Myelofibros (MF)

Jakavi är avsett för behandling av sjukdomsrelaterad splenomegali eller symtom hos vuxna patienter med primär myelofibros (även kallat kronisk idiopatisk myelofibros), post-polycytemia vera-myelofibros eller post-essentiell trombocytemi-myelofibros.

Polycytemia vera (PV)

Jakavi är avsett för behandling av vuxna patienter med polycytemia vera, som är resistenta eller intoleranta mot hydroxiurea.

Transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)

Akut GVHD

Jakavi är avsett för behandling av vuxna och pediatriska patienter från 28 dagars ålder och äldre med akut GVHD, som har otillräckligt svar på kortikosteroider eller andra systemiska behandlingar (se avsnitt Farmakodynamik).

Kronisk GVHD

Jakavi är avsett för behandling av vuxna och pediatriska patienter från 6 månaders ålder och äldre med kronisk GVHD, som har otillräckligt svar på kortikosteroider eller andra systemiska behandlingar (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Graviditet och amning.

Behandling med Jakavi ska endast sättas in av läkare med erfarenhet av administrering av cancerläkemedel.

En fullständig blodkroppsräkning, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar, måste göras innan behandling med Jakavi påbörjas.

Fullständig blodkroppsräkning, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar, ska göras varannan till var fjärde vecka till dess att doserna av Jakavi har stabiliserats, och därefter på klinisk indikation (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Startdos

Myelofibros (MF)

Den rekommenderade startdosen av Jakavi vid MF baseras på trombocyttal (se tabell 1):

Tabell 1 Startdoser vid myelofibros

Trombocyttal	Startdos
Mer än 200x109/L	20 mg två gånger dagligen
100 till 200x109/L	15 mg två gånger dagligen
75 till mindre än 100x109/L	10 mg två gånger dagligen
50 till mindre än 75x109/L	5 mg två gånger dagligen

Polycytemia vera (PV)

Rekommenderad startdos av Jakavi vid PV är 10 mg två gånger dagligen.

Transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)

Rekommenderad startdos av Jakavi vid akut och kronisk GVHD baseras på patientens ålder (se tabell 2 och 3):

Tabell 2      Startdos vid akut GVHD

Åldersgrupp	Startdos
Från 12 år och uppåt	10 mg två gånger dagligen
Från 6 år upp till yngre än 12 år	5 mg två gånger dagligen
Från 28 dagar upp till yngre än 6 år	8 mg/m2 två gånger dagligen

Tabell 3      Startdos vid kronisk GVHD

Åldersgrupp	Startdos
Från 12 år och uppåt	10 mg två gånger dagligen
Från 6 år upp till yngre än 12 år	5 mg två gånger dagligen
Från 6 månader upp till yngre än 6 år	8 mg/m2 två gånger dagligen

Dessa startdoser vid GVHD kan ges antingen som tabletter till patienter som kan svälja tabletter hela eller som oral lösning.

Jakavi kan läggas till kortikosteroider och/eller kalcineurinhämmare (CNI).

Dosändringar

Dosen kan titreras på basis av effekt och säkerhet.

Myelofibros och polycytemia vera

Om effekten anses vara otillräcklig och blodkroppsantalet är tillräckligt, kan doserna ökas med maximalt 5 mg två gånger dagligen, upp till den maximala dosen 25 mg två gånger dagligen.

Startdosen ska inte ökas under de första fyra veckorna av behandlingen och därefter inte oftare än med två veckors intervall.

Behandlingen ska avbrytas vid trombocyttal under 50x10⁹/L eller absoluta neutrofiltal under 0,5x10⁹/L. Vid PV, ska behandlingen också avbrytas när hemoglobinvärdet är under 80 g/L. När blodkroppsantalet åter ligger över dessa nivåer, kan behandlingen återupptas med 5 mg två gånger dagligen med gradvis dosökning baserad på noggrann övervakning i form av fullständig blodkroppsräkning, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar.

I syfte att undvika doseringsavbrott på grund av trombocytopeni ska dossänkning övervägas om trombocyttalet sjunker under behandlingen enligt tabell 4.

Tabell 4         Dosrekommendation för MF-patienter med trombocytopeni

	Dos vid tidpunkten för trombocytfall
	25 mg två gånger dagligen	20 mg två gånger dagligen	15 mg två gånger dagligen	10 mg två gånger dagligen	5 mg två gånger dagligen
Trombocyttal	Ny dos
100 till <125x109/L	20 mg två gånger dagligen	15 mg två gånger dagligen	Ingen förändring	Ingen förändring	Ingen förändring
75 till <100x109/L	10 mg två gånger dagligen	10 mg två gånger dagligen	10 mg två gånger dagligen	Ingen förändring	Ingen förändring
50 till <75x109/L	5 mg två gånger dagligen	5 mg två gånger dagligen	5 mg två gånger dagligen	5 mg två gånger dagligen	Ingen förändring
Mindre än 50x109/L	Behandlings-avbrott	Behandlings-avbrott	Behandlings-avbrott	Behandlings-avbrott	Behandlings-avbrott

Vid PV, ska dosreduktion också övervägas om hemoglobinvärdet sjunker under 120 g/L och rekommenderas om det sjunker under 100 g/L.

Transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)

Dosreduktioner och tillfälliga avbrott av behandlingen kan behövas hos GVHD-patienter med trombocytopeni, neutropeni eller förhöjt totalbilirubin efter rutinmässig stödjande behandling inklusive tillväxtfaktorer, antiinfektionsterapier och transfusioner. En minskning av dosnivån med ett steg rekommenderas (10 mg två gånger dagligen till 5 mg två gånger dagligen eller 5 mg två gånger dagligen till 5 mg en gång dagligen). Hos patienter som inte kan tolerera Jakavi i en dos på 5 mg en gång dagligen ska behandlingen avbrytas. Detaljerade doseringsrekommendationer finns i tabell 5.

Tabell 5        Doseringsrekommendationer under behandling med ruxolitinib för GVHD-patienter med trombocytopeni, neutropeni eller förhöjt totalbilirubin

Laboratorieparameter	Doseringsrekommendation
Trombocytantal <20x109/L	Minska dosen av Jakavi med en dosnivå. Om trombocytantalet ≥20x109/L inom sju dagar kan dosen ökas till initial dosnivå, annars bibehålls reducerad dos.
Trombocytantal <15x109/L	Gör behandlingsavbrott med Jakavi tills trombocytantalet ≥20x109/L, fortsätt sedan med en lägre dosnivå.
Absolut neutrofilantal (ANC) ≥0,5x109/L to <0,75x109/L	Minska dosen av Jakavi med en dosnivå. Fortsätt med initial dosnivå om ANC >1x109/L.
Absolut neutrofilantal <0,5x109/L	Gör behandlingsavbrott med Jakavi tills ANC >0,5x109/L, fortsätt sedan med en lägre dosnivå. Om ANC >1x109/L kan doseringen återupptas vid initial dosnivå.
Förhöjt totalbilirubin som inte orsakats av GVHD (ingen GVHD i levern)	>3,0 till 5,0 x övre normalvärdet (upper limit of normal, ULN): Fortsätt dosen av Jakavi med en lägre dosnivå tills ≤3,0 x ULN.
	>5,0 till 10,0 x ULN: Gör behandlingsavbrott med Jakavi upp till 14 dagar tills totalbilirubin ≤3,0 x ULN. Om totalbilirubin ≤3,0 x ULN kan doseringen återupptas vid aktuell dos. Om inte ≤3,0 x ULN efter 14 dagar, återuppta med en lägre dosnivå.
	>10,0 x ULN: Gör behandlingsavbrott med Jakavi tills totalbilirubin ≤3,0 x ULN, fortsätt sedan med en lägre dosnivå.
Förhöjt totalbilirubin som orsakats av GVHD (GVHD i levern)	>3,0 x ULN: Fortsätt med dosen av Jakavi med en lägre dosnivå tills totalbilirubin är ≤3,0 x ULN.

Dosjustering vid samtidig behandling med starka CYP3A4-hämmare eller dubbla hämmare av CYP2C9/3A4

När ruxolitinib administreras med starka CYP3A4-hämmare eller dubbla hämmare av CYP2C9 och CYP3A4-enzymer (t.ex. flukonazol) ska enhetsdosen av ruxolitinib, som ska administreras två gånger dagligen, sänkas med cirka 50 % (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). Samtidig användning av ruxolitinib med flukonazol i högre doser än 200 mg dagligen ska undvikas.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen specifik dosjustering behövs för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min) ska den rekommenderade startdosen, baserad på trombocyttalet för MF-, PV- och GVHD-patienter, som ska administreras två gånger dagligen, sänkas med cirka 50 %. Patienten ska övervakas noga med avseende på säkerhet och effekt under behandling med ruxolitinib (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns begränsad mängd data som kan utgöra grund för bestämning av de bästa doseringsalternativen för patienter med terminal njursjukdom (end‑stage renal disease, ESRD) som står på hemodialys. Farmakokinetiska/farmakodynamiska simuleringar baserade på tillgängliga data för denna population tyder på att startdosen för MF-patienter med ESRD på hemodialys är en enda dos av 15 till 20 mg eller två doser av 10 mg givet med 12 timmars mellanrum, som administreras efter dialys och endast på dagen för hemodialys. En enda dos av 15 mg rekommenderas för MF-patienter med trombocyttal 100x10⁹/L till 200x10⁹/L. En enda dos av 20 mg eller två doser av 10 mg givet med 12 timmars mellanrum rekommenderas för MF-patienter med trombocyttal på >200x10⁹/L. Efterföljande doser (engångsadministrering eller två doser om 10 mg, som ges med 12 timmars mellanrum) ska administreras endast på hemodialysdagar efter varje dialyssession.

Den rekommenderade startdosen för PV-patienter med ESRD på hemodialys är en engångsdos på 10 mg eller två doser om 5 mg givet med 12 timmars mellanrum, som ska administreras efter dialys och endast på dagen för hemodialys. Dessa doseringsrekommendationer baseras på simuleringar och eventuella dosändringar vid ESRD ska följas genom en noggrann övervakning av säkerhet och effekt hos enskilda patienter. Det finns inga data tillgängliga för dosering till patienter som står på peritonealdialys eller kontinuerlig venovenös hemofiltration (se avsnitt Farmakokinetik).

Det finns inga data för GVHD-patienter med ESRD.

Nedsatt leverfunktion

Hos MF-patienter med leverfunktionsnedsättning av någon grad ska den rekommenderade startdosen, baserad på trombocyttalet, som ska administreras två gånger dagligen, sänkas med cirka 50 %. Efterföljande doser ska justeras på basis av noggrann övervakning av säkerhet och effekt. Den rekommenderade startdosen är 5 mg två gånger dagligen för PV-patienter. Dosen av ruxolitinib kan titreras för att minska risken för cytopeni (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Hos patienter med mild, måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning som inte är relaterad till GVHD, ska startdosen av ruxolitinib minskas med 50 % (se avsnitt Farmakokinetik).

Hos patienter med leverpåverkan av GVHD och en ökning av totalbilirubin till >3 x ULN, ska blodvärden övervakas oftare för toxicitet och en dosminskning med en dosnivå rekommenderas.

Äldre patienter (≥65 år)

Ingen ytterligare dosjustering rekommenderas för äldre patienter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Jakavi för barn och ungdomar i åldern upp till 18 år med MF och PV har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakodynamik).

Avbrytande av behandling

Behandlingen av MF och PV kan fortsätta så länge nytta-riskförhållandet är positivt. Emellertid, behandlingen ska avbrytas efter 6 månader om det inte skett någon minskning i mjältstorleken eller förbättring av symtomen efter påbörjad behandling.

Det rekommenderas att, för patienter som har uppvisat en viss grad av klinisk förbättring, behandlingen med ruxolitinib avbryts om de upprätthåller en ökning i längden på deras mjälte med 40 % jämfört med utgångsvärdet (ungefär motsvarande en 25 % ökning i mjältens volym) och de inte längre har en påtaglig förbättring av sjukdomsrelaterade symtom.

Vid GVHD kan nedtrappning av dosen Jakavi övervägas hos patienter med svar och efter att ha avbrutit behandling med kortikosteroider. En dosreduktion på 50 % av dosen Jakavi varannan månad rekommenderas. Om tecken eller symtom på GVHD återkommer under eller efter nedtrappningen av dosen Jakavi, ska återupptrappning av behandlingen övervägas.

Administreringssätt

Jakavi tas peroralt, med eller utan mat.

Om en dos glöms bort, ska patienten inte ta en extra dos utan ta nästa dos som vanligt enligt ordinationen.

Benmärgshämning

Behandling med Jakavi kan orsaka hematologiska biverkningar, däribland trombocytopeni, anemi och neutropeni. En fullständig blodkroppsräkning, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar, måste göras innan behandling med Jakavi påbörjas. Behandlingen ska avbrytas hos MF-patienter vid trombocyttal under 50x10⁹/L eller absoluta neutrofiltal under 0,5x10⁹/L (se avsnitt Dosering).

Det har observerats att MF-patienter med lågt trombocyttal (<200x10⁹/L) vid behandlingsstart är mer benägna att utveckla trombocytopeni under behandlingen.

Trombocytopeni är i allmänhet reversibel och hanteras vanligen med dossänkning eller tillfällig utsättning av Jakavi (se avsnitt Dosering och Biverkningar). Trombocyttransfusioner kan emellertid krävas på klinisk indikation.

Patienter som utvecklar anemi kan behöva blodtransfusion. Dosändringar eller avbrott för patienter som utvecklar anemi kan också behöva övervägas.

Patienter med en hemoglobinnivå under 100 g/L i början av behandlingen har en högre risk att utveckla en hemoglobinnivå under 80 g/L under behandlingen, jämfört med patienter med högre initial hemoglobinnivå (79,3 % mot 30,1 %). Tätare kontroll av hematologiska parametrar och av kliniska tecken och symtom på Jakavi‑relaterade biverkningar, rekommenderas för patienter med ett initialt hemoglobinvärde under 100 g/L.

Neutropeni (absolut neutrofiltal <500) var i allmänhet reversibel och hanterades med tillfällig utsättning av Jakavi (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Fullständig blodkroppsräkning ska göras på klinisk indikation och dosen justeras efter behov (se avsnitt Dosering och Biverkningar).

Infektioner

Allvarliga bakterie-, mykobakterie-, svamp- och virusinfektioner och andra opportunistiska infektioner har förekommit hos patienter som behandlats med Jakavi. Patienterna ska bedömas för risken att utveckla allvarliga infektioner. Läkare ska noga observera patienter som får Jakavi med avseende på tecken och symtom på infektioner och omgående sätta in lämplig behandling. Behandling med Jakavi ska inte sättas in förrän aktiva, allvarliga infektioner har läkt ut.

Tuberkulos har rapporterats hos patienter som fått Jakavi. Innan behandlingen påbörjas, ska patienten undersökas för aktiv och inaktiv (”latent”) tuberkulos, enligt lokala rekommendationer. Detta kan innefatta anamnes, tidigare möjlig kontakt med tuberkulos och/eller lämplig screening t.ex. lungröntgen, tuberkulintest och/eller interferon-gammabaserade blodtest (IGRA), som tillämpligt. Förskrivare påminns om risken för falskt negativa tuberkulintestresultat, speciellt hos patienter som är svårt sjuka eller immunsupprimerade.

Hepatit B-virusbelastningsökning (HBV DNA-titer), med och utan tillhörande förhöjningar av alaninaminotransferas och aspartataminotransferas, har rapporterats hos patienter med kroniska HBV-infektioner som tar Jakavi. Det rekommenderas att screena för HBV innan behandling med Jakavi påbörjas. Patienter med kronisk HBV-infektion ska behandlas och övervakas i enlighet med kliniska riktlinjer.

Herpes zoster

Läkaren ska informera patienten om tidiga tecken och symtom på herpes zoster, och upplysa om att behandling ska sökas så tidigt som möjligt.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats vid behandling med Jakavi. Läkare ska vara särskilt uppmärksamma på symtom som tyder på PML som patienten själv kanske inte noterar (t.ex. kognitiva, neurologiska eller psykiatriska symtom eller tecken). Patienter ska övervakas med avseende på nya eller förvärrade symtom eller tecken, och om sådana symtom/tecken uppstår ska remiss till neurolog och relevanta diagnostiska åtgärder för PML övervägas. Om PML misstänks måste fortsatt dosering avbrytas tills man kan utesluta PML.

Blodfettsrubbningar/-förhöjningar

Behandling med Jakavi har förknippats med ökningar av lipidparametrar inkluderande totalkolesterol, high-density lipoprotein- (HDL) kolesterol, low-density lipoprotein- (LDL) kolesterol och triglycerider. Övervakning av lipidnivåer och behandling av dyslipidemi enligt kliniska riktlinjer rekommenderas.

Allvarliga kardiovaskulära händelser (major adverse cardiac event, MACE)

I en stor randomiserad, kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit, som var 50 år och äldre med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en högre frekvens av MACE, definierat som kardiovaskulär död, icke-dödlig hjärtinfarkt och icke-dödlig stroke, med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

MACE har rapporterats hos patienter som fått Jakavi. Innan behandling med Jakavi påbörjas eller vid fortsatt behandling, ska fördelarna och riskerna för den enskilda patienten beaktas, särskilt hos patienter som är 65 år och äldre, patienter som är rökare eller som tidigare har rökt länge och hos patienter med anamnes på aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller andra kardiovaskulära riskfaktorer.

Trombos

I en stor randomiserad, kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit, som var 50 år och äldre med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en dosberoende högre frekvens av venösa tromboemboliska händelser (VTE) inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE), med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE) är händelser som har rapporterats hos patienter som fått Jakavi. Hos patienter med MF och PV som behandlats med Jakavi i kliniska studier var frekvensen av tromboemboliska händelser liknande hos Jakavi- och kontrollbehandlade patienter.

Innan behandling med Jakavi påbörjas eller fortsätter, ska fördelarna och riskerna för den enskilda patienten övervägas, särskilt hos patienter med kardiovaskulära riskfaktorer (se även avsnitt Varningar och försiktighet ”Allvarliga kardiovaskulära händelser (major adverse cardiac event, MACE)”).

Patienter med symtom på trombos ska utvärderas omedelbart och behandlas på lämpligt sätt.

Andra primära maligniteter

I en stor randomiserad, kontrollerad studie av tofacitinib (en annan JAK-hämmare) hos patienter med reumatoid artrit, som var 50 år och äldre med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en högre frekvens av maligniteter, särskilt lungcancer, lymfom och icke-melanom hudcancer (NMSC), med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Lymfom och andra maligniteter har rapporterats hos patienter som fått JAK-hämmare, inklusive Jakavi.

Icke-melanom hudcancer (NMSC), inklusive basalcellskarcinom, skivepitelkarcinom och Merkelcellskarcinom, har rapporterats hos patienter som behandlats med ruxolitinib. De flesta av MF- och PV-patienterna hade en historia av utökad behandling med hydroxiurea och tidigare NMSC eller premaligna hudskador. Regelbunden hudundersökning rekommenderas för patienter som löper ökad risk för hudcancer.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Startdosen av Jakavi ska sänkas hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning. För patienter med terminal njursjukdom som står på hemodialys ska startdosen för MF-patienter baseras på trombocyttalet för MF-patienter, medan den rekommenderade startdosen är en engångsdos på 10 mg för PV-patienter (se avsnitt Dosering). Efterföljande doser (engångsdos på 20 mg eller två doser av 10 mg givet med 12 timmars mellanrum för MF-patienter; engångsdos på 10 mg eller två doser av 5 mg givet med 12 timmars mellanrum för PV-patienter) ska administreras endast på hemodialysdagar efter varje dialysbehandling. Ytterligare dosändringar ska göras under noggrann övervakning av säkerhet och effekt. Hos patienter med GVHD och gravt nedsatt njurfunktion ska startdosen av Jakavi sänkas med cirka 50 % (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Startdosen av Jakavi ska sänkas med cirka 50 % hos MF- och PV-patienter med leverfunktionsnedsättning. Ytterligare dosändringar ska baseras på läkemedlets säkerhet och effekt. Hos patienter med GVHD och med nedsatt leverfunktion som inte är relaterad till GVHD ska startdosen av Jakavi minskas med cirka 50 % (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Om leverfunktionsnedsättning diagnostiseras under behandling med ruxolitinib ska fullständig blodkroppsräkning, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar, göras minst varje till varannan vecka under de första 6 behandlingsveckorna med ruxolitinib och därefter, när leverfunktionen och blodkroppstalen har stabiliserats, på klinisk indikation.

Interaktioner

Om Jakavi ska administreras samtidigt med starka CYP3A4-hämmare eller dubbla hämmare av CYP2C9- och CYP3A4-enzymer (t.ex. flukonazol), ska enhetsdosen av Jakavi sänkas med cirka 50 % och administreras två gånger dagligen (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Tätare kontroller (t.ex. två gånger i veckan) av hematologiska parametrar och kliniska tecken och symtom på ruxolitinibrelaterade biverkningar rekommenderas vid behandling med en stark CYP3A4-hämmare dubbla hämmare av CYP2C9 och CYP3A4-enzymer.

Samtidig användning av cytoreduktiva behandlingar med Jakavi var associerad med hanterbara cytopenier (se avsnitt Dosering för dosändringar vid cytopenier).

Utsättningseffekter

Efter avbrott eller utsättning av Jakavi kan symtom på MF återkomma över en period om cirka en vecka. Det har förekommit fall där patienter som har slutat ta Jakavi har upplevt allvarliga biverkningar, särskilt i samband med akut tillstötande sjukdom. Det är inte klarlagt om abrupt utsättning av Jakavi har bidragit till dessa händelser. Om det inte är nödvändigt att avbryta behandlingen abrupt, kan nedtrappning av dosen av Jakavi övervägas, även om nyttan med nedtrappning inte är belagd.

Hjälpämnen med känd effekt

Jakavi innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, dvs. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Ruxolitinib elimineras genom metabolism, som katalyseras av CYP3A4 och CYP2C9. Således kan läkemedel som hämmar dessa enzymer ge upphov till ökad exponering av ruxolitinib.

Interaktioner som leder till dossänkning av ruxolitinib

CYP3A4-hämmare

Starka CYP3A4-hämmare (såsom, men inte begränsat till, boceprevir, klaritromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, vorikonazol)

Hos friska studiedeltagare ledde samtidig administrering av ruxolitinib (10 mg enkeldos) och en stark CYP3A4-hämmare, ketokonazol, till att C_max och AUC för ruxolitinib ökade med 33 % respektive 99 % jämfört med när ruxolitinib gavs ensamt. Vid samtidig administrering av ketokonazol ökade halveringstiden från 3,7 till 6,0 timmar.

När ruxolitinib administreras med starka CYP3A4-hämmare ska den två gånger dagligen administrerade enhetsdosen av ruxolitinib sänkas med cirka 50 %.

Patienten ska övervakas noga (t.ex. två gånger i veckan) för cytopenier och dosen titreras på basis av säkerhet och effekt (se avsnitt Dosering).

Dubbla CYP2C9- och CYP3A4- hämmare

Hos friska försökspersoner resulterade samtidig administrering av ruxolitinib (10 mg engångsdos) med en hämmare av både CYP2C9 och CYP3A4, flukonazol, i C_max och AUC för ruxolitinib som var 47 % respektive 232 % högre än hos ruxolitinib enbart.

En 50 % dosreduktion ska övervägas vid användning av läkemedel som är dubbla hämmare av CYP2C9- och CYP3A4-enzymer (t.ex. flukonazol). Undvik samtidig användning av ruxolitinib med flukonazol i högre doser än 200 mg dagligen.

Enzyminducerare

CYP3A4-inducerare (såsom, men inte begränsat till, avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), johannesört (Hypericum perforatum))

Patienten ska övervakas noga och dosen titreras på basis av säkerhet och effekt (se avsnitt Dosering).

Hos friska studiedeltagare som gavs ruxolitinib (50 mg enkeldos) efter den potenta CYP3A4-induceraren rifampicin (600 mg daglig dos i 10 dagar) minskade AUC för ruxolitinib med 70 % jämfört med efter administrering av ruxolitinib ensamt. Exponeringen för aktiva metaboliter av ruxolitinib var oförändrad. Totalt sett var ruxolitinibs farmakodynamiska aktivitet liknande, vilket tyder på CYP3A4-inducering resulterade i minimal effekt på farmakodynamiken. Detta skulle dock kunna vara relaterat till den höga dos av ruxolitinib som resulterade i farmakodynamiska effekter nära E_max. Det är möjligt att hos den enskilda patienten, behövs en ökning av den dos av ruxolitinib som krävs när behandling inleds med en stark enzyminducerare.

Övriga interaktioner som ska anses påverka ruxolitinib

Lindriga eller måttliga CYP3A4-hämmare (såsom, men inte begränsat till, ciprofloxacin, erytromycin, amprenavir, atazanavir, cimetidin)

Hos friska studiedeltagare ledde samtidig administrering av ruxolitinib (10 mg enkeldos) och erytromycin 500 mg två gånger dagligen i fyra dagar till att C_max och AUC för ruxolitinib ökade med 8 % respektive 27 % jämför med än när ruxolitinib gavs ensamt.

Ingen dosjustering rekommenderas när ruxolitinib administreras samtidigt med lindriga eller måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. erytromycin). Emellertid, patienten ska övervakas noga med avseende på cytopenier när behandling med en måttlig CYP3A4-hämmare påbörjas.

Effekter av ruxolitinib på andra läkemedel

Substanser som transporteras av P-glykoprotein eller andra transportproteiner

Ruxolitinib kan hämma P-glykoprotein och breast cancer resistance protein (BCRP) i tarmen. Detta kan resultera i ökad systemisk exponering av substrat för dessa transportproteiner, såsom dabigatranetexilat, ciklosporin, rosuvastatin och eventuellt digoxin. Terapeutisk övervakning (TDM) eller klinisk övervakning rekommenderas av den påverkade substansen.

Det är möjligt att den potentiella hämningen av P-gp och BCRP i tarmen kan minimeras om tiden mellan administrationerna hålls isär så länge som möjligt.

En studie på friska försökspersoner visade att ruxolitinib inte hämmade metabolismen av det orala CYP3A4-substratet midazolam. Därför förväntas ingen ökning av exponeringen av CYP3A4-substrat när man kombinerar dem med ruxolitinib. En annan studie på friska försökspersoner visade att ruxolitinib inte påverkar farmakokinetiken av p-piller innehållande etinylestradiol och levonorgestrel. Därför förväntas det inte att den preventiva effekten av denna kombination kommer att äventyras av samtidig administrering av ruxolitinib.

Det finns inga data från användningen av Jakavi hos gravida kvinnor.

Djurstudier har visat att ruxolitinib är embryotoxiskt och fetotoxiskt. Teratogenicitet har inte observerats hos råtta eller kanin. Exponeringsmarginalerna jämfört med den högsta kliniska dosen var emellertid låga och resultaten är därför av begränsad relevans för människa (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Som en försiktighetsåtgärd är användning av Jakavi under graviditet kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertila kvinnor/Antikonception

Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandlingen med Jakavi. I den händelse att en kvinna blir gravid under behandling med Jakavi måste risk och nytta bedömas på individuell basis med omsorgsfull rådgivning beträffande de potentiella riskerna för fostret (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Jakavi får inte användas under amning (se avsnitt Kontraindikationer) och amning ska därför avbrytas när behandling påbörjas. Det är okänt om ruxolitinib och/eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska data från djur har visat att ruxolitinib och dess metaboliter utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det finns inga data om ruxolitinibs effekt på fertiliteten hos människa. I djurstudier observerades ingen effekt på fertiliteten.

Jakavi har ingen eller försumbar sederande effekt. Patienter som upplever yrsel efter intag av Jakavi ska emellertid avstå från att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Myelofibros

De oftast rapporterade biverkningarna var trombocytopeni och anemi.

Hematologiska biverkningar (alla grader enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) inkluderade anemi (83,8 %), trombocytopeni (80,5 %) och neutropeni (20,8 %).

Anemi, trombocytopeni och neutropeni är dosrelaterade effekter.

De tre vanligaste icke-hematologiska biverkningarna var blåmärken (33,3 %), andra blödningar (inklusive näsblod, blödning efter ingrepp och hematuri) (24,3 %) och yrsel (21,9 %).

De tre vanligaste icke-hematologiska laboratorieavvikelserna identifierade som biverkningar var förhöjt alaninaminotransferas (40,7 %), förhöjt aspartataminotransferas (31,5 %) och hypertriglyceridemi (25,2 %). I fas 3-kliniska studier på MF, observerades varken hypertriglyceridemi CTCAE-grad 3 eller 4 eller förhöjt aspartataminotransferas, eller förhöjt alaninaminotransferas CTCAE-grad 4 eller hyperkolesterolemi.

Utsättning på grund av biverkningar, oavsett orsakssamband, observerades hos 30,0 % av patienterna.

Polycytemia vera

De vanligaste rapporterade biverkningarna var anemi och förhöjt alaninaminotransferas.

Hematologiska biverkningar (alla CTCAE-grader) inkluderade anemi (61,8 %), trombocytopeni (25,0 %) och neutropeni (5,3 %). Anemi och trombocytopeni CTCAE-grad 3 eller 4 rapporterades hos 2,9 % respektive 2,6 % av patienterna.

De tre vanligaste icke-hematologiska biverkningarna var viktökning (20,3 %), yrsel (19,4 %) och huvudvärk (17,9 %).

De tre vanligaste icke-hematologiska laboratorieavvikelserna (alla CTCAE-grader) identifierade som biverkningar var förhöjt alaninaminotransferas (45,3 %), förhöjt aspartataminotransferas (42,6 %) och hyperkolesterolemi (34,7 %). Inget förhöjt alaninaminotransferas CTCAE grad 4 eller hyperkolesterolemi och ett förhöjt aspartataminotransferas CTCAE grad 4 observerades.

Utsättning på grund av biverkningar, oavsett orsakssamband, observerades hos 19,4 % av patienterna.

Akut GVHD

De mest frekvent rapporterade biverkningarna i REACH2 (vuxna och ungdomar) var trombocytopeni, anemi, neutropeni, förhöjt alaninaminotransferas och förhöjt aspartataminotransferas. De mest frekvent rapporterade biverkningarna i den poolade gruppen pediatriska patienter (ungdomar i REACH2 och pediatriska patienter i REACH4) var anemi, neutropeni, förhöjt alaninaminotransferas, hyperkolesterolemi och trombocytopeni.

Hematologiska laboratorieavvikelser identifierade som biverkningar i REACH2 (vuxna och ungdomar) och i den poolade gruppen pediatriska patienter (REACH2 och REACH4) inkluderade trombocytopeni (85,2 % respektive 55,1 %), anemi (75,0 % respektive 70,8 %) och neutropeni (65,1 % respektive 70 %). Anemi av grad 3 rapporterades hos 47,7 % av patienterna i REACH2 och hos 45,8 % i den poolade gruppen pediatriska patienter. Trombocytopeni av grad 3 och 4 rapporterades hos 31,3 % respektive 47,7 % av patienterna i REACH2 och hos 14,6 % respektive 22,4 % i den poolade gruppen pediatriska patienter. Neutropeni av grad 3 och 4 rapporterades hos 17,9 % respektive 20,6 % av patienterna i REACH2 och hos 32,0% respektive 22,0 % i den poolade gruppen pediatriska patienter.

De vanligaste icke-hematologiska biverkningarna i REACH2 (vuxna och ungdomar) och i den poolade gruppen pediatriska patienter (REACH2 och REACH4) var cytomegalovirus (CMV)-infektion (32,3 % respektive 31,4 %), sepsis (25,4 % respektive 9,8 %), urinvägsinfektioner (17,9 % respektive 9,8 %), hypertoni (13,4 % respektive 17,6 %) och illamående (16,4 % respektive 3,9 %).

De vanligaste icke-hematologiska laboratorieavvikelserna identifierade som biverkningar i REACH2 (vuxna och ungdomar) och i den poolade gruppen pediatriska patienter (REACH2 och REACH4) var förhöjt alaninaminotransferas (54,9 % respektive 63,3 %), förhöjt aspartataminotransferas (52,3 % respektive 50,0 %) och hyperkolesterolemi (49,2 % respektive 61,2 %). Majoriteten var av grad 1 och 2, dock rapporterades förhöjt alaninaminotransferas av grad 3 hos 17,6 % av patienterna i REACH2 och 27,3 % i den poolade gruppen pediatriskas patienter.

Utsättning på grund av biverkningar, oavsett orsakssamband, observerades hos 29,4 % av patienterna i REACH2 och 21,6 % i den poolade gruppen pediatriska patienter.

Kronisk GVHD

De mest frekvent rapporterade biverkningarna i REACH3 (vuxna och ungdomar) var anemi, hyperkolesterolemi och förhöjt aspartataminotransferas. De mest frekvent rapporterade biverkningarna i den poolade gruppen pediatriska patienter (ungdomar i REACH3 och pediatriska patienter i REACH5) var neutropeni, hyperkolesterolemi och förhöjt alaninaminotransferas.

Hematologiska laboratorieavvikelser som identifierades som biverkningar i REACH3 (vuxna och ungdomar) och i den poolade gruppen pediatriska patienter (REACH3 och REACH5) var anemi (68,6 % respektive 49,1 %), neutropeni (36,2 % respektive 59,3 %) och trombocytopeni (34,4 % respektive 35,2 %). Anemi av grad 3 rapporterades hos 14,8 % av patienterna i REACH3 och 17,0 % i den poolade gruppen pediatriska patienter. Neutropeni av grad 3 och 4 rapporterades hos 9,5 % respektive 6,7 % av patienterna i REACH3 och hos 17,3 % och 11,1 % i den poolade gruppen pediatriska patienter. Trombocytopeni av grad 3 och 4 rapporterades hos 5,9 % respektive 10,7 % av vuxna och ungdomar i REACH3 och 7,7 % respektive 11,1 % i den poolade gruppen pediatriska patienter.

De vanligaste icke-hematologiska biverkningarna i REACH3 (vuxna och ungdomar) och i den poolade gruppen pediatriska patienter (REACH3 och REACH5) var hypertoni (15,0 % respektive 14,5 %) och huvudvärk (10,2 % respektive 18,2 %).

De vanligaste icke-hematologiska laboratorieavvikelserna som identifierades som biverkningar i REACH3 (vuxna och ungdomar) och i den poolade gruppen pediatriska patienter (REACH3 och REACH5) var hyperkolesterolemi (52,3 % respektive 54,9 %), förhöjt aspartataminotransferas (52,2 % respektive 45,5 %) och förhöjt alaninaminotransferas (43,1 % respektive 50,9 %). Majoriteten var av grad 1 och 2, dock rapporterades grad 3-avvikelser av förhöjt alaninaminotransferas (14,9 %) och förhöjt aspartataminotransferas (11,5 %) i den poolade gruppen pediatriska patienter.

Utsättning på grund av biverkningar, oavsett orsakssamband, observerades hos 18,1 % av patienterna i REACH3 och hos 14,5 % i den poolade gruppen pediatriska patienter.

Tabell över biverkningar

Säkerheten av Jakavi hos MF-patienter utvärderades med användning av långtidsuppföljningsdata från två fas 3-studier (COMFORT I och COMFORT II) inklusive data från patienter som initialt randomiserades till ruxolitinib (n=301) och patienter som fick ruxolitinib efter övergång från kontrollbehandlingar (n=156). Medianexponeringen som biverkningsfrekvenskategorierna för MF-patienter bygger på var 30,5 månader (mellan 0,3 och 68,1 månader).

Säkerheten av Jakavi hos PV-patienter utvärderades med användning av långtidsuppföljningsdata från två fas 3-studier (RESPONSE och RESPONSE 2) inklusive data från patienter som initialt randomiserades till ruxolitinib (n=184) och patienter som fick ruxolitinib efter övergång från kontrollbehandlingar (n=156). Medianexponeringen som biverkningsfrekvenskategorierna för PV-patienter bygger på var 41,7 månader (mellan 0,03 och 59,7 månader).

Säkerheten för Jakavi hos patienter med akut GVHD utvärderades i fas 3-studien REACH2 och i fas 2-studien REACH4. REACH2 omfattade data från 201 patienter ≥12 år som initialt randomiserades till Jakavi (n=152) och patienter som fick Jakavi efter övergång från den bästa tillgängliga behandlingsarmen (best available therapy, BAT) (n=49). Medianexponeringen på vilken frekvenskategorierna för biverkningar baserades var 8,9 veckor (intervall 0,3 till 66,1 veckor). I den poolade gruppen pediatriska patienter ≥2 år (6 patienter från REACH2 och 45 patienter från REACH4) var medianexponeringen 16,7 veckor (intervall 1,1 till 48,9 veckor).

Säkerheten för Jakavi hos patienter med kronisk GVHD utvärderades i fas 3-studien REACH3 och i fas 2-studien REACH5. REACH3 omfattade data från 226 patienter ≥12 år som initialt randomiserades till Jakavi (n=165) och patienter som fick Jakavi efter övergång från BAT (n=61). Medianexponeringen på vilken frekvenskategorierna för biverkningar baserades var 41,4 veckor (intervall 0,7 till 127,3 veckor). I den poolade gruppen pediatriska patienter ≥2 år (10 patienter från REACH3 och 45 patienter från REACH5) var medianexponeringen 57,1 veckor (intervall 2,1 till 155,4 veckor).

I det kliniska studieprogrammet bedömdes biverkningars svårighetsgrad på basis av CTCAE: grad 1=lindrig, grad 2=måttlig, grad 3=svår, grad 4=livshotande eller invalidiserande, grad 5=död.

Biverkningar från kliniska studier vid MF och PV (tabell 6) och vid akut och kronisk GVHD (tabell 7) är förtecknade efter MedDRAs organsystemklass. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med den oftast förekommande biverkningen först. Dessutom bygger frekvenskategorin för var och en av biverkningarna på följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (>1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 6         Frekvenskategori för biverkningar som rapporterades i fas 3-studierna vid MF och PV

Biverkning	Frekvenskategori för MF-patienter	Frekvenskategori för PV-patienter
Infektioner och infestationer
Urinvägsinfektionerd	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Herpes zosterd	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Pneumoni	Mycket vanliga	Vanliga
Sepsis	Vanliga	Mindre vanliga
Tuberkulos	Mindre vanliga	Ingen kände
HBV-reaktivering	Ingen kände	Mindre vanliga
Blodet och lymfsystemeta,d
Anemia
CTCAE-grad 4c (<65 g/L)	Mycket vanliga	Mindre vanliga
CTCAE-grad 3c (<80 – 65 g/L)	Mycket vanliga	Vanliga
Alla CTCAE-graderc	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Trombocytopenia
CTCAE-grad 4c (<25x109/L)	Vanliga	Mindre vanliga
CTCAE-grad 3c (50 – 25x109/L)	Mycket vanliga	Vanliga
Alla CTCAE-graderc	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Neutropenia
CTCAE-grad 4c (<0,5x109/L)	Vanliga	Mindre vanliga
CTCAE-grad 3c (<1x109/L – 0,5x109/L)	Vanliga	Mindre vanliga
Alla CTCAE-graderc	Mycket vanliga	Vanliga
Pancytopenia,b	Vanliga	Vanliga
Blödning (alla blödningar inklusive intrakraniell och gastrointestinal blödning, blåmärken och andra blödningar)	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Blåmärken	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Gastrointestinal blödning	Mycket vanliga	Vanliga
Intrakraniell blödning	Vanliga	Mindre vanliga
Andra blödningar (inklusive näsblod, blödning efter ingrepp och hematuri)	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Metabolism och nutrition
Hyperkolesterolemia Alla CTCAE-graderc	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Hypertriglyceridemia Alla CTCAE-graderc	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Viktökning	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Yrsel	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Huvudvärk	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Magtarmkanalen
Förhöjt lipas, alla CTCAE-graderc	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Förstoppning	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Flatulens	Vanliga	Vanliga
Lever och gallvägar
Förhöjt alaninaminotransferasa
CTCAE-grad 3c (> 5 x – 20 x ULN)	Vanliga	Vanliga
Alla CTCAE-graderc	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Förhöjt aspartataminotransferasa
Alla CTCAE-graderc	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Blodkärl
Hypertonia	Mycket vanliga	Mycket vanliga
a         Frekvensen baseras på nya eller försämrade laboratorieavvikelser jämfört med studiestart. b             Pancytopeni definieras som hemoglobinnivå <100 g/L, trombocyttal <100x109/L och neutrofilantal <1,5x109/L (eller lågt antal vita blodkroppar av grad 2 om neutrofilantal saknas), samtidigt i samma laboratoriebedömning. c             CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 3.0: grad 1=lindrig, grad 2=måttlig, grad 3=svår, grad 4=livshotande. d              Dessa biverkningar diskuteras i texten. e              Biverkningen härrör från erfarenhet efter marknadsgodkännandet.

Vid behandlingsavbrott kan MF-patienten uppleva återkomst av symtomen på MF, såsom utmattning, skelettsmärta, feber, pruritus, nattliga svettningar, symtomgivande splenomegali och viktminskning. I kliniska studier vid MF, återgick de totala symtompoängen för MF-symtom gradvis till poängen vid baslinjen inom 7 dagar efter det att behandlingen satts ut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell 7         Frekvenskategori för biverkningar som rapporterats i kliniska fas 3-studier med GVHD

	Akut GVHD (REACH2)	Akut GVHD (poolade pediatriska patienter)	Kronisk GVHD (REACH3)	Kronisk GVHD (poolade pediatriska patienter)
Biverkning	Frekvens-kategori	Frekvens-kategori	Frekvens-kategori	Frekvens-kategori
Infektioner och infestationer
CMV-infektioner	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Vanliga	Vanliga
CTCAE3-grad ≥3	Mycket vanliga	Vanliga	Vanliga	N/A5
Sepsis	Mycket vanliga	Vanliga	-6	-6
CTCAE-grad ≥34	Mycket vanliga	Vanliga	-6	-6
Urinvägsinfektion	Mycket vanliga	Vanliga	Vanliga	Vanliga
CTCAE-grad ≥3	Vanliga	Vanliga	Vanliga	Vanliga
BK-virusinfektioner	-6	-6	Vanliga	Vanliga
CTCAE-grad ≥3	-6	-6	Mindre vanliga	N/A5
Blodet och lymfsystemet
Trombocytopeni1	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Vanliga	Vanliga
CTCAE-grad 4	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Anemi1	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
Neutropeni1	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 4	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Vanliga	Mycket vanliga
Pancytopeni1,2	Mycket vanliga	Mycket vanliga	-6	-6
Metabolism och nutrition
Hyperkolesterolemi1	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	Vanliga	N/A5	Vanliga	Vanliga
CTCAE-grad 4	Vanliga	N/A5	Mindre vanliga	Vanliga
Viktökning	-6	-6	Vanliga	Vanliga
CTCAE-grad ≥3	-6	-6	N/A5	Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk	Vanliga	Vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad ≥3	Mindre vanliga	N/A5	Vanliga	Vanliga
Blodkärl
Hypertoni	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad ≥3	Vanliga	Mycket vanliga	Vanliga	Vanliga
Magtarmkanalen
Förhöjt lipas1	-6	-6	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	-6	-6	Vanliga	Vanliga
CTCAE-grad 4	-6	-6	Mindre vanliga	Vanliga
Förhöjt amylas1	-6	-6	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	-6	-6	Vanliga	Vanliga
CTCAE-grad 4	-6	-6	Vanliga	N/A5
Illamående	Mycket vanliga	Vanliga	-6	-6
CTCAE-grad ≥3	Mindre vanliga	N/A5	-6	-6
Förstoppning	-6	-6	Vanliga	Vanliga
CTCAE-grad ≥3	-6	-6	N/A5	N/A5
Lever och gallvägar
Förhöjt alanin-aminotransferas1	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 4	Vanliga	N/A5	Mindre vanliga	Vanliga
Förhöjt aspartat-aminotransferas1	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	Vanliga	Vanliga	Vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 4	N/A5	N/A5	Mindre vanliga	N/A5
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Förhöjt blod-kreatinfosfokinas1	-6	-6	Mycket vanliga	Mycket vanliga
CTCAE-grad 3	-6	-6	Vanliga	N/A5
CTCAE-grad 4	-6	-6	Vanliga	N/A5
Njurar och urinvägar
Förhöjt blod-kreatinin1	-6	-6	Mycket vanliga	Vanliga
CTCAE-grad 3	-6	-6	Vanliga	N/A5
CTCAE-grad 4	-6	-6	N/A5	N/A5
1 Frekvensen baseras på nya eller försämrade laboratorieavvikelser jämfört med studiestart. 2 Pancytopeni definieras som hemoglobinnivå <100 g/L, trombocyttal <100x109/L och neutrofilantal <1,5x109/L (eller lågt antal vita blodkroppar av grad 2 om neutrofilantal saknas), samtidigt i samma laboratoriebedömning. 3 CTCAE Version 4.03. 4 Sepsis grad ≥3 inkluderar 20 (10 %) händelser av grad 5 i REACH2. Inga händelser av grad 5 inträffade i den poolade gruppen pediatriska patienter. 5 N/A (Ej tillämpligt): inga fall rapporterade. 6 ”-”: inte någon identifierad biverkning vid denna indikation.

Beskrivning av valda biverkningar

Anemi

I kliniska fas 3-studier vid MF var mediantiden till debut av den första anemin av CTCAE-grad 2 eller högre 1,5 månader. En patient (0,3 %) avbröt behandlingen på grund av anemi.

Hos patienter som fick ruxolitinib nådde genomsnittliga sänkningar av hemoglobinvärdet ett nadir som var cirka 10 g/L lägre än värdet vid baslinjen efter 8‑12 veckors behandling och återhämtade sig sedan gradvis för att nå ett nytt steady state som var cirka 5 g/L lägre än värdet vid baslinjen. Detta mönster observerades hos patienter oavsett om de under behandlingen hade fått transfusioner eller inte.

I den randomiserade, placebokontrollerade studien COMFORT-I fick 60,6 % av de Jakavi-behandlade MF-patienterna och 37,7 % av de placebobehandlade MF-patienterna erytrocyttransfusioner under randomiserad behandling. I studien COMFORT-II var frekvensen av transfusioner av packade röda blodkroppar 53,4 % i Jakavi-armen och 41,1 % i den arm som fick bästa tillgängliga behandling.

I den randomiserade perioden för de pivotala studierna var anemi mindre frekvent hos PV-patienter än hos MF-patienter (40,8 % mot 82,4 %). I PV-populationen, rapporterades CTCAE-grad 3 och 4-händelser hos 2,7 %, medan frekvensen hos MF patienterna var 42,56 %.

I fas 3-studierna för akut (REACH2) och kronisk (REACH3) GVHD rapporterades anemi (alla grader) hos 75,0 % respektive 68,6 % av patienterna. CTCAE-grad 3 rapporterades hos 47,7 % respektive 14,8 % av patienterna. Hos pediatriska patienter med akut och kronisk GVHD rapporterades anemi (alla grader) hos 70,8 % respektive 49,1 % av patienterna, CTCAE grad 3 rapporterades hos 45,8 % respektive 17,0 % av patienterna.

Trombocytopeni

Hos de MF-patienter som utvecklade trombocytopeni av grad 3 eller 4 i de kliniska fas 3-studierna var mediantiden till debut cirka 8 veckor. Trombocytopeni var i allmänhet reversibel vid dossänkning eller behandlingsavbrott. Mediantiden till återhämtning av trombocyttal över 50x10⁹/L var 14 dagar. Under randomiseringsperioden gavs trombocyttransfusioner till 4,7 % av patienterna som fick ruxolitinib och till 4,0 % av patienterna som fick kontrollregimer. 0,7 % av patienterna som fick ruxolitinib och 0,9 % av patienterna som fick kontrollregimer avbröt behandlingen på grund av trombocytopeni. Patienter med ett trombocyttal på 100x10⁹/L till 200x10⁹/L före behandling med ruxolitinib hade en högre frekvens av trombocytopeni av grad 3 eller 4 jämfört med patienter med trombocyttal >200x10⁹/L (64,2 % mot 38,5 %).

I den randomiserade perioden för de pivotala studierna, var frekvensen patienter som drabbats av trombocytopeni lägre hos PV-patienter (16,8 %) jämfört med MF-patienter (69,8 %). Frekvensen av svår (dvs. CTCAE-grad 3 och 4) trombocytopeni var lägre hos PV-patienter (2,7 %) än hos MF-patienter (11,6 %).

I fas 3-studien med akut GVHD (REACH2) observerades trombocytopeni av grad 3 och 4 hos 31,3 % respektive 47,7 % av patienterna. I fas 3-studien med kronisk GVHD (REACH3) var trombocytopeni av grad 3 och 4 lägre (5,9 % respektive 10,7 %) än vid akut GVHD. Frekvensen av trombocytopeni grad 3 (14,6 %) och grad 4 (22,4 %) hos pediatriska patienter med akut GVHD var lägre än i REACH2. Hos pediatriska patienter med kronisk GVHD var trombocytopeni grad 3 och 4 lägre (7,7 % respektive 11,1 %) än hos pediatriska patienter med akut GVHD.

Neutropeni

Hos de MF-patienter som utvecklade neutropeni av grad 3 eller 4 i de kliniska fas 3-studierna var mediantiden till debut cirka 12 veckor. Under randomiseringsperioden gjordes doseringsuppehåll eller dossänkning på grund av neutropeni hos 1,0 % av patienterna och 0,3 % avbröt behandlingen på grund av neutropeni.

I den randomiserade perioden av fas 3‑studierna hos PV-patienter, rapporterades neutropeni hos 1,6 % av de patienter som exponerades för ruxolitinib jämfört med 7 % för referensbehandlingar. I ruxolitinibarmen utvecklade en patient neutropeni, CTCAE-grad 4. En utökad uppföljning av patienter som behandlats med ruxolitinib, visade på 2 patienter som rapporterades med neutropeni, CTCAE-grad 4.

I fas 3-studien med akut GVHD (REACH2) observerades neutropeni av grad 3 och 4 hos 17,9 % respektive 20,6 % av patienterna. I fas 3-studien med kronisk GVHD (REACH3) var neutropeni av grad 3 och 4 lägre (9,5 % respektive 6,7 %) än vid akut GVHD. Hos pediatriska patienter var frekvensen av neutropeni grad 3 och 4 32,0 % respektive 22,0 % vid akut GVHD och 17,3 % respektive 11,1 % vid kronisk GVHD.

Blödning

I de pivotala fas 3-prövningarna vid MF rapporterades blödningar (inklusive intrakraniella och gastrointestinala, blåmärken och andra blödningar) hos 32,6 % av patienterna som exponerades för ruxolitinib och hos 23,2 % av patienterna som exponerades för referensbehandlingar (placebo eller bästa tillgängliga behandling). Frekvensen av händelser av grad 3 till 4 var likartad för patienter som behandlades med ruxolitinib respektive referensbehandling (4,7 % mot 3,1 %). De flesta patienterna med blödningar under behandlingen rapporterade blåmärken (65,3 %). Blåmärken rapporterades med högre frekvens hos patienter som tog ruxolitinib jämfört med referensbehandlingarna (21,3 % mot 11,6 %). Intrakraniell blödning rapporterades hos 1 % av patienter som exponerats för ruxolitinib och 0,9 % som utsatts för referensbehandling. Gastrointestinal blödning rapporterades hos 5,0 % av patienter som exponerats för ruxolitinib jämfört med 3,1 % utsatta för referensbehandlingar. Andra blödningar (inklusive händelser som näsblod, blödning efter ingrepp och hematuri) rapporterades hos 13,3 % av patienterna behandlade med ruxolitinib och 10,3 % som behandlats med referensbehandlingar.

Under långtidsuppföljningen av kliniska fas 3‑studier i MF ökade den kumulativa frekvensen av blödningar proportionellt med ökningen i uppföljningstiden. Blåmärken var de mest rapporterade blödningarna (33,3 %). Intrakraniella och gastrointestinala blödningar rapporterades hos 1,3 % respektive 10,1 % av patienterna.

I den jämförande perioden av fas 3‑studier hos PV-patienter, rapporterades blödningar (inklusive intrakraniella och gastrointestinala, blåmärken och andra blödningar) hos 16,8 % av patienterna som behandlades med ruxolitinib och 15,3 % av patienterna som fick bästa tillgängliga behandling i RESPONSE-studien och 12,0 % av patienterna som fick bästa tillgängliga behandling i RESPONSE 2-studien. Blåmärken rapporterades hos 10,3 % av patienterna som behandlades med ruxolitinib och 8,1 % av patienterna fick bästa tillgängliga behandling i RESPONSE-studien och 2,7 % av patienterna som fick bästa tillgängliga behandling i RESPONSE 2-studien. Inga intrakraniella blödnings- eller gastrointestinala blödningshändelser rapporterades hos patienter som fått ruxolitinib. En patient som behandlats med ruxolitinib hade haft en blödningshändelse (blödning efter behandlingen) grad 3; ingen blödning grad 4 rapporterades. Andra blödningar (inklusive händelser såsom näsblod, blödning efter behandlingen, gingival blödning) rapporterades hos 8,7 % av patienterna som behandlades med ruxolitinib och 6,3 % av patienterna fick bästa tillgängliga behandling i RESPONSE-studien och 6,7 % av patienterna som fick bästa tillgängliga behandling i RESPONSE 2-studien.

Under långtidsuppföljningen av fas 3‑studier i PV ökade den kumulativa frekvensen av blödningar proportionellt med ökningen i uppföljningstiden. Blåmärken var de mest rapporterade blödningarna (17,4 %). Intrakraniella och gastrointestinala blödningar rapporterades hos 0,3 % respektive 3,5 % av patienterna.

Under den jämförande perioden av fas 3-studien med akut GVHD (REACH2) rapporterades blödningshändelser hos 25,0 % och 22,0 % av patienterna i ruxolitinib- respektive BAT-armarna. Undergrupperna av blödningshändelser var i allmänhet lika mellan behandlingsarmarna: blåmärken (5,9 % i ruxolitinib- mot 6,7 % i BAT-armen), gastrointestinala händelser (9,2 % mot 6,7 %) och andra blödningar (13,2 % mot 10,7 %). Intrakraniella blödningar rapporterades hos 0,7 % av patienterna i BAT-armen och hos inga patienter i ruxolitinibarmen. Hos pediatriska patienter var frekvensen blödningshändelser 23,5 %. Händelser som rapporterades hos ≥5 % av patienterna var hemorragisk cystit och epistaxis (5,9 % vardera). Inga intrakraniella blödningar rapporterades hos pediatriska patienter.

Under jämförelseperioden för fas 3-studien med kronisk GVHD (REACH3) rapporterades blödningshändelser hos 11,5 % och 14,6 % av patienterna i ruxolitinib- respektive BAT-armarna. Undergrupperna av blödningshändelser var generellt lika mellan behandlingsarmarna: blåmärken (4,2 % i ruxolitinib- mot 2,5 % i BAT-armen), gastrointestinala händelser (1,2 % mot 3,2 %) och andra blödningar (6,7 % mot 10,1 %). Hos pediatriska patienter var frekvensen blödningshändelser 9,1 %. Rapporterade händelser var epistaxis, hematochezi, hematom, postprocedural blödning samt hudblödning (1,8 % vardera). Inga intrakraniella blödningar rapporterades hos patienter med kronisk GVHD.

Infektioner

I de pivotala fas 3‑studierna rapporterades urinvägsinfektion av grad 3 eller 4 hos 1,0 % av MF-patienterna, herpes zoster hos 4,3 % och tuberkulos hos 1,0 %. I kliniska fas 3-studier rapporterades sepsis hos 3,0 % av patienterna. En utökad uppföljning av patienter som behandlades med ruxolitinib visade inga tendenser till en ökning av graden av sepsis med tiden.

I den randomiserade perioden av fas 3‑studierna hos PV-patienter, rapporterades en (0,5 %) urinvägsinfektion, CTCAE-grad 3 och ingen grad 4. Förekomsten av herpes zoster var liknande hos PV-patienter (4,3 %) och MF-patienter (4,0 %). Det fanns en rapport av postherpetisk neuralgi, CTCAE-grad 3 bland PV-patienterna. Lunginflammation rapporterades hos 0,5 % av patienterna som behandlades med ruxolitinib jämfört med 1,6 % av patienterna i referensbehandlingar. Inga patienter i ruxolitinibarmen rapporterade sepsis eller tuberkulos.

Under långtidsuppföljning av fas 3-studier vid PV var urinvägsinfektioner (11,8 %), herpes zoster (14,7 %) och lunginflammation (7,1 %) ofta rapporterade infektioner. Sepsis rapporterades hos 0,6 % av patienterna. Inga patienter rapporterade tuberkulos vid långtidsuppföljning.

Under jämförelseperioden i fas 3-studien med akut GVHD (REACH2) rapporterades urinvägsinfektioner hos 9,9 % (grad ≥3; 3,3 %) av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 10,7 % (grad ≥3; 6,0 %) i BAT-armen. CMV-infektioner rapporterades hos 28,3 % (grad ≥3; 9,3 %) av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 24,0 % (grad ≥3; 10,0 %) i BAT-armen. Sepsishändelser rapporterades hos 12,5 % (grad ≥3; 11,1 %) av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 8,7 % (grad ≥3; 6,0 %) i BAT-armen. BK-virusinfektion rapporterades endast i ruxolitinibarmen hos 3 patienter med en händelse av grad 3. Under utökad uppföljning av patienter behandlade med ruxolitinib, rapporterades urinvägsinfektioner hos 17,9 % (grad ≥3; 6,5 %) av patienterna och CMV-infektioner rapporterades hos 32,3 % (grad ≥3; 11,4 %) av patienterna. CMV-infektion med organinblandning sågs hos mycket få patienter; CMV-kolit, CMV-enterit och CMV-gastrointestinal infektion oavsett grad rapporterades hos fyra, två respektive en patient. Sepsishändelser, inklusive septisk chock, oavsett grad rapporterades hos 25,4 % (grad ≥3; 21,9 %) av patienterna. Urinvägsinfektioner och sepsis rapporterades med lägre frekvens hos pediatriska patienter med akut GVHD (9,8 % vardera) än hos vuxna patienter och ungdomar. CMV-infektioner rapporterades hos 31,4 % av de pediatriska patienterna (grad 3; 5,9 %).

Under jämförelseperioden i fas 3-studien med kronisk GVHD (REACH3) rapporterades urinvägsinfektioner hos 8,5 % (grad ≥3; 1,2 %) av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 6,3 % (grad ≥3; 1,3 %) i BAT-armen. BK-virusinfektion rapporterades hos 5,5 % (grad ≥3; 0,6 %) av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 1,3 % i BAT-armen. CMV-infektioner rapporterades hos 9,1 % (grad ≥3; 1,8 %) av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 10,8 % (grad ≥3; 1,9 %) i BAT-armen. Sepsishändelser rapporterades hos 2,4 % (grad ≥3; 2,4 %) av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 6,3 % (grad ≥3; 5,7 %) i BAT-armen. Under utökad uppföljning av patienter behandlade med ruxolitinib, rapporterades urinvägsinfektioner och BK-virusinfektioner hos 9,3 % (grad ≥3; 1,3 %) respektive 4,9 % (grad ≥3; 0,4 %) av patienterna. CMV-infektioner och sepsishändelser rapporterades hos 8,8 % (grad ≥3; 1,3 %) respektive 3,5 % (grad ≥3; 3,5 %) av patienterna. Hos pediatriska patienter med kronisk GVHD rapporterades urinvägsinfektioner hos 5,5 % (grad 3; 1,8 %) och BK-virusinfektion rapporterades hos 1,8 % (ingen av grad ≥3). CMV-infektioner inträffade hos 7,3 % av patienterna (ingen av grad ≥3).

Förhöjt lipas

Under den randomiserade perioden i RESPONSE-studien var försämringen av lipasvärden högre i ruxolitinibarmen jämfört med kontrollarmen, främst på grund av skillnaderna mellan förhöjningarna i grad 1 (18,2 % mot 8,1 %). Förhöjningarna i grad ≥2 var liknande mellan behandlingsarmarna. I RESPONSE 2 var frekvenserna jämförbara mellan ruxolitinib och kontrollarmen (10,8 % mot 8 %). Under långtidsuppföljning av fas 3-studier vid PV, rapporterade 7,4 % respektive 0,9 % av patienterna förhöjning i grad 3 och grad 4 av lipasvärden. Inga samtidiga tecken och symtom på pankreatit med förhöjda lipasvärden rapporterades hos dessa patienter.

I fas 3-studier vid MF rapporterades höga lipasvärden hos 18,7 % och 19,3 % av patienterna i ruxolitinibarmarna jämfört med 16,6 % och 14,0 % i kontrollarmarna i COMFORT-I respektive COMFORT-II-studierna. Hos patienter med förhöjda lipasvärden rapporterades inga samtidiga tecken och symtom på pankreatit.

Under jämförelseperioden i fas 3-studien med akut GVHD (REACH2) rapporterades nya eller försämrade lipasvärden hos 19,7 % av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 12,5 % i BAT-armen; motsvarande ökningar i grad 3 (3,1 % mot 5,1 %) och grad 4 (0 % mot 0,8 %) var likartade. Under utökad uppföljning av patienter behandlade med ruxolitinib rapporterades ökade lipasvärden hos 32,2 % av patienterna; grad 3 och 4 rapporterades hos 8,7 % respektive 2,2 % av patienterna. Förhöjda lipasvärden rapporterades hos 20,4 % av de pediatriska patienterna (grad 3 hos 8,5 % och grad 4 hos 4,1 %).

Under jämförelseperioden i fas 3-studien med kronisk GVHD (REACH3) rapporterades nya eller försämrade lipasvärden hos 32,1 % av patienterna i ruxolitinibarmen jämfört med 23,5 % i BAT-armen; motsvarande ökningar i grad 3 (10,6 % mot 6,2 %) och grad 4 (0,6 % mot 0 %) var likartade. Under utökad uppföljning av patienter som behandlats med ruxolitinib rapporterades ökade lipasvärden hos 35,9 % av patienterna; grad 3 och 4 observerades hos 9,5 % respektive 0,4 % av patienterna. Förhöjda lipasvärden rapporterades med lägre frekvens hos de pediatriska patienterna (20,4 %, grad 3 hos 3,8 % och grad 4 1,9 %).

Ökat systoliskt blodtryck

I de pivotala fas 3-studierna vid MF noterades en ökning i systoliskt blodtryck på 20 mmHg eller mer från baslinjen i 31,5 % av patienterna vid minst ett besök jämfört med 19,5 % av de behandlade kontrollpatienterna. I COMFORT-I (MF-patienter) var den genomsnittliga ökningen från utgångsvärdet i systoliskt blodtryck 0 till 2 mmHg med ruxolitinib jämfört med en minskning med 2 till 5 mmHg i placebogruppen. I COMFORT-II visade medelvärden liten skillnad mellan patienter behandlade med ruxolitinib och de kontrollbehandlade MF-patienterna.

I den randomiserade perioden av den pivotala studien hos PV-patienter, ökade det genomsnittliga systoliska blodtrycket med 0,65 mmHg i ruxolitinibarmen jämfört med en minskning med 2 mmHg i BAT-armen.

Särskilda populationer

Pediatriska patienter

Totalt 106 patienter i åldern 2 till <18 år med GVHD analyserades med avseende på säkerhet: 51 patienter (45 patienter i REACH4 och 6 patienter i REACH2) i studier av akut GVHD och 55 patienter (45 patienter i REACH5 och 10 patienter i REACH3) i studier av kronisk GVHD. Säkerhetsprofilen hos pediatriska patienter som behandlades med ruxolitinib liknade den hos vuxna patienter.

Äldre

Totalt 29 patienter i studien REACH2 och 25 patienter i studien REACH3 i åldern >65 år och behandlade med ruxolitinib analyserades med avseende på säkerhet. Sammantaget identifierades inga nya säkerhetsproblem och säkerhetsprofilen hos patienter >65 år är generellt överensstämmande med den för patienter i åldern 18 till 65 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen känd antidot för överdosering med Jakavi. Enkeldoser på upp till 200 mg har givits med acceptabel akut tolerabilitet. Upprepad tillförsel av högre doser än de rekommenderade är förenad med ökad benmärgshämning, däribland leukopeni, anemi och trombocytopeni. Lämplig understödjande behandling ska ges.

Hemodialys förväntas inte öka elimineringen av ruxolitinib.

Verkningsmekanism

Ruxolitinib är en selektiv hämmare av januskinaserna (JAK) JAK1 och JAK2 (IC₅₀-värden på 3,3 nM och 2,8 nM för JAK-1 respektive JAK2-enzymer). Dessa medierar ett antal cytokiners och tillväxtfaktorers signalering som är viktig för hematopoesen och immunfunktionen.

MF och PV är myeloproliferativa neoplasmer som är associerade med dysreglerad JAK1- och JAK2-signalering. Förutsättningarna för dysregleringen anses omfatta höga nivåer av cirkulerande cytokiner som aktiverar JAK-STAT-signalvägen, ”gain-of-function”-mutationer som JAK2V617F och tystande av negativa regleringsmekanismer. MF-patienter uppvisar dysreglerad JAK-signalering oavsett JAK2V617F-mutationsstatus. Aktiverande mutationer i JAK2 (V617F eller exon 12) finns i >95 % av PV-patienterna.

Ruxolitinib hämmar JAK-STAT-signalering och cellproliferation hos cytokinberoende cellmodeller av hematologiska maligniteter, liksom hos Ba/F3-celler som gjorts cytokinberoende genom att uttrycka det JAK2V617F-muterade proteinet, med IC₅₀ i intervallet 80 till 320 nM.

JAK-STAT-signalvägar spelar en roll för att reglera utvecklingen, spridningen och aktiveringen av flera immuncellstyper som är viktiga för patogenesen av GVHD.

Farmakodynamisk effekt

Ruxolitinib hämmar cytokininducerad STAT3-fosforylering i helblod från friska studiedeltagare, MF-patienter och PV-patienter. Ruxolitinib ledde till maximal hämning av STAT3-fosforylering 2 timmar efter dosering, vilken återgick till nära baslinjen efter 8 timmar hos både friska studiedeltagare och MF-patienter, vilket tyder på att varken modersubstansen eller aktiva metaboliter ackumuleras.

Förhöjningar vid baslinjen av inflammatoriska markörer associerade med konstitutionella symtom, såsom TNF-alfa, IL-6 och CRP, hos studiedeltagare med MF sjönk efter behandling med ruxolitinib. MF-patienter blev inte refraktära mot de farmakodynamiska effekterna av ruxolitinibbehandling över tid. Likaså, PV-patienter uppträdde också med baslinjeförhöjningar i inflammatoriska markörer och dessa markörer minskade efter behandling med ruxolitinib.

I en noggrann QT-studie på friska deltagare observerades inga tecken på QT/QTc-förlängande effekt av ruxolitinib vid enkeldoser upp till en supraterapeutisk dos på 200 mg, vilket tyder på att ruxolitinib inte har någon effekt på hjärtats repolarisering.

Klinisk effekt och säkerhet

Myelofibros

Två randomiserade fas 3-studier (COMFORT-I och COMFORT-II) utfördes på MF-patienter (primär MF, post-polycytemia vera-MF eller post-essentiell trombocytemi-MF). I båda studierna hade patienterna palpabel splenomegali minst 5 cm under nedersta revbenet och riskkategori intermediär‑2 eller högre risk baserat på IWG:s (International Working Group) konsensuskriterier. Startdosen av Jakavi var baserad på trombocyttalet. Patienter med trombocyttal ≤100x10⁹/L uppfyllde inte inklusionskriterierna för COMFORT-studierna, men 69 patienter inkluderades i EXPAND-studien, en fas Ib, öppen dosstudie på patienter med MF (primär MF, post‑polycytemia vera‑MF eller post‑essentiell trombocytemi‑MF) och trombocyttal vid studiestart ≥50x10⁹/L och <100x10⁹/L.

COMFORT-I var en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie på 309 patienter som var refraktära mot eller inte var kandidater för tillgänglig terapi. Det primära effektmåttet var andelen studiedeltagare hos vilka mjältens volym vecka 24 hade minskat med ≥35 % från baslinjen mätt med magnetisk resonanstomografi (MR) eller datortomografi (DT).

Sekundära effektmått inkluderade durationen av en minskning av mjältens volym med ≥35 % från baslinjen, andelen patienter med ≥50 % sänkning av totala symtompoäng, förändringar i totala symtompoäng från baslinjen till vecka 24 mätt med den modifierade MFSAF-(MF Symptom Assessment Form)-dagboken v2.0 och total överlevnad.

COMFORT-II var en öppen, randomiserad studie på 219 patienter. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till ruxolitinib respektive bästa tillgängliga behandling. I armen som fick bästa tillgängliga behandling fick 47 % av patienterna hydroxiurea och 16 % av patienterna fick glukokortikoider. Det primära effektmåttet var andelen studiedeltagare hos vilka mjältens volym vecka 48 hade minskat med ≥35 % jämfört med baslinjen mätt med MR eller DT.

Sekundära effektmått inkluderade andelen patienter som uppnådde en minskning ≥35 % av mjältens volym från baslinjen vid vecka 24 och durationen av upprätthållandet av en minskning ≥35 % av mjältens volym från baslinjen.

I COMFORT-I och COMFORT-II var patienternas demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen jämförbara mellan behandlingsarmarna.

Tabell 8 Procentandel patienter med ≥35 % minskning av mjältens volym från baslinjen vid vecka 24 i COMFORT-I och vid vecka 42 i CONFORT-II (ITT)

	COMFORT-I		COMFORT-II
	Jakavi (N=155)	Placebo (N=153)	Jakavi (N=144)	Bästa tillgängliga behandling (N=72)
Tidpunkter	Vecka 24		Vecka 48
Antal (%) studiedeltagare med ≥35 % minskning av mjältens volym	65 (41,9)	1 (0,7)	41 (28,5)	0
95 % konfidensintervall	34,1; 50,1	0; 3,6	21,3; 36,6	0,0; 5,0
p-värde	<0,0001		<0,0001

En signifikant större andel patienter i Jakavi-gruppen uppnådde ≥35 % minskning av mjältens volym (tabell 8) från baslinjen oavsett förekomst eller frånvaro av JAK2V617F-mutation (tabell 9) och sjukdomssubtyp (primär MF, post-polycytemia vera-MF eller post-essentiell trombocytemi-MF).

Tabell 9 Procentandel patienter med ≥35 % minskning av mjältens volym från baslinjen avseende JAK-mutationsstatus (säkerhetsgrupper)

	COMFORT-I				COMFORT-II
	Jakavi		Placebo		Jakavi		Bästa tillgängliga terapi
JAK-mutations-status	Positiv (N=113) n (%)	Negativ (N=40) n (%)	Positiv (N=121) n (%)	Negativ (N=27) n (%)	Positiv (N=110) n (%)	Negativ (N=35) n (%)	Positiv (N=49) n (%)	Negativ (N=20) n (%)
Andel (%) patienter med ≥35 % minskning av mjältens volym	54 (47,8)	11 (27,5)	1 (0,8)	0	36 (32,7)	5 (14,3)	0	0
Tidpunkt	Efter 24 veckor				Efter 48 veckor

Sannolikheten för att bibehålla svar (≥35 % minskning) med Jakavi under minst 24 veckor var 89 % i COMFORT-I och 87 % i COMFORT-II; 52 % bibehöll svar under minst 48 veckor i COMFORT II.

I COMFORT-I uppnådde 45,9 % patienter i Jakavi-gruppen en ≥50 % förbättring från baslinjen vid vecka 24 av totala symtompoäng (mätt med hjälp MFSAF-dagbok v2.0), jämfört med 5,3 % i placebogruppen (p<0,0001 med användning av X²-test). Den genomsnittliga förändringen i global hälsostatus vid vecka 24, mätt med EORTC QLQ-C30 var +12,3 för Jakavi och ‑3,4 för placebo (p<0,0001).

I COMFORT-I, efter en median uppföljningstid på 34,3 månader, var dödligheten hos patienter som randomiserats till ruxolitinibarmen 27,1 % jämfört med 35,1 % hos patienter som randomiserats till placebo; HR 0,687; 95 % CI 0,459; 1,029; p=0,0668.

I COMFORT-I, efter en median uppföljningstid på 61,7 månader, var dödligheten hos patienter som randomiserats till ruxolitinibarmen 44,5 % (69 av 155 patienter) jämfört med 53,2 % (82 av 154) hos patienter som randomiserats till placebo. Det fanns en minskning av risken för dödsfall i ruxolitinibarmen på 31 % jämfört med placebo (HR 0,69; 95 % CI 0,50; 0,96; p=0,025).

I COMFORT-II, efter en median uppföljningstid på 34,7 månader, var dödligheten hos patienter som randomiserats till ruxolitinib 19,9 % jämfört med 30,1 % hos patienter som randomiserats till bästa tillgängliga behandling (BAT); HR 0,48; 95 % CI 0,28; 0,85; p=0,009. I båda studierna var den lägre dödligheten som noterades i ruxolitinibarmen framför allt driven av resultaten erhållna från subgrupperna post-polycytemia vera och post-essentiell trombocytemi.

I COMFORT-II, efter en median uppföljningstid på 55,9 månader, var dödligheten hos patienter som randomiserats till ruxolitinibarmen 40,4 % (59 av 146 patienter) jämfört med 47,9 % (35 av 73 patienter) hos patienter som randomiserats till bästa tillgängliga behandling (BAT). Det fanns en minskning av risken för dödsfall i ruxolitinibarmen på 33 % jämfört med BAT-armen (HR 0,67; 95 % CI 0,44; 1,02; p=0,062).

Polycytemia vera

En randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad fas 3-studie (RESPONSE), genomfördes på 222 patienter med PV, som var resistenta eller intoleranta mot hydroxiurea, som definierats i publicerade kriterier från den internationella arbetsgruppen Europeiska LeukemiaNet (ELN). 110 patienter randomiserades till ruxolitinibarmen och 112 patienter till BAT-armen. Startdosen av Jakavi var 10 mg två gånger dagligen. Doserna justerades sedan hos enskilda patienter baserat på tolerans och effekt med en maximal dos på 25 mg två gånger dagligen. BAT valdes av prövaren på en patient-för-patientbasis och inkluderade hydroxiurea (59,5 %), interferon/pegylerat interferon (11,7 %), anagrelid (7,2 %), pipobroman (1,8 %) och observation (15,3 %).

Baslinjedemografi och sjukdomskarakteristika var jämförbara mellan de två behandlingsarmarna. Medianåldern var 60 år (intervall 33-90 år). Patienter i ruxolitinibarmen hade PV-diagnos under en mediantid på 8,2 år och hade tidigare fått hydroxiurea under en mediantid på cirka 3 år. De flesta patienter (>80 %) hade fått minst två flebotomier under de senaste 24 veckorna före screening. Jämförande uppgifter om långsiktig överlevnad och förekomst av sjukdomskomplikationer saknas.

Det primära, sammansatta effektmåttet var andelen patienter som uppnådde både en frånvaro av lämplighet för flebotomi (genom hematokritkontroll, HCT) och en minskning ≥35 % av mjältens volym från baslinjen vid vecka 32. Lämplighet för flebotomi definierades som en bekräftad HCT på >45 %, det vill säga på minst 3 procentenheter högre än det HCT-värde som erhölls vid baslinjen eller ett bekräftat HCT-värde på >48 %, beroende på vilket som var lägre. Viktiga, sekundära effektmått omfattade andelen patienter som uppnådde det primära effektmåttet och förblev progressionsfria vid vecka 48, samt andelen patienter som uppnådde fullständig, hematologisk remission vid vecka 32.

Studien uppnådde sitt primära mål och en högre andel patienter i Jakavi-gruppen uppnådde det primära, sammansatta effektmåttet och var och en av dess enskilda komponenter. Signifikant fler patienter behandlade med Jakavi (23 %) uppnådde en primär respons (p<0,0001) jämfört med BAT (0,9 %). Hematokritkontroll uppnåddes hos 60 % av patienterna i Jakavi-armen jämfört med 18,8 % i BAT-armen och en minskning av mjältvolymen uppnåddes hos 40 % av patienterna i Jakavi-armen ≥35 % jämfört med 0,9 % i BAT-armen (Figur 1).

Båda viktiga, sekundära effektmått uppfylldes också. Andelen patienter som uppnådde en komplett hematologisk remission var 23,6 % med Jakavi jämfört med 8,0 % med BAT (p=0,0013) och andelen patienter som uppnådde en varaktig primär respons vid vecka 48 var 20 % med Jakavi och 0,9 % med BAT (p<0,0001).

Figur 1       Patienter som uppnådde det primära effektmåttet och komponenter av det primära effektmåttet vid vecka 32

Symtombördan bedömdes med hjälp av MPN-SAF totala symtompoäng (TSS), en elektronisk patientdagbok, som bestod av 14 frågor. Vid vecka 32, uppnådde 49 % respektive 64 % av patienterna som behandlades med ruxolitinib, en minskning av TSS-14 respektive TSS-5 ≥50 %, jämfört med endast 5 % respektive 11 % av patienterna med BAT.

Behandlingsfördelsuppfattning mättes genom Patient Global Impression of Change (PGIC)-enkät. 66 % av patienterna som behandlats med ruxolitinib jämfört med 19 % som behandlats med BAT rapporterade en förbättring så tidigt som fyra veckor efter påbörjad behandling. Förbättring i uppfattning av behandlingsfördel var också högre hos patienter behandlade med ruxolitinib vid vecka 32 (78 % jämfört med 33 %).

Ytterligare analyser från RESPONSE-studien för att utvärdera varaktig respons genomfördes vid vecka 80 och vecka 256 efter randomisering. Av 25 patienter som hade uppnått primärt svar vid vecka 32 hade 3 patienter försämrats vid vecka 80 och 6 patienter under vecka 256. Sannolikheten att ha bibehållit ett svar från vecka 32 upp till vecka 80 respektive vecka 256 var 92 % respektive 74 % (se tabell 10).

Tabell 10 Varaktighet av primärt svar i RESPONSE-studien

	Vecka 32	Vecka 80	Vecka 256
Primärt svar uppnått vid vecka 32* n/N (%)	25/110 (23 %)	n/a	n/a
Patienter som upprätthåller primärt svar	n/a	22/25	19/25
Sannolikhet för att upprätthålla primära svar	n/a	92 %	74 %
* Enligt de sammansatta svarskriterierna för det primära effektmåttet: frånvaro av kvalificering för flebotomi (HCT-kontroll) och en reduktion i mjältvolym ≥35 % från behandlingsstart. n/a: not applicable (inte tillämpbar).

En andra randomiserad, öppen, aktivt kontrollerad fas 3b-studie (RESPONSE 2) utfördes på 149 PV-patienter som var resistenta mot eller intoleranta mot hydroxiurea, men utan påtaglig splenomegali. Det primära effektmåttet, definierat som den andel patienter som uppnådde hematokritkontroll, HCT (frånvaro av lämplighet för flebotomi), möttes vid vecka 28 (62,2 % i Jakavi-armen mot 18,7 % i BAT-armen). Det viktigaste sekundära effektmåttet, definierat som den andel patienter som uppnådde fullständig hematologisk remission vid vecka 28, möttes också (23,0 % i Jakavi-armen mot 5,3 % i BAT-armen).

Transplantat-mot-värdsjukdom (GVHD)

Två randomiserade fas 3-, öppna multicenterstudier undersökte Jakavi hos patienter 12 år och äldre med akut GVHD (REACH2) och kronisk GVHD (REACH3) efter allogen stamcellstransplantation (alloSCT) och otillräckligt svar på kortikosteroider och/eller andra systemiska terapier. Startdosen av Jakavi var 10 mg två gånger dagligen.

Akut GVHD

I REACH2 randomiserades 309 patienter med kortikosteroidrefraktär, akut GVHD av grad II till IV 1:1 till Jakavi eller BAT. Patienterna stratifierades efter svårighetsgraden av akut GVHD vid tidpunkten för randomisering. Kortikosteroidrefraktäritet bestämdes när patienter hade progression efter minst 3 dagar, misslyckades med att uppnå svar efter 7 dagar eller misslyckades med kortikosteroidnedtrappning.

BAT valdes ut av prövaren patient för patient och inkluderade antitymocytglobulin (ATG), extrakorporeal fotoferes (ECP), mesenkymala stromaceller (MSC), lågdos metotrexat (MTX), mykofenolatmofetil (MMF), mTOR-hämmare (everolimus eller sirolimus), etanercept eller infliximab.

Förutom Jakavi eller BAT kunde patienter ha fått rutinmässig stödjande vård efter allogen stamcellstransplantation, inkluderande antiinfektionsläkemedel och transfusionsstöd. Ruxolitinib lades till vid fortsatt användning av kortikosteroider och/eller kalcineurinhämmare (CNI) såsom ciklosporin eller takrolimus och/eller topikala eller inhalerade kortikosteroidterapier enligt institutionella riktlinjer.

Patienter som fått en tidigare systemisk behandling annan än kortikosteroider och CNI för akut GVHD var berättigade att inkluderas i studien. Förutom kortikosteroider och CNI, fick tidigare systemiskt läkemedel för akut GVHD fortsätta endast om det användes för profylax för akut GVHD (dvs. påbörjades före diagnosen av akut GVHD) enligt vanlig medicinsk praxis.

Patienter på BAT kunde gå över till ruxolitinib efter dag 28 om de uppfyllde följande kriterier:

• Misslyckades med att uppfylla definitionen av svar enligt det primära effektmåttet (fullständigt svar [CR] eller partiellt svar [PR]) på dag 28; ELLER

• förlorade svaret därefter och uppfyllde kriterierna för progression, blandat svar eller inget svar, vilket nödvändiggjorde ny ytterligare systemisk immunsuppressiv behandling för akut GVHD, OCH

• hade inga tecken/symtom på kronisk GVHD.

Nedtrappning av Jakavi tillåts efter besöket dag 56 för patienter med behandlingssvar.

Demografi vid studiestart och sjukdomsegenskaper balanserades mellan de två behandlingsarmarna. Medianåldern var 54 år (intervall 12 till 73 år). Studien inkluderade 2,9 % ungdomar, 59,2 % män och 68,9 % vita patienter. Majoriteten av de inskrivna patienterna hade malign underliggande sjukdom.

Svårighetsgraden av akut GVHD var grad II hos 34 % respektive 34 %, grad III hos 46 % respektive 47 % och grad V hos 20 % respektive 19 % av Jakavi- och BAT-armarna.

Orsakerna till patienters otillräckliga svar på kortikosteroider i Jakavi- och BAT-armarna var i) misslyckande med att uppnå svar efter 7 dagars kortikosteroidbehandling (46,8 % respektive 40,6 %), ii) misslyckande med kortikosteroidnedtrappning (30,5 % respektive 31,6 %) eller iii) sjukdomsprogression efter 3 dagars behandling (22,7 % respektive 27,7 %).

Bland alla patienter med akut GVHD var hud (54,0 %) och nedre mag-tarmkanalen (68,3 %) bland de vanligaste organen som berördes. Fler patienter i Jakavi-armen hade akut GVHD som berörde hud (60,4 %) och lever (23,4 %), jämfört med BAT-armen (hud: 47,7 % och lever: 16,1 %).

De vanligast använda tidigare systemiska behandlingarna vid akut GVHD var kortikosteroider + CNI (49,4 % i Jakavi-armen och 49,0 % i BAT-armen).

Det primära effektmåttet var den totala svarsfrekvensen (ORR) på dag 28, definierad som andelen patienter i varje arm med ett fullständigt svar (CR) eller ett partiellt svar (PR) utan krav på ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandat svar eller bortfall baserat på prövarens bedömning enligt kriterierna av Harris et al. (2016).

Det viktigaste sekundära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde en CR eller PR vid dag 28 och bibehöll en CR eller PR vid dag 56.

REACH2 uppfyllde sitt primära mål. ORR på dag 28 av behandlingen var högre i Jakavi-armen (62,3 %) jämfört med BAT-armen (39,4 %). Det fanns en statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna (stratifierat Cochrane-Mantel-Haenszel-test p<0,0001, tvåsidigt, OR: 2,64; 95 % CI: 1,65, 4,22).

Det fanns också en högre andel patienter med fullständigt svar i Jakavi-armen (34,4 %) jämfört med BAT-armen (19,4 %).

ORR vid dag 28 var 76% för GVHD av grad II, 56% för GVHD av grad III och 53 % för GVHD av grad IV i Jakavi-armen och 51 % för GVHD av grad II, 38 % för GVHD av grad III och 23 % för GVHD av grad IV i BAT-armen.

Bland de som inte svarade på dag 28 i Jakavi- och BAT-armarna hade 2,6 % respektive 8,4 % sjukdomsprogression.

Övergripande resultat presenteras i tabell 11.

Tabell 11      Total svarsfrekvens vid dag 28 i REACH2

	Jakavi N=154		BAT N=155
	n (%)	95 % CI	n (%)	95 % CI
Total svarsfrekvens	96 (62,3)	54,2; 70,0	61 (39,4)	31,6; 47,5
OR (95 % CI)	2,64 (1,65; 4,22)
p-värde (2-sidigt)	p <0,0001
Komplett svar	53 (34,4)		30 (19,4)
Partiellt svar	43 (27,9)		31 (20,0)

Studien uppfyllde det sekundära effektmåttet baserat på den primära dataanalysen. Varaktig ORR dag 56 var 39,6 % (95 % CI: 31,8; 47,8) i Jakavi-armen och 21,9 % (95 % CI: 15,7; 29,3) i BAT-armen. Det fanns en statistiskt signifikant skillnad mellan de två behandlingsarmarna (OR: 2,38; 95 % CI: 1,43; 3,94; p=0,0007). Andelen patienter med CR var 26,6 % i Jakavi-armen jämfört med 16,1 % i BAT-armen. Totalt gick 49 patienter (31,6 %) som ursprungligen randomiserades till BAT-armen över till Jakavi-armen.

Kronisk GVHD

I REACH3 randomiserades 329 patienter med måttlig eller svår kortikosteroidrefraktär, kronisk GVHD 1:1 till Jakavi eller BAT. Patienterna stratifierades efter svårighetsgraden av kronisk GVHD vid tidpunkten för randomiseringen. Kortikosteroidrefraktäritet fastställdes när patienter hade bristande svar eller sjukdomsprogression efter 7 dagar, eller hade sjukdomsbeständighet i 4 veckor eller misslyckats med kortikosteroidnedtrappning två gånger.

BAT valdes ut av prövaren patient för patient och inkluderade extrakorporeal fotoferes (ECP), lågdos metotrexat (MTX), mykofenolatmofetil (MMF), mTOR-hämmare (everolimus eller sirolimus), infliximab, rituximab, pentostatin, imatinib eller ibrutinib.

Förutom Jakavi eller BAT kunde patienter ha fått rutinmässig stödjande vård efter allogen stamcellstransplantation, inkluderande antiinfektionsläkemedel och transfusionsstöd. Fortsatt användning av kortikosteroider och CNI såsom ciklosporin eller takrolimus och topikala eller inhalerade kortikosteroidterapier var tillåtna enligt institutionella riktlinjer.

Patienter som fått en tidigare systemisk behandling förutom kortikosteroider och/eller CNI för kronisk GVHD var berättigade att inkluderas i studien. Förutom kortikosteroider och CNI, fick tidigare systemiskt läkemedel för kronisk GVHD fortsätta endast om det användes för profylax för kronisk GVHD (dvs. påbörjades före diagnosen av kronisk GVHD) enligt vanlig medicinsk praxis.

Patienter på BAT kunde gå över till ruxolitinib på dag 169 och därefter på grund av sjukdomsprogression, blandat svar eller oförändrat svar, på grund av toxicitet för BAT eller på grund av förvärrad kronisk GVHD.

Effekten hos patienter som övergår från aktiv akut GVHD till kronisk GVHD utan nedtrappning av kortikosteroider och eventuell systemisk behandling är okänd. Effekten vid akut eller kronisk GVHD efter donatorlymfocytinfusion (DLI) och hos patienter som inte tolererade steroidbehandling är okänd.

Nedtrappning av Jakavi var tillåten efter besöket vid dag 169.

Demografi vid studiestart och sjukdomsegenskaper balanserades mellan de två behandlingsarmarna. Medianåldern var 49 år (intervall 12 till 76 år). Studien inkluderade 3,6 % ungdomar, 61,1 % män och 75,4 % vita patienter. Majoriteten av de inskrivna patienterna hade malign underliggande sjukdom.

Svårighetsgraden vid diagnos av kortikosteroidrefraktär, kronisk GVHD balanserades mellan de två behandlingsarmarna, med 41 % respektive 45 % måttlig och 59 % respektive 55 % svår, i Jakavi- och BAT-armarna.

Patienternas otillräckliga svar på kortikosteroider i Jakavi- och BAT-armen kännetecknades av i) avsaknad av svar eller sjukdomsprogression efter kortikosteroidbehandling i minst 7 dagar med 1 mg/kg/dag av prednisonekvivalenter (37,6 % respektive 44,5 %). ), ii) sjukdomsbeständighet efter 4 veckor vid 0,5 mg/kg/dag (35,2 % och 25,6 %), eller iii) kortikosteroidberoende (27,3 % respektive 29,9 %).

Bland alla patienter hade 73 % respektive 45 % hud- och lungpåverkan i Jakavi-armen, jämfört med 69 % respektive 41 % i BAT-armen.

De oftast använda tidigare systemiska behandlingarna vid kronisk GVHD var enbart kortikosteroider (43 % i Jakavi-armen och 49 % i BAT-armen) och kortikosteroider + CNI (41 % patienter i Jakavi-armen och 42 % i BAT-armen).

Det primära effektmåttet var ORR på dag 169, definierat som andelen patienter i varje arm med en CR eller en PR utan krav på ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandat svar eller uteblivet svar baserat på prövarens bedömning enligt National Institutes of Health (NIH) kriterier.

Ett viktigt sekundärt effektmått var felfri överlevnad (FFS), ett sammansatt effektmått för tid-till-händelse, som inkluderar den tidigaste av följande händelser: i) återfall av underliggande sjukdom eller död på grund av underliggande sjukdom, ii) dödlighet utan återfall, eller iii) tillägg eller initiering av annan systemisk behandling för kronisk GVHD.

REACH3 uppfyllde sitt primära mål. Vid tidpunkten för primär analys (databrytpunkt: 8 maj 2020) var ORR vid vecka 24 högre i Jakavi-armen (49,7 %) jämfört med BAT-armen (25,6 %). Det fanns en statistiskt signifikant skillnad mellan behandlingsarmarna (stratifierat Cochrane-Mantel-Haenszel-test p<0,0001, tvåsidigt, OR: 2,99; 95 % CI: 1,86; 4,80). Resultaten presenteras i tabell 12.

Bland de som inte svarade vid dag 169 i Jakavi- och BAT-armarna hade 2,4 % respektive 12,8 % sjukdomsprogression.

Tabell 12    Total svarsfrekvens vid dag 169 i REACH3

	Jakavi N=165		BAT N=164
	n (%)	95 % CI	n (%)	95 % CI
Total svarsfrekvens	82 (49,7)	41,8; 57,6	42 (25,6)	19,1; 33,0
OR (95 % CI)	2,99 (1,86; 4,80)
p-värde (2-sidigt)	p<0,0001
Komplett svar	11 (6,7)		5 (3,0)
Partiellt svar	71 (43,0)		37 (22,6)

Det viktigaste sekundära effektmåttet, FFS, visade en statistiskt signifikant 63 % riskreduktion med Jakavi jämfört med BAT (HR: 0,370; 95 % KI: 0,268; 0,510, p<0,0001). Efter 6 månader var majoriteten av FFS-händelserna ”tillägg eller initiering av en annan systemisk behandling av kronisk GVHD” (sannolikheten för den händelsen var 13,4 % mot 48,5 % för Jakavi- respektive BAT-armarna). Resultaten för ”återfall av underliggande sjukdom” och dödlighet utan återfall (non-relapse mortality, NRM) var 2,46 % mot 2,57 % och 9,19 % mot 4,46 %, i Jakavi- respektive BAT-armarna. Ingen skillnad i kumulativ incidens mellan behandlingsarmarna observerades när man fokuserade enbart på NRM.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Jakavi, för alla grupper av den pediatriska populationen för behandlingen av MF och PV. Hos pediatriska patienter över 2 år med GVHD stöds säkerheten och effekten av Jakavi av belägg från de randomiserade fas 3-studierna REACH2 och REACH3 och från de öppna, enarmade fas 2-studierna REACH4 och REACH5 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering). Den enarmade designen isolerar inte ruxolitinibs bidrag till den totala effekten.

Akut GVHD

I REACH4 behandlades 45 pediatriska patienter med akut GVHD av grad 2 till grad 4 med Jakavi och kortikosteroider +/- CNI för att utvärdera säkerheten, effekten och farmakokinetiken hos Jakavi. Patienterna rekryterades till 4 grupper beroende på ålder (grupp 1 [≥12 år till <18 år, N=18], grupp 2 [≥6 år till <12 år, N=12], grupp 3 [≥2 år till <6 år, N=15] och grupp 4 [≥28 dagar till <2 år, N=0]). De doser som användes var 10 mg två gånger dagligen för grupp 1, 5 mg två gånger dagligen för grupp 2 och 4 mg/m² två gånger dagligen för grupp 3 och patienterna behandlades i 24 veckor eller tills läkemedlet sattes ut. Jakavi administrerades antingen som 5 mg-tablett eller som kapsel/oral lösning till pediatriska patienter <12 år.

De rekryterade patienterna hade antingen steroidrefraktär sjukdom eller var behandlingsnaiva. Patienterna bedömdes som steroidrefraktära i enlighet med institutionella kriterier eller läkarens bedömning om inga sådana kriterier fanns, och högst en tidigare systemisk behandling mot akut GVHD i tillägg till kortikosteroider var tillåten. Patienterna bedömdes som behandlingsnaiva om de inte hade fått någon tidigare systemisk behandling mot akut GVHD (undantaget högst 72 timmars tidigare systemisk kortikosteroidbehandling med metylprednisolon eller motsvarande efter debuten av akut GVHD). Förutom Jakavi behandlades patienterna med systemiska kortikosteroider och/eller CNI (ciklosporin eller takrolimus), och även topikala kortikosteroider var tillåtna enligt institutionella riktlinjer. I REACH4 behandlades 40 patienter (88,9 %) samtidigt med CNI. Patienterna kunde också ha fått rutinmässig stödjande vård efter allogen stamcellstransplantation, inklusive antiinfektionsläkemedel och transfusionsstöd. Jakavi skulle sättas ut om patienten inte svarat på behandlingen mot akut GVHD dag 28.

Nedtrappning av Jakavi var tillåten efter besöket dag 56.

Av patienterna var 62,2 % (n=28) män och 37,8 % (n=17) kvinnor. 27 patienter (60,0 %) hade en underliggande malignitet, vanligast var leukemi (26 patienter, 57,8 %). Av de 45 pediatriska patienterna som deltog i REACH4 hade 13 (28,9 %) behandlingsnaiv akut GVHD och 32 (71,1 %) hade steroidrefraktär akut GVHD. Vid baslinjen hade 64,4 % av patienterna GVHD grad 2, 26,7 % hade grad 3 och 8,9 % hade grad 4.

Total svarsfrekvens (ORR) dag 28 (primärt effektmått) i REACH4 var 84,4 % (90 % CI: 72,8; 92,5) hos samtliga patienter, med CR hos 48,9 % och PR hos 35,6 % av patienterna. I förhållande till status före behandling var ORR dag 28 90,6 % hos steroidrefraktära (SR) patienter.

Frekvensen varaktig ORR dag 56 (viktigt sekundärt effektmått) uppmätt som andelen patienter som uppnått CR eller PR dag 28 och hos vilka CR eller PR kvarstod dag 56) var 66,7 % hos samtliga patienter i REACH4, och 68,8 % hos steroidrefraktära patienter.

Kronisk GVHD

I REACH5 behandlades 45 pediatriska patienter med måttlig eller svår kronisk GVHD med Jakavi och kortikosteroider +/- CNI för att utvärdera säkerheten, effekten och farmakokinetiken hos Jakavi. Patienterna rekryterades till 4 grupper beroende på ålder (grupp 1 [≥12 år till <18 år, N=22], grupp 2 [≥6 år till <12 år, N=16], grupp 3 [≥2 år till <6 år, N=7] och grupp 4 [≥28 dagar till <2 år, N=0]). De doser som användes var 10 mg två gånger dagligen för grupp 1, 5 mg två gånger dagligen för grupp 2 och 4 mg/m² två gånger dagligen för grupp 3 och patienterna behandlades i 39 cykler/156 veckor eller tills läkemedlet sattes ut. Jakavi administrerades antingen som 5 mg-tablett eller som oral lösning till pediatriska patienter <12 år.

De rekryterade patienterna hade antingen steroidrefraktär sjukdom eller var behandlingsnaiva. Patienterna bedömdes som steroidrefraktära enligt institutionella kriterier eller läkarens bedömning om inga sådana kriterier fanns, och högst en tidigare systemisk behandling mot kronisk GVHD i tillägg till kortikosteroider var tillåten. Patienterna bedömdes som behandlingsnaiva om de inte hade fått någon tidigare systemisk behandling mot kronisk GVHD (undantaget högst 72 timmars tidigare systemisk kortikosteroidbehandling med metylprednisolon eller motsvarande efter debuten av kronisk GVHD). Förutom Jakavi fortsatte patienterna behandlas med systemiska kortikosteroider och/eller CNI (ciklosporin eller takrolimus), och även topikala kortikosteroider var tillåtna enligt institutionens riktlinjer. I REACH5 behandlades 23 patienter (51,1 %) samtidigt med CNI. Patienterna kunde också ha fått rutinmässig stödjande vård efter allogen stamcellstransplantation, inklusive antiinfektionsläkemedel och transfusionsstöd. Jakavi skulle sättas ut om patienten inte svarat på behandlingen mot kronisk GVHD dag 169.

Nedtrappning av Jakavi var tillåten efter besöket dag 169.

Av patienterna var 64,4 % (n=29) män och 35,6 % (n=16) kvinnor. 30 patienter (66,7 %) hade tidigare genomgått transplantation eller hade en underliggande malignitet, vanligast var leukemi (27 patienter, 60 %).

Av de 45 pediatriska patienterna som deltog i REACH5 var 17 (37,8 %) behandlingsnaiva kroniska GVHD-patienter och 28 (62,2 %) var steroidrefraktära kroniska GVHD-patienter. Sjukdomen var allvarlig hos 62,2 % av patienterna och måttlig hos 37,8 % av patienterna. 31 patienter (68,9 %) hade hudengagemang, 18 (40 %) hade engagemang i munhålan och 14 (31,1 %) hade lungengagemang.

ORR dag 169 (primärt effektmått) i REACH5 var 40 % (90 % CI: 27,7; 53,3) hos alla pediatriska patienter, och 39,3 % hos steroidrefraktära patienter.

Absorption

Ruxolitinib är en klass 1-substans enligt det biofarmaceutiska klassificeringssystemet (BCS), med hög permeabilitet, hög löslighet och snabb upplösning. I kliniska studier absorberades ruxolitinib snabbt efter peroral administrering och maximal plasmakoncentration (C_max) uppnåddes cirka 1 timme efter dosering. Baserat på en massbalansstudie på människa är den perorala absorptionen av ruxolitinib, som ruxolitinib eller metaboliter bildade under första passagen, 95 % eller högre. Genomsnittlig C_max och total exponering (AUC) ökade proportionellt över ett enkeldosintervall på 5 till 200 mg. Ingen kliniskt relevant förändring av ruxolitinibs farmakokinetik vid administrering tillsammans med en fettrik måltid konstaterades. Genomsnittlig C_max minskade måttligt (24 %) medan genomsnittlig AUC var nästan oförändrad (4 % ökning) vid dosering med en fettrik måltid.

Distribution

Den genomsnittliga distributionsvolymen vid steady state är ca 75 liter hos MF- och PV-patienter, 67,5 liter hos ungdomar och vuxna med akut GVHD och 60,9 liter hos ungdomar och vuxna med kronisk GVHD. Genomsnittlig distributionsvolym vid steady state är cirka 30 liter hos pediatriska patienter med akut eller kronisk GVHD och en kroppsyta (BSA) under 1 m². Vid kliniskt relevanta koncentrationer av ruxolitinib är bindningen till plasmaproteiner in vitro cirka 97 %, främst till albumin. En studie med helkroppsautoradiografi på råtta har visat att ruxolitinib inte penetrerar blod-hjärnbarriären.

Metabolism

Ruxolitinib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4 (>50 %), med ytterligare bidrag från CYP2C9. Modersubstansen är den dominerande formen i human plasma och svarar för cirka 60 % av det läkemedelsrelaterade materialet i cirkulationen. Två aktiva huvudmetaboliter återfinns i plasma, vilka representerade 25 % respektive 11 % av AUC för modersubstansen. Dessa metaboliter har 20-50 % av modersubstansens JAK-relaterade farmakologiska aktivitet. Totalsumman av alla aktiva metaboliter bidrar till 18 % av ruxolitinibs totala farmakodynamik. Vid kliniskt relevanta koncentrationer hämmar ruxolitinib inte CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 och är inte en potent inducerare av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 baserat på studier in vitro. Data från in vitro tyder på att ruxolitinib kan hämma P-gp och BCRP.

Eliminering

Ruxolitinib elimineras huvudsakligen via metabolism. Den genomsnittliga halveringstiden i elimineringsfasen för ruxolitinib i plasma är cirka 3 timmar. Efter en enkeldos av [¹⁴C]-märkt ruxolitinib till friska vuxna studiedeltagare, skedde elimineringen främst genom metabolism; 74 % av radioaktiviteten utsöndrades i urin och 22 % i feces. Oförändrad modersubstans stod för mindre än 1 % av den totalt utsöndrade radioaktiviteten.

Linjäritet/icke-linjäritet

Dosproportionaliteten visades i studier med enkeldos och multipla doser.

Särskilda populationer

Effekter av ålder, kön och etniskt ursprung

Baserat på studier hos friska studiedeltagare observerades inga relevanta skillnader i ruxolitinibs farmakokinetik med hänsyn till kön eller etniskt ursprung.

Populationsfarmakokinetik

I en populationsfarmakokinetisk utvärdering hos MF-patienter sågs inget samband mellan oralt clearance och patientens ålder eller etniska ursprung. Förutsett oralt clearance var 17,7 l/tim hos kvinnor och 22,1 l/tim hos män, med en interindividuell variabilitet på 39 % hos MF-patienter. Clearance var 12,7 l/tim hos PV-patienter, med en interindividuell variabilitet på 42 % och ingen relation sågs mellan oralt clearance och kön, patientens ålder eller ras, baserad på en populationsfarmakokinetisk utvärdering hos PV-patienter. Clearance var 10,4 l/tim hos ungdomar och vuxna patienter med akut GVHD och 7,8 l/tim hos ungdomar och vuxna patienter med kronisk GVHD, med en variabilitet mellan patienter på 49 %. Hos pediatriska patienter med akut eller kronisk GVHD och en BSA under 1 m² låg clearance mellan 6,5 och 7 l/tim. Inget samband var uppenbart mellan oral clearance och kön, patientens ålder eller ras, baserat på en farmakokinetisk utvärdering av populationen hos patienter med GVHD. Vid en dos på 10 mg två gånger dagligen ökade exponeringen hos GVHD-patienter med liten BSA. Hos försökspersoner med en kroppsyta på 1 m², 1,25 m² och 1,5 m² var den förväntade medelexponeringen (AUC) 31 %, 22 % respektive 12 % högre än en typisk vuxen (1,79 m²).

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för Jakavi hos pediatriska patienter <18 år med MF och PV har inte fastställts.

Liksom hos vuxna patienter med GVHD absorberades ruxolitinib snabbt efter oral administrering till pediatriska patienter med GVHD. En dos på 5 mg två gånger dagligen till barn mellan 6 och 11 år gav jämförbar exponering som en dos på 10 mg två gånger dagligen till ungdomar och vuxna med akut och kronisk GVHD, vilket bekräftar metoden med exponeringsmatchning som används för extrapolering. Hos barn mellan 2 och 5 år med akut och kronisk GVHD ledde exponeringsmatchning till ett doseringsförslag på 8 mg/m² två gånger dagligen.

Ruxolitinib har inte utvärderats hos pediatriska patienter under 2 år med akut eller kronisk GVHD, varför modeller med åldersrelaterade aspekter hos yngre patienter har använts för att predikera exponering hos dessa patienter, baserat på data för vuxna patienter.

Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys av en grupp poolade pediatriska patienter med akut eller kronisk GVHD minskar clearance av ruxolitinib med minskande kroppsyta. Efter korrigering för kroppsytans påverkan hade inga andra demografiska faktorer några kliniskt signifikanta effekter på exponeringen för ruxolitinib, såsom ålder, kroppsvikt eller BMI (kroppsmasseindex).

Nedsatt njurfunktion

Njurfunktionen bestämdes med hjälp av både Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) och urinkreatinin. Efter en enkeldos ruxolitinib på 25 mg var exponeringen av ruxolitinib likartad hos studiedeltagare med olika grader av njurfunktionsnedsättning respektive studiedeltagare med normal njurfunktion. Emellertid tenderade plasma-AUC-värden för ruxolitinib att stiga med ökande svårighetsgrad av njurfunktionsnedsättning och ökade mest påtagligt hos studiedeltagare med grav njurfunktionsnedsättning. Det är okänt om den ökade exponeringen för metaboliter medför säkerhetsrisker. En dosändring rekommenderas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion och med terminal njursjukdom (se avsnitt Dosering). Dosering endast på dialysdagar minskar exponeringen för metaboliter, men även den farmakodynamiska effekten, särskilt på dagarna mellan dialys.

Nedsatt leverfunktion

Efter en enkeldos ruxolitinib på 25 mg till patienter med varierande grader av leverfunktionsnedsättning ökade genomsnittlig AUC för ruxolitinib hos patienter med lindrig, måttlig och grav leverfunktionsnedsättning med 87 %, 28 % respektive 65 %, jämfört med patienter med normal leverfunktion. Det fanns inget tydligt samband mellan AUC och graden av leverfunktionsnedsättning baserad på Child-Pugh-poäng. Den terminala halveringstiden var förlängd hos patienter med nedsatt leverfunktion jämfört med friska kontroller (4,1 till 5,0 timmar mot 2,8 timmar). En dossänkning på cirka 50 % rekommenderas till MF- och PV-patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Hos patienter med GVHD och med nedsatt leverfunktion som inte är relaterad till GVHD, ska startdosen av ruxolitinib minskas med 50 %.

Ruxolitinib har utvärderats i studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och reproduktionseffekter samt i en karcinogenicitetsstudie. Målorgan associerade med ruxolitinibs farmakologiska verkan i studier med upprepade doser är benmärg, perifert blod och lymfvävnader. Infektioner som vanligen är förenade med immunhämning noterades hos hund. Ogynnsamma blodtryckssänkningar tillsammans med ökad hjärtfrekvens noterades i en telemetristudie på hund och en ogynnsam minskning av minutvolymen noterades i en respiratorisk studie på råtta. I studierna på hund och råtta var marginalerna (baserat på obundet C_max) vid den biverkningsfria nivån, 15,5- respektive 10,4-faldigt större än den maximala dos som rekommenderas till människa på 25 mg två gånger dagligen. Inga effekter noterades i en utvärdering av ruxolitinibs neurofarmakologiska effekter.

I studier på unga råttor resulterade administrering av ruxolitinib i effekter på tillväxt och benmått. Minskad bentillväxt observerades vid doser ≥5 mg/kg/dag när behandlingen påbörjades på postnatal dag 7 (jämförbar med nyfödd) och vid ≥15 mg/kg/dag när behandlingen startades på postnatal dag 14 eller 21 (jämförbar med spädbarn, 1-3 år). Frakturer och förtida terminering hos råttor observerades vid doser ≥30 mg/kg/dag när behandlingen påbörjades postnatalt dag 7. Baserat på obundet AUC var exponeringen vid NOAEL (ingen observerad skadlig effektnivå) hos unga råttor behandlade så tidigt som postnatal dag 7, 0,3 gånger den hos vuxna patienter vid 25 mg två gånger dagligen, medan minskad bentillväxt och frakturer inträffade vid exponeringar som var 1,5- och 13-faldiga hos vuxna patienter vid 25 mg två gånger dagligen. Effekterna var generellt allvarligare när administrering initierades tidigare i postnataltiden. Annat än benutveckling var effekterna av ruxolitinib hos unga råttor liknande de hos vuxna råttor. Unga råttor är känsligare än vuxna råttor för toxicitet av ruxolitinib.

Ruxolitinib gav en minskad fostervikt och en ökad postimplantationsförlust i djurstudier. Det fanns inga tecken på en teratogen effekt hos råtta och kanin. Men exponeringsmarginalerna jämfört med den högsta kliniska dosen var låg och resultaten är därför av begränsad relevans för människa. Inga effekter på fertiliteten noterades. I en studie av pre- och postnatal utveckling observerades en något förlängd gestationsperiod, minskat antal implantationsställen och minskat antal framfödda ungar. Hos ungarna observerades minskad genomsnittlig initial kroppsvikt och en kort period med minskad genomsnittlig viktökning. Hos lakterande råtta utsöndrades ruxolitinib och/eller dess metaboliter i mjölken med en koncentration som var 13 gånger högre än plasmakoncentrationen hos modern. Ruxolitinib var varken mutagent eller klastogent. Ruxolitinib var inte karcinogent i Tg.rasH2-transgen musmodell.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Jakavi 5 mg tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 71,45 mg laktosmonohydrat.

Jakavi 10 mg tabletter

Varje tablett innehåller 10 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 142,90 mg laktosmonohydrat.

Jakavi 15 mg tabletter

Varje tablett innehåller 15 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 214,35 mg laktosmonohydrat.

Jakavi 20 mg tabletter

Varje tablett innehåller 20 mg ruxolitinib (som fosfat).

Hjälpämne med känd effekt

Varje tablett innehåller 285,80 mg laktosmonohydrat.

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Povidon K30

Hydroxipropylcellulosa 300-600 cps

Laktosmonohydrat

Ej relevant.

Ruxolitinib

Miljörisk: Användning av ruxolitinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Ruxolitinib är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Ruxolitinib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 ºC.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tablett.

Jakavi 5 mg tabletter

Runda, konvexa, vita till nästan vita tabletter, cirka 7,5 mm i diameter, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”L5” på den andra sidan.

Jakavi 10 mg tabletter

Runda, konvexa, vita till nästan vita tabletter, cirka 9,3 mm i diameter, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”L10” på den andra sidan.

Jakavi 15 mg tabletter

Ovala, vita till nästan vita tabletter, cirka 15,0 x 7,0 mm, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”L15” på den andra sidan.

Jakavi 20 mg tabletter

Avlånga, vita till nästan vita tabletter, cirka 16,5 x 7,4 mm, präglade med ”NVR” på ena sidan och ”L20” på den andra sidan.