Trombolytisk behandling av ockluderad central venkateter, inkluderande sådan som används för hemodialys.

Injektionsflaskan på 2 mg är den enda rekommenderade förpackningen av alteplas för användning för denna indikation.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som listas i avsnitt Innehåll .

Actilyse ska ges så tidigt som möjligt efter ocklusion. Följande doseringsanvisningar bör följas.

Dosering

Upp till 2 mg alteplas ges i en ockluderad central venkateter upp till två gånger vid varje ocklusion för att återställa funktionen hos portar, katetrar med en eller flera utgångar samt katetrar som används för hemodialys och som fungerar dåligt pga trombotisk ocklusion.

Vid denna indikation rekommenderas beredning av den färdiga lösningen till koncentrationen 1 mg/ml. Hos patienter med en kroppsvikt på 30 kg eller mer, ska totalt upp till 2 mg alteplas i 2 ml lösning ges i den ockluderade centrala veningången.

Hos patienter som väger under 30 kg, ska volymen som ges motsvara 110 % av den inre volymen i den ockluderade katetern. Den totala dosen vid varje administrering får inte överstiga 2 mg. Detta innebär att för en kateter med en inre volym om 1,0 ml ska den totala dosen av Actilyse vara 1,1 mg i 1,1 ml lösning.

Upprepad administrering

Om funktionaliteten hos den ockluderade centrala venkatetern inte återställs inom 120 minuter efter den första dosen, kan en andra dos med samma mängd ges.

Pediatrisk population

Den pediatriska populationen täcks av det ovan nämnda generella doseringsschemat.

Instruktioner för upplösning av ocklusion i katetrar:

Den rekonstituerade lösningen bör ges i den ockluderade centralvenskatetern och är avsedd för omedelbar användning. Enbart 2 mg Actilyse ska användas vid denna indikation. Anvisningar om rekonstituering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

1. Späd innehållet i en injektionsflaska till den slutliga koncentrationen 1 mg/ml. För katetrar med större inre volym än 2 ml, kan den färdigberedda lösningen spädas vidare med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska till önskad volym. Detta innebär att den totala dosen vid en kateter med inre volym på 2,5 ml ska vara 2,0 mg Actilyse i volymen 2,5 ml

2. Administrera lämplig dos i den ockluderade centrala venkatetern.

3. Undersök kateterns funktionalitet 30 minuter efter administrering, genom att försöka aspirera blod. Om katetern fungerar gå till steg 6. Om katetern är ockluderad gå till steg 4.

4. Undersök kateterns funktionalitet 120 minuter efter administrering, genom att försöka aspirera blod och kateterinnehåll. Om katetern fungerar gå till steg 6. Om katetern är ockluderad gå till steg 5.

5. Om kateterns funktionalitet inte återställs efter den första dosen, kan en andra dos med samma mängd ges. Upprepa proceduren från steg 1. Om kateterns funktionalitet inte har återställts efter den andra dosen alteplas, bör man överväga att byta ut katetern.

6. Om kateterns funktionalitet har återställts: Aspirera 4-5 ml blod hos patienter som väger 10 kg eller mer, eller 3 ml hos patienter med en kroppsvikt under 10 kg för att avlägsna Actilyse och återstående koagel och skölj katetern försiktigt med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Lämplig förpackning av alteplas skall väljas noggrant och i överensstämmelse med avsedd användning. Injektionsflaskan på 2 mg är inte lämplig vid akut hjärtinfarkt, akut lungemboli eller akut ischemisk stroke (på grund av risk för kraftig underdosering). Endast 10 mg, 20 mg eller 50 mg är indicerade vid dessa indikationer.

Samtidig administrering av heparin

Samtidig administrering av heparin och alteplas har inte visat sig förbättra chansen att kateterfunktionen återställs och rekommenderas inte. Om heparin anses nödvändigt för att förhindra reocklusion ska det ges separat efter att kateterfunktionen har återställts.

Skada på kärlväggen och kateterkollaps

Dålig funktion hos katetern kan orsakas av ett antal andra tillstånd än bildning av tromboser, såsom felaktig placering av katetern, mekaniskt fel, konstriktion av sutur och fettdeposition eller läkemedelsfällningar i katetern. På grund av risk för skador på kärlväggen eller kollaps av mjuka katetrar, måste man undvika kraftig aspiration under försöken att fastställa ocklusion i katetern. Överdrivet tryck måste också undvikas när alteplas administreras i katetern. Sådan kraft kan orsaka ruptur av katetern eller transport av koagel ut i cirkulationen.

Särskild försiktighet är nödvändig när sprutor med liten volym (≤ 1 ml) används för administreringen, särskilt om katetrar med liten volym används, som till barn.

Blödning:

Den vanligaste biverkan som förknippas med alla trombolytika vid alla godkända indikationer är blödning. Alteplas har inte studerats hos patienter med ockluderade katetrar som har känd risk för blödningar som kan förknippas med användning av trombolytika. Försiktighet bör iakttagas hos patienter med pågående inre blödning eller som genomgått något av följande under de senaste 48 timmarna innan administreringen påbörjas: operation, förlossning, perkutan biopsi av inre organ eller djupa vävnader eller punktion av ett icke komprimerbart kärl. Dessutom bör försiktighet iakttagas hos patienter med trombocytopeni, andra hemostatiska avvikelser (inkluderande sekundära effekter av svår lever- eller njursjukdom) eller något tillstånd där blödning utgör en signifikant fara eller är speciellt svår att hantera pga sin belägenhet, eller har hög risk för emboliska komplikationer (t ex ventrombos i närheten av katetern). Död och permanent invaliditet har rapporterats hos patienter vid stroke och andra allvarliga blödningar hos patienter som fått farmakologiska doser av ett trombolytikum. Skulle allvarlig blödning med kritisk lokalisering (t ex intrakraniell, gastrointestinal, retroperitoneal, perikardiell) förekomma, ska behandlingen med alteplas avbrytas och läkemedlet ska avlägsnas från katetern.

Infektion:

När alteplas används till patienter vars katetrar är ockluderade av infekterade tromber kan mikroorganismer frisättas i systemcirkulationen och medföra sepsis. Liksom vid alla kateteriseringar ska man vara noga med att bibehålla en aseptisk teknik och behandla med antibiotika om det är nödvändigt.

Överkänslighet

Bildning av antikroppar hos patienter som får en eller flera doser alteplas för att återställa funktionen av ockluderade centrala venkatetrar har inte studerats. Överkänslighetsreaktion som är associerad med administrering av alteplas kan orsakas av den aktiva substansen alteplas eller något av hjälpämnena.

Om en allvarlig överkänslighetsreaktion uppstår, ska infusionen/injektionen avbrytas och lämplig behandling omedelbart påbörjas.

Inga formella interaktionsstudier har utförts med Actilyse 2 mg.

Läkemedel som påverkar koagulation/trombocytfunktion

Blödningsrisken kan öka vid samtidig behandling med kumarin-derivat, orala antikoagulantia, trombocytaggregationshämmare, ofraktionerat heparin, lågmolelylärt heparin eller andra substanser som hämmar koagulationen (före, under eller inom de första 24 timmarna efter behandling med Actilyse).

ACE-hämmare

Samtidig behandling med ACE-hämmare kan öka risken för en överkänslighetsreaktion.

Det finns begränsad mängd data från användningen av alteplas till gravida kvinnor. Djurstudier utförda med alteplas i högre doser än doser till människa visade fetal omognad och/eller embryotoxicitet sekundär till läkemedlets kända farmakologiska aktivitet. Alteplas anses inte vara teratogent (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Vid en akut livshotande sjukdom måste nyttan av behandlingen vägas mot den potentiella risken.

Det är okänt om alteplas utsöndras i bröstmjölk och det finns inte tillräckligt med information om alteplas utsöndras i mjölk från djur. Försiktighet ska iakttagas om Actilyse används till en ammande kvinna och ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen under de första 24 timmarna efter användning av Actilyse.

Kliniska data om fertilitet är inte tillgängliga för Actilyse. Icke‑kliniska studier utförda med alteplas visade inte några negativa effekter på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Ej relevant.

Biverkningar anges nedan och klassificeras enligt frekvens och systemorganklass.

Frekvensgrupperna definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥ 1/10),

Vanliga (≥ 1/100, ≤ 1/10), Mindre vanliga (≥ 1/1 000, ≤ 1/100), Sällsynta (≥ 1/10 000,

≤ 1/1000), Mycket sällsynta(< 1/10 000), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

I kliniska studier som undersökte behandling av ockluderade katetrar med Actilyse observerades följande biverkningar:

Vid systemtillförsel av alteplas (d.v.s. hög dos vid tromboemboliska indikationer) har följande dosoberoende biverkningar rapporterats:

*Se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner

Principiellt kan alla biverkningar som ses vid systemtillförsel av Actilyse (vid användandet av injektionsflaskor på 10 mg, 20 mg och 50 mg alteplas, se respektive SmPC) också förekomma vid behandling av ockluderade katetrar i de fall Actilyse (2 mg alteplas) når systemcirkulationen (t ex blödning, embolism, överkänslighetsreaktion, minskat blodtryck, illamående, kräkningar, förhöjd kroppstemperatur). Dock indikerar farmakokinetiska data på att fysiologiskt relevanta plasmakoncentrationer inte uppnås vid denna dos.

Biverkningar på immunsystemet kan å andra sidan anses som dosoberoende och har därför kopierats från systemtillförsel; biverkningar på immunsystemet har dock inte observerats i kliniska studier med Actilyse 2 mg.

Pediatrisk population

Baserat på data från kliniska studier är säkerhetsprofilen för användning hos barn jämförbar med den som observerats hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Trots en relativ fibrinspecificitet kan signifikant minskade halter av fibrinogen och andra koagulations­faktorer förekomma efter överdosering.

Behandling

Efter avslutad Actilyse-behandling är det vanligen tillräckligt att avvakta normal återbildning av koagulationsfaktorer. Vid svårare blödningskomplikationer rekommenderas infusion av färskfrusen plasma och om det bedöms nödvändigt administrering av syntetiska antifibrinolytika.

Verkningsmekanism

Alteplas är en rekombinant human vävnadsplasminogen­aktivator, ett glukoprotein, som aktiverar plasminogen till plasmin. Efter intravenös tillförsel förblir alteplas relativt inaktivt i systemcirkulationen.

Efter bindning till fibrin sker en aktivering som leder till omvandling av plasminogen till plasmin, vilket i sin tur leder till upplösning av fibrintromben.

Farmakodynamisk effekt

På grund av sin relativa fibrin-specificitet leder alteplas i doseringen 100 mg till en minskning av halten cirkulerande fibrinogen till 60 % av utgångsvärdet efter 4 timmar. Efter 24 timmar har halten återgått till 80 % av utgångsvärdet. Motsvarande halter av plasminogen och alfa-2-antiplasmin minskade till 20 % resp. 35 % efter 4 timmar och återgick till 80 % eller mer efter 24 timmar. Uttalad och kvarstående minskning av den cirkulerande fibrinogennivån har endast noterats hos enstaka patienter.

Klinisk effekt och säkerhet

Trombolytisk behandling av ockluderad central venkateter, inkluderande sådan som används för hemodialys

I två kliniska studier har mer än 1100 patienter, främst vuxna, med dåligt fungerande centrala venkatetrar behandlats med alteplas. Graden av återställd kateterfunktion låg mellan 74 % och 77 % efter en dos och mellan 87 % och 90 % efter två doser alteplas. I studier med hemodialys-katetrar med behandlingstider varierande från ≥ 2 timmar till nästa dialysbehandling, rapporterades liknande resultat.

Pediatrisk population

I en studie på 310 barn återställdes kateterfunktionen hos 83 % efter upp till två doser alteplas, vilket var likartat som resultaten hos vuxna. Totalt har 432 patienter under 17 års ålder fått en dos av upp till 2 mg alteplas vid upp till två tillfällen i pivotala studier av ockluderade katetrar. Resultat beträffande säkerhet och effekt var likartade hos barn och vuxna patienter.

Eliminationen av Actilyse från blodbanan är snabb, och sker huvudsakligen via metabolism i levern (clearance 550-680 ml/min). Under fysiologiska förhållanden är alteplas i cirkulationen till största delen bundet till hämmare. Leverclearance av alteplas hindras inte av förekomst av andra proteiner, inklusive alteplashämmare. Komplex av alteplas och dess hämmare elimineras som fritt alteplas. Den dominerande halveringstiden i plasma är kort, 4-5 min. vilket medför att mindre än 10 % av ursprungskoncentrationen i plasma återstår 20 minuter efter avslutad infusion. En terminal halveringstid på cirka 40 minuter har uppmätts, vilket speglar eliminationen från perifera vävnader.

När alteplas ges vid rensning av ockluderade katetrar förväntas inte plasmanivåer av alteplas nå farmakologiska koncentrationer. Om en dos på 2 mg alteplas skulle administreras via en bolusdos (i stället för i katetern), förväntas plasmanivåerna återgå till icke mätbar nivå inom 30-60 minuter.

De subkroniska toxicitetsstudierna på råtta och marmoset-apa visade inga oväntade biverkningar. Substansen hade inte heller mutagen effekt.

Hos dräktiga djur har inga teratogena effekter observerats efter intravenös infusion av farmakologiskt effektiva doser. Hos kanin inducerades embryotoxicitet (dödlighet hos embryon, tillväxthämning) vid doser högre än 3 mg/kg/dag. Inga effekter på peri-postnatal utveckling eller fertilitet observerades hos råtta vid doser upp till 10 mg/kg/dag.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 injektionsflaska med pulver innehåller:

2 mg alteplas (motsvarande 1 160 000 IE)

Alteplas produceras genom rekombinant DNA-teknik med hjälp av ovarialceller från kinesisk hamster. Den specifika aktiviteten av företagets referensstandard för alteplas är 580 000 IE/mg. Detta värde har bekräftats genom jämförelse med internationell WHO-standard för t‑PA. Enligt specifikation är den specifika aktiviteten av alteplas 522 000 till 696 000 IE/mg.

Varje färdigberedd vial kommer att ge 2 mg alteplas.

Förteckning över hjälpämnen

Pulver:
Arginin

Fosforsyra, (för pH-justering)

Polysorbat 80

Den färdigberedda lösningen kan spädas med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning till en lägsta koncentration av 0,2 mg alteplas per ml eftersom det inte kan uteslutas att grumlighet förekommer i den rekonstituerade lösningen. .

Ytterligare spädning med vatten för injektionsvätskor eller med kolhydratlösningar för infusion, t ex dextros, rekommenderas inte på grund av ökad grumlighet i den färdigberedda lösningen.

Actilyse skall ej blandas med andra läkemedel (detta gäller även heparin).

Alteplas

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Rekonstituerad lösning

Den rekonstituerade lösningen har visats stabil under 24 timmar vid 2 ^oC-8 ^oC och under 8 timmar vid 25 ^oC.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, bör lösningen användas omedelbart efter rekonstituering. Om den inte används omedelbart, är förvaringstid vid användning och betingelser före användning användarens ansvar och bör normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 ^oC-8 ^oC.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Förvaras i kylskåp (2 - 8 ^oC)

Förvaringsanvisningar efter rekonstituering av läkemedlet finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Injektionsflaskan på 2 mg med alteplas är inte lämplig för användning vid hjärtinfarkt, akut lungemboli eller akut ischemisk stroke (på grund av risk för kraftig underdosering). Endast injektionsflaskor på 10, 20 och 50 mg är indicerade för dessa indikationer.

Injektionsflaskan på 2 mg (tillhandahållen med ett överskott) ska spädas med 2,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor för att erhålla en slutlig koncentration av 1 mg alteplas per ml.

Anvisningar för rekonstituering av Actilyse

1	Rekonstituera omedelbart före administrering.
2	Ta av skyddslocket från injektionsflaskan med Actilyse pulver genom att snäppa upp det med tummen.
3	Torka injektionsflaskans gummipropp med en sprittork.
4	Dra upp 2,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor med en spruta med lämplig mätnoggrannhet under aseptiska förhållanden.	Sterilt vatten för injektionsvätskor
5	Överför de 2,2 ml sterilt vatten för injektionsvätskor till injektionsflaskan med Actilyse genom att föra in nålen vertikalt i mitten av gummiproppen och rikta strålen in i pulvret.
6	Ta injektionsflaskan med rekonstituerat Actilyse och snurra den försiktigt för att lösa upp eventuellt kvarvarande pulver, men skaka inte eftersom detta leder till skumbildning. Vid förekomst av luftbubblor, låt vätskan stå i några minuter så att de hinner försvinna.
7	Den rekonstituerade lösningen består av 1 mg/ml alteplas. Den ska vara klar och färglös till ljust gul och ska inte innehålla några partiklar.
8	Dra upp den mängd som behövs med en nål och spruta
9	Använd omedelbart. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras i enlighet med gällande föreskrifter.

Rekonstituerad lösning ska därefter fyllas i den ockluderade centrala venkatetern. Vätskan kan spädas vidare med steril natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska till en lägsta koncentration av 0,2 mg/ml eftersom det inte kan uteslutas att grumlighet förekommer i den rekonstituerade lösningen. Ytterligare spädning av den 1 mg/ml rekonstituerade lösningen med sterilt vatten för injektionsvätskor eller infusionslösningar med kolhydrater, t ex glukos, rekommenderas inte på grund av ökad grumlighet i den rekonstituerade lösningen. Actilyse ska inte ges tillsammans med andra läkemedel i samma kateter (detta gäller även heparin).

För inkompatibiliteter, se avsnitt Blandbarhet.

Pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Pulvret är en färglös till svagt gul frystorkad kaka. Den rekonstituerade lösningen är en klar och färglös till svagt gul lösning.