QUVIVIQ är avsett för vuxna med insomni sedan minst 3 månader där symtomen har en betydande påverkan på funktionsnivån dagtid.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Narkolepsi.

• Samtidig användning med starka CYP3A4-hämmare (se avsnitt Interaktioner).

Rekommenderad dos till vuxna är 50 mg en gång per kväll, inom 30 minuter före sänggåendet. Tabletten ska sväljas. När en lägre dos är lämplig enligt läkarens bedömning kan vissa patienter behandlas med 25 mg en gång per kväll (se avsnitt Varningar och försiktighet, Interaktioner och Farmakodynamik).

Maximal dygnsdos är 50 mg.

Behandlingstiden ska vara så kort som möjligt. Lämpligheten med fortsatt behandling ska utvärderas inom 3 månader och regelbundet därefter. Kliniska data är tillgängliga för upp till 12 månaders kontinuerlig behandling.

Behandlingen kan avbrytas utan nedtitrering.

Glömd dos

Om en patient glömmer att ta QUVIVIQ vid sänggåendet ska den missade dosen inte tas under natten.

Nedsatt leverfunktion

Vid lätt nedsatt leverfunktion är ingen dosjustering nödvändig. Vid måttligt nedsatt leverfunktion är rekommenderad dos 25 mg en gång per kväll (se avsnitt Farmakokinetik). Daridorexant har inte studerats vid kraftigt nedsatt leverfunktion och rekommenderas därför inte till denna patientgrupp (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion (inklusive svår) (se avsnitt Farmakokinetik).

Samtidig administrering med måttliga CYP3A4-hämmare

Rekommenderad dos vid användning tillsammans med måttliga CYP3A4-hämmare är en 25 mg tablett, en gång per kväll (se avsnitt Interaktioner).

Intag av grapefrukt eller grapefruktjuice på kvällen ska undvikas.

Samtidig administrering av CNS-depressiva medel

På grund av potentiellt additiva effekter kan det, vid samtidig administrering av CNS-depressiva medel, vara nödvändigt att justera dosen av QUVIVIQ och/eller det andra läkemedlet utifrån klinisk bedömning (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter (> 65 år). Begränsade data är tillgängliga för patienter över 75 år. Inga data är tillgängliga för patienter över 85 år.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för daridorexant för pediatriska patienter har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

QUVIVIQ kan tas med eller utan föda. Intag av QUVIVIQ strax efter en stor måltid kan dock fördröja insomningseffekten (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre

På grund av den allmänna risken för fallolyckor hos äldre ska daridorexant användas med försiktighet till denna population, även om kliniska studier inte har visat en ökad incidens av fallolyckor med daridorexant jämfört med placebo.

QUVIVIQ ska administreras med försiktighet till patienter över 75 år eftersom data avseende effekt och säkerhet i denna population är begränsade.

CNS-depressiva effekter

Eftersom daridorexant verkar genom att minska vakenhet ska patienter uppmanas att avstå från att utföra potentiellt farliga aktiviteter, framföra fordon eller använda tunga maskiner om de inte känner sig fullt alerta, särskilt under första behandlingsdagarna (se avsnitt Trafik).

Försiktighet ska iakttas vid samtidig förskrivning av QUVIVIQ och CNS-depressiva läkemedel på grund av potentiellt additiva effekter, och en dosjustering av antingen QUVIVIQ eller samtidigt administrerade CNS-depressiva medel ska övervägas.

Patienter ska uppmanas att inte dricka alkohol under behandling med QUVIVIQ (se avsnitt Interaktioner).

Sömnparalys, hallucinationer och kataplexiliknande symtom

Sömnparalys, oförmågan att röra sig eller tala i upp till flera minuter vid insomnande eller uppvaknande och hypnagoga/hypnopompa hallucinationer, inklusive livliga och obehagliga sinnesintryck, kan förekomma med daridorexant, främst under den första behandlingsveckan (se avsnitt Biverkningar).

Symtom liknande lindrig kataplexi har rapporterats med dubbla orexinreceptorantagonister.

Förskrivare ska förklara dessa händelsers beskaffenhet för patienter vid förskrivning av QUVIVIQ. Om sådana händelser inträffar ska patienten utredas vidare och, beroende på händelsens beskaffenhet och allvarlighetsgrad, ska utsättning övervägas.

Förvärring av depression samt självmordstankar

Hos patienter med primär depression som behandlades med sömnmedel har förvärring av depression samt självmordstankar rapporterats. Liksom med andra sömnmedel ska QUVIVIQ administreras med försiktighet till patienter som uppvisar symtom på depression.

Enstaka fall av självmordstankar har rapporterats i kliniska fas 3-studier hos patienter med preexisterande psykiatriska tillstånd och/eller stressrelaterade levnadsförhållanden, i samtliga behandlingsgrupper, inklusive placebogruppen. Självmordsbenägenhet kan förekomma hos patienter med depression och skyddsåtgärder kan behöva vidtas.

Patienter med psykiatrisk samsjuklighet

QUVIVIQ ska administreras med försiktighet till patienter med psykiatrisk samsjuklighet eftersom data avseende effekt och säkerhet i denna population är begränsade.

Patienter med nedsatt andningsfunktion

Daridorexant orsakade inte en högre incidens apné-/hypopnéhändelser eller syremättnadssänkning hos patienter med lindrig till måttlig (5 till < 30 händelser per timmes sömn) eller svår (≥ 30 händelser per timmes sömn) obstruktiv sömnapné (OSA). Inte heller orsakade det syremättnadssänkning hos patienter med måttlig kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Daridorexant har inte studerats hos patienter med svår KOL (FEV₁ < 40 % av förutsett värde).

Försiktighet ska iakttas när QUVIVIQ förskrivs ut till patienter med svår KOL.

Potential för missbruk och beroende

I kliniska studier med daridorexant sågs inga tecken på missbruk eller abstinenssymtom som tyder på fysiskt beroende efter utsättning av behandling hos patienter med insomni.

I en studie om missbruksrisken med daridorexant (50, 100 och 150 mg) som genomfördes på narkotikaanvändare utan sömnsvårigheter (n = 72) orsakade daridorexant (100 mg och 150 mg) en liknande grad av substansgillande som zolpidem (30 mg). Eftersom personer med missbruk eller beroende av alkohol eller andra substanser i anamnesen kan löpa högre risk för missbruk av QUVIVIQ ska dessa patienter följas noga.

Nedsatt leverfunktion

Användning rekommenderas inte till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Hjälpämnen

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Effekt av andra läkemedel på daridorexants farmakokinetik

CYP3A4-hämmare

Hos friska försökspersoner orsakade samtidig administrering av daridorexant 25 mg och den måttliga CYP3A4-hämmaren diltiazem (240 mg en gång dagligen) en ökning av parametrarna för daridorexanexponering AUC och C_max med 2,4 respektive 1,4 gånger. Hos patienter som tar måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin, ciprofloxacin, ciklosporin) är rekommenderad dos QUVIVIQ 25 mg.

Ingen klinisk studie har genomförts med en stark CYP3A4-hämmare. Samtidig användning av QUVIVIQ och starka CYP3A4-hämmare (t.ex. itrakonazol, klaritromycin, ritonavir) är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer).

Konsumtion av grapefrukt eller grapefruktjuice på kvällen ska undvikas.

CYP3A4-inducerare

Hos friska försökspersoner orsakade samtidig administrering med efavirenz (600 mg en gång dagligen), en måttlig CYP3A4-inducerare, en sänkning av parametrarna för daridorexantexponering, AUC och C_max, med 61 % respektive 35 %.

Samtidig användning av en måttlig eller stark CYP3A4-inducerare orsakar således avsevärt lägre daridorexantexponering, vilket kan minska effekten.

Gastriskt pH-modifierare

Darodorexants löslighet är pH-beroende. Hos friska försökspersoner orsakade samtidig administrering med famotidin (40 mg), ett medel som hämmar magsyrautsöndring, en minskning av C_max med 39 % medan AUC förblev oförändrad.

Ingen dosjustering är nödvändig vid samtidig användning av QUVIVIQ och behandlingar som minskar magsaftens surhetsgrad.

Citalopram

Hos friska försökspersoner hade samtidig administrering av 20 mg citalopram, en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), inte någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för 50 mg daridorexant.

Effekter av daridorexant på andra läkemedels farmakokinetik

Substrat för CYP3A4

I en klinisk studie genomförd på friska försökspersoner som fick daridorexant och midazolam (som är ett känsligt CYP3A4-substrat) såg man att daridorexant i dosen 25 mg inte påverkade midazolams farmakokinetik, vilket tyder på att induktion eller hämning av CYP3A4 inte förekommer vid denna dos. I en klinisk studie genomförd på friska försökspersoner som fick 50 mg daridorexant och midazolam, ökade exponeringen (AUC) för midazolam med 42 %, vilket tyder på en lätt hämning av CYP3A4. Samtidig administrering av 50 mg QUVIVIQ och känsliga CYP3A4‑substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. simvastatin i hög dos, takrolimus) ska hanteras med försiktighet. I samma studie inducerades inte CYP3A4 när 50 mg daridorexant administrerades under 7 dagar. Därför kan preventivmedel administreras samtidigt med QUVIVIQ.

Substrat för CYP2C9

I en klinisk studie genomförd på friska försökspersoner som fick daridorexant och warfarin (som är ett känsligt CYP2C9-substrat) såg man att daridorexant i dosen 50 mg inte påverkade warfarins farmakokinetik och farmakodynamik, vilket tyder på att påverkan på CYP2C9 inte förekommer. CYP2C9-substrat kan administreras med QUVIVIQ utan dosjustering.

Substrat för BCRP eller P-gp-transportörer

Daridorexant påverkade inte rosuvastatins farmakokinetik i kliniska studier genomförda på friska försökspersoner som fick 25 mg respektive 50 mg daridorexant och rosuvastatin (ett BCRP-substrat). Detta tyder på att hämning av BCRP inte förekommer vid dessa doser. BCRP-substrat kan administreras med QUVIVIQ utan dosjustering.

I en klinisk studie genomförd på friska försökspersoner som fick daridorexant 50 mg och dabigatranetexilat (som är ett känsligt P-gp-substrat), ökade AUC och C_max för dabigatran med 42 % respektive 29 %, vilket tyder på en lätt hämning av P-gp. Samtidig administrering av QUVIVIQ och P-gp-substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. digoxin) ska hanteras med försiktighet.

Alkohol

Hos friska försökspersoner orsakade samtidigt intag med alkohol förlängd absorption av daridorexant (t_max förlängdes med 1,25 timmar). Daridorexantexponering (C_max och AUC) och t_1/2 var oförändrade.

Citalopram

Hos friska försökspersoner påverkades citaloprams farmakokinetik inte av samtidig administrering av 50 mg daridorexant.

Farmakodynamiska interaktioner

Alkohol

Samtidig administrering av 50 mg daridorexant och alkohol ledde till additiva effekter på psykomotorisk funktion.

Citalopram

Ingen relevant interaktion på psykomotorisk funktion observerades när 50 mg daridorexant administrerades tillsammans med 20 mg citalopram till friska försökspersoner vid steady state.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast genomförts på vuxna.

Det finns inga data från användningen av daridorexant hos gravida kvinnor. Djurstudier tyder inte på skadliga reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

QUVIVIQ skall därför bara användas under graviditet om det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med daridorexant.

Tillgängliga data från en amningsstudie med 10 friska ammande kvinnor som fick 50 mg daridorexant tyder på att förekomsten av daridorexant i bröstmjölk är låg, där andelen av den maternella dosen daridorexant som utsöndras i bröstmjölk var 0,002%.

En risk för ökad sömnighet för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med QUVIVIQ efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data avseende effekten av daridorexantexponering på fertilitet hos människa. Djurstudier visar tyder inte på några effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Sömnmedel har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad crossover-studie med aktivt jämförelsemedel undersöktes effekter av daridorexantadministrering nattetid på körförmågan nästföljande morgon med hjälp av en körsimulator, 9 timmar efter dosering hos friska försökspersoner utan sömnstörningar i åldern 50 till 79 år. Tester genomfördes med daridorexant 50 mg efter 1 natts behandling (initial dosering) samt efter behandling 4 nätter i rad. Zopiklon 7,5 mg användes som aktivt jämförelsemedel.

Morgonen efter administrering av den första dosen orsakade daridorexant sämre körförmåga mätt med Standard Deviation of Lateral Position (SDLP), dvs. hur mycket föraren avviker från sin medelposition. Ingen effekt på körprestanda kunde påvisas efter administrering 4 nätter i rad. Zopiklon försämrade simultan körförmågan signifikant vid båda tidpunkterna.

Patienter ska uppmanas att avstå från att utföra potentiellt farliga aktiviteter samt att köra eller använda tunga maskiner, såvida de inte känner sig fullt alerta, särskilt under de första behandlingsdagarna (se avsnitt Varningar och försiktighet). För att minimera denna risk rekommenderas cirka 9 timmars mellanrum mellan intag av QUVIVIQ och körning eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna var huvudvärk och sömnighet.

Flertalet biverkningar var av lindrig till måttlig intensitet. Inga tecken på ett samband mellan dos och biverkningarnas frekvens eller allvarlighetsgrad observerades. Biverkningsprofilen hos äldre försökspersoner överensstämde med den hos yngre försökspersoner.

Lista över biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas biverkningar som förekom i studie 1 och studie 2 eller efter marknadsföringen.

Biverkningsfrekvensen definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data. Inom varje frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter fallande svårighetsgrad.

Säkerheten för daridorexant utvärderades i tre placebokontrollerade kliniska fas 3-studier. Totalt 1 847 försökspersoner (inklusive cirka 40 % äldre försökspersoner [≥ 65 år]) fick daridorexant 50 mg (N = 308), 25 mg (N = 618), 10 mg (N = 306) eller placebo (N = 615). Totalt 576 försökspersoner behandlades med daridorexant i minst 6 månader och 331 i minst 12 månader.

Tabell 1: Biverkningar

Organklass	Biverkning	Frekvens
Immunsystemet	Överkänslighet (inklusive hudutslag, nässelutslag)	Mindre vanliga
Psykiska störningar	Hallucinationer	Mindre vanliga
	Avvikande drömmar, mardrömmar	Mindre vanliga
	Sömngång	Mindre vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Vanliga
	Sömnighet	Vanliga
	Yrsel	Vanliga
	Sömnparalys	Mindre vanliga
Magtarmkanalen	Illamående	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Trötthet	Vanliga

Beskrivning av valda biverkningar

Sömnighet

Sömnighet rapporterades hos 3 % och 2 % av försökspersoner som behandlats med daridorexant 25 mg respektive 50 mg, jämfört med 2 % av försökspersoner som fått placebo.

Sömnparalys och hallucinationer

Sömnparalys rapporterades hos 0,5 % och 0,3 % av försökspersoner som fått daridorexant 25 mg respektive 50 mg, jämfört med inga rapporter i placebogruppen. Hypnagoga och hypnopompa hallucinationer rapporterades hos 0,6 % av försökspersoner som fick daridorexant 25 mg jämfört med inga fall med daridorexant 50 mg eller placebo. Sömnparalys och hallucinationer förekommer främst under de första behandlingsveckorna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I kliniska farmakologistudier fick friska försökspersoner enstaka doser på upp till 200 mg daridorexant (4 gånger den rekommenderade dosen). Vid supraterapeutiska doser observerades biverkningarna sömnighet, muskelsvaghet, uppmärksamhetsstörning, trötthet, huvudvärk och förstoppning.

Det finns ingen specifik antidot mot överdosering med daridorexant. I händelse av en överdos ska allmänna symtomatiska och understödjande åtgärder sättas in och patienten ska övervakas noga. Det är osannolikt att dialys är effektivt eftersom daridorexant i hög är bundet till proteiner.

Verkningsmekanism

Daridorexant är en dubbel orexinreceptorantagonist, med lika stark verkan på både orexin 1- och orexin 2‑receptorer. Orexinneuropeptiderna (orexin A och orexin B) stimulerar vakenhet genom sin verkan på orexinreceptorer. Daridorexant blockerar orexinneuropeptidernas aktivering av orexinreceptorer och hämmar därmed vakenhetsdrivet vilket banar väg för and sömn, utan att ändra sömnstadiefördelningen (enligt bedömning med elektroencefalogram hos gnagare eller polysomnograf hos patienter med insomni).

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten för daridorexant utvärderades i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier i fas 3 med parallella grupper. Studie 1 och studie 2 hade identisk studiedesign.

Totalt 1 845 försökspersoner med insomni (missnöje med sömnens kvantitet eller kvalitet i minst 3 månader och med kliniskt signifikant funktionsnedsättning eller försämrad funktion dagtid) randomiserades till att få antingen daridorexant eller placebo en gång dagligen, på kvällen, i minst 3 månader. I studie 1 randomiserades 930 försökspersoner till att få daridorexant 50 mg (N = 310), 25 mg (N = 310) eller placebo (N = 310). I studie 2 randomiserades 924 försökspersoner till att få daridorexant 25 mg (N = 309), 10 mg (N = 307) eller placebo (N = 308). Vid baslinjen var andelen försökspersoner med en poäng på 8‑14, 15‑21 och 22‑28 enligt självskattningsformuläret ISI (Insomnia Severity Index) 12 %, 58 % respektive 30 %.

I slutet av den 3 månader långa behandlingsperioden ingick en 7 dagar lång ”run out”-period i båda studierna efter vilken försökspersoner kunde gå vidare till en 9 månader lång, dubbelblind, placebokontrollerad förlängningsstudie (studie 3). Totalt 576 deltagare behandlades med daridorexant i minst 6 månader med kumulativ behandling, däribland 331 deltagare som behandlades i minst 12 månader.

Deltagare i studie 1 hade en genomsnittlig ålder på 55,4 år (intervall 18 till 88 år), med 39,1 % av deltagare ≥ 65 år, inklusive 5,8 % ≥ 75 år. Majoriteten var kvinnor (67,1 %).

Deltagare i studie 2 hade en genomsnittlig ålder på 56,7 år (intervall 19 till 85 år), med 39,3 % av deltagare ≥ 65 år, inklusive 6,1 % ≥ 75 år. Majoriteten var kvinnor (69,0 %).

Primära resultatmått avseende effekt för båda studierna var förändringen från baslinjen till månad 1 och månad 3 för sömnlatens till kontinuerlig sömn (LPS) och vakentid efter insomning (WASO), objektivt mätt med polysomnografi i ett sömnlaboratorium. LPS är ett mått på sömninduktion och WASO är ett mått på upprätthållen sömn.

Sekundära resultatmått som ingick i den statistiska testhierarkin med typ 1-felkontroll var patientrapporterad total sömntid (sTST) utvärderad varje morgon i hemmet med hjälp av ett sömndagboksformulär (SDQ) samt patientrapporterad funktionsnivå dagtid, bedömd med hjälp av delen om sömnighet i frågeformuläret IDSIQ (Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire), varje kväll i hemmet. Även total IDSIQ-poäng, poäng för vakenhet/kognition och delpoäng för humör utvärderades för att fullborda bedömningen av dagtidsfunktion.

Daridorexants effekt på sömn och dagtidsfunktion

I båda studierna ökade effekten av daridorexant med ökad dos på objektiva (LPS, WASO) och subjektiva (sTST) sömnvariabler samt på funktionsnivå dagtid uppmätt med IDSIQ-poäng, både vid månad 1 och månad 3.

I studie 1 sågs statistiskt signifikanta (p < 0,001) förbättringar med 50 mg-dosen jämfört med placebo för alla primära och sekundära resultatmått. För 25 mg-dosen uppnåddes statistisk signifikans genomgående för WASO och sTST i båda studierna samt för LPS i studie 1. 10 mg-dosen var inte effektiv.

Daridorexants effekt var likartad mellan subgrupper baserat på ålder, kön, etniskt ursprung och region.

Tabell 2: Effekt på sömnvariabler och dagtidsfunktion – studie 1

		50 mg N = 310	25 mg N = 310	Placebo N = 310
WASO (wake after sleep onset, minuter): upprätthållen sömn, objektivt bedömd med PSG
Baslinje	Genomsnitt (SD)	95 (38)	98 (39)	103 (41)
Månad 1	Genomsnitt (SD)	65 (35)	77 (42)	92 (42)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-29 [-33, -25]	-18 [-22, -15]	-6 [-10, -2]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-23 [-28, -18]	-12 [-17, -7]
Månad 3	Genomsnitt (SD)	65 (39)	73 (40)	87 (43)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-29 [-33, -25]	-23 [-27, -19]	-11 [-15, -7]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-18 [-24, -13]	-12 [-17, -6]
LPS (sömnlatens till kontinuerlig sömn, minuter: insomning, objektivt bedömd med PSG
Baslinje	Genomsnitt (SD)	64 (37)	67 (39)	67 (40)
Månad 1	Genomsnitt (SD)	34 (27)	38 (32)	46 (36)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-31 [-35, -28]	-28 [-32, -25]	-20 [-23, -17]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-11 [-16, -7]	-8 [-13, -4]
Månad 3	Genomsnitt (SD)	30 (23)	36 (34)	43 (34)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-35 [-38, -31]	-31 [-34, -27]	-23 [-26, -20]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-12 [-16, -7]	-8 [-12, -3]
sTST (subjektiv total sömntid, minuter): patientrapporterad
Baslinje	Genomsnitt (SD)	313 (58)	310 (60)	316 (53)
Månad 1	Genomsnitt (SD)	358 (74)	345 (66)	338 (65)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	44 [38, 49]	34 [29, 40]	22 [16, 27]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	22 [14, 30]	13 [5, 20]
Månad 3	Genomsnitt (SD)	372 (79)	358 (72)	354 (73)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	58 [51, 64]	48 [41, 54]	38 [31, 44]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	20 [11, 29]	10 [1, 19]
IDSIQ, delpoäng för sömnighet (dagtidsfunktion): patientrapporterad
Baslinje	Genomsnitt (SD)	22,5 (7,2)	22,1 (6,9)	22,3 (6,9)
Månad 1	Genomsnitt (SD)	18,6 (7,8)	19,4 (7,1)	20,3 (6,9)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-3,8 [-4,3, -3,2]	-2,8 [-3,3, -2,2]	-2,0 [-2,6, -1,5]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-1,8 [-2,5, -1,0]	-0,8 [-1,5, 0,0]
Månad 3	Genomsnitt (SD)	16,5 (8,1)	17,3 (7,6)	18,5 (7,8)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-5,7 [-6,4, -5,0]	-4,8 [-5,5, -4,1]	-3,8 [-4,5, -3,1]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-1,9 [-2,9, -0,9]	-1,0 [-2,0, 0,0]

CL = konfidensgränser, IDSIQ = frågeformulär om symtom och påverkan dagtid vid insomni (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire), LSM = minsta kvadratmedelvärde; PSG = polysomnografi; SD = standardavvikelse.

Tabell 3: Effekt på sömnvariabler och dagtidsfunktion – studie 2

		25 mg N = 309	Placebo N = 308
WASO (wake after sleep onset, minuter): upprätthållen sömn, objektivt bedömd med PSG
Baslinje	Genomsnitt (SD)	106 (49)	108 (49)
Månad 1	Genomsnitt (SD)	80 (44)	93 (50)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-24 [-28, -20]	-13 [-17, -8]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-12 [-18, -6]
Månad 3	Genomsnitt (SD)	80 (49)	91 (47)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-24 [-29, -19]	-14 [-19, -9]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-10 [-17, -4]
LPS (sömnlatens till kontinuerlig sömn, minuter: insomning, objektivt bedömd med PSG
Baslinje	Genomsnitt (SD)	69 (41)	72 (46)
Månad 1	Genomsnitt (SD)	42 (39)	50 (40)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-26 [-31, -22]	-20 [-24, -16]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-6 [-12, -1]
Månad 3	Genomsnitt (SD)	39 (37)	49 (46)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-29 [-33, -24]	-20 [-24, -15]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-9 [-15, -3]
sTST (subjektiv total sömntid, minuter): patientrapporterad
Baslinje	Genomsnitt (SD)	308 (53)	308 (52)
Månad 1	Genomsnitt (SD)	353 (67)	336 (63)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	44 [38, 49]	28 [22, 33]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	16 [8, 24]
Månad 3	Genomsnitt (SD)	365 (70)	347 (65)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	56 [50, 63]	37 [31, 43]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	19 [10, 28]
IDSIQ, delpoäng för sömnighet (dagtidsfunktion): patientrapporterad
Baslinje	Genomsnitt (SD)	22,2 (6,2)	22,6 (5,8)
Månad 1	Genomsnitt (SD)	18,7 (6,5)	19,8 (6,3)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-3,5 [-4,1, -2,9]	-2,8 [-3,3, -2,2]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-0,8 [-1,6, 0,1]
Månad 3	Genomsnitt (SD)	17,0 (7,0)	18,4 (6,6)
	Förändring från baslinjen LSM (95 % CL)	-5,3 [-6,0, -4,6]	-4,0 [-4,7, -3,3]
	Skillnad jämfört med placebo LSM (95 % CL)	-1,3 [-2,2, -0,3]

CL = konfidensgränser, IDSIQ = frågeformulär om symtom och påverkan dagtid vid insomni (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire), LSM = minsta kvadratmedelvärde; PSG = polysomnografi; SD = standardavvikelse.

Rebound-insomni

Potentialen för utsättningsfenomenet ”rebound”-insomni utvärderades under den behandlingsfria “run‑out”‑perioden med placebo efter 3 månaders behandling med daridorexant i studie 1 och studie 2, där man tittade på förändringar i LPS-, WASO- och sTST-värden från baslinjen fram till “run‑out”‑perioden. Vid den rekommenderade 50 mg-dosen förbättrades de genomsnittliga värdena vid “run‑out” för samtliga tre resultatmått jämfört med baslinjen (-15, -3 och 43 minuter för LPS, WASO respektive sTST), vilket tyder på att inga tecken på ”rebound”-insomni förekom efter utsättning av behandling.

Säkerhet under nattetid

Effekten av daridorexant avseende säkerheten under nattetid utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad studie med 18 friska vuxna (< 65 år) och 18 friska äldre (≥ 65 år) deltagare. Postural instabilitet mättes med hjälp av en balansmätare. Försökspersonerna utvärderades, cirka 5 minuter efter uppvaknande, under en schemalagd väckning 4 timmar efter administrering av 25 eller 50 mg daridorexant. Benägenheten att vakna som svar på ljudstimuli samt kognitiv funktion (minne) utvärderades också i studien.

I subgruppen med friska vuxna (< 65 år) orsakade administrering av daridorexant 25 mg och 50 mg ökad postural instabilitet, med skillnader i minsta kvadratmedelvärde (95 % KI) på 64,8 mm (16,0; 113,7) respektive 97,3 mm (48,4; 146,1), jämfört med placebo.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för daridorexant för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för insomni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Daridorexant absorberas snabbt efter oral administrering och når högsta plasmakoncentrationer inom 1‑2 timmar. Med en oral dos på 100 mg har daridorexant en absolut biotillgänglighet på 62 %.

Daridorexantexponering i plasma är dosproportionell mellan 25 och 50 mg.

Effekter av föda

Hos friska försökspersoner påverkade föda inte total exponering. Efter administrering av en fettrik och kaloririk måltid förlängdes tmax för 50 mg daridorexant med 1,3 timmar och Cmax minskade med 16 %.

Distribution

Daridorexant har en distributionsvolym på 31 l. Daridorexant är i hög grad bundet (99,7 %) till plasmaproteiner, främst till albumin och, i mindre utsträckning, till orosomukoid (surt alfa-glykoprotein). Förhållandet blod/plasma är 0,64.

Metabolism

Daridorexant genomgår omfattande metabolism och metaboliseras främst av CYP3A4 (89 %). Andra CYP-enzymer saknar klinisk relevans och bidrar var för sig till mindre än 3 % av metabolt clearance. Ingen av de viktigaste humana metaboliterna (M1, M3 och M10) bidrar till läkemedlets farmakologiska effekt.

Daridorexant hämmar ett flertal CYP-enzymer in vitro. Den starkaste hämningen sågs för CYP3A4 med ett K_i på 4,6‑4,8 µM (se avsnitt Interaktioner). Hämning av CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 var mindre uttalad, med IC₅₀-värden i intervallet 8,2‑1,9 µM. Daridorexant inducerar CYP3A4 mRNA-uttryck i humana leverceller med ett EC₅₀ på 2,3 µM och, i mindre utsträckning, CYP2C9 och CYP2B6. Uppreglering av alla CYP-enzym medieras via aktivering av PXR-receptorn med ett EC₅₀ på 3 µM. Daridorexant inducerar inte CYP1A2.

Daridorexant hämmar olika transportörer in vitro med starkast hämmande effekt på BCRP med ett IC₅₀ på 3,0 µM (se avsnitt Interaktioner). Hämning av andra transportörer inklusive OATP, OAT3, OCT1, MATE-2K, MATE1 och P-gp/MDR1 var mindre uttalad, med IC₅₀-värden i intervallet 8,4‑71 µM.

Eliminering

Den huvudsakliga utsöndringsvägen är via avföringen (cirka 57 %) följt av urinen (cirka 28 %). Endast spår av modersubstansen påvisades i urin och avföring.

Daridorexants terminala halveringstid är cirka 8 timmar.

PK-profilen för daridorexant efter flerdosadministrering visade liknande PK-parametrar som de som observerats efter administrering av enstaka doser. Ingen ackumulering observerades.

Farmakokinetik i särskilda populationer

Inga kliniskt signifikant skillnader i daridorexants farmakokinetik konstaterades baserat på ålder, kön, etniskt ursprung eller kroppsstorlek. Begränsade PK-data är tillgängliga för patienter över 75 år.

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en enstaka dos på 25 mg daridorexant hade försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 5‑6) liknande exponering för obundet daridorexant som friska försökspersoner). Hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-poäng 7‑9) sågs en 1,6 gånger högre exponering för obundet daridorexant (AUC) och en 2,1 gånger längre halveringstid jämfört med hos friska frivilliga. 

Baserat på dessa resultat rekommenderas en dosjustering hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Daridorexant har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh‑poäng ≥ 10), och rekommenderas inte.

Nedsatt njurfunktion

Efter administrering av en enstaka dos på 25 mg var PK-parametrarna för daridorexant lika hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion jämfört med friska försökspersoner.

Baserat på dessa resultat kan daridorexant administreras till patienter med funktionsnedsättning av någon grad utan att dosen behöver justeras.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Daridorexant visade heller inte några tecken på risk för missbruk eller fysiskt beroende.

Inga biverkningar observerades i studier med upprepad dosering hos råtta och hund vid exponeringar 72 respektive 14 gånger högre än exponering hos människa vid den högsta rekommenderade dosen på 50 mg/dag.

Hos hundar observerades episoder av plötslig muskelsvaghet, snarlik kataplexi, som överdrivna farmakologiska effekter av daridorexant från och med vecka 7 vid stimulering i lek, men förekom inte efter att behandlingen satts ut. En övergripande nivå där inga biverkningar observeras (NOEL) fastställdes med exponeringar 45 gånger (kvinnor) och 78 gånger (män) högre än klinisk exponering med 50 mg/dag för den fria fraktionen.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

QUVIVIQ 25 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerade tablett innehåller daridorexanthydroklorid motsvarande 25 mg daridorexant.

QUVIVIQ 50 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerade tablett innehåller daridorexanthydroklorid motsvarande 50 mg daridorexant.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mannitol (E421)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Povidon

Kroskarmellosnatrium

Kiseldioxod

Magnesiumstearat

Filmdragering

Hypromellos (E464)

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Glycerol

Talk (E553)

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172; 50 mg tabletter)

Röd järnoxid (E172; 25 mg och 50 mg tabletter)

Svart järnoxid (E172; 25 mg och 50 mg tabletter)

Ej relevant.

Hållbarhet

4 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

QUVIVIQ 25 mg filmdragerade tabletter

Ljuslila, avrundade och triangelformade filmdragerade tabletter, präglade med ”25” på en sida och ”i” på den andra sidan.

QUVIVIQ 50 mg filmdragerade tabletter

Ljusorange, avrundade och triangelformade filmdragerade tabletter, präglade med ”50” på en sida och ”i” på den andra sidan.