CRESEMBA är avsett för patienter från 1 års ålder och äldre för behandling av

• invasiv aspergillos

• mukormykos hos patienter för vilka behandling med amfotericin B är olämpligt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antimykotika.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering av ketokonazol (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig administrering av högdos ritonavir (>200 mg var 12:e timme) (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig behandling med starka CYP3A4/5-inducerare som t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital), fenytoin och johannesört eller med måttliga CYP3A4/5-inducerare som t.ex. efavirenz, nafcillin och etravirin (se avsnitt Interaktioner).

Patienter med medfött kort QT-syndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tidig riktad behandling (preemptiv eller diagnostikdriven behandling) kan inledas i väntan på konfirmering av sjukdom med specifika diagnostiska tester. Den antifungala behandlingen bör dock justeras i enlighet med resultaten när dessa finns tillgängliga.

Detaljerad information om doseringsrekommendationer finns i följande tabell:

Tabell 1      Doseringsrekommendation

Maximal enskild laddnings- eller daglig underhållsdos som får administreras till en pediatrisk patient är 200 mg isavukonazol.

Behandlingstiden bör fastställas utifrån kliniskt svar (se avsnitt Farmakodynamik).

För långtidsbehandling längre än 6 månader ska risk-nyttabalansen noga bedömas (se avsnitt Farmakodynamik och Prekliniska uppgifter).

Byte till peroralt isavukonazol

CRESEMBA finns tillgängligt som 100 mg och 40 mg hårda kapslar. Mot bakgrund av den höga orala biotillgängligheten (98 %, se avsnitt Farmakokinetik) är byte mellan intravenöst och oralt administreringssätt lämpligt när detta är kliniskt motiverat. För detaljerade doseringsrekommendationer, se avsnitt Dosering för CRESEMBA 40 mg och 100 mg hårda kapslar.

Äldre patienter

Ingen dosjustering är nödvändig till äldre patienter men den kliniska erfarenheten av äldre patienter är begränsad.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig till vuxna patienter med nedsatt njurfunktion inklusive patienter med kronisk njursvikt (se avsnitt Farmakokinetik).

Ingen dosrekommendation kan ges för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion, då inga relevanta data finns tillgängliga.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig till vuxna patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A och B) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Isavukonazol har inte studerats hos vuxna patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning till dessa patienter rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Farmakokinetik).

Ingen dosrekommendation kan ges för pediatriska patienter med nedsatt leverfunktion, då inga relevanta data finns tillgängliga.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för isavukonazol för pediatriska patienter under 1 år har inte fastställts.

Administreringssätt

Intravenös användning.

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet

CRESEMBA måste beredas och därefter spädas ytterligare till en koncentration motsvarande 0,4 till 0,8 mg/ml isavukonazol innan det ges som en intravenös infusion under minst 1 timme för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner. Högre koncentrationer ska undvikas då de kan orsaka lokal irritation vid infusionsstället. Infusionen måste ges via ett infusionsaggregat med ett inbyggt filter med ett mikroporöst membran av polyetersulfon (PES) och med en porstorlek på 0,2 μm till 1,2 μm. CRESEMBA får endast ges som en intravenös infusion.

Anvisningar om beredning och spädning av CRESEMBA före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Överkänslighet

Överkänslighet mot isavukonazol kan resultera i biverkningar som t.ex. anafylaktisk reaktion, hypotoni, andningssvikt, dyspné, läkemedelsutslag, klåda och hudutslag (se avsnitt Biverkningar). Avsluta omedelbart behandlingen med isavukonazol om anafylaktisk reaktion uppstår, och påbörja lämplig behandling.

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av isavukonazol till patienter med överkänslighet mot andra azolantimykotika.

Infusionsrelaterade reaktioner

Under intravenös administrering av isavukonazol har infusionsrelaterade reaktioner inklusive hypotoni, dyspné, yrsel, parestesi, illamående och huvudvärk rapporterats (se avsnitt Biverkningar). Infusionen ska avbrytas om dessa reaktioner uppträder.

Svåra kutana biverkningar

Svåra kutana biverkningar som t.ex. Stevens-Johnsons syndrom, har rapporterats under behandling med azolantimykotika. Om en patient utvecklar svåra hudutslag ska CRESEMBA sättas ut.

Kardiovaskulära effekter

QT-förkortning

Isavukonazol är kontraindicerat hos patienter med medfött kort QT-syndrom (se avsnitt Kontraindikationer).

I en QT-studie med friska försökspersoner förkortade isavukonazol QTc-intervallet på ett koncentrationsrelaterat sätt. För doseringsregimen med 200 mg var skillnaden i minstakvadratmedelvärdet från placebo 13,1 ms 2 timmar efter dosering [90 % KI: 17,1; 9,1 ms]. En höjning av dosen till 600 mg resulterade i en skillnad i minstakvadratmedelvärde från placebo på 24,6 ms 2 timmar efter dosering [90 % KI: 28,7; 20,4 ms].

Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av isavukonazol till patienter som tar andra läkemedel som man vet förkortar QT-intervallet, t.ex. rufinamid.

Förhöjda levertransaminaser eller hepatit

Förhöjda levertransaminaser har rapporterats i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar). Endast i sällsynta fall krävdes utsättning av isavukonazol på grund av förhöjda levertransaminaser. Övervakning av leverenzymer ska övervägas om det är kliniskt motiverat. Det har rapporterats fall av hepatit i samband med behandling med azolantimykotika inklusive isavukonazol.

Svårt nedsatt leverfunktion

Isavukonazol har inte studerats i patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning till dessa patienter rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna. Dessa patienter ska övervakas noga avseende eventuell läkemedelstoxicitet (se avsnitt Dosering, Biverkningar och Farmakokinetik).

Samtidig användning av andra läkemedel

CYP3A4/5-hämmare

Ketokonazol är kontraindicerat (se avsnitt Kontraindikationer). För den starka CYP3A4-hämmaren lopinavir/ritonavir sågs en tvåfaldig ökning av exponering för isavukonazol. För andra starka CYP3A4/5-hämmare kan en mindre uttalad effekt förväntas. Ingen dosjustering av isavukonazol är nödvändig vid samtidig behandling med starka CYP3A4/5-hämmare, men försiktighet bör iakttas eftersom biverkningar kan öka (se avsnitt Interaktioner).

CYP3A4/5-inducerare

Samtidig behandling med svaga CYP3A4/5-inducerare såsom t.ex. aprepitant, prednison och pioglitazon kan medföra svag till måttlig minskning av plasmanivåer av isavukonazol; samtidig behandling med svaga CYP3A4/5-inducerare ska undvikas såvida inte den potentiella nyttan bedöms överväga risken (se avsnitt Interaktioner).

CYP3A4/5-substrat inklusive immunhämmande medel

Isavukonazol kan anses vara en måttlig hämmare av CYP3A4/5 och systemisk exponering för läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 kan öka vid samtidig behandling med isavukonazol. Samtidig användning av isavukonazol och CYP3A4-substrat som t.ex. de immunhämmande medlen takrolimus, sirolimus eller ciklosporin kan öka den systemiska exponeringen för dessa läkemedel. Lämplig terapeutisk läkemedelsövervakning kan vara nödvändig under samtidig behandling (se avsnitt Interaktioner).

CYP2B6-substrat

Isavukonazol är en CYP2B6-inducerare. Systemisk exponering för läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 kan minska vid samtidig behandling med isavukonazol. Försiktighet bör därför iakttas vid samtidig behandling av isavukonazol med läkemedel med ett snävt terapeutiskt fönster som t.ex. cyklofosfamid. Användning av CYP2B6-substratet efavirenz med isavukonazol är kontraindicerat eftersom efavirenz är en måttlig CYP3A4/5-inducerare (se avsnitt Kontraindikationer).

P-gp-substrat

Isavukonazol kan öka exponeringen för läkemedel som är P-gp-substrat. Dosjustering av läkemedel som är P-gp-substrat, särskilt läkemedel med ett snävt terapeutiskt fönster, t.ex. digoxin, kolkicin och dabigatranetexilat, kan vara nödvändig vid samtidig behandling med isavukonazol (se avsnitt Interaktioner).

Begränsade kliniska data

Kliniska data för isavukonazol för behandling av mukormykos är begränsade till en prospektiv icke-kontrollerad klinisk studie med 37 vuxna patienter med påvisad eller sannolik mukormykos som fick isavukonazol som primär behandling, eller då behandling med annan antimykotika (huvudsakligen amfotericin B) var olämplig.

För enskilda Mucorales-arter är data avseende klinisk effekt mycket begränsad, ofta till en eller två patienter (se avsnitt Farmakodynamik). Känslighetsdata var endast tillgängliga för en liten undergrupp av fall. Dessa data tyder på att koncentrationer av isavukonazol som krävs för hämning in vitro är mycket varierande mellan allmänna arter inom ordningen Mucorales, och är generellt högre än koncentrationer som krävs för att hämma Aspergillus-arter. Det bör noteras att det inte fanns någon doseringsstudie för mukormykos och patienter gavs samma dos isavukonazol som användes för behandling av invasiv aspergillos.

Potential hos läkemedel att påverka isavukonazols farmakokinetik

Isavukonazol är ett substrat till CYP3A4 och CYP3A5 (se avsnitt Farmakokinetik). Samtidig behandling med läkemedel som är CYP3A4- och/eller CYP3A5-hämmare kan öka plasmakoncentrationer av isavukonazol. Samtidig behandling med läkemedel som är CYP3A4- och/eller CYP3A5-inducerare kan sänka plasmakoncentrationer av isavukonazol.

Läkemedel som hämmar CYP3A4/5

Samtidig behandling med isavukonazol och den starka CYP3A4/5-hämmaren ketokonazol är kontraindicerad eftersom detta läkemedel signifikant kan öka plasmakoncentrationer av isavukonazol (se avsnitt Kontraindikationer och 4.5).

För den starka CYP3A4-hämmaren lopinavir/ritonavir sågs en tvåfaldig ökning av exponering för isavukonazol. För andra starka CYP3A4-hämmare, t.ex. klaritromycin, indinavir och sakvinavir, kan en mindre uttalad effekt förväntas baserat på sin relativa potens. Ingen dosjustering av isavukonazol är nödvändig vid samtidig behandling med starka CYP3A4/5-hämmare, men försiktighet bör iakttas eftersom biverkningar kan öka (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ingen dosjustering behövs vid måttliga till svaga CYP3A4/5-hämmare.

Läkemedel som inducerar CYP3A4/5

Samtidig behandling av isavukonazol med potenta CYP3A4/5-inducerare som t.ex. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, långverkande barbiturater (t.ex. fenobarbital), fenytoin och johannesört eller med måttliga CYP3A4/5-inducerare som t.ex. efavirenz, nafcillin och etravirin, är kontraindicerad eftersom dessa läkemedel signifikant kan sänka plasmakoncentrationer av isavukonazol (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig behandling med svaga CYP3A4/5-inducerare såsom aprepitant, prednison och pioglitazon kan medföra lätt till måttlig minskning av plasmanivåer av isavukonazol och samtidig behandling med svaga CYP3A4/5-inducerare ska undvikas såvida inte den potentiella nyttan anses överväga risken (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Samtidig behandling med högdos ritonavir (>200 mg två gånger dagligen) är kontraindicerat eftersom högdos ritonavir kan inducera CYP3A4/5 och minska plasmakoncentrationer av isavukonazol (se avsnitt Kontraindikationer).

Potential för isavukonazol att påverka exponering för andra läkemedel

Läkemedel som metaboliseras av CYP3A4/5

Isavukonazol är en måttlig hämmare av CYP3A4/5; samtidig behandling med isavukonazol och läkemedel som är CYP3A4/5-substrat kan medföra ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.

Läkemedel som metaboliseras av CYP2B6

Isavukonazol är en svag CYP2B6-inducerare; samtidig behandling med isavukonazol kan leda till minskade plasmakoncentrationer av CYP2B6-substrat.

Läkemedel som transporteras av P-gp i tarmen

Isavukonazol är en svag hämmare av P-glykoprotein (P-gp); samtidig behandling med isavukonazol kan leda till ökade plasmakoncentrationer av P-gp-substrat.

Läkemedel som transporteras av BCRP

Isavukonazol är en hämmare in vitro av BCRP och plasmakoncentrationer av substrat till BCRP kan därmed öka. Försiktighet bör iakttas när isavukonazol administreras samtidigt med substrat till BCRP.

Läkemedel som utsöndras renalt via transportproteiner

Isavukonazol är en svag hämmare av den organiska katjontransportören 2 (OCT2). Samtidig behandling med isavukonazol och läkemedel som är OCT2--substrat kan medföra ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.

Uridindifosfatglukuronosyltransferaser (UGT)-substrat

Isavukonazol är en svag hämmare av UGT. Samtidig behandling med isavukonazol och läkemedel som är UGT-substrat kan medföra lätt ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.

Tabell över interaktioner

Interaktioner mellan isavukonazol och andra samtidigt administrerade läkemedel anges i tabell 2 (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”), ordnade efter behandlingsklass). Om inte annat anges har studierna som anges i tabell 2 utförts hos vuxna med den rekommenderade dosen isavukonazol.

Tabell 2 Interaktioner

Det finns inga data från användning av CRESEMBA i gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd.

CRESEMBA får inte användas under graviditet förutom vid allvarliga eller potentiellt livshotande svampinfektioner hos patienter i vilka isavukonazol kan användas om den förväntande nyttan för modern överväger risken för skador på fostret.

Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att isavukonazol/ metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

En risk för nyfödda och spädbarn kan inte uteslutas.

Amning ska avbrytas under behandling med CRESEMBA.

CRESEMBA rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det finns inga data avseende effekten av isavukonazol på fertilitet hos människa. Ingen försämring avseende fertilitet har visats i djurstudier på han- och honråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Isavukonazol har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska undvika att framföra fordon och använda maskiner vid symtom som t.ex. förvirringstillstånd, somnolens, synkope och/eller yrsel.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna hos vuxna var förhöjda leverfunktionsvärden (7,9 %), illamående (7,4 %), kräkningar (5,5 %), dyspné (3,2 %), buksmärta (2,7 %), diarré (2,7 %), reaktioner vid injektionsstället (2,2 %), huvudvärk (2,0 %), hypokalemi (1,7 %) och hudutslag (1,7 %).

Biverkningarna som oftast ledde till permanent utsättning av behandling med isavukonazol hos vuxna var förvirringstillstånd (0,7 %), akut njursvikt (0,7 %), förhöjt bilirubin i blodet (0,5 %), konvulsioner (0,5 %), dyspné (0,5 %), epilepsi (0,5 %), andningssvikt (0,5 %) och kräkningar (0,5 %).

Tabell över biverkningar

I tabell 3 presenteras biverkningar av isavukonazol vid behandling av invasiva svampinfektioner hos vuxna, efter organsystem och frekvens.

Frekvensen av biverkningar definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10) och mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3 Sammanfattning av biverkningar efter organsystem och frekvens enligt MedDRA

Beskrivning av valda biverkningar

Delirium inkluderar reaktioner vid förvirringstillstånd.

Förhöjda leverfunktionstester inkluderar händelser med förhöjt ALAT, förhöjt ASAT, förhöjt alkaliskt fosfatas, bilirubin och laktatdehydrogenas i blodet, förhöjt gamma-glutamyltransferas, förhöjda leverenzymer, onormala leverfunktionsvärden, hyperbilirubinemi, onormala leverfunktionstester och förhöjda transaminaser.

Laboratorieresultat

I en dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad klinisk studie med 516 patienter med invasiv svampinfektion orsakad av Aspergillus-arter eller andra trådsvampar rapporterades förhöjda levertransaminaser (ALAT eller ASAT) > 3 × övre normalvärdesgränsen (ULN) i slutet av studien hos 4,4 % av patienter som fick isavukonazol. Markant förhöjda levertransaminaser > 10 × ULN utvecklades hos 1,2 % av patienter som fick isavukonazol.

Pediatrisk population

Klinisk säkerhet för isavukonazol utvärderades hos 77 pediatriska patienter som fick minst en dos isavukonazol intravenöst eller oralt. Detta innefattade 46 pediatriska patienter som fick isavukonazol som engångsdos och som även fick andra antifungala läkemedel som profylax, samt 31 patienter med misstänkt eller bekräftad invasiv aspergillos eller mukormykos som fick isavukonazol som primär behandling i upp till 181 dagar. Sammantaget var isavukonazols säkerhetsprofil i den pediatriska populationen liknande den hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Symtom som rapporterades oftare vid supraterapeutiska doser av isavukonazol (motsvarande isavukonazol 600 mg/dag) utvärderade i en QT-studie än i gruppen som fick en terapeutisk dos (motsvarande isavukonazol 200 mg/dag) inkluderade huvudvärk, yrsel, parestesi, somnolens, koncentrationssvårighet, dysgeusi, muntorrhet, diarré, oral hypestesi, kräkningar, värmevallningar, ångest, rastlöshet, hjärtklappning, takykardi, ljuskänslighet och artralgi.

Behandling av överdosering

Isavukonazol kan inte avlägsnas med hjälp av hemodialys. Det finns ingen specifik antidot mot isavukonazol. Vid överdosering ska understödjande behandling sättas in.

Verkningsmekanism

Isavukonazol är den aktiva del som bildas efter peroral eller intravenös administrering av isavukonazoniumsulfat (se avsnitt Farmakokinetik).

Isavukonazol åstadkommer en fungicid effekt genom att blockera syntesen av ergosterol, en viktig komponent i svampens cellmembran, genom hämning av det cytokrom P-450-beroende enzymet lanosterol 14-alfa-demetylas, vilket ansvar för ombildningen av lanosterol till ergosterol. Detta resulterar i en ackumulation av 14-alfa-metylsterolprekursorer och en brist på ergosterol i cellmembranet och därmed en försvagad struktur och funktion hos svampens cellmembran.

Mikrobiologi

I djurmodeller med spridd och pulmonell aspergillos är det farmakodynamiska (PD) index som är viktigt för effekt, exponering delat med minimal inhibitorisk koncentration (MIC) (AUC/MIC).

Inget klart samband mellan in vitro MIC och kliniskt svar för de olika arterna (Aspergillus och Mucorales) kunde fastställas.

Koncentrationer av isavukonazol som krävs för att hämma Aspergillus-arter och allmänna arter i ordningen Mucorales in vitro är mycket varierande. Generellt krävs högre koncentrationer av isavukonazol för att hämma Mucorales än vad som krävs för att hämma flertalet Aspergillus-arter.

Klinisk effekt har demonstrerats för följande Aspergillus-species: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger och A. terreus (se vidare nedan).

Resistensmekanism

Nedsatt känslighet för antimykotika av triazoltyp har associerats med mutationer i svampens cyp51A-och cyp51B-gener vilka kodar för målproteinet lanosterol 14-alfa-demetylas involverat i biosyntesen av ergosterol. Svampstammar med nedsatt känslighet in vitro för isavukonazol har rapporterats och korsresistens med vorikonazol och andra triazolderivat kan inte uteslutas.

Tabell 4           EUCAST-brytpunkter

Data är för närvarande otillräckliga för att bestämma kliniska brytpunkter för andra Aspergillus-arter.

Klinisk effekt och säkerhet

Behandling av invasiv aspergillos

Säkerhet och effekt för isavukonazol för behandling av vuxna patienter med invasiv aspergillos undersöktes i en dubbelblind, aktivt‑kontrollerad klinisk studie med 516 patienter med invasiv svampsjukdom orsakad av Aspergillus-species eller andra trådsvampar. Av patienterna i ITT (Intent-to-Treat)-populationen fick 258 isavukonazol och 258 fick vorikonazol. Isavukonazol administrerades intravenöst (motsvarande 200 mg isavukonazol) var 8:e timme under de första 48 timmarna, följt av intravenös eller peroral behandling en gång dagligen (motsvarande 200 mg isavukonazol). Längsta protokolldefinierad behandlingstid var 84 dagar. Medianbehandlingstiden var 45 dagar.

Det sammantagna svaret efter avslutad behandling (EOT, end of treatment) i myITT-populationen (patienter med påvisad och sannolik invasiv aspergillos baserat på cytologi, histologi, odling eller galaktomannantester) utvärderades av en oberoende blindad granskningsnämnd. MyITT-populationen bestod av 123 patienter som fick isavukonazol och 108 patienter som fick vorikonazol. Det sammantagna svaret i denna population var n = 43 (35 %) for isavukonazol och n = 42 (38,9 %) för vorikonazol. Den justerade behandlingsskillnaden (vorikonazol−isavukonazol) var 4,0 % (95 % konfidensintervall: −7,9; 15,9).

Dödlighet av alla orsaker dag 42 i denna population var 18,7 % för isavukonazol och 22,2 % för vorikonazol. Justerad behandlingsskillnad (isavukonazol-vorikonazol) var −2,7 % (95 % konfidensintervall: −12,9; 7,5).

Behandling av mukormykos

I en öppen icke-kontrollerad studie fick 37 vuxna patienter med påvisad eller sannolik mukormykos isavukonazol med samma doseringsregim som användes för att behandla invasiv aspergillos. Medianbehandlingstiden var 84 dagar för det totala mukormykospopulationen och 102 dagar för de 21 patienter som inte fått tidigare behandling för mukormykos. För patienter med sannolik eller påvisad mukormykos enligt definition av den oberoende granskningsnämnden var dödlighet av alla orsaker dag 84 43,2 % (16/37) för den totala patientpopulationen, 42,9 % (9/21) för mukormykospatienter som fick isavukonazol som primär behandling och 43,8 % (7/16) för mukormykospatienter som fick isavukonazol och som var refraktära mot eller intoleranta mot tidigare antimykotika (främst amfotericin B‑baserade behandlingar). Totalt behandlingssvar efter avslutad behandling var enligt den oberoende granskningsnämnden 11/35 (31,4 %), med 5 patienter bedömda som fullständigt botade och 6 patienter delvis botade. Ett stabilt svar observerades i ytterligare 10/35 patienter (28,6 %). Hos 9 patienter med mukormykos orsakad av Rhizopus spp. visade 4 patienter ett positivt svar på isavukonazol. Hos 5 patienter med mukormykos orsakad av Rhizomucor spp. sågs inga positiva svar. Klinisk erfarenhet med andra species är mycket begränsad (Lichtheimia spp. n=2, Cunninghamella spp. n=1, Actinomucor elegans n=1).

Pediatrisk population

Klinisk säkerhet för isavukonazol utvärderades hos 77 pediatriska patienter som fick minst en dos isavukonazol intravenöst eller oralt, inklusive 31 barn som fick isavukonazol i en klinisk studie för behandling av invasiv aspergillos eller mukormykos. Isavukonazol var säkert och tolererades väl vid behandling av invasiv aspergillos och mukormykos under den planerade behandlingstiden.

Isavukonazoniumsulfat är en vattenlöslig prodrug som kan administreras som en intravenös infusion eller peroralt som hårda kapslar. Efter administrering hydrolyseras isavukonazoniumsulfat snabbt av plasmaesteraser till den aktiva delen isavukonazol. Koncentrationer av prodrug i plasma är mycket låga och kan endast påvisas under en kort tid efter intravenös dosering.

Absorption

Efter peroral administrering av CRESEMBA hos friska vuxna försökspersoner absorberas den aktiva delen isavukonazol och når högsta plasmakoncentrationer (C_max) cirka 2–3 timmar efter enstaka och upprepad dosering (se tabell 5).

Tabell 5 Farmakokinetiska parametrar vid steady state för isavukonazol efter oral administrering av CRESEMBA till friska vuxna personer

Enligt tabell 6 nedan är den absoluta biotillgängligheten av isavukonazol efter peroral administrering av en enstaka dos CRESEMBA 98 %. Baserat på dessa fynd är intravenös och peroral behandling utbytbar.

Tabell 6 Farmakokinetisk jämförelse för peroral och intravenös behandling (medelvärde) hos vuxna

Effekt av födointag på absorption

Peroral administrering av CRESEMBA motsvarande 400 mg isavukonazol tillsammans med en fettrik måltid minskade isavukonazol C_max med 9 % och ökade AUC med 9 %. CRESEMBA kan tas med eller utan föda.

Distribution

Isavukonazol har en omfattande vävnadsdistribution med volym vid steady state (V_ss) på cirka 450 l. Isavukonazol är i hög grad bundet till humana plasmaproteiner (>99 %), huvudsakligen albumin.

Metabolism

Studier in vitro/in vivo tyder på att CYP3A4, CYP3A5 och därefter uridindifosfat-glukuronosyltransferaser (UGT) är involverade i metabolismen av isavukonazol.

Efter engångsdoser av [cyano‑¹⁴C] isavukonazonium och [pyridinylmetyl‑¹⁴C] isavukonazoniumsulfat hos människa jämte den aktiva delen (isavukonazol) och den inaktiva spjälkningsprodukten, identifierades ett antal mindre metaboliter. Bortsett från den aktiva delen isavukonazol observerades ingen enskild metabolit med ett AUC > 10 % av totalt radiomärkt material.

Eliminering

Efter peroral administrering av radioaktivt märkt isavukonazoniumsulfat till friska försökspersoner återfanns i genomsnitt 46,1 % av den radioaktiva dosen i avföring och 45,5 % återfanns i urin.

Renal utsöndring av oförändrat isavukonazol var mindre än 1 % av den administrerade dosen.

Den inaktiva spjälkningsprodukten elimineras huvudsakligen genom metabolism och senare renal utsöndring av metaboliterna.

Linjäritet/icke-linjäritet

Studier av friska försökspersoner har visat att isavukonazols farmakokinetik är proportionell upp till 600 mg per dag.

Farmakokinetik hos särskilda populationer

Pediatriska patienter

Pediatriska doseringsregimer bekräftades med en populationsfarmakokinetisk (PK) modell utvecklad med data från tre kliniska studier (n = 97). Två kliniska studier (n = 73) utfördes hos pediatriska patienter (1 till < 18 år), varav 31 fick isavukonazol för behandling av invasiv aspergillos eller mukormykos.

Förväntad exponering för isavukonazol hos pediatriska patienter vid steady-state baserat på olika åldersgrupper, vikt, administreringssätt och dos visas i tabell 7.

Tabell 7 Isavukonazol AUC-värden (h•mg/l) vid steady-state efter åldersgrupp, vikt, administreringssätt och dos

Förväntade exponeringar hos pediatriska patienter, oberoende av administreringssätt och åldersgrupp, var jämförbara med exponeringar vid steady-state (AUCss) från en klinisk studie utförd på vuxna patienter med infektioner orsakade av Aspergillus-arter och andra filamentösa svampar (medelvärde AUCss = 101,2 h•mg/l med standardavvikelse (SD) = 55,9, se tabell 7).

Förväntade exponeringar vid den pediatriska doseringsregimen var lägre än exponeringar hos vuxna som fick flera dagliga supraterapeutiska doser på 600 mg isavukonazol (tabell 7), där det förekom fler biverkningar (se avsnitt Överdosering).

Nedsatt njurfunktion

Inga kliniskt relevanta förändringar sågs i totalt total C_max and AUC för isavukonazol hos vuxna personer med lätt, måttlig och kraftigt nedsatt njurfunktion jämfört med personer med normal njurfunktion. Av de 403 patienter som fick isavukonazol i fas 3-studierna hade 79 (20 %) av patienterna en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) på mindre än 60 ml/min/1,73 m². Ingen dosjustering är nödvändig till patienter med nedsatt njurfunktion inklusive patienter med kronisk njursvikt. Isavukonazol är svår att avlägsna med dialys (se avsnitt Dosering).

Inga data finns tillgängliga för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Efter administrering av en enstaka 100 mg dos isavukonazol till 32 vuxna patienter med lätt (Child-Pugh klass A) nedsatt leverfunktion och 32 patienter med måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion (16 intravenös och 16 peroralt behandlade patienter) ökade minstakvadratmedelvärdet för systemisk exponering (AUC) med 64 % i Child-Pugh klass A-gruppen och 84 % i Child-Pugh klass B-gruppen gentemot 32 ålders- och viktmatchade friska försökspersoner med normal leverfunktion. Genomsnittliga plasmakoncentrationer (C_max) var 2 % lägre i Child-Pugh klass A-gruppen och 30 % lägre i Child-Pugh klass B-gruppen. Utvärdering av populationens farmakokinetik för isavukonazol hos friska försökspersoner och patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion visade att populationen med lätt och måttligt nedsatt leverfunktion hade 40 % respektive 48 % lägre isavukonazol-clearance (CL) än den friska populationen.

Ingen dosjustering är nödvändig till vuxna patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Isavukonazol har inte studerats i vuxna patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Användning till dessa patienter rekommenderas inte såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Inga data finns tillgängliga för pediatriska patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

I råtta och kanin var isavukonazol vid systemiska exponeringar under den terapeutiska nivån associerad med dosrelaterade ökningar i frekvensen av skelettmissbildningar (rudimentära övertaliga revben) hos avkomma. I råtta noterades även en dosrelaterad ökning i frekvensen av arcus zygomaticusfusion hos avkomma (se avsnitt Graviditet).

Administrering av isavukonazoniumsulfat till råtta vid dosen 90 mg/kg/dag (cirka 1,0 gånger den systemiska exponeringen vid den kliniska underhållsdosen 200 mg isavukonazol till människa) under dräktighet fram till avvänjningsperioden visade en ökad perinatal dödlighet hos ungarna. In utero-exponering för den aktiva delen isavukonazol hade ingen effekt på fertiliteten eller den normala utvecklingen hos överlevande ungar.

Radioaktivitet återfanns i mjölk hos lakterande råttor efter intravenös administrering av ¹⁴C-märkt isavukonazoniumsulfat.

Isavukonazol påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor behandlade med orala doser på upp till 90 mg/kg/dag (cirka 1,0 gånger den systemiska exponeringen vid den kliniska underhållsdosen 200 mg isavukonazol till människa).

Isavukonazol har ingen urskiljbar mutagen eller genotoxisk potential. Isavukonazol var negativt i bakteriell omvänd mutationsanalys, var svagt klastogent vid cytotoxiska koncentrationer i L5178Y tk+/-genmutationsanalys av muslymfom och visade ingen biologiskt relevant eller statistiskt signifikant ökning i mikrokärnor i ett in vivo mikronukleustest i råtta.

Isavukonazol har påvisad karcinogen potential i 2‑åriga karcinogenicitetsstudier hos gnagare. Lever- och thyroideatumörer är troligen orsakade av en gnagarspecifik mekanism som inte är relevant för människor. Hudfibrom och fibrosarkom sågs hos hanråttor. Mekanismen för detta är okänd. Endometriala adenom och karcinom i livmodern sågs hos honråttor, troligen på grund av hormonrubbningar. Säkerhetsmarginal för dessa effekter saknas. Relevans för hud- och livmodertumörer hos människa kan inte uteslutas.

Isavukonazol hämmande hERG-kaliumkanalen och kalciumkanalen av L-typ med ett IC₅₀ på 5,82 µM respektive 6,57 µM (34 respektive 38 gånger humant proteinbundet C_max vid högsta rekommenderade dos till människa [MRHD]). Ingen QTcF-förlängning sågs in vivo i den 39 veckor långa allmäntoxicitetsstudien hos apor vid doser upp till 40 mg/kg/dag (cirka 1,0 gånger den systemiska exponeringen vid den kliniska underhållsdosen 200 mg isavukonazol till människa).

Studier på juvenila djur

När isavukonazoniumsulfat administreras till juvenila råttor uppvisas en liknande toxikologisk profil som den som observerats hos vuxna djur. Hos juvenila råttor observeras behandlingsrelaterad toxicitet betraktad som gnagarspecifik i lever och thyroidea. Dessa ändringar betraktas inte som kliniskt relevanta. Baserad på högsta nivå utan observerade biverkningar (NOAEL) hos juvenila råttor, var säkerhetsmarginalerna för isavukonazoniumsulfat ca 0,2 till 0,5 gånger den systemiska exponeringen vid den kliniska underhållsdosen för barn, liknande de som observerats hos vuxna råttor.

Miljöriskbedömning (ERA)

Miljöriskbedömning har visat att isavukonazol kan utgöra en risk för vattenmiljön.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 200 mg isavukonazol (som 372,6 mg isavukonazoniumsulfat).

Förteckning över hjälpämnen

Mannitol (E421)

Svavelsyra (för pH-justering)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Isavukonazonium

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av isavukonazonium kan inte uteslutas då det inte finns tillräckliga ekotoxikologiska data.
Nedbrytning: Isavukonazonium är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Isavukonazonium har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

4 år

Kemisk och fysikalisk stabilitet efter beredning och spädning har visats i 24 timmar vid 2 till 8 °C och 6 timmar i rumstemperatur.

Ur mikrobiologisk synpunkt ska produkten användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för tider och förhållanden vid förvaring efter beredning, som normalt inte ska vara längre än 24 timmar vid 2–8 °C, såvida inte beredning och spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C till 8 °C).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Särskilda anvisningar för destruktion

Beredning

En injektionsflaska med pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning ska beredas genom tillsättning av 5 ml vatten för injektionsvätskor till injektionsflaskan. Det beredda koncentratet innehåller 40 mg isavukonazol per ml. Injektionsflaskan ska skakas för att lösa upp pulvret fullständigt. Beredd lösning ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning. Det beredda koncentratet ska vara klart och fritt från synliga partiklar. Det måste spädas ytterligare före administrering.

Spädning

Vuxna och pediatriska patienter med kroppsvikt minst 37 kg:

Efter beredning ska hela innehållet i det beredda koncentratet avlägsnas från injektionsflaskan och tillsättas till en infusionspåse innehållande 250 ml av antingen natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller glukos 50 mg/ml (5 %), lösning. Infusionslösningen innehåller cirka 0,8 mg isavukonazol per ml.

Pediatriska patienter med kroppsvikt under 37 kg:

Slutkoncentrationen av infusionslösningen ska vara 0,4 till 0,8 mg isavokonazol per ml. Högre koncentrationer ska undvikas då de kan orsaka lokal irritation vid infusionsstället.

För att uppnå slutkoncentration ska tillämplig volym av det beredda koncentratet baserat på pediatriska doseringsrekommendationer (se avsnitt Dosering) avlägsnas från injektionsflaskan och tillsättas till en infusionspåse innehållande lämplig mängd av spädningsvätska.

Lämplig volym för infusionspåsen beräknas enligt följande:

[Erforderlig dos (mg)/slutkoncentration (mg/ml)] – koncentratets volym (ml)

Koncentratet kan spädas med antingen 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning.

Administrering

När det beredda koncentratet har spätts ut ytterligare kan den utspädda lösningen uppvisa fina vita till genomskinliga partiklar av isavukonazol som inte sedimenterar (men som avlägsnas med det inbyggda filtret). Den utspädda lösningen ska blandas försiktigt eller så ska påsen rullas för att minska partikelbildning. Onödig vibration eller kraftig skakning av lösningen ska undvikas. Infusionslösningen måste ges via ett infusionsaggregat med ett inbyggt filter (porstorlek på 0,2 µm till 1,2 µm) av polyetersulfon (PES). Infusionspumpar kan användas och måste placeras före infusionsaggregatet. Oavsett vilken storlek på infusionslösningsbehållare som används, ska hela behållarens volym administreras för att säkerställa att hela dosen administreras.

Isavukonazol ska inte ges i samma slang eller kanyl samtidigt med andra intravenösa produkter.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

Om möjligt ska den intravenösa administreringen av isavukonazol avslutas inom 6 timmar efter beredning och spädning vid rumstemperatur. Om så inte är möjligt ska infusionslösningen kylas efter spädning och infusionen avslutas inom 24 timmar. Mer information om förvaring av läkemedlet efter beredning och spädning finns i avsnitt Hållbarhet.

En befintlig intravenös infart ska spolas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning.

Endast avsett för engångsbruk. Kasta delvis använda injektionsflaskor.

Detta läkemedel kan utgöra en risk för miljön (se Prekliniska uppgifter).

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Vitt till gult pulver