Indikationer
Vuxna:
Egentlig depression.
Tvångssyndrom.
Bulimi: Fluoxetin är indicerat som komplement till psykoterapi för att minska hetsätning och självrensning.
Pediatrisk population
Barn och ungdomar från 8 års ålder:
Måttlig till svår egentlig depression, efter det att 4-6 behandlingstillfällen med psykologisk behandling inte gett resultat. Antidepressiva läkemedel ska ges till barn och ungdomar med måttlig till svår depression endast i kombination med samtidig psykologisk behandling.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.
Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med irreversibla, icke‑selektiva MAO‑hämmare (t.ex. iproniazid) (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).
Fluoxetin är kontraindicerat i kombination med metoprolol som används vid hjärtsvikt (se avsnitt Interaktioner).
Dosering
Vuxna
Egentlig depression
Vuxna och äldre: Rekommenderad dos är 20 mg dagligen. Doseringen bör omprövas och vid behov justeras inom 3 till 4 veckor efter behandlingsstart och därefter då det bedöms kliniskt motiverat. Vid otillräcklig effekt av 20 mg kan dosen ökas gradvis upp till högst 60 mg (se avsnitt Farmakodynamik) trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.
Patienter med depression bör behandlas under minst 6 månader för att säkerställa att de uppnår symptomfrihet.
Tvångssyndrom
Vuxna och äldre: Rekommenderad dos är 20 mg dagligen. Vid otillräcklig effekt av 20 mg efter 2 veckor kan dosen ökas gradvis upp till högst 60 mg trots att en ökad risk för biverkningar kan föreligga vid högre doser hos vissa patienter.
Om ingen förbättring ses inom 10 veckor bör fluoxetinbehandlingen omprövas. Om ett bra behandlingssvar erhålls kan behandlingen fortsätta vid en dos som är individuellt anpassad. Systematiska studier för att undersöka hur länge behandlingen skall fortgå saknas men då tvångssyndrom är ett kroniskt tillstånd är det därför rimligt att fortsätta behandlingen längre än 10 veckor hos patienter som ger ett bra behandlingssvar. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos. Behovet av behandling skall utvärderas regelbundet. Vissa läkare rekommenderar samtidig beteendeterapi för patienter som svarat bra på farmakoterapi.
Långtidseffekt (mer än 24 veckor) har inte visats mot tvångssyndrom.
Bulimi:
Vuxna och äldre: En dos på 60 mg/dag rekommenderas. Långtidseffekt (mer än 3 månader) har inte visats mot bulimi.
Samtliga indikationer:
Vuxna: Den rekommenderade dosen kan ökas eller minskas. Doser över 80 mg/dag har inte utvärderats systematiskt.
Pediatrisk population - Barn och ungdomar i från 8 års och äldre (måttlig till svår egentlig depression):
Behandling ska inledas och monitoreras under specialistläkares överinseende. Startdosen är 10 mg/dag. Dosen skall anpassas noga för var individ och hållas på lägsta effektiva dos.
Efter en till två veckor kan dosen ökas till 20 mg/dag. Det finns endast ytterst liten erfarenhet från kliniska prövningar med dygnsdoser överstigande 20 mg. Det finns endast begränsade data avseende behandling som varat längre än 9 veckor.
Barn med låg kroppsvikt:
På grund av högre plasmanivåer hos barn med låg kroppsvikt kan den terapeutiska effekten uppnås med lägre doser (se avsnitt Farmakokinetik).
För pediatriska patienter som svarar på behandling ska behovet för fortsatt behandling efter 6 månader ses över. Om ingen klinisk nytta uppnås inom 9 veckor bör behandling omprövas.
Äldre:
Försiktighet bör iakttas vid dosökning och dygnsdosen bör inte överstiga 40 mg. Högsta rekommenderade dos är 60 mg/dag.
Nedsatt leverfunktion
En lägre dos eller en mindre frekvent dosering (t.ex. 20 mg varannan dag) ska övervägas hos patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik), eller patienter som får samtidig behandling med läkemedel som potentiellt kan interagera med fluoxetin (se avsnitt Interaktioner).
Utsättningssymtom vid avbrytande av behandling med Fluoxetin Accord:
Plötsligt avbrytande ska undvikas. När behandling med Fluoxetin Accord avslutas ska dosen gradvis sänkas över en period på minst en till två veckor för att minska risken för utsättningsreaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar). Om oacceptabla symptom uppträder efter en dosminskning eller i samband med behandlingsavslut kan en återgång till den tidigare använda dosen övervägas. Därefter kan läkaren åter minska dosen, men i en långsammare takt.
Administreringssätt
För oral administrering.
Fluoxetin kan ges som en enkeldos eller uppdelad på flera doser, under eller mellan måltider.
När dosering upphör stannar den aktiva läkemedelssubstansen kvar i kroppen i flera veckor. Detta ska beaktas när behandling startas eller avbryts.
Kapseln och orala lösningar är bioekvivalenta.
Varningar och försiktighet
Pediatrisk population – barn och ungdomar under 18 år: I kliniska studier förekom självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar) och fientlighet (främst aggression, trots och ilska) mer frekvent hos barn och ungdomar som behandlades med antidepressiva läkemedel än hos dem som behandlades med placebo. Fluoxetin ska endast användas hos barn och ungdomar i åldrarna 8 till 18 år för behandling av måttlig till svår egentlig depression och ska inte användas för några andra indikationer. Om man på grundval av kliniskt behov ändå beslutar att behandla, bör patienten monitoreras noggrant med avseende på eventuella självmordssymptom. Dessutom finns endast begränsade data avseende långtidssäkerhet hos barn och ungdomar, däribland effekter på tillväxt, könsmognad samt kognitiv, emotionell och beteendemässig utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).
Minskad längdtillväxt och viktökning observerades hos barn och ungdomar som behandlades med fluoxetin i en klinisk studie på 19 veckor (se avsnitt Farmakodynamik). Det har inte fastställts om förmågan att uppnå normal vuxenlängd påverkas. Försenad pubertet kan inte uteslutas (se avsnitt Prekliniska uppgifter och Biverkningar). Tillväxt och pubertetsutveckling (längd, vikt och utveckling på TANNER-skalan) bör därför följas under och efter behandling med fluoxetin. Om utvecklingen hos någon av dessa parametrar avtar bör man överväga att remittera till barnläkare.
I kliniska studier som utförts på barn har mani och hypomani rapporterats som vanligt förekommande (se avsnitt Biverkningar). Regelbunden monitorering för att upptäcka tecken på mani/hypomani rekommenderas därför. Fluoxetin ska avbrytas hos patienter som går in i en manisk fas.
Det är viktigt att förskrivaren noga diskuterar risker och fördelar av behandlingen med barnet/tonåringen och/eller dess föräldrar.
Suicid/självmordstankar eller klinisk försämring
Depression är associerad med en ökad risk för självmordstankar, självskador och självmord (självmordsrelaterade händelser). Denna risk kvarstår tills signifikant remission inträffar. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna eller längre, bör patienterna monitoreras noggrant till dess förbättring sker. Det är en allmän klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.
Andra psykiska tillstånd för vilka Fluoxetine Accord kan föreskrivas kan också vara associerade med en ökar risk för självmordsrelaterade händelser. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför även följas vid behandling av patienter med andra psykiska sjukdomar.
Patienter som tidigare uppvisat självmordsrelaterade händelser och de som uppvisar en påfallande grad av tankefixeringar om självmord innan behandlingens början, löper en större risk för självmordstankar eller självmordsförsök och bör monitoreras noggrant under behandlingen. En metaanalys baserad på placebokontrollerade kliniska prövningar av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiska sjukdomar visade en ökad risk för självmordsbeteende under behandling med antidepressiva medel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.
Patienter, i synnerhet de som löper hög risk, ska följas noga under läkemedelsbehandling, särskilt i dess tidiga skeden och efter dosförändringar.
Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, självmordsbeteende/-tankar eller andra avvikande beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare vid sådana symtom.
Kardiovaskulär påverkan
Fall av förlängda QT‑intervall och ventrikulär arytmi, inklusive Torsades de Pointes, har rapporterats efter godkännande för försäljning (se avsnitt Interaktioner, Biverkningar och Överdosering).
Försiktighet bör iakttas när fluoxetin används av patienter med medfött förlängt QT‑syndrom, ärftlig QT‑förlängning eller andra kliniska riskfaktorer för arytmi (t.ex. hypokalemi och hypomagnesemi, bradykardi, akut hjärtinfarkt eller okompenserad hjärtsvikt) eller ökad exponering för fluoxetin (t.ex. nedsatt leverfunktion) eller samtidig användning med läkemedel som är kända för att framkalla QT‑förlängning och/eller Torsades de Pointes (se avsnitt Interaktioner).
Vid behandling av patienter med stabil hjärtsjukdom bör ett EKG övervägas innan behandlingen påbörjas.
Om tecken på hjärtarytmi uppstår under behandlingen med fluoxetin, ska behandlingen avslutas och ett EKG utföras.
Irreversibla, icke‑selektiva monoaminoxidashämmare (t.ex. iproniazid)
Vissa fall av allvarliga reaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI i kombination med en irreversibel, icke‑selektiv monoaminoxidashämmare (MAO‑hämmare).
Dessa fall påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan liknas vid [eller diagnostiseras som] malignt neuroleptikasyndrom) har rapporterats. Cyproheptadin eller dantrolen kan vara till fördel för patienter som drabbas av sådana reaktioner. Symtom på en läkemedelsinteraktion med en MAO‑hämmare inkluderar hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma.
Fluoxetin är därför kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke‑selektiv MAO‑hämmare (se avsnitt Kontraindikationer). På grund av att effekten av det sistnämnda varar i två veckor, bör behandling med fluoxetin endast påbörjas två veckor efter avslutad behandling med en irreversibel, icke‑selektiv MAO‑hämmare. På samma sätt bör det gå minst 5 veckor innan patienter som behandlats med fluoxetin påbörjar behandling med en irreversibel, icke‑selektiv MAO‑hämmare.
Serotonergt syndrom eller neutroleptiskt eller reaktioner som liknar malignt neuroleptikasyndrom
I sällsynta fall har serotonergt syndrom eller reaktioner som liknar malignt neuroleptikasyndrom rapporterats i samband med fluoxetinbehandling, särskilt då det kombinerats med andra serotonerga läkemedel (bl.a. L‑tryptofan) och/eller neuroleptika (se avsnitt Interaktioner). Då dessa tillstånd kan vara potentiellt livshotande ska behandling med fluoxetin avbrytas om sådana symptom uppträder, (karaktäriserade av kombinerade symptom såsom hypertermi, rigiditet, myoklonier, autonom instabilitet eventuellt med snabbt fluktuerande vitala tecken, förändringar i mental status såsom förvirring, irritabilitet, extrem agitation som övergår i delirium och koma) och stödjande symptomatisk behandling bör inledas. Om samtidig behandling med andra serotonerga medel (såsom buprenorfin) är kliniskt motiverad, rekommenderas noggrann observation av patienten, särskilt under behandlingsstart samt dosökningar (se avsnitt Interaktioner).
Mani
Antidepressiva läkemedel ska användas med försiktighet till patienter med mani/hypomani i anamnesen. Liksom alla antidepressiva medel skall fluoxetin utsättas hos patienter som går in i en manisk fas.
Blödning
Fall av blödningar i huden såsom ekkymos och purpura rapporterats i samband med SSRI‑behandling. Ekkymos har rapporterats som mindre vanlig biverkan under behandling med av fluoxetin. Sällsynta fall av andra typer av blödningar (t.ex. gynekologiska blödningar, blödningar från magtarmkanalen och andra hud- och slemhinneblödningar) har rapporterats. Försiktighet bör iakttas hos patienter som tar SSRI‑medel, särskilt vid samtidig användning med orala antikoagulantia, läkemedel som påverkar trombocytfunktion (t.ex. atypiska neuroleptika som klozapin, fentiazer, de flesta tricykliska antidepressiva medlen, acetylsalicylsyra, icke‑steroida antiinflammatoriska medel (NSAID)) eller andra läkemedel som kan öka blödningsrisken. Försiktighet bör även iakttas hos patienter med blödningssjukdom i anamnesen.
Kramper
Kramper utgör en potentiell risk med antidepressiva läkemedel. Liksom för andra antidepressiva medel ska därför försiktighet iakttas vid insättande av fluoxetin till patienter med kramper i anamnesen. Behandlingen ska avbrytas hos patienter som får kramper eller hos vilka anfallsfrekensen ökar. Behandling med fluoxetin skall undvikas hos patienter med instabil krampsjukdom/epilepsi, och patienter med kontrollerad epilepsi ska monitoreras noggrant (se avsnitt Interaktioner).
Elektrokonvulsiv behandling (ECT)
Sällsynta fall med långvariga kramper har rapporterats vid ECT‑behandling av patienter som får fluoxetin, varför försiktighet bör iakttas.
Tamoxifen
Fluoxetin, en potent hämmare av CYP2D6, kan leda till minskad koncentration av endoxifen, en av de viktigaste aktiva metaboliterna av tamoxifen. Därför bör fluoxetin, så långt det är möjligt, undvikas under tamoxifenbehandling (se avsnitt Interaktioner).
Akatisi/psykomotorisk rastlöshet
Användning av fluoxetin har kopplats till akatisi, vilket karaktäriseras av en subjektivt obehaglig eller ängslig rastlöshet och behov av att röra på sig, ofta åtföljt av en oförmåga att sitta eller stå still. Det är mest troligt att detta uppträder inom de första behandlingsveckorna. Hos patienter som utvecklar dessa symptom, kan en dosökning vara skadlig.
Diabetes
Hos patienter med diabetes kan behandling med SSRI-medel påverka blodsockerkontrollen. Hypoglykemi har inträffat under behandling med fluoxetin och hyperglykemi har uppstått efter utsättande. Dosen av insulin och/eller orala hypoglykemiska preparat kan behöva justeras.
Lever/-njurfunktion
Fluoxetin metaboliseras i hög grad i levern och utsöndras av njurarna. Lägre dos, t.ex. dosering varannan dag, rekommenderas till patienter med betydande grad av leverdysfunktion. Patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR< 10 ml/min) som krävde dialys visade ingen skillnad i plasmahalter av fluoxetin eller norfluoxetin jämfört med kontrollpersoner med normal njurfunktion, efter behandling med fluoxetin 20 mg/dag i 2 månader.
Utslag och allergiska reaktioner
Hudutslag, anafylaktiska reaktioner och progredierande systemiska reaktioner, ibland allvarliga (engagerande hud, njure, lever eller lunga) har rapporterats. Fluoxetin ska sätta ut vid hudutslag eller andra allergiska symtom för vilka en alternativ etiologi inte kan fastställas.
Viktminskning
Viktminskning kan inträffa hos patienter som får fluoxetin men den är vanligtvis proportionell mot kroppsvikten vid början av behandlingen.
Utsättningssymtom vid avbrytande av SSRI-behandling
Utsättningssymptom vid avbrytande av behandling är vanliga, särskilt om detta sker abrupt (se avsnitt Biverkningar). I kliniska prövningar förekom biverkningar i samband med utsättning av behandling sågs hos cirka 60 % av patienter i både fluoxetingruppen och placebogruppen. Av dessa biverkningar var 17 % i fluoxetingruppen och 12 % i placebogruppen allvarliga.
Risken för utsättningssymptom kan bero på flera faktorer, inklusive behandlingens duration och dosering samt hastigheten med vilken dosen trappas ned. Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligast rapporterade biverkningarna. Vanligtvis är dessa symptom lindriga till måttliga men kan hos vissa patienter vara svårare. De uppträder oftast under de första dagarna efter behandlingens avslutande. Dessa symtom är vanligen övergående och upphör vanligtvis inom 2 veckor men kan pågå under längre tid (2-3 månader eller mer) hos vissa individer. Det rekommenderas därför att dosen trappas ned gradvis vid behandlingens avslutande under en period av minst en till två veckor, enligt patientens behov (se avsnitt Dosering).
Mydriasis
Mydriasis har rapporterats i samband med fluoxetin. Därför bör försiktighet iakttas vid förskrivning av fluoxetin till patienter med förhöjt intraokulärt tryck eller med risk för akut trångvinkelglaukom.
Sexuell dysfunktion
Selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) / serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) kan orsaka symtom på sexuell dysfunktion (se avsnitt Biverkningar). Det har förekommit rapporter om långvarig sexuell dysfunktion där symtomen har kvarstått trots utsättning av SSRI-/SNRI-preparat.
SSRI-/SNRI-läkemedel kan öka risken för postpartumblödning (se avsnitt Graviditet och Biverkningar).
Natrium
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per kapsel, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.
Interaktioner
Halveringstid: Fluoxetins och norfluoxetins långa halveringstider (se avsnitt Farmakokinetik) bör beaktas vid bedömning av farmakodynamiska eller farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner (t.ex. vid byte från fluoxetin till andra antidepressiva medel).
Kontraindicerade kombinationer
Irreversibla, icke‑selektiva monoaminoxidashämmare (t.ex. iproniazid): Vissa fall av allvarliga reaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats hos patienter som fått SSRI i kombination med en irreversibel, icke‑selektiv monoaminoxidashämmare (MAO‑hämmare).
Dessa fall påminnande om serotonergt syndrom (vilket kan liknas vid [eller diagnostiseras som] malignt neuroleptikasyndrom) har rapporterats. Cyproheptadin eller dantrolen kan vara till fördel för patienter som drabbas av sådana reaktioner. Symtom på en läkemedelsinteraktion med en MAO‑hämmare inkluderar hypertermi, rigiditet, myoklonus, autonom instabilitet, eventuellt med snabba växlingar i vitala funktioner, förändringar i mental status som omfattar förvirring, irritabilitet och häftig agitation, vilka kan utvecklas till delirium och koma.
Fluoxetin är därför kontraindicerat i kombination med en irreversibel, icke‑selektiv MAO‑hämmare (se avsnitt Kontraindikationer). På grund av att effekten av det sistnämnda varar i två veckor, bör behandling med fluoxetin endast påbörjas två veckor efter avslutad behandling med en irreversibel icke‑selektiv MAO‑hämmare. På samma sätt bör det gå minst 5 veckor innan patienter som behandlats med fluoxetin påbörjar behandling med en irreversibel, icke‑selektiv MAO‑hämmare.
Metoprolol som används vid hjärtsvikt: risken för biverkningar av metoprolol, inklusive kraftig bradykardi, kan vara förhöjd på grund av fluoxetin hämmar dess metabolism (se avsnitt Kontraindikationer).
Ej rekommenderade kombinationer
Tamoxifen: Litteraturrapporter angående farmakokinetisk interaktion mellan CYP2D6‑hämmare och tamoxifen, visar 65‑75 % reduktion av plasmanivåerna för en av de mer aktiva formerna av tamoxifen, endoxifen, Några studier har rapporterat en reducerad effekt av tamoxifen vid samtidig behandling med vissa antidepressiva läkemedel av SSRI‑typ. Eftersom man inte kan utesluta reducerad effekt av tamoxifen, bör samtidig administrering med potenta CYP2D6‑hämmare (inklusive fluoxetin) undvikas så långt det är möjligt (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Alkohol: Fluoxetin gav ingen förhöjning av alkoholhalten i blodet eller någon förstärkning av alkoholens effekter i konventionella undersökningar. Kombinationen SSRI‑medel och alkohol är dock inte rekommenderad.
MAO‑A‑hämmare inklusive linezolid och metyltioniumklorid (metylenblått): Risk för serotonergt syndrom inklusive diarré, takykardi, svettning, tremor, förvirring eller koma. Om samtidig användning av dessa aktiva substanser och fluoxetin inte kan undvikas, ska noggrann övervakning ske och samtidiga medel ska sättas in med lägsta rekommenderade doser (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Mequitazin: Risken för biverkningar av mequitazin (t.ex. QT‑förlängning) kan vara förhöjd på grund av att fluoxetin hämmar dess metabolism.
Kombinationer som kräver försiktighet
Fenytoin: I kombination med fluoxetin har förändringar i blodhalt observerats. I vissa fall har toxiska manifestationer förekommit. Man bör överväga konservativ titrering av fenytoin och att följa klinisk status.
Serotonerga läkemedel (litium, tramadol, buprenorfin, triptaner, tryptofan, seleglin [MAO‑B‑hämmare], johannesört [Hypericum perforatum]):Det finns rapporter om lätt serotonergt syndrom när SSRI‑preparat administrerats med läkemedel som också har en serotonerg effekt. Samtidig användning av fluoxetin och dessa läkemedel ska således ske med försiktighet, med noggrann och tätare klinisk övervakning (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Förlängning av QT‑intervallet: Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier mellan fluoxetin och andra läkemedel som förlänger QT‑intervallet har inte genomförts. En additiv effekt av fluoxetin och dessa läkemedel kan inte uteslutas. Därför bör fluoxetin användas med försiktighet hos patienter som använder läkemedel som förlänger QT‑intervallet, såsom klass 1A och III‑antiarytmika, antipsykotika (t.ex. fenotiazinderivat, pimozid, haloperidol), tricykliska antidepressiva, vissa antimikrobiella läkemedel (t.ex. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidin), behandling av malaria, särskilt halofantrin, vissa antihistaminer (astemizol, mizolastin) (se avsnitt Varningar och försiktighet, Biverkningar och Överdosering).
Läkemedel som påverkar hemostas (orala antikoagulantia, oavsett mekanism, trombocytaggregationshämmare inklusive acetylsalicylsyra och NSAID‑preparat): risk för ökad blödning. Klinisk övervakning och tätare övervakning av INR med orala antikoagulantia ska ske. En dosjustering under fluoxetinbehandling och efter dess utsättande kan vara lämpligt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).
Cyproheptadin: Det finns enskilda fallrapporter om nedsatt antidepressiv aktivitet av fluoxetin vid användning tillsammans med cyproheptadin.
Läkemedel som inducerar hyponatremi: Hyponatremi är biverkning av fluoxetin. Användning i kombination med andra medel associerade med hyponatremi (t.ex. diuretika, desmopression, karbamazepin och oxkarbazepin) kan leda till en ökad risk (se avsnitt Biverkningar).
Läkemedel som sänker den epileptogena tröskeln: Kramper är en biverkning av fluoxetin. Användning i kombination med andra läkemedel som kan sänka kramptröskeln (t.ex. tricykliska antidepressiva läkemedel, andra SSRI‑preparat, fenotiaziner, butyrofenoner, meflokin, klorokin, bupropion, tramadol) kan leda till en ökad risk.
Andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6: Fluoxetin är en stark hämmare av enzymet CYP2D6, varför samtidig administrering av läkemedel som också metaboliseras av detta enzymsystem kan leda till läkemedelsinteraktioner. I synnerhet de läkemedel som har ett snävt terapeutiskt index (som t.ex. flekanid, enkainid, propaferon, nebivolol och klozapin) och de som titreras, men också atomoxetin, karbamazepin, tricykliska antidepressiva och risperidon ska påbörjas vid eller justeras till den lägre delen av dosintervallet. Detsamma kan gälla om fluoxetin har tagits under de 5 föregående veckorna.
Graviditet
Några epidemiologiska studier visar en riskökning för kardiovaskulära missbildningar i samband med användning av fluoxetin under graviditetens första tre månader. Bakomliggande mekanism är okänd. Risken för kardiovaskulär defekt hos barnet efter maternell exponering av fluoxetin bedöms vara omkring 2 på 100, vilket kan jämföras med en förväntad risk på 1 av 100 hos patienter som ej behandlas med fluoxetin.
Epidemiologiska data tyder på att användning av SSRI vid graviditet, särskilt i slutet av graviditeten, kan öka risken för persistent pulmonell hypertension hos den nyfödde (PPHN). Den observerade risken var ungefär 5 fall per tusen graviditeter. Hos de som inte använder SSRI förekommer 1 till 2 fall PPHN per tusen graviditeter.
Fluoxetin ska inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med fluoxetin och berättigar den eventuella risken för fostret. Abrupt utsättande av behandling ska undvikas under graviditet (se avsnitt Dosering ”Dosering och administreringssätt”). Om fluoxetin används under graviditet tillråds försiktighet, särskilt under sen graviditet eller strax före förlossning
eftersom följande effekter har rapporterats hos nyfödda: irritabilitet, tremor, hypotoni, ihållande gråt, amningssvårigheter och sömnsvårigheter. Dessa symtom kan tyda på antingen serotonerga effekter eller utsättningssyndrom. Tidpunkten för dessa symtom och varaktigheten kan relateras till den långa halveringstiden för fluoxetin (4‑6 dagar) och dess aktiva metabolit, norfluoxetin (4‑16 dagar).
Observationsdata tyder på ökad risk (mindre än en fördubbling) för postpartumblödning efter exponering för SSRI-/SNRI-läkemedel under den sista månaden före förlossningen (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).
Amning
Fluoxetin och dess metabolit norfluoxetin utsöndras i bröstmjölk. Biverkningar har rapporterats hos barn som ammans. Om behandling med fluoxetin bedöms nödvändig bör avbrytande av amningen övervägas. Om amning dock fortsätter, bör lägsta effektiva dos förskrivas.
Fertilitet
Data från djurstudier har visat att fluoxetin kan påverka kvaliteten på sperma (se avsnitt Prekliniska uppgifter) Fall från humanstudier med några SSRI preparat har visat att en påverkan på spermakvaliteten är reversibel. Man har hittills inte sett någon påverkan på fertilitet hos människa.
Trafik
Fluoxetin har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Även om fluoxetin inte har visats påverka psykomotoriska funktioner hos friska frivilliga försökspersoner kan all psykofarmaka försämra omdömesförmågan och körskicklighet. Patienter ska rådas att undvika bilkörning och användning av farliga maskiner tills de är tillräckligt säkra på att prestationsförmågan inte påverkas.
Biverkningar
a. Sammanfattning av säkerhetsprofilen
De vanligaste rapporterade biverkningarna för patienter som behandlades med fluoxetin var huvudvärk, illamående, sömnlöshet, utmattning och diarré. Intensitet och frekvens av biverkningarna kan avta efter en tids behandling, och behandlingen behöver i allmänhet inte avbrytas på grund av biverkningar.
b. Tabell över biverkningar
Tabellen nedan beskriver biverkningar som observerats med fluoxetinbehandling hos vuxna och pediatriska populationer. Några av dessa biverkningar är samma som rapporterats för andra SSRI.
Följande frekvenser har beräknats från kliniska studier med vuxna (n=9 297) och från spontana rapporter:
Frekvensangivelser: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
|
Mycket vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Blodet och lymfsystemet |
|
||||
|
|
|
|
Trombocytopeni Neutropeni Leukopeni |
|
|
|
Immunsystemet |
|
||||
|
|
|
|
Anafylaktisk reaktion Serumsjuka |
|
|
|
Endokrina systemet |
|
||||
|
|
|
|
Inadekvat insöndring av ADH |
|
|
|
Metabolism and nutrition |
|
||||
|
|
Aptitminsk-ning1 |
|
Hyponatremi |
|
|
|
Psykiska störningar |
|
||||
|
Insomni2 |
Ångest Nervositet Rastlöshet Anspänning Minskad libido3 Sömnbesvär Onormala drömmar3 |
Depersonalisation Förhöjd sinnes-stämning Euforisk sinnes-stämning Onormala tankar Onormal orgasm5 Bruxism Självmordstankar och självmordsbeteende6 |
Hypomani Mani Hallucinationer Agitation Panikattacker Förvirring Stamning Aggression |
|
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
||||
|
Huvudvärk |
Koncentrationssvårigheter Yrsel Dysgeusi Letargi Somnolens6 Tremor |
Psykomotorisk oro Dyskinesi Ataxi Balansstörning Myoklonus Minnesförsämring |
Kramper Akatisi Tardiv dyskinesi Serotonergt syndrom |
|
|
|
Ögon |
|
||||
|
|
Dimsyn |
Mydriasis |
|
|
|
|
Öron och balansorgan |
|
||||
|
|
|
|
Tinnitus |
|
|
|
Hjärtat |
|
||||
|
|
Hjärtklappning QT‑förlängning vid EKG (QTcF ≥ 450 msek)8 |
|
Ventrikulär arytmi, inklusive Torsade de Pointes, |
|
|
|
Blodkärl |
|
||||
|
|
Rodnad9 |
Hypotoni |
Vaskulit Vasodilation |
|
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
||||
|
|
Gäspningar |
Dyspné Näsblödning |
Faryngit Pulmonella komplikationer (inflammatoriska processer av varierande histopatologi och /eller fibros)10 |
|
|
|
Magtarmkanalen |
|
||||
|
Diarré Illamående |
Kräkningar Dyspepsi Muntorrhet |
Dysfagi Gastrointestinal blödning11 |
Esofageal smärta |
|
|
|
Lever och gallvägar |
|
||||
|
|
|
|
Idiosynkratisk hepatit |
|
|
|
Hud och subkutan vävnad |
|
||||
|
|
Utslag12 Urtikaria Klåda Hyperhidros |
Alopeci Ökad benägenhet att få blåmärken Kallsvettning |
Angioödem Ekkymos Fotosensitivitets-reaktion Purpura Erytema multiforme13 Stevens‑Johnsons syndrom Toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) |
|
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
||||
|
|
Artralgi |
Muskelryckningar |
Myalgi |
|
|
|
Njurar och urinvägar |
|
||||
|
|
Frekvent urinering9 |
Dysuri |
Urinretention Blåstömningssvårigheter |
|
|
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|
||||
|
|
Gynekologisk blödning14 Erektil dysfunktion Ejakulationsstörningar15 |
Sexuell funktionsstörning17 |
Galaktorré, Hyper-prolaktinemi Priapism |
Postpartumblödning* |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
||||
|
Utmattning16 |
Nervositet Frossa |
Sjukdomskänsla Känna sig onormal Känna sig kall Känna sig varm |
Slemhinneblödning |
|
|
|
Undersökningar |
|
||||
|
|
Viktminskning |
Transaminasökning Gammaglutamyltransferasökning |
|
|
|
1 Omfattar anorexi
2 Omfattar tidigt uppvaknande, insomningssvårigheter, nattliga uppvaknanden
3 Omfattar förlust av libido
4 Omfattar mardrömmar
5 Omfattar utebliven orgasm
6 Omfattar fullbordat självmord, suicidal depression, avsiktlig självskada, självskadetankar, självmordsförsök, morbida tankar, självskadebeteende. Dessa symtom kan bero på underliggande sjukdom
7 Omfattar hypersomni, sedation
8 Baserat på EGK‑mätningar från kliniska studier
9 Omfattar värmevallningar
10 Omfattar atelaktas, interstietiell lungsjukdom, pneumonit
11 Omfattar vanligast blödningar i tandköttet, hematemes, hematochezi, rektalblödning, hemorragisk diarré, melena och blödande magsår
12 Omfattar rodnad, fjällande utslag, värmeutslag, utslag, erytematösa utslag, follikulära utslag, generella utslag, makulära utslag, makulopapulösa utslag, mässlingliknande utslag, papulösa utslag, kliande utslag, vesikulära utslag, rodnande navelutslag
13 Omfattar pollakisuri
14 Omfattar cervixblödning, livmoderproblem, uterin blödning, genital blödning, menometrorragi, menorragi, metrorragi, polymenorré, postmenopausal blödning, vaginal blödning
15 Omfattar ejakulationssvikt, dysfunktionell ejakulation, prematur ejakulation, försenad ejakulation, retrograd ejakulation
16 Omfattar asteni
17 Kvarstår emellanåt efter avslutad behandling
*Denna biverkning har rapporterats för den terapeutiska klassen SSRI-/SNRI-läkemedel (se avsnitt Varningar och försiktighet och Graviditet).
c. Beskrivning av utvalda biverkningar
Självmord/självmordstankar eller klinisk försämring: Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med fluoxetin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Benfrakturer: Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfraktur hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd.
Utsättningssymtom efter behandling med fluoxetin: Det är vanligt att utsättningssymtom uppträder då fluoxetinbehandlingen avslutas. Yrsel, sensoriska störningar (inkluderande parestesier), sömnstörningar (inkluderande sömnlöshet och livliga drömmar), asteni, agitation eller ångest, illamående och/eller kräkningar, tremor och huvudvärk är de vanligaste rapporterade biverkningarna. I allmänhet är dessa symtom lätta till måttliga och upphör av sig själv men hos vissa patienter kan de vara svårare och/eller långvariga (se avsnitt Varningar och försiktighet). Det rekommenderas därför att när behandling med fluoxetin inte längre behövs skall en gradvis nedtrappning av dosen göras (se avsnitt Dosering och avsnitt Varningar och försiktighet).
Pediatrisk population (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik):
Biverkningar som specifikt har observerats eller som har en annan frekvens hos denna grupp beskrivs nedan.
Frekvenser av dessa händelser är baserad på pediatriska kliniska studier (n = 610).
I kliniska studier som utförts på barn har självmordsrelaterat beteende (självmordsförsök och självmordstankar), fientlighet (rapporterade biverkningar var: ilska, irritabilitet, aggression, agitation, aktiveringssyndrom), maniska reaktioner, inklusive mani och hypomani (inga tidigare episoder rapporterade hos dessa patienter) och näsblödning rapporterades som vanliga och observerades ofta bland barn och ungdomar behandlade med antidepressiva jämfört med dem behandlade med placebo.
Enstaka fall av tillväxtretardation har även rapporterats i klinisk användning. (Se även avsnitt Farmakodynamik.)
I kliniska studier på barn har även en nedgång i nivån av alkalisk fosfatas observerats vid fluoxetinbehandling.
Biverkningar som möjligen kan indikera en försenad könsmognad eller sexuell dysfunktion har rapporterats i några enstaka fall vid pediatrisk användning.
(Se även avsnitt Prekliniska uppgifter.)
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Symtom
Överdosering med enbart fluoxetin har vanligtvis ett milt förlopp. Symtomen inkluderar illamående, kräkningar, kramper, kardiovaskulär dysfunktion omfattande allt från asymtomatiska arytmier (bland annat nodalrytm och ventrikulära arytmier) eller EKG-förändringar som indikerar QTc-förlängning till hjärtstillestånd (inkluderande mycket sällsynta fall av Torsade de Pointes), till hjärtstillestånd, lungdysfunktion och tecken på förändringar i CNS-status omfattande allt från excitation till koma. Dödsfall orsakade av överdosering av enbart fluoxetin har varit ytterst sällsynta.
Behandling
Övervakning av hjärtfunktion och vitala funktioner rekommenderas tillsammans med allmän symtomatisk och understödjande behandling. Ingen specifik antidot är känd.
Påskyndad diures, dialys, hemoperfusion och transfusion har sannolikt ingen effekt. Aktivt kol, som kan användas tillsammans med sorbitol, kan vara lika effektivt eller effektivare än kräkning eller magsköljning. Vid behandling av överdoseringen bör man tänka på att flera läkemedel kan vara involverade. En förlängd period för noggrann medicinsk övervakning kan behöva hos patienter som har intagit stora kvantiteter av tricykliska antidepressiva medel och även tar eller nyligen har tagit fluoxetin.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Fluoxetin är en selektiv serotoninåterupptagshämmare och detta anses vara verkningsmekanismen. Fluoxetin har praktiskt taget ingen affinitet till andra receptorer som α1-, α2- och β-adrenerga receptorer och serotonerga, dopaminerga, histamin1-, muskarin- och GABA-receptorer.
Klinisk effekt och säkerhet
Egentlig depression: Kliniska prövningar på patienter med egentliga depressioner har utförts mot placebo och aktiva kontroller. Fluoxetin har visat signifikant bättre effekt än placebo mätt på Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D). I dessa studier visade fluoxetin en signifikant högre grad av klinisk respons (definierat som en 50-procentig reduktion av HAM-D-poäng) och remission, jämfört med placebo.
Dos-responsförhållande: I studier med fasta doser på patienter med egentlig depression är dos-responskurvan flack, vilket talar emot några effektmässiga fördelar av att använda högre doser än de rekommenderade. Klinisk erfarenhet har dock visat att upptitrering kan vara fördelaktig för vissa patienter.
Tvångssyndrom: I korttidsstudier (kortare än 24 veckor) har fluoxetin visat signifikant bättre effekt än placebo. Effekt kunde visas vid dosen 20 mg/dag, men högre doser (40 eller 60 mg/dag) visade bättre responsfrekvens. I långtidsstudier (tre korttidsstudier med förlängningsfas och en profylaktisk studie för att förhindra återfall) har ingen effekt visats.
Bulimi: I korttidsstudier (kortare än 16 veckor) av patienter i öppenvård som uppfyllde DSM-III-R-kriterier för bulimi, har fluoxetin 60 mg per dag visat signifikant bättre effekt än placebo, vad gäller reduktion av hetsätning och självrensning. Inga slutsatser kan dock dras vad beträffar långtidseffekt.
Pre-Menstrual Dysphoric Disorder: Två placebokontrollerade studier har genomförts hos patienter som uppfyllt Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD) diagnoskriterier enligt DSM-IV. Patienter inkluderades om de hade symtom av sådan svårighetsgrad att de påverkade social funktion, arbetsförmåga samt relationer till andra personer. Patienter som använde p-piller exkluderades. I den första studien, där 20 mg gavs kontinuerligt i 6 cykler, konstaterades förbättring i de primära effektparametrarna (irritabilitet, oro och dysfori). I den andra studien med intermittent lutealfas-dosering (20 mg dagligen i 14 dagar) i 3 cykler, erhölls förbättring i den primära effektparametern (Daily Record of Severity of Problems score). Definitiva slutsatser vad beträffar effekt och behandlingens längd kan dock ej dras från dessa studier.
Pediatrisk population
Egentlig depression: Placebokontrollerade kliniska prövningar på barn och ungdomar från 8 års ålder har utförts. Fluoxetin i dosen 20 mg har visat sig vara signifikant mer effektiv än placebo i två pivotala korttidsstudier enligt en minskning i totalpoäng uppmätta på CDRS-R-skalan (Childhood Depression Rating Scale-Revised) och CGI-I-skalan (Clinical Global Impression of Improvement). I båda studierna uppfyllde patienterna kriterier för måttlig till svår egentlig depression (DSM-III eller DSM-IV) vid tre olika bedömningar av barnpsykiatriker. Effekten av fluoxetin i dessa prövningar kan bero på att patientpopulationen var selekterad (inget spontant tillfrisknande inom 3-5 veckor och kvarstående depression trots betydande vårdinsatser). Det finns endast begränsade data avseende säkerhet och effekt från behandling längre än 9 veckor. I allmänhet var effekten av fluoxetin blygsam. Det påvisades en statistiskt signifikant skillnad i responsfrekvens (primär effektvariabel, definierad som en 30-procentig nedgång i CDRS-R poäng) i en av de två pivotala studierna (58 % för fluoxetin jämfört med 32 % för placebo, p=0,013 respektive 65 % för fluoxetin jämfört med 54 % för placebo, p=0,093). I dessa två studier var de genomsnittliga absoluta förändringarna i CDRS-R från baseline till studiens slut: 20 för fluoxetin jämfört med 11 för placebo, p=0,002 respektive 22 för fluoxetin jämfört med 15 för placebo, p<0,001.
Effekten på tillväxten, se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar:
Efter 19 veckors behandling ökade de barn som i en klinisk studie behandlades med fluoxetin i genomsnitt 1,1 cm mindre i längd (p=0,004) och 1,1 kg mindre i vikt (P=0,008) än de som behandlades med placebo.
En retrospektiv kontrollerad observationsstudie där patienterna behandlats med fluoxetin i, i medeltal, 1,8 år visade att det inte fanns någon skillnad i tillväxt hos de pediatriska patienterna, mot förväntad längdtillväxt, i jämförelse med de obehandlade kontrollerna (0,0 cm, p=0,9673).
Farmakokinetik
Absorption
Fluoxetin absorberas väl från mag-tarmkanalen efter peroral administrering. Biotillgängligheten påverkas inte av födointag.
Distribution
Fluoxetin binds i hög grad till plasmaproteiner (cirka 95 %) och distribueras i stor omfattning (distributionsvolym: 20-40 l/kg). Steady state-koncentrationer i plasma uppnås efter dosering i flera veckor. Steady state-koncentrationer efter längre tids dosering är liknande den som ses efter 4 till 5 veckor.
Metabolism
Fluoxetin har en icke-linjär farmakokinetisk profil med första-passageeffekt i levern. Maximal plasmakoncentration uppnås i allmänhet 6-8 timmar efter administrering. Fluoxetin metaboliseras i stor utsträckning av det polymorfa enzymet CYP2D6. Fluoxetin metaboliseras huvudsakligen i levern till den aktiva metaboliten norfluoxetin (demetylfluoxetin), genom demetylering.
Eliminering
Elimineringshalveringstiden för fluoxetin är 4 till 6 dagar och för norfluoxetin 4 till 16 dagar. Dessa långa halveringstider gör att läkemedlet finns kvar i kroppen 5‑6 veckor efter utsättning. Utsöndring sker huvudsakligen (omkring 60 %) via njurarna. Fluoxetin utsöndras i bröstmjölk.
Särskilda populationer
Äldre: Farmakokinetiska parametrar är ej förändrade hos friska äldre personer jämfört med yngre.
Pediatrisk population: Den genomsnittliga fluoxetinkoncentrationen hos barn är cirka 2 gånger högre än den som ses hos ungdomar och den genomsnittliga norfluoxetinkoncentrationen är 1,5 gånger högre. Steady state-koncentrationer i plasma är beroende av kroppsvikt och är högre hos barn med låg kroppsvikt. Liksom hos vuxna ackumuleras fluoxetin och norfluoxetin i stor utsträckning efter upprepade orala doser. Steady state-koncentrationer uppnås inom 3 till 4 veckor vid daglig dosering.
Leverinsufficiens: Vid leverinsufficiens (alkoholcirros) förlängs fluoxetins och norfluoxetins halveringstider till 7 respektive 12 dagar. En lägre dos eller mindre frekvens dos bör övervägas.
Njurinsufficiens: De kinetiska parametrarna förändrades ej, jämfört med friska försökspersoner, efter en engångsdos av fluoxetin till patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion samt sådana som saknar njurfunktion (anuri). Efter upprepad dosering kan dock en ökning av steady-state-nivån i plasma observeras.
Prekliniska uppgifter
Det finns inget som tyder på karcinogenicitet eller mutagenicitet i djurstudier eller in vitro.
Djurstudier hos vuxna djur
I en 2-generation råttreproduktions studie, gav inte fluoxetin upphov till några negativa effekter på parning eller fertilitet hos råttorna, var inte teratogent och påverkade inte tillväxt, utveckling, eller reproduktionen hos avkomman.
Koncentrationen fluoxetin i den mat som gavs till råttorna var ungefär ekvivalent med 1,5, 3,9 och 9,7 mg fluoxetin/kg kroppsvikt.
Hanmöss som behandlats dagligen under tre månader med fluoxetin i maten i doser ungefär ekvivalent med 31 mg/ kg, visade minskad testikelvikt och hypospermatogenes. Dock överskred dessa doser, maximalt tolererad dos (MTD) eftersom man såg signifikanta tecken på toxicitet.
Djurstudier hos unga djur
I en toxikologisk studie på unga CD-råttor gav administrering av fluoxetinhydroklorid 30 mg/kg/dag mellan dag 21 till 90 efter födelsen upphov till irreversibel testikeldegeneration och nekros, epitelial vakuolisering av epididymis, omogenhet och inaktivitet av honans reproduktionsorgan och nedsatt fertilitet. Försenad könsmognad förekom hos hanråttor (10 och 30 mg/kg/dag) och honråttor (30 mg/kg/dag). Betydelsen av dessa resultat för människa är okänd. Råttor som fick 30 mg/kg hade också kortare lårben jämfört med en kontrollgrupp samt degeneration, nekros och regeneration av skelettmuskulaturen. Uppnådda plasmanivåer hos djur var vid dosen 10 mg/kg/dag cirka 0,8 till 8,8 gånger (fluoxetin) respektive 3,6 till 23,2 gånger (norfluoxetin) högre än dem som sågs hos barn. Uppnådda plasmanivåer hos djur var vid dosen 3 mg/kg/dag cirka 0,04 till 0,5 gånger (fluoxetin) respektive 0,3 till 2,1 gånger (norfluoxetin) högre än dem som sågs hos barn.
En studie på unga möss antyder att hämning av serotonintransportören förhindrar benbildningstillväxten. Detta förefaller stödjas av kliniska fynd. Huruvida effekten är reversibel har inte fastställts.
En annan studie på unga möss (behandlade dag 4 till 21 efter födelsen) har visat att hämning av serotonintransportören har långvariga effekter på mössens beteende. Information om huruvida effekten var reversibel saknas. Den kliniska relevansen av detta fynd har inte fastställts.
Innehåll
Varje kapsel innehåller 22,4 mg fluoxetinhydroklorid motsvarande 20 mg fluoxetin.
Hjälpämnen
Kapselns innehåller även: pregelatiniserad stärkelse (majs). kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat (E470B), renad talk.
Kapselhöljet innehåller: kinolingult (E104), erytrosin (E127), indigokarmin (E132), titaniumdioxid (E171), gelatin.
Tryckbläcket innehåller: schellack (E904), svart järnoxid (E172), propylenglykol, ammoniumhydroxid.
Miljöpåverkan
Miljöinformationen för fluoxetin är framtagen av företaget Lilly för Fontex®, Fontex® Basal
Miljörisk:
Användning av fluoxetin har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Fluoxetin är potentiellt persistent.
Bioackumulering:
Fluoxetin har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC (µg/l) = (A x 1000000000 x (100 – R)) ÷ (365 x P x V x D x 100)
= 0,00000137 x A x (100 – 0)
= 0,00000137 x 607,0332539 x 100
= 0.08316 µg/l
Where:
A = 607,0332539 kg (total amount sold in Sweden in 2023 as fluoxetine, data from IQVIA). This number is not adjusted for metabolism.
|
API form |
Sales in 2023 kg |
|
fluoxetine hydrochloride |
678,47686811 |
|
fluoxetine |
607,0332539* |
*calculated by multiplying the kg of fluoxetine hydrochloride sold by the molecular weight ratio of fluoxetine free base:fluoxetine hydrochloride salt (309.33:345.79)
R = Assumed 0% removal rate in a sewage treatment plant
P = 10 *106 population of Sweden
V = 200 L of wastewater per capita per day (default from ECHA, 2012)
D = 10 dilution of wastewater by surface water flow (default from ECHA, 2012)
Measured Environmental Concentration (MEC)
Barclay et al (2012) have reported concentrations of fluoxetine and its major metabolite, norfluoxetine, in raw and treated waste water in Uppsala, Sweden that ranged from 0.001 to 0.016 µg/l. The Swedish Environmental Research Institute has conducted a national screening program for 101 pharmaceuticals in urban wastewater treatment plants and their receiving waters (Fick et al 2011, 2015). In 2010, samples of wastewater treatment plant influent and effluent (total of 24 samples) were analyzed and 21 samples had measurable levels of fluoxetine ranging from 0.005 to 0.240 µg/l, with a mean concentration of 0.041 µg/l and a median concentration of 0.017 µg/l. In 2014, samples of wastewater treatment plant influent and effluent (total of 15 samples) were analyzed and 7 had measurable levels of fluoxetine ranging from 0.0051 to 0.024 μg/l, with a mean concentration of 0.012 μg/l and a median concentration of 0.010 μg/l. In the river that received effluent from the Uppsala WWTP, fluoxetine was detected in both 2010 and 2014 at 0.032 and 0.0065 µg/l near the effluent outfall but only in 2010 150 m downstream (0.006 µg/l). Sampling points further downstream and in other surface waters did not have measurable levels (limit of quantitation was 0.005 µg/l). The surface water data reported by Fick et al (2011, 2015) are in agreement with previous reports of detection of fluoxetine in surface water (Kolpin et al 2002; Conley et al 2008; Lajeunesse et al 2008; Metcalfe et al 2003; Gros et al 2009) in that the detections are infrequent and the levels are less than 0.05 µg/l. Therefore, the calculated PEC of 0.08316 µg/l is greater than actual measured concentrations detected in surface water. Nonetheless, the PEC of 0.08316 µg/l will be used to assess the environmental risk.
Predicted No Effect Concentration (PNEC)
Ecotoxicological Studies
For the required ecotoxicity studies for FASS classification, a guideline-driven study conducted under Good Laboratory Practices (GLP) is listed, if available. If not available, literature data is cited as there are several published studies describing the ecotoxicity of fluoxetine. Chronic studies from the literature were restricted to those that tested fish and daphnids, reported apical endpoints of survival, growth and/or reproduction, and could be judged to be of acceptable quality and design (e.g. sufficient description of methods, use of appropriate statistics, exposure solution renewal or analytical confirmation of exposure, concentration spacing that supported NOEC determination).
Algae
Study J01292 with Pseudokirchneriella subcapitata (FDA TAD 4.01; GLP)
This study was 14 days and biomass endpoints are based on the 14 day data. Growth rate was determined over the period during which exponential growth occurred (the first 4 days).
EC50 (growth rate) = 30.5 µg/l
NOEC (growth rate) = 7.4 μg/l
While the NOEC for decrease in biomass after 14 days (1.2 μg/l) is lower, the NOEC for the growth rate is the preferred endpoint for classification (ECHA Guidance on Information Requirements and Chemical Safety Assessment Chapter R.7b 2016).
Crustacean (Daphnids)
Acute toxicity
Study C03992 with Daphnia magna (FDA TAD 4.08; GLP)
EC50 48 h (immobilization) = 940 µg/l
Chronic toxicity
Oakes et al 2010 with Daphnia magna (21-day exposure; survival, growth, reproduction; standard test design, OECD 211)
NOEC = 60 µg/l
Stanley et al 2007 with Daphnia magna (21-day exposure; survival, growth, reproduction; standard test design, OECD 211)
NOEC = 174 µg/l
Henry et al 2004 with Ceriodaphnia dubia (7-day exposure; survival, reproduction; standard test design, EPA Method 1002)
NOEC = 89 µg/l
Brooks et al 2003 with Ceriodaphnia dubia (7-day exposure; survival, reproduction; standard test design, EPA Method 1002)
NOEC = 56 µg/l
Péry et al 2008 with Daphnia magna (2-generation test; survival, reproduction, length of offspring)
NOEC = 8.9 µg/l (nonstandard test design)
Fish
Acute Toxicity
Study F02892 with rainbow trout, Oncorhynchus mykiss (OECD 203; GLP)
LC50 96 h (mortality) = 1400 µg/l
Chronic toxicity
Henry and Black 2008 with mosquitofish, Gambusia affinis (91-day exposure with larvae; survival, sex ratio, weight and length, development; nonstandard test design)
NOEC = 5 µg/l (highest concentration tested)
Henry and Black 2008 with mosquitofish, Gambusia affinis (100-day exposure starting at age 59 days; survival, growth; nonstandard test design)
NOEC = 7 µg/l (next highest concentration was 71 µg/l)
Weinberger and Klaper 2014 with fathead minnow, Pimephales promelas (4-week exposure to adults; reproduction and behavior; nonstandard test design)
NOEC (based on reproduction) = 10 µg/l
Foran et al 2004 with medaka, Oryzias latipes (4 week exposure to adults; reproduction; nonstandard test design)
NOEC = 5 µg/l (highest concentration tested)
Lister et al 2009 with zebrafish, Danio rerio (7-day exposure to adults; reproduction; nonstandard test design)
NOEC = 3.2 µg/l
Stanley et al 2007 with fathead minnows, Pimephales promelas (7-day exposure to 6-day old larvae; survival, weight; US EPA Method 1000.0)
NOEC = 9 µg/l
Calculation of PNEC
PNEC = 3,2 µg/l ÷ 10 = 0,32 µg/l
PNEC is the lowest NOEC from a chronic study divided by an assessment factor of 10. 10 was chosen as the assessment factor because apical endpoints from chronic exposures to algae, daphnids and fish are available. The lowest NOEC with standard study designs is 7,4 µg/l for growth rate in algae. While no standard chronic studies are available in fish, there are several nonstandard studies in the literature which demonstrate that fish exposed to fluoxetine are susceptible to specific effects on growth and reproduction at high enough concentrations. Therefore, nonstandard studies from the literature that assessed effects on apical endpoints were considered. The lowest NOEC of 3.2 μg/l was by Lister et al (2009) in which adult zebrafish were exposed to three concentrations of fluoxetine for 7 days and evaluated for egg production (see Appendix for brief study design). In this study, a control was included, water quality was evaluated, and test solutions were renewed daily.
Environmental risk classification (PEC/PNEC Ratio)
PEC/PNEC = 0.08316 ÷ 0,32 = 0,26
The PEC/PNEC ratio of less than 1 but greater than 0,1 justifies the phrase “Use of fluoxetine has been considered to result in low environmental risk.”
Degradation
Biotic Degradation
Ready degradability:
Fluoxetine was not readily biodegradable in an OECD 301B test (N00793).
Inherent degradability:
Very little evidence of transformation of fluoxetine was observed when radiolabeled compound was incubated for 28 days with a microbial inoculum prepared from soil and secondary effluent from a wastewater treatment plant. (Study 40227, FDA 3.11).
Simulation studies:
Kwon and Armbrust (2006) evaluated the fate of fluoxetine in two natural water sediment systems using a study design similar to the OECD 308 (but only 30 days rather than 100). Due to partitioning to sediment, fluoxetine disappeared quickly from the water layer with DT50 values of 4,6 and 6,6 days. The distribution of fluoxetine in the two water sediment systems was used to calculate the DT50 values of fluoxetine from the total system (assuming first order disappearance kinetics). Fluoxetine disappeared from the total system with DT50 values of 32 days (lake sediment) and 114 days (creek sediment) which is likely due, in part, to unextractable binding to the sediment. Fluoxetine slowly disappears from water sediment systems.
Abiotic Degradation
Hydrolysis:
Fluoxetine is hydrolytically stable (Study 40229, FDA 3.09).
Photolysis:
Based on a lack of absorbance maxima between 800 and 290 nm, fluoxetine is expected to be photolytically stable (Study 40233, FDA 3.05).
Removal during sewage treatment
The log Koc values for sludge, sediment and soil range from 2,73 to 5,18 (summarized by Oakes et al 2010). In a batch sorption study with a suspended sewage solids level of 3000 mg/l, more than 90% of fluoxetine was removed from the water column due to binding to sludge (Yamamoto et al 2005). Comparison of influent and effluent concentrations of fluoxetine in a Swedish waste water treatment facility confirmed a removal rate of greater than 90% (Zorita et al 2009). However, Barclay et al (2012) and Fick et al (2011) report that at five other waste water treatment plants in Sweden, there is little difference between the concentrations of fluoxetine in the influent and the effluent. Therefore, for this classification, minimal to no removal during sewage treatment is assumed.
Justification of the degradation phrase:
While fluoxetine disappears from a water sediment system with a calculated half-life of less than 120 days, the study design was for 30 days rather than the 100-day duration of the OECD 308. Therefore, the degradation phrase “Fluoxetine is potentially persistent” is based on the absence of a standard water sediment degradation study and the lack of ready and inherent biodegradability.
Bioaccumulation
Partitioning coefficient:
The log of the octanol water partition coefficients at pH values of 5, 7, and 9 were 0,73 to 1,06, 1,77 to 1,79, and 2,62 to 2,64, respectively (Study 40230, FDA 3.02).
Bioconcentration factor (BCF):
Measured concentrations of fluoxetine in fish confirm a low bioaccumulation of fluoxetine with reported BCF values of 84 L/kg (14 days exposure in rainbow trout, Zhou et al 2008), 74 and 80 L/kg (7 days in Japanese medaka, Paterson and Metcalfe 2008), and 13, 37, 330 L/kg (at approximate pH values of 7, 8, and 9, respectively, after 30 days in Japanese medaka. (Nakamura et al 2008). See Appendix for brief study designs of these nonstandard studies.
Justification of chosen bioaccumulation phrase:
The BCF is less than 500, justifying the use of the phrase “Fluoxetine has low potential for bioaccumulation.”
Excretion (metabolism)
Fluoxetine is well absorbed and then metabolized in humans (Lemberger et al 1985; Bergstrom et al 1988; Altamura et al 1994). Up to about 33 percent of the administered dose is excreted as fluoxetine or the active metabolite norfluoxetine or conjugates that might be transformed back to these active chemicals in a sewage treatment facility. For this classification, no reduction by metabolism was assumed for fluoxetine entering the environment.
PBT/vPvB ASSESSMENT
Because the measured BCF values are less than 2000 L/kg, fluoxetine does not meet the REACH criteria for bioaccumulative (ECHA, 2012). Therefore, fluoxetine is not classified as PBT or vPvB.
References
Altamura A, Moro A, and Percudani M. 1994. Clinical pharmacokinetics of fluoxetine. Clin Pharmacokinet 26(3): 201-214.
Barclay VKH, Tyrefors NL, Johansson IM, Pettersson CE. 2012. Trace analysis of fluoxetine and its metabolite norfluoxetine. Part II: Enantioselective quantification and studies of matrix effects in raw and treated wastewater by solid phase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatog A 1227:105-114.
Bergstrom R, Lemberger L, Farid N, Wolen R. 1988. Clinical pharmacology and pharmacokinetics of fluoxetine: A Review. Br J Psychiatry. 153 (suppl. 3) 47-50.
Brooks BW, Turner PK, Stanley JK, Weston JJ, Glidewell EA, Foran CM, Slattery M, La Point TW, Huggett DB. 2003. Waterborne and sediment toxicity of fluoxetine to select organisms. Chemosphere 52:135-142.
Conley JM, Symes SJ, Schorr MS, Richards SM. 2008. Spatial and temporal analysis of pharmaceutical concentrations in the upper Tennessee River basin. Chemosphere 73:1178-1187.
ECHA, European Chemicals Agency. 2012 Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.11: PBT Assessment and Chapter R.16: Environmental Exposure Estimation.
Fick J, Lindberg RH, Kaj L, Brorström-Lundén E. 2011. Results from the Swedish National Screening Programme 2010. Subreport 3. Pharmaceuticals. Swedish Environmental Research Institute. IVL Report B2014. 56 pp.
Fick J, Linberg RH, Fång J, Magnér J, Kaj L, Brorström-Lundén E. 2015. Screening 2014 Analysis of pharmaceuticals and hormones in samples from WWTPs and receiving waters. 2015. IVL Swedish Environmental Research Institute. Number C135. 51 pp.
Foran CM, Weston J, Slattery M, Brooks BW, Huggett DB. 2004. Reproductive assessment of Japanese medaka (Oryzias latipes) following a four-week fluoxetine (SSRI) exposure. Arch Environ Contam Toxicol 46:511-517.
Gros M, Petrović M, Barceló D. 2009. Tracing pharmaceutical residues of different therapeutic classes in environmental waters by using liquid chromatography/quadrupole-linear ion trap mass spectrometry and automated library searching. Anal Chem 81:898-912.
Henry TB, Black MC. 2008. Acute and chronic toxicity of fluoxetine (selective serotonin reuptake inhibitor) in western mosquitofish. Arch Environ Contam Toxicol 54:325-330.
Henry TB, Kwon J-W, Armbrust KL, Black MC. 2004. Acute and chronic toxicity of five selective serotonin reuptake inhibitors in Ceriodaphnia dubia. Environ Toxicol Chem 23:2229-2233.
Kolpin DW, Furlong ET, Meyer MT, Thurman EM, Zaugg SD, Barber LB, Buxton HT 2002. Pharmaceuticals, hormones, and other organic wastewater contaminants in U.S. stream, 1999-2000: A national reconnaissance. Environ Sci Technol 36:1202-1211
Kwon J-W, Armbrust KL. 2006. Laboratory persistence and fate of fluoxetine in aquatic environments. Environ Toxicol Chem 25:2561-2568.
Lajeunesse A, Gagnon C, Sauve S. 2008. Determination of basic antidepressants and their N-desmethyl metabolites in raw sewage and wastewater using solid-phase extraction and liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Anal Chem 80 (14): 5325-5333
Lemberger L, Bergstrom R, Wolen R, Farid N, Enas G, Aronoff G. 1985. Fluoxetine: Clinical pharmacology and physiologic disposition. J Clin Psychiatry 46:14-19.
Lister A, Regan C, Van Zwol J, Van Der Kraak G. 2009. Inhibition of egg production in zebrafish by fluoxetine and municipal effluents: A mechanistic evaluation. Aq Toxicol 95:320-329.
Metcalfe CD, Miao X-S, Koenig BG, Struger J. 2003. Distribution of acidic and neutral drugs in surface waters near sewage treatment plants in the lower great lakes, Canada. Env Toxicol Chem 22:2881-2889
Nakamura Y, Yamamoto H, Sekizawa J, Kondo T, Hirai N, Tatarazako N. 2008. The effects of pH on fluoxetine in Japanese medaka (Oryzias latipes): Acute toxicity in fish larvae and bioaccumulation in juvenile fish. Chemosphere 70:865-873.
Oakes KD, Coors A, Escher BI, Fenner K, Garric J, Gust M, Knacker T, Küster A, Kussatz C, Metcalfe CD, Monteiro S, Moon TW, Mennigen JA, Parrott J, Péry ARR, Ramil M, Roennefarht I, Tarazona JV, Sánchez-Argüello P, Ternes TA, Trudeau VL, Boucard T, Van Der Kraak GJ, Servos M. 2010. Environmental risk assessment for the serotonin re-uptake inhibitor fluoxetine: Case study using the European risk assessment framework. Integrated Environ Assess Manag 6:524-539.
Paterson G, Metcalfe CD. 2008. Uptake and depuration of the anti-depressant fluoxetine by the Japanese medaka (Oryzias latipes). Chemosphere 74:125-130.
Péry ARR, Gust M, Vollat B, Mons R, Ramil M, Fink G, Ternes T, Garric J. 2008. Fluoxetine effects assessment on the life cycle of aquatic invertebrates. Chemosphere 73:300-304.
Prozac Safety Data Sheet. Revision 09/04/2015. http://ehs.lilly.com/msds/Prozac.pdf
Stanley JK, Ramirez AJ, Chambliss CK, Brooks BW. 2007. Enantiospecific sublethal effects of the antidepressant fluoxetine to a model aquatic vertebrate and invertebrate. Chemosphere 69:9-16.
Study 40223. 1993. Determination of the ultraviolet-visible absorbance spectrum of fluoxetine hydrochloride. FDA TAD 3.05. Eli Lilly and Company.
Study 40227: 1993. Aerobic biodegradation of 14C-fluoxetine hydrochloride in water. FDA TAD 3.11. Eli Lilly and Company.
Study 40229. 1993. Hydrolysis of 14C-fluoxetine hydrochloride as a function of pH. FDA TAD 3.09. Eli Lilly and Company.
Study 40230. 1993. Determination of the octanol/water partition coefficient of fluoxetine hydrochloride. FDA TAD 3.02. Eli Lilly and Company.
Study C03992. 1993. The 48-hour acute toxicity of fluoxetine hydrochloride (LY110140) to Daphnia magna in a static test system. FDA TAD 4.08. Eli Lilly and Company.
Study F02892. 1993. The acute toxicity of fluoxetine hydrochloride (LY110140) to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss) in a static test system. FDA TAD 4.11. Eli Lilly and Company.
Study N00793. 1993. A study to determine the aerobic biodegradation of fluoxetine hydrochloride (LY110140) in water using a closed bottle test. OECD 301. Eli Lilly and Company.
Study J01292. 1993. The 14-day acute toxicity of fluoxetine hydrochloride (LY110140) to the freshwater green alga (Selenastrum capricornutum) in a static test system. FDA TAD 4.01. Eli Lilly and Company.
Weinberger J, Klaper R. 2014. Environmental concentrations of the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine impact specific behaviors involved in reproduction, feeding and predator avoidance in the fish Pimephales promelas (fathead minnow). Aquatic Toxicol 151:77-83.
Yamamoto H, Hayashi A, Nakamura Y, Sekizawa J. 2005. Fate and partitioning of selected pharmaceuticals in the aquatic environment. Environ Sci 12:347-358.
Zhou SN, Oakes KD, Servos MR, Pawliszyn J. 2008. Application of solid-phase microextraction for in vivo laboratory and field sampling of pharmaceuticals in fish. Environ Sci Technol 42:6073-6079.
Zorita S, Martensson L, Mathiasson L. 2009. Occurrence and removal of pharmaceuticals in a municipal sewage treatment system in the south of Sweden. Sci. Total Environ. 407:2760-2770
Appendix: Summary of design of nonstandard studies
|
Title: |
Inhibition of egg production in zebrafish by fluoxetine and municipal effluents: A mechanistic evaluation |
|||
|
Authors: |
A Lister, C Regan, J Van Zwol, G Van Der Kraak |
|||
|
Journal: |
Aquatic Toxicology |
|||
|
Citation: |
95(2009) 320-329 |
|||
|
Materials & Methods |
||||
|
Test Substance |
Name: |
Fluoxetine and ethinylestradiol |
||
|
Test Organism |
Species: |
Danio rerio (zebrafish) |
||
|
|
Age at initiation: |
Sexually mature adults |
||
|
Exposure Design |
Dilution Water: |
Well water |
||
|
Exposure System |
Static renewal, 100% renewal daily |
|||
|
|
Duration: |
7 days |
||
|
|
Nominal test concentrations: |
0.32, 3.2, 32 µg/l fluoxetine 10 ng/l ethinylestradiol (EE2) Solvent control (DMSO) |
||
|
|
Replication: |
3 replicates for each treatment 8 females:6 males per replicate |
||
|
|
Feeding: |
Twice daily with salmon fry pellets and occasional supplements of blood worms |
||
|
|
Exposure aquaria: |
4-liter beaker; 3.5 L volume |
||
|
|
Conditions: |
28°C with 12H:12H light:dark cycle |
||
|
|
Solution renewal: |
100% daily |
||
|
Endpoints |
Apical endpoints: |
Fecundity, weight |
||
|
Results |
||||
|
Water Quality |
Dissolved oxygen: |
96.28 ± 0.54 percent saturated |
||
|
pH: |
8.62 ± 0.19 |
|||
|
Total ammonia |
0.25 ± 0.08 mg/l |
|||
|
Body Weight |
No significant differences |
|||
|
Fecundity |
Average clutch size (# eggs/female) was significantly reduced at 32 μg fluoxetine/L compared to control. |
|||
|
|
|
Approximate eggs per female per day (estimated from graph) |
||
|
|
Control |
~70A |
||
|
|
10 ng/l EE2 |
~55AB |
||
|
|
0.32 μg/l fluoxetine |
~50AB |
||
|
|
3.2 μg/l fluoxetine |
~45AB |
||
|
|
32 μg/l fluoxetine |
~15B |
||
|
|
|
|
|
|
|
Title: |
Application of solid-phase microextraction for in vivo laboratory and field sampling of pharmaceuticals in fish |
|||||
|
Authors: |
SN Zhou, KD Oakes, MR Servos, J Pawliszyn |
|||||
|
Journal: |
Environmental Science and Technology |
|||||
|
Citation: |
42 (2008) 6073-6079 |
|||||
|
Materials & Methods |
||||||
|
Test Substance |
Name: |
Fluoxetine |
||||
|
Test Organism |
Species: |
Oncorhynchus mykiss (rainbow trout) |
||||
|
|
Size at initiation: |
15.6 ± 0.3 cm; 28.7 ± 1.4 g (immature) |
||||
|
Exposure Design |
Exposure System: |
Static renewal, 50% renewal daily |
||||
|
Duration of exposure: |
7 and 14 days |
|||||
|
Nominal test concentrations: |
3.2, 32, 320 µg fluoxetine/L Solvent control (ethanol in reference water) |
|||||
|
Replication: |
N = 3 at each timepoint |
|||||
|
Exposure aquaria: |
34-liter aquaria |
|||||
|
Temperature: |
12.3-12.7°C |
|||||
|
Analytical Methods |
Total concentration in muscle: |
Muscle tissue sampled on Day 7 and on Day 14 of exposure; analysis by liquid extraction followed by LC/MS/MS of extract |
||||
|
Calculations |
Bioaccumulation factor (BAF) calculated from the slope of the line generated by the total concentration in muscle plotted against the nominal concentration in water. |
|||||
|
Results |
||||||
|
Water Quality |
Dissolved oxygen: |
10.09 ± 0.03 mg/l |
||||
|
pH: |
8.17 ± 0.06 |
|||||
|
Unionized ammonia: |
23.5 ± 1.5 μg/l |
|||||
|
Bioaccumulation factors (L/kg) |
7 days |
14 days |
||||
|
62 |
84 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Title: |
Uptake and depuration of the anti-depressant fluoxetine by the Japanese medaka (Oryzias latipes) |
||||
|
Authors: |
G Paterson, CD Metcalfe |
||||
|
Journal: |
Chemosphere |
||||
|
Citation: |
74 (2008) 125-130 |
||||
|
Materials & Methods |
|||||
|
Test Substance |
Name: |
Fluoxetine HCl |
|||
|
Test Organism |
Species: |
Oryzias latipes (medaka) |
|||
|
|
Size at initiation: |
0.36 ± 0.02 g (adult) |
|||
|
Exposure Design |
Dilution Water: |
Dechlorinated tap water |
|||
|
Exposure System: |
Static renewal, 100% renewal daily |
||||
|
|
Duration: |
7 days uptake (exposure), 21 depuration (in clean water) |
|||
|
|
Nominal test concentrations: |
0.64 µg fluoxetine/L Solvent control (acetone) |
|||
|
|
Replication: |
4 to 7 fish were collected on Days 0.2 (5 hr), 3, 7 of uptake and on days 7, 14, 21 of depuration |
|||
|
|
Feeding: |
Twice daily with live artemia |
|||
|
|
Chambers: |
10-liter aquaria |
|||
|
|
Conditions: |
23 to 27°C with 16H:8H light:dark cycle |
|||
|
Analytical Methods |
Water: |
Extraction by SPE; extracts analyzed by LC-MS/MS |
|||
|
Whole fish: |
Extracted by ASE; extracts analyzed by LC-MS/MS |
||||
|
Results |
|||||
|
Water Quality |
Alkalinity: |
60 to 75 mg/l |
|||
|
pH: |
7.2 to 7.5 |
||||
|
Hardness: |
75 to 90 mg/l |
||||
|
|
Fluoxetine Concentration: |
0.55 ± 0.14 μg/l |
|||
|
Bioconcentration Factor (L/kg) |
Ratio of concentration in fish on Day 7 to water concentration |
Ratio of uptake and depuration rate constants |
|||
|
|
74 |
80 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
Title: |
The effects of pH on fluoxetine in Japanese medaka (Oryzias latipes): Acute toxicity in fish larvae and bioaccumulation in juvenile fish |
||||||
|
Authors: |
Y Nakamura, H Yamamoto, J Sekizawa, T Kondo, N Hirai, N Tatarazako |
||||||
|
Journal: |
Chemosphere |
||||||
|
Citation: |
70 (2008) 865-873 |
||||||
|
Materials & Methods |
|||||||
|
Test Substance |
Name: |
Fluoxetine HCl |
|||||
|
Test Organism |
Species: |
Oryzias latipes (medaka) |
|||||
|
|
Age at initiation: |
2-month old |
|||||
|
Exposure Design |
Dilution Waters: |
Three dechlorinated buffers: pH 7, 8, 9 |
|||||
|
Exposure System: |
Flow-through |
||||||
|
|
Duration: |
30 days uptake (exposure) |
|||||
|
|
Nominal test concentrations: |
10 µg fluoxetine/L in each buffer system Control for each buffer system |
|||||
|
|
Replication: |
8 fish exposed to each buffer system with fluoxetine 4 to 7 fish were collected on Days 0.2, 3, 7 of uptake and on days 7, 14, 21 of depuration |
|||||
|
|
Chambers: |
2.3-liter glass tanks |
|||||
|
|
Conditions: |
23 to 27°C with 16H:8H light:dark cycle |
|||||
|
Analytical Sampling |
Water: |
Every 10 days |
|||||
|
Fish (whole and liver): |
Termination |
||||||
|
Analytical Methods |
Water: |
HPLC-UV/vis/FLD |
|||||
|
Whole fish: |
Two fish and two livers extracted together with fluvoxamine as an internal standard; extracts were analyzed by GC-MS |
||||||
|
Results |
|||||||
|
Bioconcentration Factor |
pH |
7.2 |
8.1 |
8.9 |
|||
|
Fluoxetine in water μg/l |
13.8 |
15.0 |
14.5 |
||||
|
BCF (body+liver) L/kg |
13 |
37 |
330 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
3 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 ºC.
Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.
Egenskaper hos läkemedelsformen
Kapsel, hård
Ljusgröna/gula, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar av storlek 3, märkta ”BJ” på överdelen och ”F20” på underdelen, innehållande ett vitt till benvitt pulver.