Azithromycin Sandoz kan användas för behandling av infektioner orsakade av mikroorganismer som är känsliga för azitromycin (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik):

• akut bakteriell sinuit (korrekt diagnostiserad)

• akut bakteriell otitis media (korrekt diagnostiserad)

• faryngit, tonsillit

• akut exacerbation av kronisk bronkit (korrekt diagnostiserad)

• lätt till medelsvår samhällsförvärvad pneumoni

• infektioner i hud och mjukdelar

• okomplicerad uretrit och cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis

Officiella riktlinjer för användning av antibiotika ska tas i beaktande.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, erytromycin, makrolid- eller ketolidantibiotika, laktos eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Vuxna

Vid okomplicerad uretrit och cervicit orsakad av Chlamydia trachomatis är dosen 1 000 mg, givet som en peroral engångsdos.

För alla andra indikationer är dosen 1 500 mg, givet som 500 mg dagligen tre dagar i sträck. Alternativt kan samma totaldos (1 500 mg) istället ges under en period på fem dagar med 500 mg dag 1 och 250 mg dag 2 till 5.

Äldre

Samma dos som till vuxna patienter kan användas till äldre personer. Eftersom äldre personer kan ha pågående proarytmiska tillstånd rekommenderas särskild försiktighet med tanke på risken att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Azithromycin Sandoz tabletter ska endast ges till barn som väger mer än 45 kg, då normal vuxendos kan användas. Hos barn som väger mindre än 45 kg kan andra beredningsformer av azitromycin användas, t.ex. suspension.

Nedsatt njurfunktion: Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10-80 ml/min) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion: Dosjustering är inte nödvändig hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Administreringssätt

Azithromycin Sandoz ska ges som en enkeldos dagligen. Tabletterna kan intas med föda.

Överkänslighet

Liksom för erytromycin och andra makrolider har sällsynta allvarliga allergiska reaktioner rapporterats, däribland angioödem och anafylaxi (sällan med dödlig utgång), hudreaktioner såsom akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), Stevens-Johnsons syndrom (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) (sällan med dödlig utgång) och läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS). Vissa av dessa reaktioner på azitromycin resulterade i återkommande symtom och krävde en längre period av observation och behandling.

Om en allergisk reaktion inträffar ska läkemedlet sättas ut och lämplig behandling inledas. Läkare måste vara medvetna om att de allergiska symtomen kan återkomma när den symtomatiska behandlingen sätts ut.

Levertoxicitet

Eftersom azitromycin huvudsakliga elimineras genom levern, ska azitromycin användas med försiktighet för behandling av patienter med betydande leverfunktionsnedsättning. Fall av fulminant hepatit som kan leda till livshotande leversvikt har rapporterats för azitromycin (se avsnitt Biverkningar). Vissa patienter kan ha pre-existerande leversjukdom eller de kan samtidigt behandlas med andra hepatotoxiska läkemedel.

Om tecken eller symtom på leversvikt såsom snabbt utvecklad asteni med gulsot, mörk urin, blödningstendenser eller hepatisk encefalopati uppstår, skall leverfunktionstest/undersökningar genomföras omedelbart. Om nedsatt leverfunktion inträffar bör behandlingen med azitromycin sättas ut.

Leverfunktionsstörningar, hepatit, kolestatisk gulsot, levernekros och leversvikt har rapporterats, i några fall med dödlig utgång. Användningen av azitromycin ska avbrytas omedelbart om tecken och symtom på hepatit uppträder.

Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS)

Infantil hypertrofisk pylorusstenos (IHPS) har rapporterats hos nyfödda upp till en ålder av 42 dagar efter behandling med azitromycin. Föräldrar och vårdgivare bör informeras om att kontakta läkare om kräkning eller irritabilitet uppstår vid matning.

Pseudomembranös kolit

Pseudomembranös kolit har rapporterats vid användning av makrolidantibiotika. Denna diagnos bör därför beaktas hos patienter som utvecklar diarré efter att de inlett behandling med azitromycin.

Ergotderivat

Hos patienter som har fått ergotaminderivat har ergotism rapporterats vid samtidig användning av makrolidantibiotika. Det finns inga data om möjlig interaktion mellan ergotaminderivat och azitromycin. På grund av den teoretiska risken för ergotism ska inte azitromycin och ergotaminderivat administreras samtidigt (se avsnitt Interaktioner).

Korsresistens

Korsresistens existerar mellan azitromycin och andra makrolider (erytromycin, klaritromycin, roxitromycin), linkosamider och streptogramin B (MLSB-fenotyp). Samtidig användning av flera läkemedel från samma eller en besläktad grupp antibiotika rekommenderas inte.

Kardiovaskulära händelser

Förlängd hjärtrepolarisation och förlängt QT-intervall, vilket medför risk för utveckling av hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts vid behandling med andra makrolider och även azitromycin (se avsnitt Biverkningar). Eftersom följande situationer kan leda till ökad risk för kammararytmier (inklusive torsades de pointes), som kan leda till hjärtstillestånd, ska azitromycin användas med försiktighet till patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre patienter), såsom patienter:

• med medfödd eller dokumenterad QT-förlängning

• som samtidigt behandlas med andra aktiva substanser som förlänger QT-intervallet såsom antiarytmika i klass IA (kinidin och prokainamid) och klass III (dofetilid, amiodaron och sotalol), hydroxiklorokin, cisaprid och terfenadin, antipsykotiska läkemedel såsom pimozid, antidepressiva såsom citalopram, samt fluorokinoloner såsom moxifloxacin och levofloxacin

• med elektrolytstörningar, särskilt vid hypokalemi och hypomagnesemi

• med kliniskt relevant bradykardi, hjärtarytmi och svår hjärtsvikt.

Epidemiologiska studier som undersökt risken för kardiovaskulära biverkningar av makrolider har gett varierande resultat. I vissa observationsstudier har man observerat en sällsynt och kortvarig risk för arytmi, hjärtinfarkt och kardiovaskulär mortalitet i samband med makrolidbehandling, bland annat azitromycin. Dessa resultat ska vägas mot behandlingsfördelarna när azitromycin ordineras.

Clostridoides difficile-associerad diarré

Clostridoides difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats i samband med användning av så gott som alla antibakteriella läkemedel, inklusive azitromycin, och i svårighetsgraden kan variera från lindrig diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella läkemedel påverkar den normala tjocktarmsfloran, vilket leder till överväxt av C. difficile.

C. difficile syntetiserar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomsten av CDAD. Stammar av C. difficile som syntetiserar hypertoxin leder till ökad dödlighet och sjuklighet, då dessa infektioner kan vara refraktära mot antimikrobiell behandling; kolektomi kan vara indicerad. Diagnosen CDAD måste övervägas hos alla patienter som får diarré efter användningen av antibiotika. En omsorgsfull anamnes är nödvändig, då CDAD har förekommit ännu efter mer än två månader efter administrering av antimikrobiella läkemedel. Läkemedel som motverkar peristaltiken är kontraindicerade vid CDAD.

Myasthenia gravis

Symtomexacerbation av myasthenia gravis och insjuknande i myasthenia gravis har rapporterats hos patienter som har fått behandling med azitromycin (se avsnitt Biverkningar).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för prevention och behandling av Mycobacterium avium-komplex hos barn har inte fastställts.

Följande ska beaktas före förskrivning av azitromycin:

Allvarliga infektioner

Azitromycin filmdragerade tabletter är inte lämpliga för behandling av svåra infektioner där det snabbt behövs hög koncentration av ett antibiotikum i blodet.

Azitromycin är inte förstahandsval vid empirisk behandling av infektioner i områden som prevalens för resistens är 10 % eller mer (se avsnitt Farmakodynamik).

I områden med hög förekomst av erytromycin A-resistens, är det särskilt viktigt att ta i beaktande utvecklingen av känslighetsmönster för azitromycin och andra antibiotika.

Som med andra makrolider, har det rapporterats en hög resistensgrad hos Streptococcus pneumoniae (> 30 %) för azitromycin i vissa Europeiska länder (se avsnitt Farmakodynamik). Detta ska tas i beaktande när infektioner orsakade av Streptococcus pneumoniae behandlas.

Faryngit/tonsillit

Azitromycin är inte förstahandsval vid behandling av faryngit och tonsillit orsakade av Streptococcus pyogenes. För detta och som profylax mot akut reumatisk feber är förstahandsvalet penicillin.

Sinuit

Azitromycin är oftast inte förstahandsvalet vid behandling av sinuit.

Akut otitis media

Azitromycin är oftast inte förstahandsvalet vid behandling av akut otitis media.

Hud- och mjukdelsinfektioner

Den vanligaste patogena mikroben som orsakar mjukdelsinfektion är Staphylococcus aureus som är ofta resistent mot azitromycin. Därför anses känslighetsbestämning vara en förutsättning för behandling av mjukdelsinfektioner med azitromycin.

Infekterade brännskador

Azitromycin är inte indicerat för behandling av infekterade brännskador.

Sexuellt överförda sjukdomar

Vid sexuellt överförda sjukdomar ska en samtidig infektion orsakad av T. pallidum uteslutas.

Neurologiska eller psykiska störningar

Azitromycin ska administreras med försiktighet till patienter med neurologiska eller psykiska störningar.

Superinfektioner

Liksom med andra antibiotikum rekommenderas uppföljning med tanke på tecken på superinfektion med icke-känsliga mikroorganismer, inklusive svamp.

Njursvikt

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (GFR <10 ml/min) observerades en 33 % ökning av den systemiska exponeringen för azitromycin (se avsnitt Farmakokinetik).

Azithromycin Sandoz innehåller laktos och natrium

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inverkan av andra läkemedel på azitromycin:

Antacida

I en farmakokinetisk studie angående effekten av samtidig administrering av antacida och azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten även om maximala serumnivåer minskade med ca 24 %. Patienter som får både azitromycin och antacida ska inte ta läkemedlen samtidigt utan med ett intervall på cirka 2 timmar.

Samtidig administrering av azitromycin depotgranulat för oral suspension och en 20 ml enkeldos av co-magaldrox (aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid) påverkade inte hastighet och omfattning av azitromycinabsorptionen.

Cetirizin

Hos friska frivilliga resulterade inte samtidig administrering av en 5‑dagarskur av azitromycin vid uppnått steady state av cetirizin 20 mg i några farmakokinetiska interaktioner eller i någon betydande förändring av QT‑intervallet.

Didanosin

Jämfört med placebo verkade inte samtidig administrering av 1 200 mg azitromycin dagligen och 400 mg didanosin dagligen till 6 hivpositiva patienter ge någon effekt på farmakokinetiken vid steady state för didanosin.

Digoxin och kolkicin (P‑gp‑substrat)

Samtidig administrering av makrolidantibiotika, däribland azitromycin, och P‑glykoproteinsubstrat som digoxin och kolkicin har rapporterats leda till ökade serumkoncentrationer av P‑glykoproteinsubstratet. Om azitromycin och P‑gp‑substrat som digoxin administreras samtidigt ska därför risken för ökade serumkoncentrationer av substratet beaktas.

Ergotderivat

Samtidig användning av azitromycin och ergotderivat rekommenderas inte, då det finns en teoretisk möjlighet för ergotism (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Zidovudin

Engångsdoser om 1 000 mg azitromycin och upprepade doser om 600 mg eller 1 200 mg azitromycin hade ringa effekt på farmakokinetiken i plasma eller den renala utsöndringen av zidovudin eller dess glukuronidmetabolit. Administrering av azitromycin ökade emellertid koncentrationerna av fosforylerat zidovudin, den kliniskt aktiva metaboliten, i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska betydelsen av detta fynd är oklar, men det kan vara till nytta för patienterna.

Azitromycin har inga signifikanta interaktioner med cytokrom P450‑systemet i levern. Det anses att azitromycin inte har samma farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner som erytromycin och andra makrolider. Induktion eller inaktivering av cytokrom P450 i levern via cytokrom-metabolitklomplex förekommer inte med azitromycin.

Farmakokinetiska studier har utförts med azitromycin och följande läkemedel som man vet genomgår signifikant cytokrom P450‑medierad metabolism.

Astemizol, alfentanil

Det finns inga kända data avseende interaktioner med astemizol eller alfentanil. Försiktighet rekommenderas vid samtidig användning av dessa läkemedel och azitromycin på grund av den kända ökade effekten dessa läkemedel vid samtidig användning av makrolidantibiotikumet erytromycin.

Atorvastatin

Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) påverkade inte plasmakoncentrationerna av atorvastatin (enligt en analys baserad på hämning av HMG‑CoA-reduktas). Efter godkännandet för försäljning har dock fall av rabdomyolys rapporterats hos patienter som behandlas med azitromycin tillsammans med statiner.

Karbamazepin

I en farmakokinetisk interaktionsstudie med friska frivilliga sågs inga signifikanta förändringar i plasmakoncentrationerna av karbamazepin eller dess aktiva metabolit hos patienter som samtidigt fick azitromycin.

Cisaprid

Cisaprid metaboliseras i levern via enzymet CYP3A4. Eftersom makrolider hämmar detta enzym kan samtidig administrering av cisaprid orsaka ökad förlängning av QT‑intervallet, kammararytmier och torsades de pointes.

Cimetidin

I en farmakokinetisk studie sågs ingen effekt av en engångsdos cimetidin på azitromycins farmakokinetik, när det administrerades två timmar före azitromycin.

Orala antikoagulantia av kumarintyp

Azitromycin påverkade inte antikoagulationseffekten av en engångsdos på 15 mg av warfarin hos friska frivilliga i en farmakokinetisk interaktionsstudie. Efter godkännandet för försäljning har en förstärkt antikoagulationseffekt rapporterats som en följd av samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Inget orsakssamband har fastställts, men frekvensen för kontroll av protrombintiden vid samtidig användning av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp ska trots det övervägas.

Ciklosporin

I en farmakokinetisk studie på friska frivilliga som fick azitromycin peroralt i doser om 500 mg/dag i 3 dagar och därefter fick en oral engångsdos ciklosporin om 10 mg/kg sågs en signifikant ökning av C_max och AUC_0-5 för ciklosporin. Försiktighet ska därför iakttas innan samtidig administrering av dessa läkemedel övervägs. Om samtidig administrering av dessa läkemedel är nödvändig ska ciklosporin­koncentrationerna övervakas och dosen justeras vid behov.

Efavirenz

Samtidig administrering av en engångsdos om 600 mg azitromycin och 400 mg efavirenz dagligen i 7 dagar resulterade inte i några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner.

Flukonazol

Samtidig administrering av en engångsdos på 1 200 mg azitromycin påverkade inte farmakokinetiken av en engångsdos på 800 mg flukonazol. Totalexpositionen och halveringstiden för azitromycin var oförändrade under samtidig administrering av flukonazol, men en klinisk insignifikant minskning av C_max-värdet (på 18 %) för azitromycin konstaterades.

Indinavir

Samtidig administrering av en engångsdos om 1 200 mg azitromycin hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för indinavir när 800 mg indinavir gavs tre gånger dagligen under 5 dagar.

Metylprednisolon

I en farmakokinetisk interaktionsstudie på friska frivilliga hade azitromycin ingen signifikant inverkan på farmakokinetiken för metylprednisolon.

Midazolam

Samtidig administrering av azitromycin 500 mg/dag under 3 dagar och en engångsdos av midazolam på 15 mg till friska frivilliga hade ingen kliniskt signifikant inverkan på vare sig farmakokinetiken eller farmakodynamiken för midazolam.

Nelfinavir

Samtidig administrering av azitromycin (1200 mg) vid uppnått steady state av nelfinavir (750 mg 3 gånger dagligen) resulterade i en minskning av azitromycinkoncentrationen. Inga kliniskt betydelsefulla biverkningar observerades och ingen justering av dosen är nödvändig.

Rifabutin

Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkade inte koncentrationen i serum av någotdera läkemedlet.

Neutropeni observerades hos patienter som behandlades samtidigt med azitromycin och rifabutin. Trots att neutropeni har associerats med användningen av rifabutin, har inget kausalsamband med azitromycin fastställts (se avsnitt Biverkningar).

Sildenafil

Hos friska frivilliga män sågs inga tecken på att azitromycin (500 mg dagligen i 3 dagar) skulle påverka AUC- och C_max-värdena för sildenafil eller dess viktigaste metabolit i blodet.

Terfenadin

Farmakokinetiska studier har inte visat någon samverkan mellan azitromycin och terbinafin. I sällsynta fall har man rapporterat att sådan samverkan inte helt kunnat uteslutas; dock har inga specifika bevis framkommit för att sådan samverkan verkligen skulle ha förekommit.

Teofyllin

Det finns inget som tyder på en kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion mellan azitromycin och teofyllin när de ges samtidigt till friska frivilliga. Eftersom interaktioner mellan andra makrolider och teofyllin rapporterats ska man vara uppmärksam på tecken på ökade teofyllinnivåer.

Triazolam

Samtidig administrering av 500 mg azitromycin dag 1 och 250 mg azitromycin dag 2 tillsammans med 0,125 mg triazolam dag 2 till 14 friska frivilliga hade ingen signifikant inverkan på någon av de farmakokinetiska variablerna för triazolam, jämfört med triazolam och placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol

Samtidig administrering av trimetoprim/sulfametoxazol (dubbel styrka) (160 mg/800 mg) under 7 dagar och azitromycin 1 200 mg dag 7 inverkade inte signifikant på maxkoncentrationerna, den totala exponeringen eller på utsöndringen med urinen för varken trimetoprim eller sulfametoxazol. Koncentrationerna av azitromycin i serum liknade motsvarande koncentrationer i andra studier.

Hydroxiklorokin

Azitromycin ska användas med försiktighet till patienter som får läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet med potential att inducera hjärtarytmi, till exempel hydroxiklorokin.

Läkemedel som förlänger QT‑intervallet

Azitromycin ska inte administreras samtidigt med andra läkemedel som förlänger QT-intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Proteashämmare

Det finns ännu inga data om möjlig interaktion med proteashämmare.

Reproduktionsstudier med djur visar passage genom placenta, men inga teratogena effekter observerades (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det finns en stor mängd data från observationsstudier utförda i flera länder om exponering för azitromycin under graviditet, jämfört med ingen antibiotikaanvändning eller användning av ett annat antibiotikum under samma period. Medan de flesta studierna inte tyder på några negativa effekter på foster, såsom större medfödda missbildningar eller kardiovaskulära missbildningar, finns begränsad epidemiologisk evidens för en ökad risk för missfall efter exponering för azitromycin under tidig graviditet.

Azitromycin ska endast användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt och fördelen med behandling förväntas överväga de eventuella små ökade risker som kan finnas.

Azitromycin utsöndras i bröstmjölk. På grund av den långa halveringstiden är det möjligt att läkemedlet ackumuleras i bröstmjölk. Information som är tillgänglig i publicerad litteratur tyder på att detta vid kortvarigt bruk inte resulterar i kliniskt relevanta mängder i mjölken. Inga allvarliga biverkningar av azitromycin har observerats hos barn som ammats.

Ett beslut måste fattas om amningen ska avbrytas eller om man ska avbryta/avstå från behandling med azitromycin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

I fertilitetsstudier på råtta noterades minskad dräktighetsfrekvens efter administrering av azitromycin. Det är oklart om detta fynd är relevant för människa.

Inget tyder på att azitromycin skulle påverka patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner. När patienten ägnar sig åt sådana aktiviteter ska hänsyn tas till förekomsten av biverkningarna yrsel, synnedsättning och dimsyn (se avsnitt Biverkningar).

Tabellen nedan presenterar de biverkningar som har identifierats genom klinisk erfarenhet och erfarenhet efter att preparatet kommit ut på marknaden enligt organklass och frekvens. Biverkningar som har identifierats efter att preparatet kommit ut på marknaden är kursiverade. Frekvenserna är definierade enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Biverkningar som möjligen eller troligen är relaterade till azitromycin enligt klinisk erfarenhet och erfarenhet efter att preparatet kommit ut på marknaden:

Biverkningar som skulle kunna vara eller sannolikt är relaterade till profylax och behandling av Mycobacterium Avium-komplex baserat på resultat från kliniska prövningar och övervakning efter godkännandet för försäljning. Dessa biverkningar skiljer sig från dem som rapporterats för läkemedel med omedelbar frisättning eller fördröjd frisättning (depot), antingen vad gäller typ eller frekvens:

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Biverkningar som upplevts vid högre doser än de som rekommenderats liknade dem som ses vid normala doser.

Symtom 

Karakteristiska symtom vid överdos med makrolidantibiotika inkluderar reversibel hörselnedsättning, svårt illamående, kräkningar och diarré.

Behandling

I händelse av överdos är administrering av medicinskt kol och allmänna symtomatiska och stödjande åtgärder indikerade vid behov.

Verkningsmekanism:

Azitromycin är en azalid, ett derivat av antibiotikaklassen makrolider. Azitromycinets verkningssätt är hämning av proteinsyntesen hos bakterier genom bindning till ribosomens 50S-subenhet och därmed förhindrande av translokationen av peptider från ribosomens ena sida till den andra. Konsekvensen av detta blir att den RNA-beroende proteinsyntesen i känsliga organismer förhindras.

Kardiell elektrofysiologi:

Förlängning av QTc-intervallet studerades i en randomiserad, placebokontrollerad prövning med parallella grupper på 116 friska försökspersoner som fick klorokin (1 000 mg), ensamt eller i kombination med azitromycin (500 mg, 1 000 mg eller 1 500 mg en gång dagligen). Samtidig administrering av azitromycin ökade QTc‑intervallet på ett dos- och koncentrationsberoende sätt. Jämfört med enbart klorokin var de största genomsnittliga (95 % övre konfidensgräns) ökningarna av QTcF 5 ms (10 ms), 7 ms (12 ms) och 9 ms (14 ms) vid samtidig administrering av 500 mg, 1 000 mg respektive 1 500 mg azitromycin.

PK/PD-samband

För azitromycin är AUC/MIC den PK/PD-parameter som korrelerar bäst med effekten av azitromycin.

Resistensmekanism:

De två vanligaste resistensmekanismerna hos makrolidantibiotika, även azitromycin, är modifiering av målstrukturerna (oftast genom metylering av 23S rRNA) samt aktiv efflux. Förekomsten av dessa resistensmekanismer varierar mellan olika arter. Inom samma art varierar resistensfrekvensen enligt geografisk ort.

Den viktigaste ribosomala modifieringen som leder till svagare bindning av makrolider utgörs av posttranskriptionell (N₆)‑dimetylering av adenin i nukleotid A2058 (E. coli-numreringssystemet) i 23S rRNA under inverkan av metylaser som kodas av erm-gener (erytromycin ribosom metylas-gener). Ribosomala modifieringar bestämmer ofta förekomsten av korsresistens (MLSB‑fenotyp) mot andra antibiotikaklasser vars ribosomala bindningsställen överlappar makrolidernas bindningsställen: linkosamiderna (inklusive klindamycin) och B‑streptograminerna (inklusive exempelvis kinupristinkomponenten i kinupristin/dalfopristin). Olika erm‑gener förekommer i olika bakteriearter, särskilt bland streptokocker och stafylokocker. Känsligheten för makrolider kan också påverkas av mindre frekventa mutationer i nukleotiderna A2058 och A2059 och i flera andra loci i 23S rRNA, eller i den stora underenheten ribosomproteiner L4 och L22.

Effluxpumpar förekommer i flera typer, inklusive gramnegativa bakterier såsom Haemophilus influenzae (där de kan bestämma högre MIC-värden) samt hos stafylokocker. Hos streptokocker och enterokocker kodas en effluxpump som identifierar 14- och 15‑ledade makrolider (inklusive erytromycin respektive azitromycin) av mef(A)‑gener.

Brytpunkter

Brytpunkter för resistensbestämning

Tolkningskriterierna för MIC (minsta hämmande koncentration) vid resistensbestämning har fastställts av Europeiska kommittén för resistensbestämning (EUCAST) för Azithromycin Sandoz och listas här: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Antibakteriellt spektrum:

Azitromycin uppvisar korsresistens med erytromycinresistenta grampositiva bakterieisolat. Som diskuteras ovan, medför flera ribosomala modifieringar korsresistens med andra antibiotikaklasser vars ribosomala bindningsställen överlappar makrolidernas: linkosamider (inklusive klindamycin) och B‑streptograminerna (inklusive exempelvis kinupristinkomponenten i kinupristin/dalfopristin). En minskad känslighet för makrolider över tid har noterats hos Streptococcus pneumoniae och Staphylococcus aureus, men har också observerats hos viridansstreptokocker och Streptococcus agalactiae.

Känslighet hos Mycobacterium avium-komplex (MAC):

De metoder för att fastställa känslighet och ställa diagnos som för närvarande finns tillgängliga för bestämning in vitro av MRC för MAC‑organismer har inte allmänt accepterats och validerats.

Brytpunkter som visar att kliniskt isolerade stammar av M. avium eller M. intracellulare är känsliga för azitromycin har inte ännu fastställts.

Känslighet

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Om nödvändigt ska expertråd inhämtas då den lokala prevalensen för resistens är sådan att användbarheten av läkemedlet kan ifrågasättas för vissa typer av infektioner.

Patogener för vilka resistens kan bli ett problem: prevalens för resistens är lika med eller större än 10 % i åtminstone ett EU-land.

Känslighetstabell

* Den kliniska effekten demonstreras av känsliga isolerade organismer för godkända kliniska indikationer.

Data från kliniska prövningar:

Patienter som fick azitromycin i en placebokontrollerad studie hade en kumulativ ettårsincidens av disseminerad MAC‑sjukdom på 8,24 % jämfört med 20,22 % av patienterna som fick placebo.

I en grupp av patienter med ett CD4‑tal < 10/mm³ kan kombinationsbehandling med ett annat lämpligt läkemedel övervägas, eftersom fördelarna med kombinationen överväger potentiella nackdelar.

I en jämförande studie sågs lägre risk för att utveckla MAC‑bakteriemi hos patienter som behandlades med azitromycin än hos patienter som behandlades med rifabutin. Sannolikheten för en MAC‑bakteriemi var en tredjedel mindre hos patienter som behandlades med en kombination av azitromycin och rifabutin än hos dem som behandlades med ett av dessa läkemedel.

Den kumulativa ettårsincidensen av disseminerad MAC-sjukdom var 7,62 % med azitromycin, 15,25 % med rifabutin och 2,75 % med kombinationsbehandling med azitromycin och rifabutin. Dock var det vanligare att behandlingen sattes ut hos patienter som fick kombinationsbehandling på grund av sämre tolerans.

Studier av profylax mot MAC-infektioner tyder på att behandling med azitromycin även minskade förekomsten av andra bakteriella infektioner.

I kliniska prövningar som jämförde 2 doser vid streptokockorsakad faryngit hos barn (en engångsdos på 10 mg/kg eller 20 mg/kg i 3 dagar) var effekten likartad, men andelen bakteriell eradikering var högre med dosen 20 mg/kg/dag.

Pediatrisk population

Efter utvärdering av studier utförda på barn rekommenderas inte användning av azitromycin för behandling av malaria, varken som monoterapi eller i kombination med klorokin eller artemisininbaserade läkemedel, eftersom non‑inferioritet i förhållande till malarialäkemedel som rekommenderas vid behandling av okomplicerad malaria inte fastställdes.

Absorption

Efter peroral administrering är biotillgängligheten för azitromycin ca 37 %. Maximala plasmanivåer uppnås efter 2‑3 timmar (C_max efter en peroral engångsdos på 500 mg var ca 0,4 mg/l).

Distribution

Azitromycin penetrerar hela kroppen. Kinetiska studier har visat betydligt högre azitromycinnivåer i vävnad än i plasma (upp till 50 gånger den maximala observerade koncentrationen i plasma), vilket indikerar att den aktiva substansen är starkt bunden till vävnad (steady-state distributionsvolym på ca 31 l/kg). Genomsnittlig observerad maximal serumkoncentration (Cmax) efter en engångsdos på 500 mg är cirka 0,4 mg/ml 2‑3 timmar efter administrering. Ingen ackumulering sker i serum vid rekommenderad dos. Ackumulering förekommer i vävnader, där koncentrationerna är mycket högre än i serum. Tre dagar efter administrering av 500 mg som en engångsdos eller fördelat på flera doser påvisas koncentrationer på 1,3–4,8 mg/g i lungorna, 0,6–2,3 mg/g i prostatan, 2,0–2,8 mg/g i tonsillerna och 0–0,3 mg/ml i serum.

Genomsnittliga maximala koncentrationer som uppmätts i perifera leukocyter, där MAC‑infektionen var aktiv, var 140 μg/ml. Koncentrationen låg kvar över 32 μg/ml i cirka 60 timmar efter en peroral engångsdos på 1 200 mg.

Dessa koncentrationer är högre än mrc90 för de vanligaste patogenerna.

I experimentella in vitro och in vivo studier ackumuleras azitromycin i fagocyterna, frisläppandet stimuleras av aktiv fagocytos. I djurstudier verkar denna process bidra till ackumulering av azitromycin i vävnaden.

I serum varierar proteinbindningen av azitromycin beroende på serumkoncentrationen från 52 % vid 0,005 mg/l till 18 % vid 0,5 mg/l.

Eliminering

Terminal halveringstid för elimination i plasma återspeglar i stort sett halveringstiden i vävnad under 2 till 4 dagar. Ca 12 % av en intravenöst given dos utsöndras i urinen i oförändrad form under en period på 3 dagar; majoriteten under de första 24 timmarna. Utsöndring av azitromycin via gallan, huvudsakligen i oförändrad form, är en betydande elimineringsväg.

De identifierade metaboliterna (bildade genom N- och O-demetylering, genom hydroxylering av desosamin- och aglykonringarna och genom delning av kladinoskonjugat) är mikrobiologiskt inaktiva.

Efter en 5-dagars behandling sågs något högre (29 %) AUC-värden hos äldre frivilliga (>65 år) jämfört med hos yngre frivilliga (<45 år). Dessa skillnader anses emellertid inte vara kliniskt relevanta, därför finns ingen rekommendation om dosjustering.

Farmakokinetik hos specifika populationer

Njursvikt

Efter en peroralt given engångsdos på 1 g azitromycin ökade genomsnittligt C_max och AUC_0-120 med 5,1 % respektive 4,2 % hos personer med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet 10‑80 ml/min) jämfört med normal njurfunktion (GFR>80 ml/min). Hos personer med svårt nedsatt njurfunktion ökade genomsnittligt C_max och AUC_0-120 med 61 % respektive 33 % jämfört med normala värden.

Leversvikt

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns det inga tecken på någon tydlig förändring i serumfarmakokinetik för azitromycin jämfört med normal leverfunktion. Hos dessa patienter verkar utsöndring av azitromycin i urinen öka, kanske för att kompensera för minskad leverclearance.

Äldre

Farmakokinetiken för azitromycin hos äldre män liknade den för yngre vuxna. Även om högre maximala koncentrationer (ökning med 30‑50 %) observerades hos äldre kvinnor, inträffade ingen signifikant ackumulering.

Spädbarn, småbarn, barn och ungdomar

Farmakokinetiken har studerats hos barn mellan 4 månader och 15 år vilka intagit kapslar, granulat eller suspension. Vid 10 mg/kg dag 1, följt av 5 mg/kg dag 2‑5, var C_max något lägre än hos vuxna, med 224 µg/l hos barn mellan 0,6 och 5 år efter 3 dagars dosering och 383 µg/l hos dem mellan 6 och 15 år. Halveringstiden 36 timmar som uppmättes hos de äldre barnen låg inom det förväntade intervallet för vuxna.

I djurstudier med höga doser, där man givit den aktiva substansen i koncentrationer som var 40 gånger högre än de som förväntas i klinisk verksamhet, har azitromycin noterats orsaka reversibel fosfolipidos, i allmänhet utan märkbara toxikologiska följder. Det finns inga belägg för att detta är relevant vid normal användning av azitromycin hos människa.

Karcinogenitet:

Långtidsstudier med djur har inte genomförts för att utvärdera karcinogeniteten.

Mutagenitet:

Azitromycin har inte visat någon mutagenitet i sedvanliga laboratorietester: lymfomstudie med mus, lymfocytklastogenstudie med människa och benmärgsklastogenstudie med mus.

Reproduktionstoxicitet:

Inga teratogena effekter observerades i embryotoxicitetsstudier med mus och råtta. Hos råtta ledde azitromycindoser på 100 och 200 mg/kg kroppsvikt/dag till lätta retardationer i fetal benbildning och i viktökning hos moderdjuret. I peri-/postnatala studier med råtta observerades lätta retardationer efter behandling med azitromycin 50 mg/kg kroppsvikt/dag och mer.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En filmdragerad tablett innehåller 250 mg azitromycin (som dihydrat).

Hjälpämnen med känd effekt

En tablett innehåller 3,08 mg laktos (som monohydrat).

En filmdragerad tablett innehåller 500 mg azitromycin (som dihydrat).

Hjälpämnen med känd effekt

En tablett innehåller 6,16 mg laktos (som monohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Pregelatiniserad stärkelse

Natriumstärkelseglykolat typ A

Kolloidal, vattenfri kiseldioxid

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Hypromellos

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Macrogol 4000

Ej relevant.

Miljöinformationen för azitromycin (vattenfri) är framtagen av företaget Pfizer för Azitromax

Miljörisk: Användning av azitromycin (vattenfri) har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Azitromycin (vattenfri) bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Azitromycin (vattenfri) har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett.

250 mg filmdragerade tabletter:

Vita eller nästan vita, avlånga, filmdragerade tabletter, med cirka 14,0 mm längd, 7,0 mm bredd och 4,55 mm tjocklek, slät yta på båda sidorna.

500 mg filmdragerade tabletter:

Vita eller nästan vita, avlånga, filmdragerade tabletter, med cirka 18,7 mm längd, 8,7 mm bredd och 6,45 mm tjocklek, djup brytskåra på en sida och skårad linje på den andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.