 1–4 månader efter infusionen och PBMC var långsammaste vätska till full clearance inom i genomsnitt 12 månader. I urin var toppkoncentrationen av vektor-DNA mycket låg i förhållande till plasma och minskade till fullständig clearance inom i genomsnitt 4 veckor efter infusionen. I studierna var den längsta observerade tiden för fullständig clearance av vektor-DNA i saliv, urin och sperma 105 dagar, 87 dagar respektive 154 dagar.

För att ytterligare karakterisera det utsöndrade materialet testades saliv-, sperma- och urinprover från en undergrupp med 17 patienter i studie C0371002 med nukleasbehandling (MNase) före DNA-extraktion. Nukleasbehandling bryter ned fritt flytande vektor-DNA så att det inte kan kvantifieras, vilket säkerställer att materialet som kvantifieras efter nedbrytningen endast är inkapslat viralt DNA. Efter nukleasbehandling och efterföljande DNA-extraktion mättes mängden fidanakogen-elaparvovek med qPCR. I saliv var medelkoncentrationerna likartade upp till vecka 2 för subgrupperna med och utan MNase-behandling, medan alla deltagarna hade BQL-koncentrationer vecka 9. I sperma var medelkoncentrationerna ungefär 33 % lägre i MNase-behandlingssubgruppen till och med vecka 3 och BQL för alla deltagare vecka 11. I urin var medelkoncentrationerna ungefär 30 % lägre i MNase-behandlingssubgruppen fram till 72 timmar efter infusion och BQL för alla deltagare vecka 2.

Allmäntoxicitet

Inga negativa fynd observerades i en 90-dagars intravenös allmäntoxicitetsstudie med singeldos i cynomolgusapor med doser upp till 5 × 10¹² vg/kg (10 gånger den rekommenderade humana dosen). I en biodistributionsstudie på apa samlades 22 vävnader in 30 och 92 dagar efter behandling. De högsta nivåerna av vektor-DNA hittades i lever med nivåer som var cirka 20-faldigt högre än i mjälte, organet med näst högsta nivåer av genomiskt DNA. Biodistribution till testiklar var mycket liten.

Gentoxicitet

I en 2-årig vektorintegrationsstudie på cynomolgusapor som fick 5 × 10 12vg/kg (10 gånger den rekommenderade humana dosen) fanns ingen indikation på att integration av vektor-DNA i värdcells-DNA resulterade i förändrad leverfunktion eller hepatocellulär hyperplasi och hepatocellulärt karcinom i upp till 2 år. Integrationsprofilen ansågs vara godartad eftersom integrationerna generellt var slumpmässiga med låg frekvens som var under publicerade uppskattningar av spontana mutationsfrekvenser för levern och på grund av frånvaro av signifikant klonal expansion. Icke-kliniska säkerhetsdata som överstiger 2 år har inte fastställts.

Karcinogenicitet

Inga karcinogenicitetsstudier har utförts. Resultaten från analysen av integrationsställe som genomfördes på cynomolgusapor och hundar med hemofili B indikerade en godartad profil och det fanns inga belägg för klonal expansion. Det fanns inga belägg för hepatocellulär hyperplasi i apor i obduktionen på dag 92 eller efter 2 år, och inte heller i möss i 1-årsstudien.

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Inga särskilda reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudier, inklusive embryofetala bedömningar och fertilitetsbedömningar, har utförts med fidanakogen-elaparvovek, eftersom män utgör majoriteten av patientpopulationen som ska behandlas med fidanakogen-elaparvovek. Potentialen för överföring genom könsceller har utvärderats på hankaniner och vektor kunde inte längre detekteras i sperma 5 månader efter administrering.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1     Allmän beskrivning

Fidanakogen-elaparvovek är ett genterapiläkemedel som består av en rekombinant viruskapsid som härrör från ett naturligt förekommande paketeringsgenom för adenoassocierat virus serotyp Rh74 (AAVRh74var), som innehåller human koagulationsfaktor IX (FIX)-transgenen som har modifierats till en variant med hög faktor IX-aktivitet (Padua) som kallas FIX-R338L.

Fidanakogen-elaparvovek framställs i humana embryonala njurceller genom rekombinant DNA-teknik.

2.2     Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje ml fidanakogen-elaparvovek innehåller 0,79–1,21 × 10¹³vektorgenom (vg).

Varje injektionsflaska innehåller en extraherbar volym på 1 ml.

Den kvantitativa informationen om faktisk koncentration och beräkning av patientens dos visas i informationsbladet om tillverkningssatsen som medföljer läkemedlet för behandling.

Det totala antalet injektionsflaskor i varje förpackning motsvarar dosbehovet för den enskilda patienten, beroende på patientens kroppsvikt och faktisk koncentration (se avsnitt Dosering och Hållbarhet, förvaring och hantering).

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 4,55 mg natrium per injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumdivätefosfatmonohydrat (E339)

Dinatriumvätefosfatheptahydrat (E339)

Natriumklorid

Poloxamer 188

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnade frysta injektionsflaskor

3 år

Oöppnade upptinade injektionsflaskor

Frysta injektionsflaskor i innerkartongen tar upp till 1 timme att tina i rumstemperatur (upp till 30 °C). Den totala tiden i rumstemperatur från den tidpunkt då injektionsflaskorna tas ut ur fryst förvaring fram till tidpunkten då dosberedningen påbörjas ska vara högst 3 timmar.

Efter upptining får läkemedlet inte frysas igen och kan förvaras i kylskåp vid 2 °C till 8 °C i innerkartongen i 24 timmar.

Utspädd infusionsvätska, lösning

Efter spädning i injektionsvätska, lösning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) med 0,25 % humant serumalbumin (HSA) har kemisk och fysisk stabilitet vid användning påvisats i 24 timmar vid 2 °C till 30 °C. Administreringen av fidanakogen-elaparvovek-dosen till patienten ska slutföras inom 24 timmar efter dosberedning.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid −90 °C till −60 °C och transporteras vid −100 °C till −60 °C. Originalförpackningar som tas ut ur fryst förvaring (−90 °C till −60 °C) kan förvaras vid rumstemperatur (upp till 30 °C) i upp till 5 minuter för förflyttning mellan miljöer med ultralåg temperatur.

Förvaras upprätt i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter upptining och spädning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Durveqtix måste transporteras inom området i förslutna, okrossbara och läckagesäkra behållare.

Detta läkemedel innehåller genetiskt modifierade organismer.

Durveqtix ska hanteras aseptiskt under sterila förhållanden.

Personlig skyddsutrustning (inklusive skyddshandskar, skyddsglasögon, laboratorierock och skyddsärmar) ska bäras under hantering och administrering av Durveqtix.

Upptining

• Förvaras i originalförpackningen för att undvika exponering för direkt solljus och ultraviolett ljus.

• Förvara Durveqtix upprätt i originalförpackningen.

• Ta ut innerkartongen ur ytterkartongen.

• Tina Durveqtix-injektionsflaskorna i upprätt position i innerkartongen i 1 timme vid rumstemperatur (15 °C till 30 °C).

• Injektionsflaskorna får snurras försiktigt men inte skakas eller vändas upp och ned.

• Den totala tiden i rumstemperatur från den tidpunkt då injektionsflaskorna tas ut ur fryst förvaring fram till tidpunkten då dosberedningen påbörjas ska vara högst 3 timmar.

• Inspektera injektionsflaskorna visuellt beträffande partiklar och missfärgning före användning. Var noga med att inga synliga iskristaller finns i lösningen Använd inte injektionsflaskor som innehåller synliga partiklar. Den tinade lösningen i injektionsflaskan ska vara en klar till något opalskimrande, färglös till något brunaktig lösning.

• Injektionsflaskorna får inte frysas ned igen.

Beredning före administrering

Det här läkemedlet bereds för intravenös infusion genom spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning med 0,25 % humant serumalbumin (HSA).

Beredning av spädningslösning (natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning med 0,25 % HSA)

• HSA som används för beredning av detta läkemedel måste vara kommersiellt tillgängligt. Antingen 20 % vikt/volym eller 25 % vikt/volym HSA rekommenderas.

• Beräkna volymen HSA som krävs för att uppnå en slutlig koncentration på 0,25 % vikt/volym HSA i en 200 ml slutlig infusionsvolym.

• Beräkna volymen läkemedel som krävs för den patientspecifika behandlingen.

  • Se det medföljande informationsbladet om tillverkningssatsen för information om koncentrationen av vektorgenom per injektionsflaska och för beräkningsstegen för läkemedlet.

  • Obs! Vektorgenomkoncentrationen som anges i informationsbladet om tillverkningssatsen är den faktiska koncentrationen för varje injektionsflaska, som ska användas för beräkningar för dosberedning.

• Beräkna volymen natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning som krävs för att uppnå en slutlig infusionsvolym på 200 ml när den kombineras med läkemedlet och HSA.

• Kombinera den beräknade volymen HSA med den beräknade volymen natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning i en lämplig behållare för intravenös infusion.

• Blanda spädningslösningen försiktigt. Skaka inte. Inkubera spädningslösningen i infusionsbehållaren vid rumstemperatur (15 °C till 30 °C) i minst 10 minuter innan Durveqtix tillsätts.

Beredning av infusionsvätska, lösning

• Inspektera visuellt den tinade produkten beträffande partiklar före administrering. Använd inte injektionsflaskor som innehåller synliga partiklar.

• Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk.

• Extrahera den beräknade volymen Durveqtix från injektionsflaskorna med aseptisk teknik och sterila komponenter.

• Kombinera den extraherade volymen Durveqtix med spädningslösningen (0,9 % natriumklorid med 0,25 % HSA) för en total infusionsvolym på 200 ml.

• Blanda infusionslösningen försiktigt. Skaka inte.

• Infusionslösningen ska uppnå omgivningstemperaturen före administrering till patienten.

Administrering av infusionsvätska, lösning

• För intravenös användning.

• Får inte infunderas som en snabb intravenös injektion eller som bolusinjektion.

• Ett intravenöst in line-filter på 2 µm kan användas för administrering.

• Infusionslösningen ska administreras till patienten under cirka 60 minuter.

• Om en infusionsrelaterad reaktion inträffar under administreringen ska infusionshastigheten minskas eller infusionen stoppas helt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering

Oavsiktlig exponering för Durveqtix måste undvikas. Om huden exponeras måste det drabbade området tvättas grundligt med tvål och vatten i enlighet med lokala rutiner. Om ögonen exponeras måste det drabbade området spolas grundligt med vatten i minst 15 minuter.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet

Oanvänt läkemedel och engångsmaterial som kan ha varit i kontakt med Durveqtix (t.ex. injektionsflaskor, allt material som används för injektion, inklusive nålar och eventuell oanvänd produkt) måste kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för läkemedelsavfall.

Allt spill av Durveqtix måste torkas bort med absorberande gasväv och spillområdet måste desinficeras med en blekmedelslösning följt av spritservetter. Allt rengöringsmaterial måste förpackas i dubbla påsar och kasseras enligt lokala riktlinjer för hantering av läkemedelsavfall.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar till något opalskimrande, färglös till något brunaktig lösning med pH 6,8–7,8 och en osmolaritet på cirka 348 mOsm/l.