Qalsody är avsett för behandling av vuxna med amyotrofisk lateralskleros (ALS) med påvisad mutation i genen för superoxiddismutas 1 (SOD1).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med tofersen ska endast sättas in av läkare med erfarenhet av behandling av ALS.

Qalsody ska administreras av eller under ledning av hälso- och sjukvårdspersonal med erfarenhet av att utföra lumbalpunktioner.

Dosering

Den rekommenderade doseringen är 100 mg tofersen per administrering.

Behandling med tofersen ska inledas med 3 laddningsdoser administrerade med 14 dagars intervall.

En underhållsdos ska därefter administreras en gång var 28:e dag.

Missade eller försenade doser

Om den andra laddningsdosen försenas eller missas ska tofersen ges så snart som möjligt, och den tredje laddningsdosen ska ges 14 dagar senare.

Om den tredje laddningsdosen försenas eller missas ska tofersen ges så snart som möjligt, och den första underhållsdosen ska ges 28 dagar senare.

Om en underhållsdos försenas eller missas ska tofersen ges så snart som möjligt. Efterföljande underhållsdoser ska ges var 28:e dag från den sista dosen.

Behandlingsduration

Behovet av fortsatt behandling ska utvärderas regelbundet och övervägas individuellt beroende på klinisk bild och svar på behandlingen.

Särskilda populationer

Äldre

Erfarenheten av tofersen hos äldre är begränsad. Baserat på tillgängliga kliniska data förväntas dock effekten och säkerheten för tofersen vara liknande den för andra åldersgrupper som studerats.

Det finns inga belägg för särskilda dosöverväganden baserat på ålder när tofersen administreras.

Nedsatt njurfunktion

Tofersen har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Tofersen har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Qalsody för barn under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Qalsody är avsett för intratekal användning via lumbalpunktion.

• Det är rekommenderat att säkerställa intratekal åtkomst innan plastlocket tas bort från injektionsflaskan och tofersendosen dras upp.

• Strax före administrering ska plastlocket tas bort från injektionsflaskan och en icke-spinal anestesinål fästas på sprutan för att dra upp tofersen från injektionsflaskan. Sprutans nål förs in i injektionsflaskan mitt på förseglingen för att dra upp den erforderliga dosen på 15 ml (motsvarande 100 mg) från injektionsflaskan.

• Qalsody får inte spädas.

• Inga externa filter behövs, inklusive bakterie- och partikelfilter.

• Det rekommenderas att cirka 10 ml likvor avlägsnas med en lumbalpunktionsnål före administrering av tofersen.

• Tofersen administreras som en intratekal bolusinjektion med hjälp av en lumbalpunktionsnål under 1–3 minuter.

Instruktion för procedurförberedelse:

• Sedering kan övervägas om patientens kliniska tillstånd indikerar det.

• Avbildning för att vägleda den intratekala administreringen av tofersen kan övervägas om patientens kliniska tillstånd indikerar det.

• Innan injektionsflaskans lock tas bort från aluminiumförseglingen ska det kontrolleras att patienten är redo. En oöppnad injektionsflaska kan sättas tillbaka i kylskåpet. För total tillåten tid utanför kylskåp, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

• Patienterna ska utvärderas före och efter den intratekala injektionen för förekomst av potentiella tillstånd relaterade till lumbalpunktion. Detta för att undvika allvarliga procedurrelaterade komplikationer.

Efter injektion rekommenderas standardvård efter lumbalpunktion.

Vid lumbalpunktion

Det finns risk för biverkningar som en del av lumbalpunktionsproceduren (t.ex. huvudvärk, ryggsmärta, postpunktionellt syndrom, infektion).

Myelit och/eller radikulit

Allvarliga fall av myelit och radikulit har rapporterats hos patienter som behandlats med tofersen. Om symtom som överensstämmer med dessa biverkningar utvecklas, ska diagnostisk utvärdering och behandling inledas enligt standardvård.

Ökat intrakraniellt tryck och/eller papillödem

Allvarliga fall av ökat intrakraniellt tryck och/eller papillödem har rapporterats hos patienter som behandlats med tofersen. Om symtom som överensstämmer med dessa biverkningar utvecklas, ska diagnostisk utvärdering och behandling inledas enligt standardvård.

Trombocytopeni och koagulationsrubbningar

Trombocytopeni och koagulationsrubbningar, inklusive akut svår trombocytopeni, har observerats efter administrering av andra subkutant eller intravenöst administrerade antisens-oligonukleotider. Om det är kliniskt indikerat, rekommenderas att trombocyter och koagulation kontrolleras med laboratorieprover innan tofersen administreras.

Njurtoxicitet

Njurtoxicitet har observerats efter administrering av subkutant eller intravenöst administrerade antisens-oligonukleotider. Om det är kliniskt indikerat, rekommenderas att protein i urinen kontrolleras (helst på den första morgonurinen). Vid kvarstående förhöjda proteinnivåer i urinen ska ytterligare utvärdering övervägas.

Hjälpämnen

Natrium

Detta läkemedel innehåller 52 mg natrium per 15 ml, motsvarande 3 % av WHO:s högsta rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Kalium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (39 mg) kalium per 15 ml dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Administrering av andra intratekala läkemedel samtidigt som tofersen har inte utvärderats och säkerheten för dessa kombinationer är inte känd.

Tofersen är inte en inducerare eller hämmare av den CYP450-medierade oxidativa metabolismen. Tofersen bör därför inte interferera med andra läkemedel som interagerar med dessa metabola vägar.

Det finns inga data från användningen av tofersen hos gravida kvinnor. Data från djurstudier där tofersen inte är farmakologiskt aktivt tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tofersen rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det finns inga data om användning av tofersen hos ammande kvinnor. Tillgängliga farmakodynamiska djurdata har visat att tofersen utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med tofersen efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och nyttan med behandling för kvinnan.

Det finns inga tillgängliga data om potentiella effekter på fertilitet hos människa. Toxicitetsstudier på djur har indikerat att tofersen inte verkar ha några skadliga effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tofersen har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter som utvecklar synstörningar medan de får tofersen ska informeras om att de bör undvika att framföra fordon eller använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarliga biverkningarna hos studiedeltagarna som behandlades med tofersen var myelit (2,7 %), ökat intrakraniellt tryck och/eller papillödem (2,7 %), radikulit (1,4 %) och aseptisk hjärnhinneinflammation (1,4 %). De vanligaste biverkningarna som rapporterades hos studiedeltagarna som behandlades med tofersen var smärta (66 %), artralgi (34 %), utmattning (28,6 %), ökade nivåer av vita blodkroppar i likvor (26,5 %), ökade proteinnivåer i likvor (26,5 %), myalgi (19 %) och pyrexi (18,4 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningarna anges enligt organsystem och frekvens enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell1: Biverkningar hos Qalsodybehandlade deltagare i studie 101 och studie 102

^* Ökning av vita blodkroppar i likvor inkluderar ökning av vita blodkroppar i likvor och pleocytos (föredragna termer).

^† Radikulit inkluderar radikulopati och lumbal radikulopati (föredragna termer).

^‡ Papillödem inkluderar papillödem och ökat intrakraniellt tryck (föredragna termer). Se diskussion i ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

^§ Myelit inkluderar myelit, transversell myelit och neurosarkoidos (föredragna termer). Se diskussion i ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

^†† Aseptisk meningit inkluderar kemisk meningit och aseptisk meningit (föredragna termer). Se diskussion i ”Beskrivning av utvalda biverkningar”.

^‡‡ Smärta inkluderar smärta, ryggsmärta och smärta i extremitet (föredragna termer).

Beskrivning av utvalda biverkningar

Lumbalpunktion

Biverkningar i samband med administrering av tofersen genom lumbalpunktion har observerats. De biverkningar som vanligen förknippas med lumbalpunktion är huvudvärk, ryggsmärta, postpunktionellt syndrom och infektion. Incidensen och svårighetsgraden av dessa händelser överensstämde med händelser som förväntas inträffa vid lumbalpunktion.

Myelit och/eller radikulit

I de kliniska studierna rapporterade 4 deltagare som fick tofersen 100 mg allvarliga reaktioner på myelit (2,7 %). Antalet tofersendoser som gavs innan myelit uppstod låg inom 5 till 15 doser. Två deltagare var symtomatiska och 2 deltagare var asymtomatiska. Alla 4 deltagare hade avvikande fynd i magnetresonanstomografi (MR) relaterade till reaktionen. Två deltagare avbröt behandlingen och händelsen gick över. Hos de återstående 2 deltagarna ledde händelsen inte till avbrott i behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Två deltagare som fick tofersen 100 mg rapporterade allvarliga reaktioner på radikulit (1,4 %). Antalet tofersendoser som gavs innan radikulit uppstod låg inom 1 till 24 doser. Båda reaktionerna var symtomatiska. En deltagare hade avvikande MR-fynd relaterade till reaktionen och en deltagare hade normal MR. Inga deltagare avbröt behandlingen och reaktionerna gick över, med följdtillstånd hos den ena och inga följdtillstånd hos den andra deltagaren (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ökat intrakraniellt tryck och/eller papillödem

Fyra deltagare som fick tofersen 100 mg rapporterade allvarliga reaktioner på ökat intrakraniellt tryck och/eller papillödem (2,7 %). Antalet tofersendoser som gavs innan ökat intrakraniellt tryck och/eller papillödem uppstod låg inom 7 till 18 doser. Alla 4 reaktioner med ökat intrakraniellt tryck och/eller papillödem var symtomatiska. Fyra deltagare genomgick MR utan fynd relaterade till reaktionen. En reaktion ledde slutligen till att behandlingen med tofersen avslutades permanent och en reaktion ledde till behandlingsuppehåll. Samtliga reaktioner var hanterbara med standardvård (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Aseptisk eller kemisk meningit

Två deltagare som fick tofersen 100 mg rapporterade allvarliga reaktioner på aseptisk eller kemisk meningit (1,4 %). Antalet tofersendoser som gavs innan aseptisk eller kemisk meningit uppstod låg inom 5 till 7 doser. Båda reaktionerna med aseptisk eller kemisk meningit var symtomatiska. En deltagare genomgick MR utan fynd relaterade till reaktionen. En deltagare avbröt behandlingen med tofersen och den andra deltagaren gjorde det inte.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska studier rapporterades inga fall av överdos förknippade med tofersen.

I händelse av överdos ska stödjande sjukvård ges inklusive samråd med hälso- och sjukvårdspersonal och noggrann observation av patientens kliniska status.

SOD1 ALS är en primärt autosomalt dominant sjukdom som drabbar cirka 2 % av ALS-populationen. Mutationer i SOD1-genen leder till ansamling av en toxisk form av SOD1-proteinet. Över 200 unika SOD1-mutationer som förknippas med ALS har identifierats, med en sjukdomstid på cirka 2,3 år i medianvärde.

Verkningsmekanism

Den humana SOD1-genen kodar för ett rikligt förekommande dimeriskt enzym, koppar/zink-superoxiddismutas (Cu/ZnSOD eller SOD1), som katalyserar transmutationen av superoxid (O₂^-) till syre (O₂) och väteperoxid (H₂O₂). Hos SOD1 ALS-patienter leder mutationer i SOD1-genen till ansamling av en toxisk form av SOD1-proteinet, vilket resulterar i axonal skada och neurodegeneration.

Tofersen är en antisens-oligonukleotid (ASO) som är komplementär till en del av det 3' icke-translaterade området av mRNA för humant SOD1 och binder till mRNA genom basparning enligt Watson-Crick (hybridisering). Denna hybridisering av tofersen till motsvarande mRNA resulterar i RNas‑H-medierad nedbrytning av mRNA:et för SOD1, vilket minskar mängden syntes av SOD1-proteinet.

Farmakodynamisk effekt

Totalt SOD1-protein i likvor

Totalt SOD1 i likvor mättes i studie 101 del C (VALOR) och studie 102 som ett indirekt mått på målengagemang (target engagement).

Vecka 28 i studie 101 del C observerades en minskning av totalt SOD1-protein i likvor med 35 % (kvoten för det geometriska medelvärdet i förhållande till baslinjen) i gruppen som behandlades med tofersen jämfört med en minskning på 2 % från baslinjen för motsvarande placebodeltagare i ITT-populationen (skillnad i kvoten för det geometriska medelvärdet för tofersen i förhållande till placebo: 34 % (95 % KI: 23 %, 43 %). Totalt SOD1 i likvor minskade fram till cirka dag 56, varefter minskningarna kvarstod över tid.

Biomarkören neurofilament lätt kedja (NfL) i plasma

Neurofilament lätt kedja (NfL) i plasma mättes i studie 101 del C (VALOR) och i studie 102 som markör för axonal skada och neurodegeneration.

Vecka 28 i studie 101 del C hade genomsnittligt plasma-NfL minskat med 55 % (kvoten för det geometriska medelvärdet i förhållande till baslinjen) för deltagarna som behandlades med tofersen (ITT), jämfört med en ökning med 12 % för placebogruppen (skillnad i kvoten för det geometriska medelvärdet för tofersen i förhållande till placebo: 60 % (95 % KI: 51 %, 67 %)). Nivåerna av plasma-NfL minskade fram till cirka dag 113, varefter minskningarna kvarstod över tid. Minskningarna av NfL i likvor överensstämde med de som observerades i plasma.

Figur 1: Studie 101 del C: kvot för det justerade geometriska medelvärdet av plasma-NfL i förhållande till baslinjen per studievecka för ITT-populationen

Förkortningar:    NfL = neurofilament lätt kedja; ANCOVA = kovariansanalys; MI = multipel imputation.

Fotnot 1: Baslinjen definieras som dag 1-värdet före studieläkemedlet. Om dag 1-värdet saknas används det icke-saknade värdet (inklusive screeningbesöket) närmast och före den första dosen som baslinjevärde.

Fotnot 2: Värden under kvantifieringsgränsen är satta till hälften av den nedre kvantifieringsgränsen (LLOQ, 4,9 pg/ml) i beräkningarna. Multipel imputation används för saknade data.

Fotnot 3: ITT-analysen baseras på ANCOVA-modellen med naturliga logtransformerade data. Modellen inkluderar kovariater för motsvarande baslinjevärde, dvs. loggvärde, baslinje sjukdomstid sedan symtomdebut och användning av riluzol eller edaravon.

Fotnot 4: Tabellen längst ned visar antalet deltagare med observerade icke-saknade data vid varje besök.

Hjärtelektrofysiologi

EKG-fynden och värdena för tofersen 100 mg-gruppen (n = 41) liknade dem för placebogruppen (n = 34) i studie 101 del C. Förekomsten av avvikelser i EKG-fynden var högre i tofersengruppen jämfört med placebogruppen, med 8 deltagare (11,3 %) som uppvisade maximal ökning av Fridericia-formeln (QTcF) > 30–60 ms från baslinjen i tofersengruppen jämfört med 2 deltagare (5,6 %) i placebogruppen. Den kliniska signifikansen av denna obalans är inte känd. Inga deltagare i vare sig tofersengruppen eller placebogruppen uppvisade en ökning av QTcF > 60 ms från baslinjen, och inga deltagare uppvisade en högsta QTcF > 480 ms efter baslinjen.

Immunogenicitet

Anti‑läkemedelsantikroppar (ADA) detekterades mycket ofta. Inga tecken på ADA-påverkan på effekt eller säkerhet observerades. Mängden data är dock begränsad.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten för tofersen utvärderades i en 28 veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie (studie 101, del C) med deltagare i åldern 23–78 år med svaghet som hänfördes till ALS och en SOD1-mutation som bekräftats av centrallaboratoriet. Etthundraåtta (108) deltagare randomiserades i förhållandet 2:1 till behandling med antingen tofersen 100 mg eller placebo i 24 veckor (3 laddningsdoser följt av 5 underhållsdoser). Fyrtiotvå (42) unika SOD1-mutationer utvärderades, varav de vanligaste var p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) och p.His47Arg (n = 5). Samtidig användning av riluzol och/eller edaravon tilläts för deltagare som stått på en stabil dos i minst 30 respektive 60 dagar före studiebaslinjen.

Sjukdomskarakteristika vid baslinjen i den totala intent-to-treat-populationen (ITT) var generellt likartade hos deltagarna som behandlades med tofersen (n = 72) och deltagarna som behandlades med placebo (n = 36), med en totalpoäng på ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale–Revised) på 36,9 (SD: 5,9) i tofersengruppen och 37,3 (SD: 5,81) i placebogruppen. Tofersengruppen hade kortare mediantid från symtomdebut (11,4 månader; intervall: 1,7; 145,7) jämfört med placebogruppen (14,6 månader; intervall: 2,4; 103,2), och högre median av plasma-NfL-nivå vid baslinjen (78,5 pg/ml; intervall: 5–329) jämfört med placebogruppen (64,6 pg/ml; intervall: 8–370).

Effektmåttet för den primära effekten avsåg förändringen av totalpoängen ALSFRS‑R mellan baslinjen och vecka 28. Resultaten var numeriskt till fördel för tofersen men var inte statistiskt signifikanta (ITT-population: tofersen-placebojusterad medeldifferens [95 % KI]: 1,4 [−1,3; 4,1]). Numeriskt större skillnader observerades mellan tofersen och placebo under 28 veckor hos patienter med baslinjevärden för NfL över medianen [genomsnittlig skillnad (95 % KI) 3,9, (−1,0; 8,9)] jämfört med patienter med baslinjevärden för NfL under medianen [0,6, (−1,3; 4,2)]. Sekundära kliniska utfall uppnådde inte heller statistisk signifikans.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för tofersen för alla grupper av den pediatriska populationen för ALS (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Farmakokinetiken avseende engångsdos och flerdos för tofersen administrerad via intratekal injektion karakteriserades i plasma och likvor hos vuxna ALS-deltagare med SOD1-mutation och i obduktionsvävnad från avlidna deltagare i kliniska studier (n = 3).

Absorption

Den maximala dalkoncentrationen i likvor inträffade vid den tredje dosen, som var den sista dosen under laddningsperioden. Det förekom liten eller ingen ackumulation med månatlig dosering efter laddningsfasen. Ackumulationskvoten förefaller vara mindre än tvåfaldig. Tofersen överförs snabbt från likvor till systemkretsloppet, med en mediantid till maximal plasmakoncentration (T_max) som varierade från 2–6 timmar efter intratekal administrering. Det förekom ingen ackumulering i mått av plasmaexponering (C_max och AUC) efter månatlig underhållsdosering.

Distribution

Intratekalt administrerad tofersen distribuerades i stor utsträckning inom CNS och uppnådde terapeutiska nivåer i målvävnaden i ryggmärgen. Medianvärdet för AUC i plasma vid 100 mg (data från studie 101 del C) efter första dosen var 13 973,1 ng/ml*h. Medianvärdet för maximal plasmakoncentration (C_max) var 824,3 ng/ml, vilket inträffade mellan 4–6 timmar efter administrering. Mediandistributionsvolymen i plasma uppskattades till 50,9 l (119 % CV) i studie 101 och 102 och var 40,67 l (130 % CV) i gruppen som fick 100 mg. Den farmakokinetiska analysen visar att intratekalt administrerad tofersen distribueras i stor utsträckning i vävnad i centrala nervsystemet (CNS) och överförs snabbt från likvor till systemkretsloppet.

Plasmaproteinbindning

Tofersen är i hög grad bundet till humana plasmaproteiner (≥ 98 % bundet) vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer eller högre (0,1 och 3 mikrogram/ml), vilket begränsar den glomerulära filtrationen och minskar utsöndringen av den aktiva substansen i urinen. Sannolikheten för läkemedelsinteraktioner på grund av konkurrens avseende plasmaproteinbindning är mycket låg.

Metabolism

Tofersen metaboliseras genom exonukleas (3'- och 5'-) -medierad hydrolys och är inte ett substrat för, eller hämmare eller inducerare av CYP450-enzymer.

Eliminering

Den primära elimineringsvägen förväntas vara utsöndring av oförändrat tofersen och dess metaboliter via urinen. Även om halveringstid i CNS-vävnad inte kan mätas hos människor, mättes den genomsnittliga terminala halveringstiden i CNS-vävnaden hos cynomolgusapor och befanns vara 31–40 dagar. Medianplasmaclearance beräknades till 8,32 l/timme (60,6 % CV) i studie 101 och 102, och var 5,73 l/timme (60 % CV) vid 100 mg-dosen.

Linjäritet/icke-linjäritet

I likvor ökade farmakokinetiken för tofersen vid intratekal administrering mindre än dosproportionellt för doser i intervallet 20 mg till 100 mg.

I plasma ökade farmakokinetiken för tofersen vid intratekal administrering mer än dosproportionellt för doser i intervallet 20 mg till 100 mg.

Immunogenicitet

Förekomsten av anti‑läkemedelsantikroppar (ADA) verkade minska plasmaclearance med 28,0 %.

Karakteristika för särskilda patientgrupper

Äldre

Av de 166 patienter som fick tofersen i de kliniska studierna var totalt 22 patienter 65 år och äldre, varav 2 patienter 75 år och äldre. Inga genomgående skillnader i klinisk farmakokinetik observerades mellan dessa patienter, men data är begränsade.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för tofersen för patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för tofersen för patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats.

Karcinogenicitet

Det har inte utförts några karcinogenicitetsstudier med tofersen.

Mutagenicitet

Tofersen visade inga tecken på mutagenicitet baserat på prekliniska gentoxicitetsstudier (Ames test av bakteriell mutagenicitet in vitro, kromosomavvikelse in vitro och mikronukleustester på möss in vivo).

Reproduktionstoxicitet

Reproduktionstoxikologiska studier genomfördes med subkutan administrering av tofersen på möss och kaniner. I en studie på möss med avseende på fertilitet och embryofetal utveckling fick hanmöss i högdosgruppen med 30 mg/kg (> 50 gånger den humana exponeringen [AUC] efter 100 mg tofersen) ytterst lindrig till lindrig sädeskanaldegeneration, sädeskanaldilatation, spermatidretention, apoptos av epitelceller, ökat cellulärt debris i testiklarna och lågt antal spermier i epididymis. Det förelåg dock inga tofersenrelaterade biverkningar på parning och fertilitet eller spermieparametrar. Hos honmöss sågs ingen tofersenrelaterad mortalitet eller för tidig födsel och inga effekter på parning eller fertilitet. Inga tofersenrelaterade biverkningar med avseende på embryofetal utveckling observerades hos möss och kaniner (vid exponering på mer än 40 gånger den humana exponeringen vid MRHD). I en perinatal/postnatal reproduktionsstudie på möss sågs inga biverkningar på F0-honor eller på tillväxt och utveckling hos F1-avkomman vid den högsta utvärderade dosen (30 mg/kg). Tofersen detekterades i prover på mjölk från mus hos samtliga djur som fått tofersen. Tofersen är inte farmakologiskt aktivt hos möss och kaniner, vilket begränsar dessa studiers validitet, då skadliga effekter associerade med nedreglering av SOD1 inte kan utvärderas i studierna.

Mikroskopisk utvärdering av vävnad från reproduktionsorgan hos både hanar och honor i de toxikologiska studierna på 13 respektive 39 veckor av icke-humana primater (NHP), hos vilka tofersen är farmakologiskt aktivt, visade inga effekter på vävnad från reproduktionsorgan.

Toxikologi

I en 9 månader lång toxikologisk studie med upprepade doser tolererades intratekal administrering av tofersen till vuxna cynomolgusapor i allmänhet väl. Undantaget var en hona i högdosgruppen (35 mg, motsvarande 350 mg per intratekal injektion hos människor) som hade beteenden som beskrevs som muskelkramper, dorsalflexion i huvud/nacke och opistotonusliknande ryggböjande hållning efter intratekal administrering. Elektroencefalografin (EEG) tydde på att inga kramper förelåg. NOAEL-nivåerna (no observed adverse effect levels) i studierna på kronisk toxicitet med upprepade doser var 150 mg/kg subkutant till mus och 12 mg intratekalt i 9 månaders studien på icke-humana primater. Med hjälp av den icke-humana primaten som den mest känsliga arten omvandlas en dos på 12 mg till en human ekvivalent dos (HED) på 120 mg (baserat på apa till människa-skalning av likvorvolym). Säkerhetsmarginalen (1,2-faldig) för intratekala doser hos apor till intratekala doser hos människa baseras på den omvandlade HED med hänsyn till skillnaden i likvorvolym (ungefär 10-faldig mellan människa och apa). Därför sågs inga toxicitetseffekter vid dosnivåerna motsvarande 120 mg hos människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje 15 ml injektionsflaska innehåller 100 mg tofersen.

Varje milliliter innehåller 6,7 mg tofersen.

Hjälpämne med känd effekt

Varje 15 ml injektionsflaska innehåller 52 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Dinatriumfosfat

Kaliumklorid

Kalciumkloriddihydrat

Magnesiumkloridhexahydrat

Natriumklorid

Natriumdivätefosfatdihydrat

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

30 månader

Anvisningar för tillfällig förvaring

Injektionsflaskan med Qalsody kan förvaras i originalförpackningen i upp till 14 dagar vid rumstemperatur (förvaras vid högst 30 °C).

Oöppnade injektionsflaskor med Qalsody kan vid behov tas ut ur och ställas tillbaka i kylskåpet. Oöppnade injektionsflaskor kan tas ut ur originalförpackningen högst 6 timmar per dag vid rumstemperatur i högst 6 dagar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Använd aseptisk teknik vid beredning och intratekal administrering av tofersen.

Endast för engångsbruk.

Anvisningar för iordningställande av injektionsflaskan:

• Låt injektionsflaskan som förvarats i kylskåp värmas upp till rumstemperatur (25 °C) före administrering utan extern värmekälla.

• Injektionsflaskan får inte skakas.

• Qalsody innehåller inga konserveringsmedel. När lösningen har dragits upp i sprutan ska den administreras omedelbart (inom 4 timmar efter att den tagits ut ur kylskåpet) vid rumstemperatur, annars måste den kasseras.

• Lösningen ska inspekteras visuellt innan lösningen tas från injektionsflaskan. Lösningen ska vara väsentligen fri från synliga partiklar. Endast klar och färglös till svagt gul lösning ska administreras. Om så inte är fallet får injektionsflaskan inte användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning.

Klar och färglös till svagt gul lösning med pH 6,7–7,7.