Spevigo är avsett för behandling av skov av generaliserad pustulös psoriasis (GPP) hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder som monoterapi.

Allvarlig eller livshotande överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kliniskt relevanta aktiva infektioner (t.ex. aktiv tuberkulos, se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med inflammatoriska hudsjukdomar.

Behandling kan inledas med den förfyllda sprutan som en subkutan injektion för att förebygga GPP-skov (se produktresumén för Spevigo 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta) eller med en intravenös dos av spesolimab för att behandla ett GPP-skov.

Dosering

Rekommenderad dos för behandling av GPP-skov hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 40 kg är en enkeldos à 900 mg (två injektionsflaskor à 450 mg) administrerad som en intravenös infusion. Vid kvarstående skovsymtom kan en ytterligare dos à 900 mg administreras 1 vecka efter den initiala dosen.

Spevigo har inte studerats hos patienter som väger mindre än 40 kg. Baserat på farmakokinetisk modellering och simulering är den rekommenderade dosen för ungdomar från 12 års ålder som väger ≥ 30 och < 40 kg en enkeldos à 450 mg (en injektionsflaska à 450 mg) administrerad som en intravenös infusion (se avsnitt Farmakokinetik). Vid kvarstående skovsymtom kan en ytterligare dos à 450 mg (en injektionsflaska à 450 mg) administreras 1 vecka efter den initiala dosen.

Kliniska data om behandling av efterföljande skov är mycket begränsade (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Kliniska data om samtidig användning av andra behandlingar mot GPP tillsammans med spesolimab är begränsade. Spesolimab ska inte användas i kombination med andra behandlingar mot GPP, t.ex. systemiska immunsuppressiva medel, för att behandla ett skov (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs.

Nedsatt njur- eller leverfunktion

Spesolimab har inte specifikt studerats i dessa patientpopulationer. Dessa tillstånd förväntas generellt inte ha någon kliniskt relevant påverkan på farmakokinetiken för monoklonala antikroppar och dosjusteringar anses inte vara nödvändiga.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för spesolimab för barn under 12 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Detta läkemedel är endast för intravenös infusion. Det ska inte administreras som en intravenös stöt- eller bolusdos.

Efter spädning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, administreras det som en kontinuerlig intravenös infusion via en intravenös slang innehållande ett sterilt, icke-pyrogent, lågproteinbindande inline-filter (porstorlek 0,2 mikrometer) under 90 minuter. Ingen annan infusion ska administreras parallellt via samma intravenösa infart.

Om infusionshastigheten sänks eller infusionen stoppas tillfälligt, ska den totala infusionstiden (inklusive stopptid) inte överstiga 180 minuter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Anvisningar om spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Infektioner

Spesolimab kan öka risken för infektioner (se avsnitt Biverkningar).

Hos patienter med en kronisk infektion eller anamnes på återkommande infektion ska potentiell risk och förväntad klinisk nytta med behandlingen övervägas innan spesolimab förskrivs. Behandling med spesolimab ska inte sättas in hos patienter med någon kliniskt relevant aktiv infektion förrän infektionen avklingar eller behandlas adekvat. Patienterna ska instrueras att kontakta läkare om tecken eller symtom på en kliniskt relevant infektion uppstår efter behandling med spesolimab.

Utvärdering för tuberkulos före behandling

Innan behandling med spesolimab sätts in ska patienterna utvärderas för tuberkulos (tbc). Spesolimab är kontraindicerat hos patienter med aktiv tbc (se avsnitt Kontraindikationer).

Tbc-behandling ska övervägas innan behandling med spesolimab sätts in hos patienter med latent tbc, anamnes på tbc eller eventuell tidigare exponering för personer med aktiv tuberkulos hos vilka en adekvat behandlingskur inte kan bekräftas. Efter behandling med spesolimab ska patienterna övervakas för tecken och symtom på aktiv tbc.

Överkänslighet och infusionsrelaterade reaktioner

Överkänslighet och infusionsrelaterade reaktioner kan uppkomma med monoklonala antikroppar såsom spesolimab. Överkänslighet kan inkludera omedelbara reaktioner som anafylaxi, och fördröjda reaktioner som läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS).

Om en patient utvecklar tecken på anafylaxi eller annan allvarlig överkänslighet, ska behandlingen med spesolimab avslutas omedelbart och lämplig behandling sättas in (se avsnitt Kontraindikationer.).

Om en patient utvecklar lindrig eller måttlig överkänslighet under en intravenös infusion eller andra infusionsrelaterade reaktioner ska behandlingen stoppas och lämplig medicinsk behandling övervägas (t.ex. systemiska antihistaminer och/eller kortikosteroider). När reaktionen har avklingat kan infusionen återstartas med lägre infusionshastighet som gradvis höjs för att slutföra infusionen (se avsnitt Dosering).

Användning till patienter med ett omedelbart livshotande GPP-skov

Det finns ingen erfarenhet av användning av spesolimab till patienter med ett omedelbart livshotande skov av GPP eller ett skov som kräver intensivvårdsbehandling.

Samtidig användning med andra GPP-behandlingar

Säkerhet och effekt för spesolimab i kombination med immunsuppressiva medel, inklusive biologiska läkemedel, har inte utvärderats systematiskt (se avsnitt Interaktioner). I den kliniska studien för behandling av GPP-skov tillämpades en washout-period för de flesta andra behandlingar (biologiska läkemedel, andra systemiska immunmodulerande behandlingar), medan vissa behandlingar sattes ut innan behandling med spesolimab påbörjades utan att någon washout-period krävdes (metotrexat, ciklosporin, retinoider, topikala behandlingar) (se avsnitt Farmakodynamik).

Samtidig användning av andra immunsuppressiva medel och spesolimab rekommenderas inte. Vid insättning av behandling med spesolimab ska andra GPP-behandlingar sättas ut och andra behandlingar (t.ex. med systemiska immunsuppressiva medel) ska inte användas samtidigt för att behandla skov.

Ombehandling

Det finns mycket begränsade data om effekt och säkerhet vid ombehandling med spesolimab för ett efterföljande nytt skov. I Effisayil 1 fick fem patienter ombehandling för ett efterföljande nytt skov och följdes upp under minst 8 veckor.

Immuniseringar

Det är inte känt om spesolimab påverkar effekten av vacciner.

Inga data finns tillgängliga om potentiell sekundär överföring av infektion via levande vacciner hos patienter som får spesolimab (se avsnitt Interaktioner). Intervallet mellan vaccination med levande vaccin och insättning av behandling med spesolimab ska vara minst 4 veckor. Levande vacciner ska inte administreras under minst 16 veckor efter behandling med spesolimab.

För ytterligare information om immunisering innan förebyggande behandling mot GPP-skov sätts in, se produktresumén för Spevigo 150 mg injektionsvätska, lösning i förfylld spruta.

Perifer neuropati

Risken för perifer neuropati med spesolimab är okänd. Fall av perifer neuropati har rapporterats i kliniska studier med spesolimab. Läkare ska vara uppmärksamma på symtom som eventuellt kan tyda på nydebuterad perifer neuropati.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts. Hos GPP-patienter förväntas spesolimab inte ge upphov till cytokinmedierade interaktioner via CYP.

Levande vacciner ska inte ges samtidigt med spesolimab (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns begränsad erfarenhet av användning av spesolimab samtidigt med immunsuppressiva medel hos GPP-patienter (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av spesolimab i gravida kvinnor. Djurstudier som använt en monoklonal musspecifik anti-IL36R-surrogatantikropp visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är känt att humant immunglobulin (IgG) passerar placentabarriären. Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av spesolimab under graviditet.

Det finns inga data om utsöndring av spesolimab i bröstmjölk. Hos människa sker utsöndring av IgG-antikroppar i mjölk under de första dagarna efter förlossningen, varefter mängden inom kort sjunker till låga koncentrationer. Således kan överföring av IgG-antikroppar till nyfödda barn via mjölken ske under de första dagarna. Under denna korta period kan en risk för det nyfödda barnet inte uteslutas. Därefter kan spesolimab användas under amning om det finns ett kliniskt behov. Om behandlingen avbröts före graviditetens sista trimester kan amning påbörjas direkt efter förlossningen.

Det finns inga tillgängliga data om spesolimabs effekt på människans fertilitet. Studier på mus med en monoklonal musspecifik anti-IL36R-surrogatantikropp visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter av IL36R-antagonism på fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Spevigo har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna är infektioner (17,1 %) med urinvägsinfektion rapporterad som allvarlig hos 1 patient (2,9 %) (se Beskrivning av utvalda biverkningar).

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 finns en lista med biverkningarna rapporterade i kliniska studier. Biverkningarna är listade enligt MedDRA:s organsystemklass (SOC) och frekvenskategori med följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar

Organsystemklass	Biverkningar	Frekvens
Infektioner och infestationer	Infektion a)	Mycket vanliga
Hud och subkutan vävnad	Klåda	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Reaktioner vid injektionsstället	Mycket vanliga b)
	Trötthet	Vanliga

^a) De vanligaste rapporterade infektionerna var urinvägsinfektion (vanliga) och övre luftvägsinfektion (mycket vanliga)

^b) Ej rapporterat i Effisayil 1

Beskrivning av utvalda biverkningar

Infektioner

Under den placebokontrollerade perioden på 1 vecka i Effisayil 1 rapporterades infektioner hos 17,1 % av patienterna behandlade med spesolimab jämfört med 5,6 % av patienterna behandlade med placebo.

I Effisayil 1 rapporterades allvarlig infektion (urinvägsinfektion) hos 1 patient (2,9 %) i spesolimabgruppen och hos ingen patient i placebogruppen.

Under den placebokontrollerade perioden på upp till 48 veckor i Effisayil 2 rapporterades infektioner hos 33,3 % av patienterna behandlade med Spevigo och hos 33,3 % av patienterna behandlade med placebo. I Effisayil 2 rapporterades allvarliga infektioner hos 3 patienter (3,2 %) i Spevigo-gruppen och hos ingen patient i placebogruppen.

Infektioner observerade i kliniska studier med spesolimab var i allmänhet lindriga till måttliga utan något tydligt mönster vad avser patogen eller typ av infektion.

Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället inkluderar erytem, svullnad, smärta, induration, värme, fjällning, papler, klåda, utslag och urtikaria vid injektionsstället.. Reaktioner vid injektionsstället var i allmänhet av lindrig till måttlig svårighetsgrad.

Pediatrisk population

Tillgängliga data för ungdomar är begränsade. 8 ungdomar med GPP, i åldern 14 till 17 år, inkluderades i studien Effisayil 2 (se avsnitt Farmakodynamik). Generellt överensstämde säkerhetsprofilen för ungdomar behandlade med spesolimab (n = 6) med säkerhetsprofilen för vuxna och inga nya säkerhetssignaler har identifierats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den högsta dosen spesolimab som har administrerats i kliniska studier är 1 200 mg intravenöst eller subkutant. De biverkningar som observerades hos försökspersoner som fick enstaka eller upprepade doser upp till 1 200 mg överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för spesolimab.

I händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas för tecken eller symtom på biverkningar och att symtomatisk behandling sätts in efter behov.

Verkningsmekanism

Spesolimab är en humaniserad antagonistisk monoklonal immunoglobulin G1-(IgG1)-antikropp som blockerar human interleukin-36-receptor (IL36R)-signalering. Bindning av spesolimab till IL36R förhindrar efterföljande aktivering av IL36R av dess ligander (IL36 α, β och γ) och nedströms aktivering av proinflammatoriska signalvägar.

Farmakodynamiska effekter

Efter intravenös behandling med spesolimab hos patienter med GPP observerades sänkta nivåer av C-reaktivt protein (CRP), IL6, T-hjälparcell-(Th1/Th17)-medierade cytokiner, keratinocytmedierade inflammationsmarkörer, neutrofila mediatorer och proinflammatoriska cytokiner i serum och hud vid vecka 1 jämfört med baslinjen och var associerade med en minskning av klinisk svårighetsgrad. Dessa sänkningar av biomarkörer blev mer uttalade vid den sista mätningen vid vecka 8 i Effisayil 1.

Klinisk effekt och säkerhet

Effisayil 1 (1368-0013)
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (Effisayil 1) utfördes för att utvärdera klinisk effekt och säkerhet för spesolimab hos vuxna patienter med skov av generaliserad pustulös psoriasis (GPP), diagnostiserad i enlighet med kriterier fastställda av ERASPEN (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network), oavsett IL36RN-mutationsstatus. Patienterna randomiserades om de hade ett skov av GPP av måttlig till svår intensitet, definierad som en total GPPGA-poäng (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment), som går från 0 [utläkt] till 4 [svår], på minst 3 (måttlig), förekomst av färska pustler (nyuppkomna eller förvärrade pustler), en delpoäng för pustelbildning enligt GPPGA på minst 2 (lindrig) samt erytem på minst 5 % av kroppsytan och närvaro av pustler. Patienterna var tvungna att avbryta systemisk och topikal behandling för GPP före randomisering (se tabell 2). Patienter med ett omedelbart livshotande GPP-skov eller som behövde intensivvård exkluderades från studien.

Tabell 2: Minsta tid mellan utsättning av i studien icke tillåtna läkemedel för GPP-behandling och randomisering (Effisayil 1)*

Washout-periodens längd	Läkemedel eller läkemedelsklass
2 månader	adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guselkumab, infliximab, ixekizumab, natalizumab, risankizumab, rituximab, sekukinumab, tildrakizumab, ustekinumab, visilizumab, läkemedelskandidater för psoriasis (icke-biologiska läkemedel)
6 veckor	etanercept
30 dagar	systemiska immunmodulerande behandlingar (t.ex. kortikosteroider**, cyklofosamid), tofacitinib, apremilast; andra systemiska psoriasisbehandlingar (t.ex. fumarater); någon studieprodukt eller -läkemedel (exklusive psoriasisprodukter); fotokemoterapi (t.ex. PUVA); adsorptiv aferes av granulocyter och monocyter
7 dagar	anakinra

* Ingen insättning av behandling 1 vecka före randomisering: ljusbehandling (t.ex. UVA, UVB), topikal behandling för psoriasis eller andra hudsjukdomar (t.ex. topikala kortikosteroider, topikala vitamin D-analoger, tjära, antralin, topikala retinoider); ingen insättning av behandling 2 veckor före randomisering, ingen dosökning inom 2 veckor före randomisering och måste sättas ut före den första dosen: metotrexat, cyklosporin, retinoider.

**Ingen begränsning av inhalerade kortikosteroider för behandling av astma eller kortikosteroiddroppar administrerade i ögon eller öron.

Studiens primära effektmått var andelen patienter med en delpoäng för pustelbildning enligt GPPGA på 0 (indikerar inga synliga pustler) 1 vecka efter behandling. Studiens sekundära effektmått var andelen patienter med en total GPPGA-poäng på 0 eller 1 (utläkt eller nästan utläkt hud) vid vecka 1.

För delpoängen för pustelbildning enligt GPPGA på 0 och total GPPGA-poäng på 0/1 användes imputation av icke-svarande på behandling för att hantera förekomsten av undsättningsläkemedel (behandling enligt prövarens val vid förvärrad sjukdom) och backup-behandling (enkeldos av intravenöst spesolimab à 900 mg) och saknade data.

Totalt 53 patienter randomiserades (2:1) till att få en intravenös enkeldos à 900 mg spesolimab (n = 35) eller placebo (n = 18). Patienterna i endera armen som fortfarande hade skovsymtom vid vecka 1 kunde få en öppen, intravenös enkeldos à 900 mg spesolimab, vilket ledde till att 12 patienter (34 %) i spesolimabarmen fick en andra dos spesolimab och att 15 patienter (83 %) i placeboarmen fick en dos spesolimab på dag 8. Dessutom fick 6 patienter (4 i spesolimabarmen; 2 i placeboarmen) skovbehandling med en intravenös enkeldos à 900 mg spesolimab för återkomst av ett skov efter dag 8.

Studiepopulationen bestod av 32 % män och 68 % kvinnor. Genomsnittlig ålder var 43 (intervall 21 till 69) år; 55 % av patienterna var kaukasier och 45 % var asiater. De flesta patienterna i studien hade en delpoäng för pustelbildning enligt GPPGA på 3 (43 %) eller 4 (36 %), och patienterna hade en total GPPGA-poäng på 3 (81 %) eller 4 (19 %). 24,5 % av patienterna hade tidigare behandlats med ett biologiskt läkemedel för GPP.

Primärt och viktiga sekundära effektmått

Vid vecka 1 fanns en statistiskt signifikant skillnad i andelen patienter som uppnådde delpoängen 0 för pustelbildning enligt GPPGA (indikerar inga synliga pustler) och total GPPGA-poäng på 0 eller 1 (utläkt eller nästan utläkt hud) i spesolimabarmen jämfört med placebo (se tabell 3).

Tabell 3: Delpoäng för pustelbildning enligt GPPGA och total GPPGA-poäng vid vecka 1(Effisayil 1)

	Placebo	Spesolimab 900 mg i.v.
Antal analyserade patienter	18	35
Patienter som uppnådde 0 delpoäng för pustelbildning enligt GPPGA, n (%)	1 (5,6)	19 (54,3)
p-värde*	0,0004
Patienter som uppnådde en total GPPGA-poäng 0 eller 1, n (%)	2 (11,1)	15 (42,9)
p-värde*	0,0118

GPPGA = Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment; i.v. = intravenöst

*Ensidigt p-värde

Både det primära effektmåttet och det sekundära effektmåttet visade effekt hos samtliga patienter oavsett IL36RN-mutationsstatus.

Effisayil 2 (1368-0027)

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II b studie (Effisayil 2) utvärderade effekt och säkerhet för spesolimab för subkutan administrering hos vuxna och ungdomar med anamnes på GPP diagnostiserad i enlighet med ERASPEN-kriterier, oavsett IL36RN-mutationsstatus, och som tidigare haft minst två GPP-skov av måttlig till svår intensitet. Patienterna randomiserades om de hade en total GPPGA-poäng på 0 eller 1 vid screening och randomisering. Patienterna var tvungna att avbryta systemisk och topikal behandling för GPP före eller vid randomisering. Dessa patienter måste ha anamnes på skov under samtidig behandling för GPP eller anamnes på skov vid dossänkning eller utsättning av dessa samtidiga läkemedel.

Det primära effektmåttet i studien var tid till första GPP-skov fram till vecka 48 (definierat som en delpoäng för pustelbildning enligt GPPGA på ≥ 2 och en ökning av total GPPGA-poäng med ≥ 2 från baslinjen). Det främsta sekundära effektmåttet i studien var förekomst av minst ett GPP-skov fram till vecka 48. Ytterligare sekundära effektmått vid vecka 48 var tiden till första försämring enligt Psoriasis Symptom Scale (PSS) och Dermatology Quality of Life Index (DLQI) definierad som en ökning av totalpoängen med 4 poäng från baslinjen.

Totalt 123 patienter randomiserades (1:1:1:1) till att få en av fyra behandlingar (se tabell 4).

Tabell 4: Behandlingsarmar i Effisayil 2

	Startdos	Efterföljande doser
Spesolimab	600 mg subkutant	300 mg subkutant var 4:e vecka
Spesolimab	600 mg subkutant	300 mg subkutant var 12:e vecka
Spesolimab	300 mg subkutant	150 mg subkutant var 12:e vecka
Placebo	subkutan behandling	subkutan behandling var 4:e vecka

Studiepopulationen bestod av 38,2 % män och 61,8 % kvinnor. Genomsnittlig ålder var 40,4 (intervall: 14 till 75) år med 8 (6,5 %) ungdomar (2 per behandlingsarm); 64,2 % av patienterna var asiater och 35,8 % var kaukasier. Patienterna i studien hade en delpoäng för pustelbildning enligt GPPGA på 1 (28,5 %) eller 0 (71,5 %) och patienterna hade en total GPPGA-poäng på 1 (86,2 %) eller 0 (13,8 %). Vid tidpunkten för randomisering stod 74,8 % av patienterna på systemisk behandling för GPP som sattes ut vid start av den randomiserade studiebehandlingen.

Även om 3 doseringsregimer studerades i Effisayil 2 är rekommenderad doseringsregim för förebyggande av GPP-skov en subkutan startdos på 600 mg spesolimab följt av subkutan behandling med 300 mg administrerad var 4:e vecka (se avsnitt Dosering). De resultat som sammanfattas nedan avser den rekommenderade doseringsregimen.

Patienter som fick ett skov kunde få upp till två öppna intravenösa doser på 900 mg spesolimab (se avsnitt Dosering). Två (6,7 %) patienter i armen som fick den rekommenderade dosen spesolimab och 15 (48,4 %) patienter i placeboarmen fick intravenös skovbehandling.

Behandling med den rekommenderade dosen spesolimab jämfört med placebo resulterade i statistiskt signifikant förbättring baserat på det primära effektmåttet och det främsta sekundära effektmåttet (se tabell 5).

Tabell 5: Tid till första GPP-skov och förekomst av minst ett GPP-skov fram till vecka 48 (Effisayil 2)

	Placebo	Rekommenderad dos spesolimab
Antal analyserade patienter, N	31	30
Patienter med GPP-skov, N (%)*	16 (51,6)	3 (10,0)
Riskkvot (HR)** för tid till första skov jämfört med placebo (95 % KI)	0,16 (0,05; 0,54)
p-värde***	0,0005
Riskskillnad för förekomst av GPP-skov jämfört med placebo (95 % KI)	-39,0 % (-62,1; -15,9)
p-värde****	0,0013

* Användning av intravenös behandling med spesolimab eller av prövaren ordinerad standardvård för behandling av GPP-försämring betraktades som debut av GPP-skov

** Cox-regressionsmodell stratifierad efter användning av systemiska GPP-läkemedel vid randomisering

*** Log-ranktest stratifierat efter användning av systemiska GPP-läkemedel vid randomisering, ensidigt p-värde

**** Cochran-Mantel-Haenszel-test efter multipel imputation, stratifierat efter användning av systemiska GPP-läkemedel vid randomisering, ensidigt p-värde

Effekten av den rekommenderade subkutana spesolimabdosen jämfört med placebo sågs kort efter randomisering och bibehölls fram till vecka 48 (se figur 1).

Figur 1: Tid till första GPP-skov fram till vecka 48 (Effisayil 2)

Både det primära effektmåttet och det främsta sekundära effektmåttet visade behandlingseffekt hos samtliga patienter oavsett IL36RN-mutationsstatus.

En av ungdomarna i placeboarmen fick prövarordinerad standardvård för att behandla GPP-försämring och ansågs ha ett GPP-skov. Ingen av ungdomarna i armen som fick den rekommenderade dosen spesolimab fick ett GPP-skov.

Förebyggande av GPP-försämring i termer av PSS och DLQI sågs också, vilket framgår av riskkvoterna för PSS 0,42 (95 % KI 0,20; 0,91) och för DLQI 0,26 (95 % KI 0,11; 0,62).

Immunogenicitet

Av de patienter med GPP som behandlades med intravenöst spesolimab i Effisayil 1, utvecklade 46 % ADA. Majoriteten av de ADA-positiva patienterna utvecklade också neutraliserande antikroppar. I Effisayil 2, efter flera subkutana doser av spesolimab, utvecklade 41% av patienterna ADA. Majoriteten av de ADA-positiva patienterna utvecklade också neutraliserande antikroppar.

Clearance av spesolimab ökade med stigande ADA-titrar.

Eftersom de flesta patienter inte fick något efterföljande nytt skov i Effisayil 1 är data om ombehandling av patienter med ADA (n = 4) begränsade. Det är för närvarande okänt om det finns en korrelation mellan förekomsten av ADA mot spesolimab och bibehållen effekt för skovbehandling. Efter subkutan administrering av spesolimab i Effisayil 2 hade förekomsten av ADA ingen synbar påverkan på effekt och säkerhet.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Spevigo förden pediatriska populationen under 12 års ålder för behandling av generaliserad pustulös psoriasis (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Villkorat godkännande för försäljning

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

En populationsfarmakokinetisk modell utvecklades på basis av data insamlade från friska försökspersoner, patienter med GPP och patienter med andra sjukdomar. Efter en intravenös enkeldos à 900 mg var beräknad AUC_0‑∞ (95 % KI) och C_max (95 % KI) för den populationsfarmakokinetiska modellen hos en typisk ADA-negativ patient med GPP 4 750 (4 510, 4 970) μg·dag/ml respektive 238 (218, 256) μg/ml. Efter administrering av en subkutan startdos på 600 mg spesolimab följt av 300 mg spesolimab subkutant var 4:e vecka låg den genomsnittliga (CV%) dalkoncentrationen vid steady-state i intervallet 33,4 µg/ml (37,6 %) till 42,3 µg/ml (43,0 %).

Absorption

Efter subkutan administrering av en enkeldos spesolimab till friska frivilliga uppnåddes de maximala plasmakoncentrationerna mellan 5,5 och 7 dagar efter dosering. Efter subkutan administrering i buken var den absoluta biotillgängligheten något högre vid högre doser med skattade värden på 58 %, 65 % och 72 % vid 150 mg, 300 mg respektive 600 mg. Baserat på begränsade data var den absoluta biotillgängligheten i låret cirka 85 % efter en subkutan dos på 300 mg spesolimab.

Distribution

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen var den typiska distributionsvolymen vid steady-state 6,4 l.

Metabolism

Spesolimabs metabola väg har inte beskrivits. Eftersom spesolimab är en humaniserad monoklonal IgG1-antikropp förväntas det brytas ned till små peptider och aminosyror via katabola vägar på samma sätt som endogent IgG.

Eliminering

Baserat på den populationsfarmakokinetiska modellen (95 % KI) var clearance för spesolimab i det linjära dosintervallet (0,3 till 20 mg/kg) hos en typisk ADA-negativ GPP-patient som väger 70 kg 0,184 l/dag. Terminal halveringstid var 25,5 dagar.

Linjäritet/icke-linjäritet

Vid intravenös administrering uppvisar spesolimab linjär farmakokinetik med dosproportionell ökning av exponeringen i dosintervallet för enkeldos på 0,3 till 20 mg/kg. Både clearance (CL) och terminal halveringstid var oberoende av dosen. Efter subkutan administrering av en enkeldos ökade exponeringen av spesolimab något mer än dosproportionellt i dosintervallet 150 mg till 600 mg på grund av något högre biotillgänglighet vid högre doser.

Kroppsvikt

Spesolimabkoncentrationen var lägre hos försökspersoner med högre kroppsvikt och högre hos försökspersoner med låg kroppsvikt. Spesolimab har inte studerats hos patienter med GPP som väger mer än 164 kg.

Baserat på farmakokinetisk modellering och simulering är den rekommenderade dosen för ungdomar från 12 års ålder som väger ≥ 30 och < 40 kg hälften av den rekommenderade dosen för vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 40 kg (se avsnitt Dosering).

Exponeringen hos patienter som väger ≥ 30 och < 40 kg och som får den sänkta dosen förväntas vara jämförbar med den som observerats i GPP-studier.

Ålder/kön/etnicitet

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser har ålder, kön och etnicitet ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för spesolimab.

Nedsatt lever- och njurfunktion

Eftersom spesolimab är en monoklonal antikropp förväntas den inte genomgå hepatisk eller renal eliminering. Ingen formell studie av effekten av nedsatt lever- eller njurfunktion på farmakokinetiken för spesolimab har utförts.

Enligt den populationsfarmakokinetiska analysen har lindrigt nedsatt leverfunktion eller lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion ingen effekt på den systemiska exponeringen av spesolimab.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för spesolimab hos pediatriska patienter under 14 års ålder har inte studerats. Farmakokinetiken för spesolimab i plasma som observerades hos ungdomar överensstämde med den som observerades hos vuxna.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Utvecklings- och reproduktionstoxicitet

Djurstudier utförda på mus med en monoklonal musspecifik anti-IL36R-surrogatantikropp visar inga direkta eller indirekta skadliga effekter på graviditet, embryo-/fosterutveckling eller fertilitet.

Gentoxicitet

Gentoxicitetsstudier har inte utförts med spesolimab.

Karcinogenicitet

Karcinogenictets- och mutagenicitetsstudier har inte utförts med spesolimab.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska innehåller 450 mg spesolimab i 7,5 ml.

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning, innehåller 60 mg spesolimab.

Efter spädning innehåller varje ml lösning 9 mg spesolimab (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Spesolimab framställs i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumacetattrihydrat (E262), koncentrerad ättiksyra (E260) (för pH-justering), sackaros, argininhydroklorid, polysorbat 20 (E432), vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spesolimab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år.

Efter öppnande

Ur mikrobiologisk synvinkel ska läkemedlet spädas och infunderas omedelbart efter öppnandet.

Efter beredning av infusionsvätska

Kemisk och fysikalisk stabilitet för den spädda lösningen har påvisats under 24 timmar vid 2 °C till 30 °C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den spädda infusionsvätskan, lösningen, användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringsförhållandena användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C till 8 °C, om inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Under tiden mellan beredning och start av administreringen ska infusionsvätskan, lösningen, skyddas mot ljus enligt lokala standardrutiner.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Före användning kan den oöppnade injektionsflaskan förvaras vid temperaturer upp till 30 °C i upp till 24 timmar om den förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Detta läkemedel är kompatibelt med infusionsaggregat tillverkade av polyvinylklorid (PVC), polyeten (PE), polypropen (PP), polybutadien och polyuretan (PUR), och inline-filtermembran tillverkade av polyetersulfon (PES, neutralt och positivt laddat) och positivt laddad polyamid (PA).

Hanteringsanvisningar

• Injektionsflaskan ska inspekteras visuellt före användning. Om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller stora eller färgade partiklar, ska injektionsflaskan kasseras.

• Spevigo är endast avsett för engångsbruk.

• Aseptisk teknik måste användas vid beredning av infusionsvätskan, lösningen:

  • För den rekommenderade dosen 900 mg, dra upp och kassera 15 ml från en 100 ml behållare med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, och ersätt långsamt med 15 ml spesolimab sterilt koncentrat (två 450 mg/7,5 ml injektionsflaskor)

  • För den rekommenderade dosen 450 mg, dra upp och kassera 7,5 ml från en 100 ml behållare med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, och ersätt långsamt med 7,5 ml spesolimab sterilt koncentrat (en 450 mg/7,5 ml injektionsflaska).

  • Blanda varsamt före användning. Den spädda infusionsvätskan, lösningen, ska användas omedelbart.

• Spevigo får inte blandas med andra läkemedel. En redan ansluten intravenös slang kan användas för administrering av spädd spesolimab, infusionsvätska, lösning, om ovanstående information om kompatibilitet beaktas. Slangen måste spolas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning, före och efter infusionen. Ingen annan infusion ska administreras parallellt via samma intravenösa infart.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat)

Klar till svagt opaliserande, färglös till svagt brungul lösning.