Detta läkemedel är endast avsett för diagnostik.

Efter radiomärkning med gallium(⁶⁸Ga)kloridlösning är den erhållna lösningen av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid indicerat för positronemissionstomografi (PET) för avbildning av överuttryck av somatostatinreceptorn hos vuxna patienter med bekräftade eller misstänkta väldifferentierade gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer (GEP-NET) för lokalisering av primära tumörer och deras metastaser.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot någon av det radiomärkta läkemedlets komponenter.

Läkemedlet får endast administreras av utbildad hälso- och sjukvårdspersonal med teknisk expertis vad gäller att utföra och hantera nukleärmedicinska diagnostiska medel och endast i lämpliga lokaler.

Dosering

Den rekommenderade aktiviteten för en vuxen som väger 70 kg är 100 till 200 MBq administrerad via direkt, långsam, intravenös injektion. Aktiviteten ska anpassas till patientens egenskaper, den typ av PET-kamera som används samt avbildningsläget.

Äldre

Ingen särskild dosregim krävs för äldre patienter.

Nedsatt njur-/leverfunktion

Säkerheten och effekten av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid har inte studerats hos patienter med nedsatt njureller leverfunktion.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid har inte fastställts för pediatriska populationen, där den effektiva dosen kan skilja sig från dosen för vuxna. Det finns ingen rekommendation för användning av SomaKit TOC hos pediatriska patienter.

Administreringssätt

SomaKit TOC är avsett för intravenös användning och endast för engångsbruk. Detta läkemedel ska radiomärkas innan det administreras till patienten.

Aktiviteten hos gallium(⁶⁸Ga)edotreotid måste mätas med en aktivitetsmätare omedelbart före injektionen.

Injektionen av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid måste administreras intravenöst för att undvika lokal extravasation vilket leder till oavsiktlig bestrålning av patienten och avbildningartefakter.

För instruktioner om extemporeberedning av läkemedlet innan det administreras, se avsnitten Hållbarhet, förvaring och hantering och 12.

För förberedelse av patient, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Avbildning

Radiomärkt SomaKit TOC är lämpligt för medicinsk avbildning med PET. Avbildningen måste inkludera avbildning av hela kroppen från skallen till mitten på låren. Rekommenderad tid för avbildning är 40 till 90 minuter efter injektion. Avbildningens starttid och varaktighet ska anpassas efter den utrustning som används samt patientens och tumörens egenskaper för att få bästa tänkbara kvalitet på avbildningen.

Potential för överkänslighet eller anafylaktiska reaktioner

Om överkänslighet eller anafylaktiska reaktioner uppstår måste administreringen av läkemedlet omedelbart avbrytas och intravenös behandling sättas in, om så är nödvändigt. För att möjliggöra omedelbara åtgärder i akuta situationer måste nödvändiga läkemedel och anordningar, såsom endotrakealtub, finnas direkt tillgängliga.

Individuell nytta-riskbedömning

För varje patient måste strålningsexponeringen kunna motiveras av den troliga nyttan. Den tillförda radioaktiviteten ska i varje enskilt fall vara så låg som möjligt för att erhålla den efterfrågade diagnostiska informationen.

Nedsatt njur-/leverfunktion

Nytta-riskförhållandet måste noga övervägas för dessa patienter på grund av risken för ökad strålningsexponering.

Pediatrisk population

För information om användning i den pediatriska populationen, se avsnitt Dosering.

Förberedelse av patient

Patienten ska vara väl hydrerad före undersökningen och ombes tömma urinblåsan så ofta som möjligt under de första timmarna efter undersökningen för att minska strålningen.

Tolkningsfel av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid-bilder

PET-bilderna med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid avspeglar förekomsten av somatostatinreceptorer i vävnaderna.

Organ med högt fysiologiskt upptag av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid inkluderar mjälten, njurarna, levern, hypofysen, sköldkörteln och binjurarna. Högt fysiologiskt upptag av gallium(68Ga)edotreotid i bukspottkörtelns processus uncinatus kan också observeras.

Ett ökat fysiologiskt upptag av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid är inte specifikt för GEP-NET. Hälso- och sjukvårdspersonal bör vara medveten om att ytterligare avbildning eller histologiska och/eller andra relevanta undersökningar kan krävas för att fastställa diagnosen.

På grund av fysiologiskt upptag av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid kan ektopisk mjälte eller accessorisk mjälte i pankreas upptäckas av en tillfällighet med somatostatinreceptorinriktad diagnostik. Fall där sådant upptag felaktigt har diagnostiserats som neuroendokrina tumörer, vilket leder till onödiga ingrepp, har rapporterats. Påverkan på mjälten (t.ex. splenektomi, ektopisk mjälte och accessorisk mjälte i pankreas) ska därför tas i beaktande som en relevant faktor vid rapportering av resultat från diagnostik riktad mot somatostatinreceptorn.

Vid positiva resultat behöver man också överväga om annan sjukdom som karakteriseras av höga somatostatinreceptorkoncentrationer föreligger. Exempelvis kan ökad densitet av somatostatinreceptorerna uppkomma vid följande sjukdomstillstånd: subakuta inflammationer (områden med ansamlingar av lymfocyter, inklusive reaktiva lymfkörtlar, till exempel efter vaccination), sköldkörtelsjukdomar (t.ex. sköldkörtelautonomi och Hashimotos sjukdom), tumörer i hypofysen, neoplasmer i lungorna (småcelligt karcinom), meningiom, bröstkarcinom, lymfoproliferativ sjukdom (t.ex. Hodgkins sjukdom och non-Hodgkins lymfom) och tumörer som uppstår från vävnader med embryologiskt ursprung i neurallisten (t.ex. paragangliom, medullärt sköldkörtelkarcinom, neuroblastom, feokromocytom).

Vid fall av Cushings syndrom kan en långvarig exponering för endogen hyperkortisolism göra att uttrycket av somatostatinreceptorer nedregleras och inverka negativt på resultaten från avbildningen av somatostatinreceptorer med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid. Hos patienter med GEP-NET och Cushings syndrom ska man därför föreslå att hyperkortisolismen normaliseras innan PET utförs med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid.

Begränsningar med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid-avbildning

Ett genomgående fynd i GEP-NET är ett mer intensivt upptag av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid än den normala bakgrunden. GEP-NET-lesioner som inte uttrycker somatostatinreceptorer i tillräckligt hög densitet kan emellertid inte visualiseras med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid. PET-bilder med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid ska tolkas visuellt och semikvantitativ mätning av gallium(⁶⁸Ga)edotreotidupptag ska inte användas för klinisk tolkning av bilder.

Data som stöder användning av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid för att förutsäga och övervaka behandlingssvar på peptidreceptor-radionuklidbehandling (PRRT) i histologiskt bekräftade metastatiska NET är begränsade (se avsnitt Farmakodynamik).

Samtidig användning av somatostatinanaloger

Avbildning med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid utförs företrädesvis dagen/dagarna innan nästa administrering av en somatostatinanalog. Se avsnitt Interaktioner.

Efter undersökningen

Nära kontakt med spädbarn och gravida kvinnor ska begränsas under de första 12 timmarna efter administreringen.

Särskilda varningar

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs är näst intill natriumfritt.

Eftersom den radiomärkta gallium(⁶⁸Ga)edotreotidlösningen har ett surt pH-värde kan oavsiktlig extravasation orsaka lokal irritation. Om extravasation uppstår måste injektionen avbrytas, injektionsstället måste bytas och det påverkade området ska sköljas med natriumkloridlösning.

För försiktighetsåtgärder med hänsyn till miljöpåverkan, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Somatostatin och dess analoger konkurrerar troligtvis om att binda till samma somatostatinreceptorer. Vid behandling av patienter med somatostatinanaloger utförs därför avbildning företrädesvis med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid dagen/dagarna innan nästa administrering av en somatostatinanalog. Långvarig exponering för endogen hyperkortisolism kan göra att uttrycket av somatostatinreceptorer nedregleras och inverka negativt på resultaten från avbildningen av somatostatinreceptorer med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid. Hos patienter med Cushings syndrom ska man därför överväga att hyperkortisolismen normaliseras innan PET utförs med SomaKit TOC.

Det finns vissa bevis för att kortikosteroider kan inducera nedreglering av somatostatinreceptorer av subtyp 2 (SSTR2). Upprepad administrering av höga doser av glukokortikosteroider före administrering av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid kan förorsaka att SSTR2-uttrycket blir otillräckligt för adekvat visualisering av somatostatinreceptorpositiva NET.

Fertila kvinnor

När radioaktiva läkemedel ska administreras till en fertil kvinna är det viktigt att avgöra om hon är gravid eller inte. Varje kvinna som har en utebliven menstruationsblödning bör betraktas som gravid tills motsatsen har bevisats. Om det finns tvivel beträffande kvinnans eventuella graviditet (utebliven menstruationsblödning, oregelbunden blödning, osv.) bör alternativa tekniker utan joniserande strålning (i förekommande fall) erbjudas patienten.

Graviditet

Inga data finns tillgängliga vad gäller användning av detta läkemedel under graviditet. Radionuklidtekniker som används på gravida kvinnor innebär att även fostret får en strålningsdos. Under graviditeten ska därför endast nödvändiga undersökningar utföras där den troliga nyttan vida överskrider risken för modern och fostret.

Före administreringen av radioaktiva läkemedel till ammande mödrar bör man överväga möjligheten att skjuta upp administreringen av radionuklid tills amningen har upphört, samt välja lämpligast radioaktivt läkemedel och beakta att radioaktiviteten utsöndras i bröstmjölken. Om administreringen anses vara nödvändig bör amningen avbrytas under 12 timmar och den urmjölkade bröstmjölken kastas.

Nära kontakt med spädbarn ska begränsas under de första 12 timmarna efter injektionen.

Inga studier utfördes där påverkan på fertiliteten utvärderades.

Gallium(⁶⁸Ga)edotreotid har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Exponering för joniserande strålning förknippas med framkallandet av cancer och en potential för utveckling av ärftliga defekter. Eftersom den effektiva dosen är 4,5 mSv när den maximala rekommenderade aktiviteten på 200 MBq administreras, förväntas sannolikheten för biverkningar vara låg.

Biverkningarna indelas i grupper enligt MedDRA-konventionen om frekvens: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens: smärta vid injektionsstället

Beskrivning av utvalda biverkningar

Fall där fysiologiskt upptag av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid i mjältvävnad felaktigt har diagnostiserats som neuroendokrina tumörer, vilket leder till onödiga ingrepp, har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid administrering av en strålningsöverdos ska patientens absorberade dos om möjligt minskas genom att öka radionuklidens eliminering från kroppen genom täta urineringar eller genom ökad hydrering och frekventa blåstömningar. En beräkning av den effektiva dos som har använts kan underlätta.

Verkningsmekanism

Gallium(⁶⁸Ga)edotreotid binder till somatostatinreceptorer. In vitro-studier visar att radioaktiva läkemedel huvudsakligen binder till SSTR2, men också i mindre utsträckning till SSTR5. Semikvantitativ korrelation mellan upptag av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid i tumörer och densitet av SSTR i histopatologiska prov har inte utvärderats in vivo, varken hos GEP-NET-patienter eller i normala organ. Bindningen av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid in vivo till strukturer på receptorer andra än SSTR förblir dessutom okänd.

Farmakodynamisk effekt

Vid de kemiska koncentrationer som används vid diagnostiska undersökningar tycks gallium(⁶⁸Ga)edotreotid inte ge någon kliniskt relevant farmakodynamisk effekt. Edotreotid är en somatostatinanalog. Somatostatin är en signalsubstans i centrala nervsystemet, men även ett hormon som binder till celler av neuroendokrint ursprung och hämmar frisättning av tillväxthormon, insulin, glukagon och gastrin. Det finns inga data om huruvida intravenös administrering av edotreotid åstadkommer varierande nivåer av gastrin och glukagon i serum.

Klinisk effekt och säkerhet

För detektion av det primära GEP-NET-stället i händelse av stigande nivåer av en relevant biokemisk tumörmarkör eller vid konstaterade NET-metastaser var patientbaserad känslighet och specificitet för gallium(⁶⁸Ga)edotreotid 100 % (4/4) respektive 89 % (8/9) i en prospektiv studie genomförd av Gagriel et al. 2007. Lesionsdetektionsfrekven var 75 % (3/4) i subgruppen med patienter med okänt primärtumörställe i den prospektiva studien genomförd av Frilling et al. 2010. I en retrospektiv avhandling av Schreiter et al. 2014 visade intraindividuell jämförelse i en subgrupp med 20 patienter att gallium(⁶⁸Ga)edotreotid gjorde det möjligt att lokalisera primärtumören hos 9/20 (45 %) av patienterna medan indium (¹¹¹In) pentetreotid gjorde så hos 2/20 (10 %).

I en prospektiv intraindividuell jämförelse visades att lesioner bättre detekteras med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid än med indium (¹¹¹In) pentetreotid. En lesionsdetektionsfrekvens på 100 % (40/40) jämfört med 85 % (34/40) observerades i en studie genomförd av Hofmann et al. 2001 till vilken patienter med histologiskt bekräftad NET i bronker (n=2) eller mellersta delarna av magtarmkanalen (n=6) rekryterats. I studien genomförd av Buchmann et al. 2007 av 27 patienter mestadels med GEP-NET (59 %) eller NET med okänd primärcancer (30 %) identifierades 279 lesioner med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid jämfört med 157 lesioner med indium (¹¹¹In) pentetreotid. I studien genomförd av Van Binnebeek et al. 2015 av 53 patienter med metastatisk GEP-NET [mestadels GEP-NET (n=,9) eller NET av okänt ursprung (n=6)] var lesionsbaserad detektionsfrekvens med gallium(⁶⁸Ga)edotreotid 99,9 % (1098/1099) jämfört med 60 % (660/1099) för indium (¹¹¹In) pentetreotid baserat på uppföljningsbilder. I studien genomförd av Lee et al. 2015 av GEP-NET-patienter detekterades totalt 35 positiva lesioner hos 10 patienter med antingen gallium(⁶⁸Ga)edotreotid-PET/-CT eller indium (¹¹¹In) pentetreotid SPECT/CT medan 3 patienter inte uppvisade några positiva lesioner med någon av bildtagningsmetoderna. Gallium(⁶⁸Ga)edotreotid detekterade 35/35 (100 %) av lesioner jämfört med 19/35=54 % för indium (¹¹¹In) pentetreotid SPECT/CT. I studien genomförd av Kowalski et al. 2003 av 4 patienter med GEP-NET visade gallium ( ⁶⁸Ga) edotreotid en bättre patientbaserad detektionsfrekvens (100 %) än indium (¹¹¹In) pentetreotid (50 %).

Tillgängliga data om klinisk effekt av gallium (⁶⁸Ga)edotreotid för indikationen att förutsäga och övervaka behandlingsvar på peptidreceptor-radionuklidbehandling (PRRT) vid histologiskt bekräftad metastatiskt NET är begränsade. Fem studier har lämnats in – en av dem prospektiv (Gabriel et al. 2009) och fyra retrospektiva (Kroiss et al. 2013, Ezziddin et al. 2012, Kratochwil et al. 2015 och Luboldt et al.2010a). I studien genomförd av Gabriel et al. 2009 jämfördes gallium (⁶⁸Ga)edotreotid före PRRT med CT eller MRI med hjälp av RECIST-kriterierna (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Gallium (⁶⁸Ga)edotreotid-PET och -CT visade överensstämmande resultat hos 32 patienter (70 %) och icke överensstämmande resultat hos 14 patients (30 %) med 9 fall av progressiv sjukdom och 5 av remission.

Den retrospektiva studien genomförd av Kroiss et al. 2013 av 249 NET-patienter visade att PRRT inte signifikant påverkar semikvantitativt upptag av gallium (⁶⁸Ga)edotreotid-PET, förutom i levermetastaser hos patients med NET, men studien saknade histologiska bekräftelseer. De tre återstående retrospektiva studierna rekryterade små patientpopulationer (från 20 till 28 GEP-NETpatienter eller patienter med cancer med okänt ursprung) och fann att semikvantitativt upptag i gallium ( ⁶⁸Ga)edotreotid-PET-undersökningar före PRRT korrelerade med tumör-absorberade doser per injicerad aktivitet för den efterföljande första behandlingscykeln, skiljde sig mellan lesioner klassificerade som svarande och icke-svarande efter tre PRRT-cykler samt gjorde det lättare att utskilja levermetastaser från normal levervävnad.

Farmakokinetiska egenskaper

Distribution

Efter intravenös injektion sker en snabb clearance av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid från blodet enligt en biexponentiell eliminering av aktiviteten med halveringstider på 2,0 ± 0,3 min respektive 48 ± 7 min.

Organupptag

Organet med det högsta fysiologiska upptaget av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid är mjälten, följt av njurarna. Upptaget i levern och hypofysen, sköldkörteln och binjurarna är lägre. Högt fysiologiuskt upptag av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid kan också observeras i bukspottkörtelns processus uncinatus. Cirka 50 minuter efter intravenös administrering har ackumuleringen av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid nått en platå i alla organ.

Organupptaget har visats vara åldersberoende i normala vävnader hos vuxna och också övervägande könsoberoende (förutom sköldkörteln och bukspottkörtelns främre del).

Eliminering

Inga radioaktiva metaboliter detekterades i serum inom 4 timmar efter intravenös injektion av gallium(⁶⁸Ga)edotreotid.

Cirka 16 % av gallium(⁶⁸Ga)edotreotidaktiviteten avlägsnas från kroppen via urinen inom 2 till 4 timmar. Peptiden utsöndras via njurarna som en intakt förening.

Halveringtid

Förutsatt att elimineringshastigheten är avsevärt långsammare än den fysiska halveringstiden för gallium(⁶⁸Ga) (68 min) kommer den biologiska halveringstiden ha en liten inverkan på läkemedlets effektiva halveringstid, som därför förväntas vara lite mindre än 68 minuter.

Nedsatt njur-/leverfunktion

Farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion har inte fastställts.

Absorberad dos och effektiv dos

Gallium-68 sönderfaller med en halveringstid på 68 min till stabilt zink-68, 89 % genom positronemission med en genomsnittlig energi på 836 keV följt av fotonisk annihilationsstrålning på 511 keV (178 %), 10 % genom elektroninfångning (röntgen eller Augeremission) och 3 % genom 13 gammaövergångar från 5 exciterade nivåer.

Absorberad dos och effektiv dos för gallium(⁶⁸Ga)edotreotid beräknades av Sandstrom et al. (2013), med hjälp av programvaran OLINDA/EXM 1.1 (tabell 1).

Tabell 1: Absorberad dos och effektiv dos för gallium(⁶⁸Ga)edotreotid

Absorberad dos i valda organ	mGy/MBq
Organ	Medelvärde
Binjurar	0,077
Hjärna	0,010
Bröst	0,010
Gallblåsans vägg	0,015
Nedre tjocktarmsvägg	0,015
Tunntarm	0,023
Magsäckens vägg	0,013
Övre tjocktarmsvägg	0,020
Hjärtats vägg	0,020
Njurar	0,082
Lever	0,041
Lungor	0,007
Muskulatur	0,012
Äggstockar	0,015
Bukspottkörtel	0,015
Röd benmärg	0,016
Osteogena celler	0,021
Hud	0,010
Mjälte	0,108
Testiklar	0,011
Thymus	0,011
Sköldkörtel	0,011
Urinblåsans vägg	0,119
Livmodern	0,015
Total kropp	0,014
Effektiv dos mSv/MBq 0,021	0,021

Den effektiva dos som uppnås vid administrering av en aktivitet på 200 Mbq till en vuxen person på 70 kg är cirka 4,2 mSv.

För en administrerad aktivitet på 200 Mbq är en typiska strålningsdosen till de kritiska organen, vilka är urinblåsans vägg, mjälten, njurarna och binjurarna, cirka 24, 22, 16 respektive 15 mGy.

Icke-kliniska data avslöjade inga särskilda risker för gallium(⁶⁸Ga)edotreotid hos människa.

En utvärdering av lokal tolerans resulterade i lindriga till måttliga tecken på inflammation i det perivaskulära området hos vissa djur, vilket kan bero på lösningens sura pH.

Inga studier har utförts med avseende på fertilitet, embryologi, mutagenicitet eller långvarig cancerogenitet.

Vad gäller det nya hjälpämnet (1,10-fenantrolin) observerades inga tecken på toxicitet under toxicitetsstudien som utfördes med satsens formulering av SomaKit TOC, vilken innehöll 1,10- fenantrolin i en dos som var 400 gånger högre än den humana dosen.

Genotoxicitetsstudier av 1,10-fenantrolin som finns att tillgå i publicerad litteratur visar negativa resultat i Ames test (analys av bakteriemutationer) medan en analys av muslymfom indikerar en eventuell genotoxicitet vid koncentrationer som är 750 högre än den blodkoncentration av 1,10- fenantrolin som maximalt kan uppnås hos patienter. Även om gränsvärdena för de genotoxiska och cancerogena orenheterna används som referens för värsta tänkbara fall, anses dock risken i samband med spårmängder av 1,10-fenantrolin i formuleringen SomaKit TOC vara försumbar vid den dos som administreras hos patienter. Exponeringen för 1,10-fenantrolin (5 µg/dos) är 24 gånger lägre än det accepterade dagsintaget (120 µg/dag för exponeringar <1 månad).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska med pulver innehåller 40 mikrogram edotreotid.

Radionukliden ingår inte i satsen.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver

1,10-fenantrolin

Gentisinsyra

Mannitol (E421)

Buffert

Myrsyra

Natriumhydroxid (E524)

Vatten för injektionsvätskor

Efter radiomärkning innehåller den erhållna lösningen även, som hjälpämne, saltsyra från generatorns eluat.

Radiomärkning av bärarmolekyler med gallium(⁶⁸Ga)klorid är väldigt känsligt för närvaro av spårmängder av metalliska orenheter. Endast spruta och sprutnålar som kan minimera spårmängdsnivåerna av metalliska orenheter (t.ex. icke-metalliska eller silikonbelagda nålar) ska användas.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt 12.

Edotreotid

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Sats förpackad för försäljning

2 år.

Efter radiomärkning

4 timmar.

Förvaras vid högst 25 °C efter radiomärkning.

Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omgående. Om den inte används omgående är förvaringstider vid användning och förhållanden före användning användarens eget ansvar.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C).

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter radiomärkning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Förvaring av radioaktiva läkemedel ska ske i enlighet med nationell lagstiftning om radioaktiva material.

Särskilda anvisningar för destruktion

Allmänna varningar

Radioaktiva läkemedel får endast tas emot, användas och administreras av behörig personal i en för ändamålet avsedd klinisk miljö. Mottagande, förvaring, användning, transport och destruktion hanteras i enlighet med gällande bestämmelser och/eller tillämpliga tillstånd från behörig myndighet.

Radioaktiva läkemedel ska beredas på ett sätt som uppfyller både strålskyddskrav och krav på farmaceutisk kvalitet. Lämpliga aseptiska försiktighetsåtgärder ska vidtas.

Injektionsflaskornas innehåll är endast avsett för beredning av gallium(⁶⁸Ga)edotreotidinjektionsvätska, lösning, och får inte administreras direkt till patienten utan att först ha genomgått beredningsförfarandet.

Varje injektionsflaska med 40 mikrogram innehåller ett överskott avläkemedlet. Det rekommenderas dock att injektionsflaskan bereds enligt anvisningarna och används för en enda patientdos baserat på aktiviteten som ska injiceras; eventuellt återstående material ska kasseras efter radiomärkning och användning.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

Anvisningar om radiomärkning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 12.

Läkemedlet får inte användas om det någon gång under beredningen av produkten skulle visa sig att injektionsflaskorna inte är intakta.

Alla administreringsförfaranden ska genomföras på ett sätt som minimerar risken för kontaminering av läkemedlet och bestrålning av dem som administrerar läkemedlet. Adekvat strålningsskydd är obligatoriskt.

Innehållet i satsen före radiomärkningen är inte radioaktivt. Efter tillsats av gallium(⁶⁸Ga)kloridlösning måste dock adekvat strålningsskydd upprätthållas för den slutliga beredningen.

Administrering av radioaktiva läkemedel innebär risker för andra personer genom extern strålning eller kontaminering från urinrester, kräkningar, blod, osv. Strålningsskyddande försiktighetsåtgärder måste därför vidtas i enlighet med nationell lagstiftning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Instruktion för beredning av radiofarmaka

Strålskyddskrav – Hantering av läkemedlet

Använd vattentäta handskar, effektivt strålningsskydd och lämpliga säkerhetsåtgärder under hanteringen av radiomärkt SomaKit TOC för att undvika att patienten, hälso- och sjukvårdspersonal och övriga personer utsätts för onödig strålning.

Radioaktiva läkemedel får endast användas av eller under kontroll av sjukvårdspersonal som gjorts behörig genom specifik utbildning och erfarenhet vad gäller en säker användning och hantering av radionuklider och vars erfarenhet och utbildning har godkänts av lämpligt statligt organ med tillstånd att godkänna användningen av radionuklider.

Gallium(⁶⁸Ga)edotreotidlösningen måste beredas på ett sätt som uppfyller både strålskyddskrav och krav på farmaceutisk kvalitet, särskilt vad gäller aseptisk teknik. Läkemedlet får inte användas om det någon gång under beredningen av läkemedlet skulle visa sig att injektionsflaskorna inte är intakta.

En 1 ml-spruta med minimalt oanvänt utrymme (”dead space”) måste användas för att noggrant mäta korrekt volym reaktionsbuffert som ska tillsättas under beredningen. Spruta av glas får inte användas.

För administrering ska lösningen dras upp via proppen med användning av en endosspruta försedd med lämpligt skydd och en steril nål för engångsbruk eller med ett godkänt automatiserat applikationssystem.

Beredningsmetod

SomaKit TOC tillhandahålls som en sats innehållande två injektionsflaskor. Den är avsedd att radiomärkas med en gallium(⁶⁸Ga)kloridlösning som uppfyller kraven i monografi 2464 Gallium ( ⁶⁸Ga) chloride solution for radiolabelling i den europeiska farmakopén och som dessutom är steril och har testats för kompatibilitet med SomaKit TOC. Endast generatorer som har godkänts som läkemedel i EU ska användas. Se gällande generators produktresumé för ytterligare information.

Följande godkända generatorer har visats vara kompatibla med SomaKit TOC:

• GalliaPharm, 0,74 - 1,85 GBq, radionuklidgenerator (Eckert & Ziegler Radiopharma GmbH), •

• GalliAd, 0,74 - 1,85 GBq, radionuklidgenerator (IRE-Elit).

Gallium(⁶⁸Ga)edotreotidlösning för intravenös injektion måste beredas med aseptisk teknik i enlighet med lokala förordningar och enligt följande anvisningar.

Rekonstituering med generatorn GalliaPharm:

1. För att underlätta beredningen av radiomärkt SomaKit TOC kan värmeplattan, om möjligt, placeras intill generatorn.

2. Ställ in temperaturen på det strålningsskyddade torrbadet med hål med 25 mm i diameter till 95 °C. Se till att temperaturen når det inställda värdet och stabiliseras med hjälp av en termometer innan rekonstitueringen påbörjas.

3. Snäpp av locket från injektionsflaskan med pulver (injektionsflaska 1), torka av injektionsflaskans tillslutning med lämpligt antiseptiskt medel för att desinficera ytan, låt sedan proppen torka.

4. Stick igenom gummimembranet i injektionsflaska 1 (pulver till injektionsvätska, lösning) med ett sterilt 0,2 µm luftfilter för att upprätthålla atmosfäriskt tryck inuti injektionsflaskan under radiomärkningsprocessen. Den sterila 0,2 µm luftfilternålen bör inte vid något tillfälle komma i kontakt med eluatet för att undvika metallkontaminering.

5. Snäpp av locket från injektionsflaska 2 (reaktionsbuffert), torka av injektionsflaskans tillslutning med lämpligt antiseptiskt medel för att desinficera ytan och låt sedan proppen torka. Använd en steril 1 ml-spruta med minimalt oanvänt utrymme (”dead space”) för att ta ut 0,5 ml reaktionsbuffert och behåll reaktionsbufferten i sprutan för steg “i”.

6. Anslut hanluerfattningen på utflödesslangen från ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-generatorn till en steril nål (belagd med silikon eller annat lämpligt material som kan minska spårmängder av metalliska orenheter).

7. Anslut injektionsflaska 1 till utflödesslangen från generatorn genom att trycka elueringsnålen igenom gummimembranet. Håll elueringsnålen nedanför den sterila 0,2 µm luftfilternålen. Se till att nålarna inte kommer i kontakt med varandra och inte sänks ner i eluatet vid något tillfälle.

8. För generatorns eluat direkt in i injektionsflaska 1 (genom nålen) enligt bruksanvisningen från generatorns tillverkare så att pulvret rekonstitueras i eluatet. Elueringen kan utföras antingen manuellt eller med hjälp av en pump.

9. När elueringen är slutförd kopplas generatorn bort från injektionsflaska 1 genom att dra ut nålen ur gummimembranet och omedelbart tillsätta reaktionsbufferten som tidigare doserats i den sterila 1 ml-sprutan. Ta bort sprutan och det sterila 0,2 µm luftfiltret och använd en tång för att flytta injektionsflaskan till hålet i torrbadet som står på 95 °C. Lämna injektionsflaskan i 95 °C i minst 7 minuter (värm inte i mer än 10 minuter) utan skakning eller omrörning.

10. Ta ut injektionsflaskan från torrbadet efter 7 minuter, placera den i ett blyskydd som märkts på lämpligt sätt och låt den svalna i rumstemperatur i cirka 10 minuter.

11. Analysera injektionsflaskans radioaktivitet med ett lämpligt radioaktivitetskalibreringssystem och anteckna resultatet. Rapportera aktivitetsvärdet, kalibreringstiden, tillverkningssatsnumret och utgångsdatumet på blyskyddets etikett, som ingår i förpackningen och ska appliceras på blyskyddsbehållaren efter radiomärkningen.

12. Utför en kvalitetskontroll enligt rekommenderade metoder för att kontrollera om specifikationerna uppfylls (se avsnitt ”Kvalitetskontroll”).

13. Lösningen ska kontrolleras visuellt före användning. Endast klara lösningar utan synliga partiklar ska användas. Den visuella kontrollen ska utföras under en skyddsskärm för att skydda mot radioaktivitet.

14. Förvara injektionsflaskan som innehåller gallium(⁶⁸Ga)edotreotidlösning i under 25 °C fram till användningen. När läkemedlet ska administreras måste den tas ut med aseptisk teknik och standarder för radioaktivitetsskydd måste följas. Patientdosen ska mätas med ett lämpligt radioaktivitetskalibreringssystem omedelbart före administrering till patienten. Administreringsdata för läkemedlet ska också antecknas.

En schematisk illustration av radiomärkningsmetoden visas i Figur 1.

Figur 1: Radiomärkningsmetod för generatorn GalliaPharm

Rekonstituering med generatorn GalliAd:

1. För att underlätta beredningen av radiomärkt SomaKit TOC kan värmeplattan, om möjligt, placeras intill generatorn.

2. Ställ in temperaturen på det strålningsskyddade torrbadet med hål med 25 mm i diameter till 95 °C. Se till att temperaturen når det inställda värdet och stabiliseras med hjälp av en termometer innan rekonstitueringen påbörjas.

3. Snäpp av locket från injektionsflaskan med pulver (injektionsflaska 1), torka av injektionsflaskans tillslutning med lämpligt antiseptiskt medel för att desinficera ytan, låt sedan proppen torka.

4. Stick igenom gummimembranet i injektionsflaska 1 (pulver till injektionsvätska, lösning) med ett sterilt 0,2 µm luftfilter för att upprätthålla atmosfäriskt tryck inuti injektionsflaskan under radiomärkningsprocessen. Den sterila 0,2 µm luftfilternålen bör inte vid något tillfälle komma i kontakt med eluatet för att undvika metallkontaminering.

5. Snäpp av locket från injektionsflaska 2 (reaktionsbuffert), torka av injektionsflaskans tillslutning med lämpligt antiseptiskt medel för att desinficera ytan och låt sedan proppen torka. Använd en steril 1 ml-spruta med minimalt oanvänt utrymme (”dead space”) för att ta ut 100 µl och behåll reaktionsbufferten i sprutan för steg “g”.

6. Använd en steril 5 ml-spruta och en steril nål (belagd med silikon eller annat lämpligt material som kan minska spårmängder av metalliska orenheter) för att försiktigt ta ut 4 ml vatten för injektionsvätskor och rekonstituera pulvret i injektionsflaska 1.

7. Tillsätt reaktionsbuffert som tidigare doserades i den sterila 1 ml-sprutan.

8. Anslut hanluerfattningen på utflödesslangen från ⁶⁸Ge/⁶⁸Ga-generatorn till en steril nål (belagd med silikon eller annat lämpligt material som kan minska spårmängder av metalliska orenheter).

9. Anslut injektionsflaska 1 till utflödesslangen från generatorn genom att trycka elueringsnålen igenom gummimembranet. Håll elueringsnålen nedanför den sterila 0,2 µm luftfilternålen. Se till att nålarna inte kommer i kontakt med varandra och inte sänks ner i eluatet vid något tillfälle. Vrid knappen 90° till laddningspositionen och vänta sedan i 10 sekunder innan knappen vrids tillbaka till sin ursprungliga position enligt generatorns bruksanvisning.

10. Anslut injektionsflaska 1 via det sterila 0,2 µm luftfiltret till en vakuumflaska eller en pump för att starta elueringen. För generatorns eluat direkt in i injektionsflaska 1 (genom nålen).

11. När elueringen är slutförd tas först nålen ut ur vakuumflaskan för att uppnå atmosfäriskt tryck inuti injektionsflaskan, varefter injektionsflaska 1 kopplas bort från generatorn genom att dra ut nålen ur gummimembranet. Ta slutligen bort det sterila 0,2 µm luftfiltret och använd en tång för att flytta injektionsflaskan till hålet i torrbadet som står på 95 °C. Lämna injektionsflaskan i 95 °C i minst 7 minuter (värm inte i mer än 10 minuter) utan skakning eller omrörning.

12. Ta ut injektionsflaskan från torrbadet efter 7 minuter, placera den i ett blyskydd som märkts på lämpligt sätt och låt den svalna i rumstemperatur i cirka 10 minuter.

13. Analysera injektionsflaskans radioaktivitet med ett lämpligt radioaktivitetskalibreringssystem och anteckna resultatet. Rapportera aktivitetsvärdet, kalibreringstiden, tillverkningssatsnumret och utgångsdatumet på blyskyddets etikett, som ingår i förpackningen och ska appliceras på blyskyddsbehållaren efter radiomärkningen.

14. Utför en kvalitetskontroll enligt rekommenderade metoder för att kontrollera om specifikationerna uppfylls (se avsnitt ”Kvalitetskontroll”).

15. Lösningen ska kontrolleras visuellt före användning. Endast klara lösningar utan synliga partiklar ska användas. Den visuella kontrollen ska utföras under en skyddsskärm för att skydda mot radioaktivitet.

16. Förvara injektionsflaskan som innehåller gallium(⁶⁸Ga)edotreotidlösning i under 25 °C fram till användningen. När läkemedlet ska administreras måste den tas ut med aseptisk teknik och standarder för radioaktivitetsskydd måste följas. Patientdosen ska mätas med ett lämpligt radioaktivitetskalibreringssystem omedelbart före administrering till patienten. Administreringsdata för läkemedlet ska också antecknas.

En schematisk illustration av radiomärkningsmetoden visas i Figur 2.

Figur 2: Radiomärkningsmetod för generatorn GalliAd

Gallium(⁶⁸Ga)edotreotidlösning är stabilt i upp till 4 timmar efter beredningen. Därför kan den radiomärkta lösningen användas inom 4 timmar efter beredningen med den radioaktivitet som krävs för administreringen.

Radioaktivt avfall ska kasseras enligt relevanta nationella förordningar.

Efter radiomärkning med korrekt volym reaktionsbuffert och generatoreluat är det inte tillåtet att göra ytterligare spädningar med något spädningsmedel.

Kvalitetskontroll

Tabell 2: Specifikationer för gallium(⁶⁸Ga)edotreotid

Test	Acceptanskriterier	Metod
Utseende	Klara lösningar utan synliga partiklar	Visuell kontroll
pH	3,2 – 3,8	pH-indikatorremsor
Märkningseffektivitet, gallium-68 i kolloidal form	≤ 3 %	Tunnskiktskromatografi (ITLC1, se mer information nedan)
Märkningseffektivitet, % fritt gallium-68	≤ 2 %	Tunnskiktskromatografi (ITLC2, se mer information nedan)

Kvalitetskontrollerna ska utföras under en skyddsskärm för att skydda mot radioaktivitet.

Rekommenderad metod för att bestämma märkningseffektiviteten för gallium(⁶⁸Ga)edotreotid:

ITLC1:

Material

• ITLC-ark av glasfiber (t.ex. Agilent ITLC SGI001) förklippta till remsor på 1 cm x 12 cm

• Mobil fas: Lösning av 77 g/l ammoniumacetat i vatten /metanol 50:50 V/V

• Framkallningsbehållare

• Radiometrisk ITLC-scanner

Provanalys

1. Framkallningsbehållaren för TLC förbereds genom att hälla i den mobila fasen till ett djup av 3 till 4 mm. Täck över behållaren och låt ekvilibreras.

2. Applicera en droppe gallium(⁶⁸Ga)edotreotid på en blyertslinje 1 cm från ITLC-remsans nedre kant.

3. Placera ITLC-remsan i framkallningsbehållaren och låt den framkallas för ett avstånd på 9 cm från appliceringspunkten.

4. Scanna ITLC med en radiometrisk ITLC-scanner

5. Specifikationerna för retentionsfaktorn (Rf) är följande:

   Ej komplexbundet gallium (⁶⁸Ga) = 0 till 0,1

   gallium(68Ga)edotreotid = 0,8 till 1

Märkningseffektiviteten beräknas genom integration av toppvärde med Rf = 0 till 0,1 som måste vara ≤ 3 %.

ITLC2:

Material

• ITLC-ark av glasfiber (t.ex. Agilent ITLC SGI001) förklippta till remsor på 1 cm x 12 cm

  Mobil fas: 0,1 M natriumcitrat (pH 5) i vatten

• Framkallningsbehållare

• Radiometrisk ITLC-scanner

Provanalys

1. Framkallningsbehållaren för TLC förbereds genom att hälla i den mobila fasen till ett djup av 3 till 4 mm. Täck över behållaren och låt ekvilibreras.

2. Applicera en droppe gallum(⁶⁸Ga)edotreotidlösning på en blyertslinje 1 cm från ITLC-remsans nedre kant.

3. Placera ITLC-remsan i framkallningsbehållaren och låt den framkallas för ett avstånd på 9 cm från appliceringspunkten.

4. Scanna ITLC med en radiometrisk ITLC-scanner

   Specifikationerna för retentionsfaktorn (Rf) är följande: (⁶⁸Ga)edotreotid = 0,1 till 0,2

   Fritt gallium-68 = 0,9 till 1

Märkningseffektiviteten beräknas genom integration av toppvärde med Rf = 0,9 till 1,0 som måste vara ≤ 2 %.

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu

Beredningssats för radioaktivt läkemedel innehållande:

• Pulver till injektionsvätska, lösning: injektionsflaskan innehåller ett vitt lyofiliserat pulver.

• Reaktionsbuffert: injektionsflaskan innehåller en klar, färglös lösning.

För radiomärkning med gallium(⁶⁸Ga)kloridlösning.