KRAZATI som monoterapi är avsett för behandling av vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med KRAS G12C-mutation, vid sjukdomsprogression efter minst en tidigare linje av systemisk behandling.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig användning av CYP3A-substrat med ett smalt terapeutiskt index (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Behandling med KRAZATI ska initieras av en läkare med erfarenhet av cancerläkemedel.

Förekomsten av en KRAS G12C-mutation måste bekräftas med ett validerat test innan behandling med KRAZATI initieras.

Dosering

Den rekommenderade dosen KRAZATI är 600 mg (tre tabletter à 200 mg) två gånger dagligen.

Behandlingslängd

Behandling med KRAZATI rekommenderas fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Fördröjda eller missade doser

Om det har gått mindre än 4 timmar sedan den planerade doseringstidpunkten, ska patienterna rådas att ta dosen som vanligt. Om det har gått mer än 4 timmar sedan missad dosering, ska dosen hoppas över och doseringen återupptas vid nästa planerade dos. Om kräkningar uppkommer efter intag av en dos, ska patienten rådas att inte ta någon ytterligare dos. Nästa dos ska tas enligt ordination.

Doseringsjusteringar under behandling

De dosminskningar som rekommenderas för hantering av biverkningar anges i tabell 1.

Tabell 1:         Rekommenderade dosminskningar vid biverkningar

Dosminskning	Minskad dosering
Första dosminskning	Två tabletter à 200 mg (400 mg) två gånger dagligen
Andra dosminskning	Tre tabletter à 200 mg (600 mg) en gång dagligen

Rekommenderade dosjusteringar för biverkningar anges i tabell 2. Svåra (t.ex. grad 3) eller intolerabla biverkningar kräver avbrott av KRAZATI tills tillräcklig förbättring observeras innan dosering återupptas.

Tabell 2: Rekommenderade dosjusteringar för biverkningar

Biverkning	Svårighetsgrada	Behandlingsjustering
Kräkningar och illamående trots lämplig stödjande vård (inklusive antiemetisk behandling)	Grad 3 eller 4	Ge inte KRAZATI förrän återhämtning till ≤ grad 1 eller återgång till baslinjen. Återuppta KRAZATI vid nästa lägre dosnivå.
Diarré trots lämplig stödjande vård (inklusive behandling mot diarré)	Grad 3 eller 4	Ge inte KRAZATI förrän återhämtning till ≤ grad 1 eller återgång till baslinjen. Återuppta KRAZATI vid nästa lägre dosnivå.
Hepatotoxicitet	ASAT eller ALAT av grad 2 (3 till 5 gånger ULN)	Minska KRAZATI till nästa lägre dosnivå.
	ASAT eller ALAT av grad 3 eller 4 (> 5 gånger ULN)	Ge inte KRAZATI förrän återhämtning till ≤ grad 1 eller återgång till baslinjen. Återuppta KRAZATI vid nästa lägre dosnivå.
	ASAT eller ALAT > 3 × ULN med totalt bilirubin > 2 × ULN i avsaknad av alternativa orsaker	Sätt ut KRAZATI permanent.
QTc-förlängning	Grad 3 (QTc ≥ 501 ms eller > 60 ms förändring från baslinjen)	Ge inte KRAZATI förrän återhämtning till ≤ grad 1 eller återgång till baslinjen. Återuppta KRAZATI vid nästa lägre dosnivå.
	Grad 4 (ventrikulär arytmi)	Sätt ut KRAZATI permanent.
Övriga biverkningar	Grad 3 eller 4	Ge inte KRAZATI förrän återhämtning till ≤ grad 1 eller återgång till baslinjen. Återuppta KRAZATI vid nästa lägre dosnivå.
ALAT = alaninaminotransferas; ASAT = aspartataminotransferas; ULN = övre normalgräns a Gradering definierad av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI‑CTCAE), version 5.0.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen kliniskt relevant skillnad observerades bland patienter som var äldre respektive yngre än 65 år. Det finns begränsade säkerhets- och effektdata hos patienter som är 75 år eller äldre. Ingen dosjustering rekommenderas (se särskilda populationer i avsnitt Biverkningar).

Nedsatt leverfunktion

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för adagrasib förväntas hos patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A till C). Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas hos patienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för adagrasib för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakodynamik).

Administreringssätt

KRAZATI är avsett för oral användning. Tabletterna kan tas med eller utan föda och ska sväljas hela med vatten. Administrering med föda kan förbättra toleransen.

Administrering till patienter som har svårt att svälja fast föda

Patienterna kan lösa upp tabletterna i 120 ml icke-kolsyrat, rumstempererat vatten, utan att krossa dem. Andra vätskor får inte användas. Patienterna ska röra om tills tabletterna är upplösta och dricka blandningen omedelbart. Blandningen kan ha en vit färg och innehålla små tablettdelar som inte ska tuggas. Behållaren måste sköljas med ytterligare 120 ml vatten som ska tas omedelbart.

Biverkningar i mag-tarmkanalen

Biverkningar i mag-tarmkanalen inklusive diarré, illamående och kräkningar kan uppkomma med adagrasib (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska övervakas och få stödjande vård, inklusive medel mot diarré, antiemetika eller vätskeersättning, efter behov. Baserat på biverkningens svårighetsgrad ska dosen av KRAZATI antingen minskas eller tillfälligt sättas ut fram till återgång till ≤ grad 1 eller till baslinjen och därefter återupptas med en minskad dos (se avsnitt Dosering).

Hepatotoxicitet

Ökning av transaminaser uppkom hos patienter behandlade med adagrasib (se avsnitt Biverkningar).

Levertester, inklusive ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin i blod ska kontrolleras före behandlingsstart och varje månad under 3 månader efter påbörjad behandling med KRAZATI, som kliniskt indicerat, med tätare tester hos patienter som utvecklar förhöjda transaminaser och/eller förhöjt alkaliskt fosfatas. Baserat på biverkningens svårighetsgrad ska dosen av adagrasib antingen minskas eller tillfälligt sättas ut fram till återgång till ≤ grad 1 eller till baslinjen och därefter återupptas med en lägre dos eller sättas ut permanent. Specifika riktlinjer med avseende på dosering av KRAZATI till patienter med förhöjda transaminaser finns i avsnitt Dosering.

QT-förlängning

Förlängning av QTc-intervallet kan uppkomma hos patienter som behandlas med adagrasib (se avsnitt Biverkningar). Ett elektrokardiogram (EKG) vid baslinjen rekommenderas för alla patienter innan behandlingen sätts in och bör upprepas under behandlingen.

Om möjligt bör användning av KRAZATI undvikas hos patienter med medfött långt QT-syndrom, hos patienter med samtidig QTc-förlängning och hos patienter som tidigare haft torsades de pointes-arytmi. Regelbunden övervakning med elektrokardiogram och av elektrolyter bör övervägas hos patienter med hjärtsvikt, elektrolytavvikelser eller de som tar läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet. Baserat på biverkningens svårighetsgrad, och efter korrigering av eventuella elektrolytrubbningar, kan behandlingen med KRAZATI fortsätta med en minskad dos eller tillfälligt sättas ut följt av återupptagande med en lägre dos efter återgång till ≤ grad 1 eller till baslinjen. Hos patienter som utvecklar förlängning av QTc-intervallet med tecken eller symtom på livshotande arytmi ska KRAZATI sättas ut permanent (se avsnitt Dosering, Interaktioner och Biverkningar). Användning av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet ska undvikas (se avsnitt Interaktioner).

CYP3A-substrat

Adagrasib är en stark CYP3A4-hämmare. Samtidig administrering av läkemedel som är mycket beroende av CYP3A för clearance, och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer associeras med allvarliga och/eller livshotande händelser, är kontraindicerad (t.ex. alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihydroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, tikagrelor och takrolimus).

Allvarliga hudbiverkningar (SCAR)

Allvarliga hudbiverkningar, såsom Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) som kan vara livshotande eller dödliga, har rapporterats i samband med behandling med KRAZATI.

Patienterna ska informeras om tecken och symtom samt övervakas noggrant med avseende på hudreaktioner. Om en allvarlig hudbiverkning misstänks ska KRAZATI sättas ut och patienten hänvisas till en specialiserad enhet för undersökning och behandling. Om SJS, TEN eller DRESS utlöst av behandling med adagrasib bekräftas ska behandling med KRAZATI sättas ut permanent.

In vitro-studier visade att adagrasib primärt metaboliseras av CYP3A4 och är en reversibel hämmare av CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4 samt en tidsberoende hämmare av CYP3A4. In vitro är adagrasib ett substrat till BCRP och hämmar P‑gp, BCRP, MATE‑1/MATE‑2K, OATP1B1 och OCT1.

Andra läkemedels påverkan på adagrasib

Starka CYP3A‑inducerare

Samtidig administrering av upprepade doser av rifampicin 600 mg en gång dagligen (stark CYP3A4-inducerare) med en 600 mg engångsdos av adagrasib minskade C_max för adagrasib med 88 % och AUC med 95 % hos friska försökspersoner. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare ska undvikas.

Starka CYP3A-hämmare

C_max för adagrasib ökade 2,4 gånger och AUC ökade 4 gånger efter samtidig användning av en engångsdos om 200 mg (0,33 gånger den godkända rekommenderade dosen) itrakonazol (en stark CYP3A-hämmare). Samtidig användning av starka CYP3A-hämmare ska undvikas.

Påverkan av adagrasib på andra läkemedel

Substrat för cytokrom P450 (CYP)‑enzymer

CYP3A4-substrat: Samtidig administrering av oralt midazolam (ett känsligt CYP3A4-substrat) med upprepade doser av adagrasib (400 mg två gånger dagligen) ökade AUC för midazolam med cirka 21 gånger hos friska försökspersoner. Upprepad dosering av adagrasib 600 mg två gånger dagligen hos patienter förväntas öka AUC för oralt midazolam 31 gånger. Undvik samtidig användning av adagrasib och känsliga CYP3A-substrat, om inte annat rekommenderas i produktresumén för dessa substrat.

CYP2C9-substrat: In vitro hämmar adagrasib CYP2C9. Undvik samtidig användning av adagrasib och känsliga CYP2C9-substrat som innebär att minimala koncentrationsförändringar kan leda till allvarliga biverkningar, om inte annat rekommenderas i produktresumén för dessa substrat.

CYP2D6-substrat: Samtidig administrering av dextrometorfan (ett känsligt CYP2D6-substrat) med upprepade doser av adagrasib (400 mg två gånger dagligen) ökade AUC för dextrometorfan med 1,8 gånger hos friska försökspersoner. Administrering av adagrasib 600 mg två gånger dagligen till patienter förväntas öka AUC för dextrometorfan med cirka 2,4 gånger. Undvik samtidig användning av adagrasib och känsliga CYP2D6-substrat som innebär att minimala koncentrationsförändringar kan leda till allvarliga biverkningar, om inte annat rekommenderas i produktresumén för dessa substrat.

Transportsystem

P‑glykoprotein (P‑gp)-substrat

Administrering av 600 mg adagrasib som en engångsdos ökade C_max och AUC för digoxin (ett P‑gp-substrat) 1,1 gånger respektive 1,4 gånger hos friska försökspersoner. Undvik samtidig användning av adagrasib och P‑gp-substrat som innebär att minimala koncentrationsförändringar kan leda till allvarliga biverkningar, om inte annat rekommenderas i produktresumén för dessa substrat.

Bröstcancerresistent protein (BCRP) eller organiska anjontransporterande polypeptider 1B1 (OATP1B1)-substrat

Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för rosuvastatin (ett BCRP/OATP1B1-substrat) observerades vid samtidig administrering med adagrasib.

Läkemedel som förlänger QTc-intervallet

Effekten av samtidig administrering av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet och adagrasib är okänd. Användning av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet ska undvikas. Om samtidig administrering av sådana läkemedel inte går att undvika, ska regelbunden EKG-övervakning ske (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fertila kvinnor/preventivmedel

Användning av adagrasib rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Fertila kvinnor som får adagrasib ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen och under minst 5 dagar efter den sista dosen av adagrasib.

Graviditet

Det finns inga data från användningen av adagrasib hos gravida kvinnor. Djurstudier är ofullständiga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Adagrasib rekommenderas inte under graviditet.

Det finns inga data om förekomsten av adagrasib eller dess metaboliter i bröstmjölk, effekter av adagrasib på det ammade barnet eller på mjölkproduktion. En risk för ammade nyfödda/spädbarn kan inte uteslutas. Adagrasib ska inte användas under amning.

Det finns inga kliniska data tillgängliga om eventuella effekter av adagrasib på fertilitet.

Adagrasib har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel (inklusive vertigo och trötthet) kan uppkomma efter administrering av adagrasib (se avsnitt Biverkningar).

Patienterna ska informeras om att yrsel kan uppkomma och att, om de påverkas, inte framföra fordon, använda maskiner eller delta i andra aktiviteter där de utsätter sig själva eller andra för fara.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är diarré (71,5 %), illamående (68,1 %), kräkningar (57,7 %), trötthet (57,3 %), anemi (33,5 %), förhöjt blodkreatinin (31,5 %), nedsatt aptit (30,0 %), perifert ödem (30,0 %), förhöjt ASAT (28,5 %), förhöjt ALAT (27,7 %), yrsel (21,5 %), hyponatremi (21,2 %) och förhöjt alkaliskt fosfatas i blod (20,0 %).

De vanligaste svåra biverkningarna (NCI CTCAE grad > 3) är anemi (11,2 %), trötthet (8,8 %), hyponatremi (6,2 %), förhöjt lipas (5,8 %), minskat lymfocytantal (5,0 %), QT-förlängning på elektrokardiogram (5,0 %), förhöjt ALAT (5,0 %) och förhöjt ASAT (5,0 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna är förhöjt blodkreatinin (2,7 %), hyponatremi (2,7 %) och illamående (2,3 %).

Biverkningar som ledde till utsättning av behandlingen är pneumonit (< 1 %), illamående (< 1 %), trötthet (< 1 %), förhöjt ALAT (< 1 %) och förhöjt ASAT (< 1 %).

De vanligaste biverkningarna som ledde till dosminskning eller dosavbrott är illamående (20,4 %), trötthet (14,6 %), diarré (14,2 %), kräkningar (13,5 %), förhöjt ALAT (11,2 %), förhöjt ASAT (9,2 %), förhöjt blodkreatinin (6,2 %), QT-förlängning på elektrokardiogram (5,8 %) och anemi (5,0 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar rapporterade i kliniska studier anges efter klassificering av organsystem, föredragna termer och frekvens.

Uppskattade biverkningsfrekvenser är hämtade från 260patienter som exponerats för adagrasib 600 mg två gånger dagligen under en medianduration på 7,3 månader i poolade kliniska studier omfattande patienter med KRAS G12C-mutationspositiv, lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC (n = 188), kolorektalcancer (n = 46) och andra solida tumörer (n = 26). Se avsnitt Farmakodynamik för information om egenskaperna hos deltagarna i den kliniska huvudstudien.

Biverkningsfrekvenserna från kliniska studier visas som biverkningsfrekvenser oavsett orsak. En andel av händelserna inkluderade i frekvensuppskattningen för en biverkning kan ha andra orsaker, såsom den sjukdom som behandlas, samtidiga läkemedel eller andra orelaterade orsaker.

Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3: Biverkningar rapporterade hos patienter behandlade med adagrasib

	Alla försökspersoner fick behandling med adagrasib 600 mg två gånger dagligen i kliniska studier. N = 260
Klassificering av organsystem      Biverkning	Frekvenskategori	Alla grader %	Grad ≥ 3 %
Blodet och lymfsystemet
Anemi	Mycket vanliga	33,5	11,2
Minskat lymfocytantal1	Mycket vanliga	10,8	5,0
Metabolism och nutrition
Hyponatremi	Mycket vanliga	21,2	6,2
Nedsatt aptit	Mycket vanliga	30,0	2,3
Centrala och perifera nervsystemet
Yrsel2	Mycket vanliga	21,5	1,5
Hjärtat
QT-förlängning på elektrokardiogram	Mycket vanliga	17,3	5,0
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Pneumonit	Vanliga	5,4	1,9
Magtarmkanalen
Diarré	Mycket vanliga	71,5	4,6
Illamående	Mycket vanliga	68,1	4,2
Kräkningar	Mycket vanliga	57,7	1,9
Förhöjt lipas	Mycket vanliga	13,1	5,8
Förhöjt amylas	Mycket vanliga	11,9	< 1
Lever och gallvägar
Hepatotoxicitet3	Mycket vanliga	39,2	7,7
Njurar och urinvägar
Förhöjt blodkreatinin	Mycket vanliga	31,5	< 1
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Trötthet4	Mycket vanliga	57,3	8,8
Perifert ödem	Mycket vanliga	30,0	< 1
1 Inkluderar minskat lymfocytantal och lymfocytopeni 2 Inkluderar yrsel och vertigo 3 Inkluderar förhöjt ASAT, förhöjt ALAT; förhöjt alkaliskt fosfatas i blod, förhöjt bilirubin i blod, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjt leverenzym, förhöjda leverfunktionsvärden och blandad leverskada 4 Inkluderar trötthet och asteni

Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningar i mag-tarmkanalen

Biverkningar i mag-tarmkanalen uppkommer hos 90,0 % av patienterna som tar adagrasib och inkluderar diarré (71,5 %, ≥ grad 3 4,6 %), illamående (68,1 %, ≥ grad 3 4,2 %) och kräkningar (57,7 %, ≥ grad 3 1,9 %). Dessa händelser kan eventuellt leda till konsekvenser såsom uttorkning, hyponatremi, förhöjt blodkreatinin och akut njurskada.

Diarré, illamående och kräkningar ledde till dosavbrott eller dosminskning hos 14,2 %, 20,4 % respektive 13,5 % av patienterna. Utsättning på grund av illamående rapporterades hos 0,4 %. Ingen utsättning av behandlingen på grund av diarré eller kräkningar rapporterades.

Hepatotoxicitet

Hepatotoxicitetsrelaterade biverkningar rapporterades hos 39,2 % (alla grader) och 7,7 % (grad ≥ 3) av patienterna som behandlades med adagrasib. Förhöjt ALAT uppkom hos 27,7 % av patienterna och förhöjt ASAT hos 28,5 % av patienterna. Förhöjningar av ALAT och ASAT av grad ≥ 3 uppkom vardera hos 5,0 % av patienterna. Leverskada har rapporterats hos < 1 % av patienterna. Mediantid till första debut av biverkningar var 22 dagar för förhöjt ALAT och ASAT, 39,5 dagar för förhöjt bilirubin i blod och 25,5 dagar för förhöjt alkaliskt fosfatas i blod, med en medianduration på 17, 15, 7,5 respektive 22 dagar.

Förhöjt ALAT ledde till dosavbrott och/eller dosminskning hos 11,2 % av patienterna och förhöjt ASAT ledde till dosavbrott och/eller dosminskning hos 9,2 % av patienterna. Utsättning på grund av förhöjt ASAT eller ALAT rapporterades hos 0,4 % vardera.

QT-förlängning

Korrigerad förlängning av QT-intervall (QTcF) längre än 500 msek uppkom hos 6,6 % av 257 patienter vid bedömningar av EKG både vid baslinjen och under studien. Ökning av QTcF-intervall > 60 msek från baslinjen uppkom hos 13,2 % av patienterna. Mediantiden till första debut av förlängt QT-intervall som rapporterades som en svår biverkning (CTCAE av grad 3 och högre) var 8 dagar med en medianduration på 6 dagar.

Förlängning av QT‑intervall ledde till dosavbrott och/eller dosminskning hos 5,8 % av patienterna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Ingen förlängning av QT-intervallet som ledde till behandlingsavbrott observerades.

Anemi

Anemi oavsett grad rapporterades hos 33,5 % av patienterna och 11,2 % av patienterna hade händelser av grad ≥ 3. Mediantid till första debut från första dosen var 22 dagar med en medianduration på 31 dagar. Anemi ledde till dosminskning eller dosavbrott hos 5,0 % av patienterna. Ingen utsättning av behandlingen på grund av anemi rapporterades.

Förhöjt blodkreatinin

Förhöjt blodkreatinin oavsett grad rapporterades hos 31,5 % av patienterna, och < 1 % av patienterna hade händelser av grad ≥ 3. Mediantid till första debut från första dosen var 10,5 dagar med en medianduration på 23,0 dagar. De flesta fallen var laboratorieresultat som krävde åtgärd, och det är fortfarande okänt om dessa ökningar speglar en minskning av glomerulär filtrationshastighet. Blodkreatinin kan också vara en följd av vätskeförluster i mag-tarmkanalen som också kan vara associerat med uttorkning och/eller hyponatremi.

Förhöjt blodkreatinin ledde till dosminskning eller dosavbrott hos 6,2 % av patienterna. Ingen förhöjning av blodkreatinin som ledde till utsättning av behandlingen observerades.

Hyponatremi

Hyponatremi rapporterades hos 21,2 % (alla grader) och 6,2 % (grad ≥ 3) av patienterna som behandlades med adagrasib. Hyponatremi ledde till dosminskning eller dosavbrott hos 3,1 % av patienterna. Mediantid till första debut från första dosen var 24 dagar med en medianduration på 15 dagar. Ingen hyponatremi som ledde till behandlingsavbrott observerades.

Särskilda populationer

Äldre

Adagrasib har studerats hos 117 patienter ≥ 65 år. Vid jämförelse med de < 65 år observerades ingen kliniskt relevant skillnad i säkerhetsprofilen, förutom för trötthet (62,4 % mot 51,7 %), nedsatt aptit (37,6 % mot 23,8 %) och yrsel (27,4 % mot 15,4 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid överdosering ska behandlingen avbrytas och lämpliga allmänna stödjande åtgärder sättas in. Det finns ingen specifik antidot eller behandling vid överdosering av adagrasib.

Verkningsmekanism

Adagrasib är en selektiv, irreversibel hämmare av KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C som binder kovalent till det mutanta cysteinet i KRAS G12C och låser det mutanta KRAS-proteinet i dess inaktiva GDP‑bundna konformation, som förhindrar KRAS-beroende signalering nedströms. Adagrasib hämmar tillväxt av tumörceller och viabilitet hos celler som har KRAS G12C-mutationer och leder till regression av KRAS G12C‑positiva icke-kliniska tumörmodeller med minimal aktivitet utanför målet.

Hjärtelektrofysiologi

Baserat på förhållandet koncentration‑QTcF var genomsnittlig (90 % KI) QTcF-förändring från baslinjen (ΔQTcF) 17,93 ms (15,13‑20,73 ms) vid geometriskt medelvärde (population) för maximal koncentration vid steady state (C_max,ss) hos patienter efter administrering av adagrasib 600 mg två gånger dagligen.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten för adagrasib utvärderades i KRYSTAL‑1 (studie 849‑001), en multicenter, enarmad, öppen, multipel expansionskohortstudie. Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC med KRAS G12C-mutation som tidigare fått behandling med en platinabaserad regim och en immuncheckpointhämmare rekryterades till den pivotala effektkohorten, kohort A. Identifiering av en KRAS G12C-mutation fastställdes prospektivt i tumörvävnad på lokala laboratorier genom användning av NGS (next generation sequencing), polymeraskedjereaktion (PCR) eller Sanger-sekvensering. Patienter med aktiva hjärnmetastaser, malign meningit, anamnes på nylig signifikant hemoptys eller blödning, eller tidigare behandling med en KRAS G12C-hämmare exkluderades från den pivotala kohorten. Patienterna fick adagrasib 600 mg oralt två gånger dagligen som monoterapi fram till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression.

Det primära effektmåttet för kohort A var objektiv svarsfrekvens (ORR, objective response rate) i enlighet med RECIST v1.1 och svarsduration (DOR, duration of response) var ett sekundärt effektmått. Båda effektmåtten utvärderades med hjälp av en blindad oberoende central granskning.

Totalt 116 patienter rekryterades och behandlades med adagrasib under en median på 5,7 månader och ett genomsnitt på 7,0 månader.

Medianåldern var 64,0 år (intervall: 25 till 89 år); 56,0 % var kvinnor; 83,6 % var vita; 7,8 % var svarta; 4,3 % var asiater och 4,3 % var övriga. Funktionsstatus enligt ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) var 0 (15,5 %) eller 1 (83,6 %). Tumörhistologi visade adenokarcinom hos 97,4 % av patienterna och 88,8 % av patienterna hade metastaserad sjukdom. Patienterna  hade fått 2 tidigare systemiska behandlingar (medianvärde; intervall: 1 till 7); 43,1 % hade fått 1 linje, 34,5 % hade fått 2 linjer, 10 3 % hade fått 3 linjer och 12,1 % hade fått 4 eller fler linjer; 98,3 % hade tidigare fått både platina- och anti‑PD‑1/PD‑L1-behandling. Sjukdomslokalisationer inkluderade lungor 86,2 %, lymfkörtlar 58,6 %, skelett 43,1 %, hjärna 29,3 %, lever 20,7 %, binjurar 19,8 % och övrigt 30,2 %.

Effektresultaten sammanfattas i tabell 4.

Tabell 4: Effektresultat för patienter med avancerad KRAS G12C‑muterad NSCLC som tidigare fått behandling med platinakemoterapi och en immuncheckpointhämmare i KRYSTAL‑1

Effektmått	Adagrasib (n = 116)
Objektiv svarsfrekvens (95 % KI)a,b	41,4 (32,3; 50,9)
Komplett svarsfrekvens, %	0,9
Partiell svarsfrekvens, %	40,5
Svarsdurationa,b
Antal patienter med objektivt svar	48
Median i månader (95 % KI)	8,5 (6,2; 13,8)
Andel svar ≥ 6 månader, %c	58,3
KI = konfidensintervall a    Bedömd av blindad oberoende central granskning (BICR, blinded independent central review) b Baserad på databrytpunkten 15 oktober 2021 c    Observerad andel patienter med svarsduration bortom riktmärkestid

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för adagrasib för alla grupper av den pediatriska populationen för behandling av alla solida och hematologiska maligniteter (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Villkorat godkännande för försäljning

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Farmakokinetiken för adagrasib har karaktäriserats hos friska försökspersoner och hos patienter med KRAS G12C-mutation. AUC and C_max för adagrasib ökar dosproportionerligt över dosintervallet 400 mg till 600 mg. Med doseringsregimen 600 mg två gånger dagligen till patienter uppnåddes steady state för adagrasib inom 8 dagar efter dosering och adagrasib ackumulerades cirka 6 gånger i förhållande till en engångsdos.

Absorption

Den absoluta orala biotillgängligheten för adagrasib är okänd. Median T_max för adagrasib är cirka 6 timmar.

Effekt av föda

Inga kliniskt signifikanta förändringar i farmakokinetiken för adagrasib observerades efter administrering av en kost med högt innehåll av fett och kalorier.

Distribution

Geometriskt medelvärde (CV%) av skenbar distributionsvolym för adagrasib (Vz/F) hos friska försökspersoner är 942 l (57 %). Human plasmaproteinbindning av adagrasib är cirka 99 %.

Eliminering

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys är beräknad terminal halveringstid (t_1/2) och skenbar oral clearance (CL/F) vid steady state hos patienter cirka 29 timmar respektive 25,8 l/timme.

Metabolism

Adagrasib metaboliseras primärt av CYP3A4 och hämmar sin egen CYP3A4-metabolism.

Utsöndring

Efter en oral engångsdos av radioaktivt märkt adagrasib återfanns cirka 75 % av dosen i feces och 4,5 % i urin.

Särskilda populationer

Baserad på en populationsfarmakokinetisk analys observerades inga kliniskt betydande skillnader i farmakokinetiken för adagrasib baserat på ålder (19 till 89 år), kön, etnicitet (vit, svart och asiatisk), kroppsvikt (36 till 139 kg), ECOG PS (0, 1) eller tumörbörda. Inga kliniskt signifikanta skillnader i farmakokinetiken för adagrasib förväntas hos patienter med lätt till gravt nedsatt njurfunktion (CLcr 15 till < 90 ml/min beräknad med Cockcroft-Gaults formel) eller hos patienter med lätt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A till C).

Allmäntoxicitet

I allmäntoxiska icke-kliniska säkerhetsstudier med adagrasib uppkom tidiga dödsfall hos råtta vid dosen ≥ 300 mg/kg/dag (human motsvarande dos 2 900 mg/dag). Hos djur som överlevde var det primära fyndet hos råtta och hund reversibel fosfolipidos i flera organ. Hos råtta inkluderade målvävnader lungor, trakea, hjärta, skelettmuskulatur, benmärg, mjälte, pankreas och honors könsorgan. Hos hund inkluderade målvävnader benmärg, lungor, hjärta och mjälte. Vakuoliseringens omfattning och förekomsten av skumceller var mer uttalade hos råtta jämfört med hund och dessa effekter observerades vid systemiska exponeringar (baserat på AUC) som var under de hos människor som fick adagrasib 600 mg två gånger dagligen hos båda arterna. Ingen observerad negativ effektnivå (NOAEL, no observed adverse effect level) i 13-veckorsstudien av råtta och hund var 150 mg/kg/dag (human motsvarande dos 1 450 mg/dag) respektive 15 mg/kg (human motsvarande dos 600 mg/dag).

Gentoxicitet/karcinogenicitet

Adagrasib var inte mutagent eller gentoxiskt i in vitro- och in vivo-analyser. Karcinogenicitetsstudier har inte utförts med adagrasib.

Reproduktionstoxicitet

Särskilda fertilitetsstudier med adagrasib har inte utförts på djur. I allmänna toxikologistudier utförda på råtta och hund sågs tecken på vakuolisering i kvinnliga könsorgan som tyder på fosfolipidos som gick tillbaka efter upphörd dosering och inte ansågs som en biverkning.

Administrering av adagrasib till dräktiga råttor vid doser upp till 270 mg/kg/dag (human motsvarande dos 2 600 mg/dag) under perioder av organogenes ledde till maternella toxiciteter, men vid 90 mg/kg/dag (human motsvarande dos 870 mg/dag) sågs inga biverkningar på maternell eller fetal utveckling. Vid doser på 30 mg/kg/dag hos kanin (human motsvarande dos 580 mg/dag) sågs inga biverkningar hos moderdjur och foster. Högre doser till kanin ledde till maternella toxiciteter och embryofetal letalitet. I studier på både råtta och kanin var de exponeringar som associerades med ingen observerad negativ effektnivå lägre än 1 gång jämfört med de som erhölls hos människa vid den kliniska dosen 600 mg två gånger dagligen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg adagrasib.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa (E 460)

Mannitol (E 421)

Krospovidon

Kolloidal vattenfri kiseldioxid (E 551)

Magnesiumstearat (vegetabiliskt)

Filmdragering:

Hypromellos

Titandioxid (E 171)

Polydextros (E 1200)

Talk (E 553b)

Maltodextrin

Medellångkedjiga triglycerider (vegetabiliska)

Ej relevant.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Tillslut burken väl.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett.

Vit till benvit, oval, filmdragerad tablett, cirka 8 x 16 mm, med ett stiliserat ”M” på den ena sidan och ”200” tryckt på den andra sidan.