Behandling av vuxna med akut djup ventrombos (DVT) och behandling av akut lungemboli (LE), med undantag för hemodynamiskt instabila patienter eller patienter i behov av trombolys eller embolektomi.

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll

• pågående kliniskt signifikant blödning

• akut bakteriell endokardit

• kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min).

Dosering

Den rekommenderade dosen för fondaparinux är 7,5 mg (patienter med kroppsvikt ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) en gång dagligen, givet som subkutan injektion. För patienter med kroppsvikt < 50 kg är den rekommenderade dosen 5 mg. För patienter med kroppsvikt > 100 kg är den rekommenderade dosen 10 mg.

Behandlingen bör pågå i minst 5 dagar och till dess att patienten är adekvat inställd på oral antikoagulationsbehandling (International Normalised Ratio 2 till 3). Samtidig behandling med orala antikoagulantia bör initieras så snart som möjligt och vanligtvis inom 72 timmar. Den genomsnittliga behandlingslängden i kliniska studier var 7 dagar och den kliniska erfarenheten av behandling i mer än 10 dagar är begränsad.

Särskilda patientgrupper

Äldre patienter - Ingen dosjustering krävs. Hos patienter ≥ 75 år bör fondaparinux användas med försiktighet, eftersom njurfunktionen försämras med åldern (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion - Fondaparinux bör användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ingen erfarenhet finns för subgruppen av patienter med både hög kroppsvikt (>100 kg) och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min). I denna subgrupp kan, efter en initial dos på 10 mg dagligen, en reducering av den dagliga dosen till 7,5 mg övervägas. Detta baseras på farmakokinetiska beräkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Fondaparinux bör inte användas hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) (se avsnitt Kontraindikationer).

Nedsatt leverfunktion - Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion ska fondaparinux ges med försiktighet eftersom denna patientgrupp inte har studerats (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Barn - Fondaparinux rekommenderas inte till barn under 17 år på grund av begränsade säkerhets- och effektsdata (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Administreringssätt

Fondaparinux ges som en djup subkutan injektion när patienten ligger ner. Injektionsstället ska varieras mellan vänster och höger anterolateral respektive vänster och höger posterolateral bukvägg. För att undvika spill av läkemedlet när den förfyllda sprutan används, ska luftbubblan i sprutan inte avlägsnas före injektion. Hela nålen ska föras in vinkelrätt i ett hudveck som hålls mellan tummen och pekfingret. Greppet om hudvecket ska hållas kvar under hela injektionen.

För ytterligare anvisningar för hantering samt destruktion se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Fondaparinux är endast avsett för subkutan injektion. Administrera ej intramuskulärt.

Erfarenheten av behandling med fondaparinux hos hemodynamiskt instabila patienter är begränsad och ingen erfarenhet finns för patienter i behov av trombolys, embolektomi eller vena cava-filter.

Blödning

Fondaparinux ska användas med försiktighet hos patienter med ökad blödningsbenägenhet, till exempel de med medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar (t.ex. trombocyttal <50.000/mm³), aktiv ulcerös gastrointestinal sjukdom, nyligen inträffad intrakraniell blödning, eller kort tid efter hjärn-, spinal- eller ögonkirurgi samt hos särskilda patientgrupper som sammanfattats nedan.

Som för övriga antikoagulanter bör fondaparinux användas med försiktighet hos patienter som nyligen har genomgått kirurgi (<3 dagar) och endast då kirurgisk hemostas är fastställd.

Läkemedel som kan öka risken för blödning ska inte administreras samtidigt med fondaparinux. Dessa läkemedel inkluderar desirudin, fibrinolytiska läkemedel, GP IIb/IIIa-receptorantagonister, heparin, heparinoider eller lågmolekylärt heparin (LMWH). Vid behandling av venös tromboembolism (VTE) bör samtidig behandling med vitamin K-antagonist ske i enlighet med information under avsnitt Interaktioner. Övriga trombocythämmande läkemedel (acetylsalicylsyra, dipyridamol, sulfinpyrazon, tiklopidin eller klopidogrel) och NSAID ska användas med försiktighet. Om samtidig administrering är indicerad är noggrann övervakning nödvändig.

Spinal- eller epiduralanestesi

Hos patienter som erhåller fondaparinux för behandling av VTE, till skillnad från profylaktisk användning, bör spinal- eller epiduralanestesi inte användas vid kirurgiska ingrepp.

Äldre patienter

Denna grupp har en ökad risk för blödning. Eftersom njurfunktionen generellt försämras med åldern, kan äldre patienter uppvisa minskad elimination och ökad exponering av fondaparinux (se avsnitt Farmakokinetik). Hos patienter i åldern <65 år, 65-75 och >75 år som erhållit den rekommenderade dosen för behandling av DVT eller LE inträffade blödningar hos 3,0%, 4,5% respektive 6,5%. Hos patienter som erhållit den rekommenderade dosen av enoxaparin för behandling av DVT var motsvarande frekvens av blödningar 2,5%, 3,6% respektive 8,3%, medan frekvensen av blödningar för de patienter som erhållit den rekommenderade dosen av ofraktionerat heparin för behandling av LE var 5,5%, 6,6% respektive 7,4%. Fondaparinux ska användas med försiktighet hos äldre patienter (se avsnitt Dosering).

Låg kroppsvikt

Den kliniska erfarenheten hos patienter med kroppsvikt <50 kg är begränsad. Fondaparinux bör användas med försiktighet hos denna grupp med en daglig dos på 5 mg (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Blödningsrisken ökar med tilltagande njurfunktionsnedsättning. Fondaparinux utsöndras främst via njurarna. Hos patienter med normal njurfunktion, lätt nedsatt njurfunktion, måttligt nedsatt njurfunktion och svårt nedsatt njurfunktion, som erhållit den rekommenderade dosen för behandling av DVT eller LE, inträffade blödningar hos 3,0% (34/1 132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) respektive 14,5% (8/55). Hos patienter som erhållit den rekommenderade dosen av enoxaparin för behandling av DVT, var motsvarande frekvens av blödningar 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) respektive 11,1% (2/18) medan frekvensen av blödningar för de patienter som erhållit den rekommenderade dosen av ofraktionerat heparin för behandling av LE var 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) respektive 10,7% (3/28).

Fondaparinux är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) och bör användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min). Behandlingstiden bör ej överstiga den som studerats vid klinisk prövning (i genomsnitt 7 dagar) (se avsnitt Dosering, Kontraindikationer och Farmakokinetik).

Ingen erfarenhet finns för subgruppen av patienter med både hög kroppsvikt (>100 kg) och måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/min).

Fondaparinux bör användas med försiktighet hos dessa patienter. Efter en initial dos på 10 mg dagligen kan en reducering av den dagliga dosen till 7,5 mg övervägas. Detta baseras på farmakokinetiska beräkningar (se avsnitt Dosering).

Kraftigt nedsatt leverfunktion

Användning av fondaparinux bör övervägas med försiktighet på grund av ökad risk för blödning orsakad av brist på koagulationsfaktorer hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering).

Patienter med heparininducerad trombocytopeni

Fondaparinux ska användas med försiktighet till patienter med HIT i anamnesen. Effekten och säkerheten av fondaparinux har inte blivit formellt studerad hos patienter med HIT typ II. Fondaparinux binder inte till trombocytfaktor 4 och korsreagerar vanligtvis inte med serum från patienter med heparininducerad trombocytopeni (HIT) typ II. Det har dock inkommit sällsynta spontana rapporter av HIT hos patienter som behandlats med fondaparinux.

Latexallergi

Nålskyddet till den förfyllda sprutan innehåller latex (torrt naturgummi) som kan orsaka allergiska reaktioner hos personer som är överkänsliga för latex.

Blödningsrisken ökar vid samtidig användning av fondaparinux och läkemedel som ökar blödningsbenägenheten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I kliniska studier som gjorts med fondaparinux interagerade inte orala antikoagulantia (warfarin) med farmakokinetiken för fondaparinux. Vid dosen 10 mg, som användes i interaktionsstudierna, påverkade inte fondaparinux den antikoagulerande effekten (INR) hos warfarin.

Trombocythämmare (acetylsalicylsyra), NSAID (piroxikam) och digoxin påverkade inte farmakokinetiken för fondaparinux. Vid dosen 10 mg, som användes i interaktionsstudierna, påverkade inte fondaparinux blödningstiden vid behandling med acetylsalicylsyra eller piroxikam eller farmakokinetiken för digoxin vid steady state. 

Data från behandling av gravida kvinnor saknas. På grund av begränsad exponering är djurstudier otillräckliga vad gäller påverkan på graviditet, embryonal-/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel. Fondaparinux ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Fondaparinux utsöndras i bröstmjölk hos råtta men det är okänt om fondaparinux utsöndras i bröstmjölk hos människa. Amning rekommenderas ej under behandling med fondaparinux. Oral absorption hos barnet är dock osannolik.

Det finns inga tillgängliga data på effekterna av fondaparinux på fertiliteten hos människor. Djurstudier visar inte på några effekter på fertiliteten.

Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts.

De vanligaste rapporterade, allvarliga biverkningarna med fondaparinux är blödningskomplikationer (olika blödningsställen inklusive sällsynta fall av intrakraniell/intracerebral och retroperitoneal blödning). Fondaparinux ska användas med försiktighet hos patienter med ökad blödningsbenägenhet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Säkerheten hos fondaparinux har studerats hos

• 3 595 patienter som genomgått större ortopediska ingrepp i de nedre extremiteterna och behandlats i upp till 9 dagar (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml och Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 327 patienter som genomgått höftfrakturkirurgi och behandlats i 3 veckor efter 1 veckas initial profylax (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml och Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 1 407 patienter som genomgått bukkirurgi och behandlats i upp till 9 dagar (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml och Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 425 medicinska patienter med risk för tromboemboliska komplikationer som behandlats i upp till 14 dagar (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml och Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 10 057 patienter som genomgått behandling för instabil angina (UA) eller NSTEMI akut koronarsyndrom (ACS) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 6 036 patienter som genomgått behandling för STEMI-ACS (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)

• 2 517 patienter som behandlats för venös tromboemboli och behandlats med fondaparinux under i genomsnitt 7 dagar (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml och Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Dessa biverkningar bör tolkas mot bakgrund av indikationernas kirurgiska och medicinska sammanhang. Biverkningsprofilen som rapporteras i ACS-programmet överensstämmer med biverkningarna som har identifierats för VTE-profylax.

Biverkningarna anges nedan efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000) och mycket sällsynta (< 1/10 000).

⁽¹⁾ Npn står för icke-proteinkväve som urea, urinsyra, aminosyra osv.

* Biverkningarna inträffade vid högre doser: 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml och 10 mg/0,8 ml.

Pediatrisk population

Säkerhet för fondaparinux för barn har inte fastställts. I en öppen, enarmad retrospektiv, icke-randomiserad, klinisk enkelcenterstudie på 366 pediatriska VTE-patienter som behandlades med fondaparinux var säkerhetsprofilen följande:

Stora blödningar enligt ISTH-definitionen (n = 7, 1,9 %): 1 patient (0,3 %) fick synlig blödning, 3 patienter (0,8 %) fick stora blödningar och 3 patienter (0,8 %) fick stora blödningar som krävde kirurgiskt ingrepp. Stora blödningar resulterade i att fondaparinuxbehandlingen avbröts för 4 patienter och att fondaparinux sattes ut för 3 patienter.

Utöver detta fick åtta (8) patienter (2,2 %) en blodprodukt administrerad för yttre blödningar som inte direkt gick att koppla till deras underliggande medicinska tillstånd, och 4 patienter (1,1 %) fick blödningar som krävde medicinsk eller kirurgisk intervention. Alla dessa blödningar motiverade antingen avbrott eller utsättning av fondaparinuxbehandlingen förutom för 1 patient för vilken åtgärden som vidtogs avseende fondaparinux inte rapporterades.

Ytterligare 65 patienter (17,8 %) rapporterade andra yttre blödningar eller menstruationsblödningar som resulterade i medicinsk rådgivning eller intervention.

Följande biverkningar av särskilt intresse observerades (n = 189, 51,6 %): anemi (27 %), trombocytopeni (18 %), allergiska reaktioner (1 %) och hypokalemi (14 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Fondaparinux i högre doser än de rekommenderade kan ge upphov till ökad risk för blödning. Det finns ingen känd antidot mot fondaparinux.

Överdosering associerat med blödningskomplikationer bör leda till avbrytande av behandlingen och sökande efter primär orsak. Initiering av adekvat terapi som kirurgisk hemostas, blodersättning, transfusion med färsk plasma, plasmaferes ska övervägas.

Farmakodynamiska effekter

Fondaparinux är en syntetisk och selektiv hämmare av aktiverad faktor X (Xa). Den antitrombotiska aktiviteten hos fondaparinux är resultatet av antitrombin III (antitrombin)-medierad selektiv hämning av faktor Xa. Genom selektiv bindning till antitrombin potentierar fondaparinux den endogena neutraliseringen (ca 300 gånger) som antitrombin utövar på faktor Xa. Neutralisering av faktor Xa avbryter blodkoagulationskaskaden och hämmar både trombinbildning och trombosutveckling. Fondaparinux inaktiverar inte trombin (aktiverad faktor II) och har ingen effekt på trombocyter.

Vid de doser av fondaparinux som används för behandling påverkas inte rutinkoagulationstester som aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT), activated clotting time (ACT) eller protrombintid (PT) / International Normalised Ratio (INR) i plasma eller blödningstiden eller den fibrinolytiska aktiviteten. Dock har sällsynta spontana rapporter inkommit gällande förlängning av aPTT. Vid högre doser kan måttliga förändringar av aPTT inträffa. Vid dosen 10 mg, som använts i interaktionsstudier, påverkade inte fondaparinux den antikoagulerande effekten (INR) hos warfarin signifikant.

Fondaparinux korsreagerar vanligtvis inte med serum från patienter med heparininducerad trombocytopeni (HIT). Det har dock inkommit sällsynta spontana rapporter av HIT hos patienter som behandlats med fondaparinux.

Kliniska studier

Det kliniska prövningsprogrammet för fondaparinux vid behandling av venös tromboembolism var utformat för att visa effekten hos fondaparinux vid behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Fler än 4 874 patienter studerades i kontrollerade fas II- och fas III-studier.

Behandling av djup ventrombos

I en randomiserad dubbelblind klinisk studie hos patienter med en bekräftad diagnos på akut symptomatisk DVT, jämfördes fondaparinux 5 mg (kroppsvikt < 50 kg), 7,5 mg (kroppsvikt ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) eller 10 mg (kroppsvikt > 100 kg) subkutant en gång dagligen med enoxaparinnatrium 1 mg/kg subkutant två gånger dagligen. Totalt 2 192 patienter behandlades; i båda grupperna behandlades patienterna i minst 5 dagar och upp till 26 dagar (i medeltal 7 dagar). Båda behandlingsgrupperna erhöll behandling med vitamin K-antagonist, vanligtvis initierad inom 72 timmar efter den första administreringen av prövningsläkemedlet, och fortsättningsvis i 90 ± 7 dagar, med regelbunden dosjustering för att erhålla ett INR på 2-3. Primär effektvariabel utgjordes av objektivt verifierade symptomatiska återinsjuknanden av icke fatala och fatala VTE sammanslaget och som rapporterats till och med dag 97. Behandling med fondaparinux visade sig vara likvärdig med enoxaparin (VTE-frekvens 3,9 % respektive 4,1 %).

Större blödningar initialt under den initiala akuta behandlingsperioden observerades hos 1,1 % av patienterna som behandlades med fondaparinux jämfört med 1,2 % för enoxaparin.

Behandling av lungemboli

En randomiserad öppen klinisk studie utfördes med patienter med akut symptomatisk LE. Diagnosen bekräftades med objektiva tester (lungskintigrafi, lungangiografi eller spiral CT skintigrafi). Patienter med behov av trombolys eller embolektomi eller vena cava-filter exkluderades. Randomiserade patienter kunde ha förbehandlats med ofraktionerat heparin under screeningfasen, men patienter som behandlats i mer än 24 timmar med terapeutisk dos antikoagulant eller patienter med okontrollerad hypertension exkluderades. Fondaparinux 5 mg (kroppsvikt < 50 kg), 7,5 mg (kroppsvikt ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) eller 10 mg (kroppsvikt > 100 kg) subkutant en gång dagligen jämfördes med ofraktionerat heparin i.v bolus (5 000 IE) följt av kontinuerlig i.v. infusion justerad för att bibehålla 1,5 - 2,5 gånger kontrollvärdet för aPTT. Totalt 2 184 patienter behandlades; i båda grupperna behandlades patienterna i minst 5 dagar och upp till 22 dagar (i medeltal 7 dagar). Båda behandlingsgrupperna erhöll behandling med vitamin K-antagonist, vanligtvis initierad inom 72 timmar efter den första administreringen av prövningsläkemedlet, och fortsättningsvis i 90 ± 7 dagar, med regelbunden dosjustering för att erhålla ett INR på 2-3. Primär effektvariabel utgjordes av objektivt verifierade symptomatiska återinsjuknanden av icke fatala och fatala VTE sammanslaget och som rapporterats till och med dag 97. Behandling med fondaparinux visade sig vara likvärdig med ofraktionerat heparin (VTE-frekvens 3,8 % respektive 5,0 %).

Större blödningar under den initiala akuta behandlingsperioden observerades hos 1,3 % av patienterna som behandlades med fondaparinux jämfört med 1,1 % för ofraktionerat heparin.

Behandling av venös tromboembolism (VTE) hos pediatriska patienter

Säkerhet och effekt för fondaparinux hos pediatriska patienter har inte fastställts i prospektiva randomiserade kliniska studier (se avsnitt Dosering).

I en öppen, enarmad, retrospektiv, icke-randomiserad, klinisk enkelcenterstudie behandlades 366 pediatriska patienter konsekutivt med fondaparinux. Av dessa 366 patienter ingick 313 patienter med diagnosen VTE i effektanalysuppsättningen, av vilka 221 patienter rapporterade användning av fondaparinux i > 14 dagar och andra antikoagulantia under < 33 % av den totala fondaparinuxbehandlingstiden. Den vanligaste typen av VTE var kateterrelaterad trombos (N = 179, 48,9 %). 86 patienter hade tromboser i de nedre extremiteterna, 22 patienter hade sinustromboser och 9 patienter hade lungemboli. Patienterna sattes in på 0,1 mg fondaparinux per kg en gång dagligen. Doserna avrundades till närmaste förfyllda spruta (2,5 mg, 5 mg eller 7,5 mg) för patienter som vägde över 20 kg. För patienter som vägde 10–20 kg baserades doseringen på kroppsvikt utan avrundning till närmaste förfyllda spruta. Fondaparinuxnivåerna mättes efter den andra eller tredje dosen tills terapeutiska nivåer uppnåddes. Fondaparinuxnivåerna mättes sedan initialt en gång i veckan och var 1–3:e månad under öppenvården. Dosjusteringar gjordes för att uppnå en maximal fondaparinuxblodkoncentration inom det terapeutiska målet på 0,5–1,0 mg/l. Den maximala dosen fick inte överstiga 7,5 mg/dag.

Patienterna fick en initial mediandos på cirka 0,1 mg/kg kroppsvikt, vilket omräknas till en mediandos på 1,37 mg i < 20 kg-viktgruppen, 2,5 mg i 20 till < 40 kg-viktgruppen, 5 mg i 40 till < 60 kg-viktgruppen och 7,5 mg i ≥ 60 kg-viktgruppen. Baserat på medianvärdena tog det cirka 3 dagar att uppnå terapeutiska nivåer för alla åldersgrupper (se avsnitt Farmakokinetik). I studien var mediandurationen för fondaparinuxbehandling 85,0 dagar (intervall: 1 till 3 768 dagar).

Den primära effekten baserades på mätning av andelen pediatriska patienter med fullständig koagelupplösning fram till 3 månader (± 15 dagar). Sammanfattningar av fullständig koagelupplösning av patienternas huvudsakliga VTE månad 3 anges per åldersgrupp och viktgrupp i tabell 1 och 2.

Tabell 1. Sammanfattning av fullständig koagelupplösning av huvudsakliga VTE fram till månad 3 efter åldersgrupp

Tabell 2. Sammanfattning av fullständig koagelupplösning av huvudsakliga VTE fram till månad 3 efter viktgrupp

Fondaparinuxnatriums farmakokinetik härleds från fondaparinuxplasmakoncentrationer som kvantifieras via antifaktor Xa-aktivitet. Endast fondaparinux kan användas för att kalibrera anti-Xa-analysen (de internationella standarderna för heparin eller LMWH är inte lämpliga för detta ändamål). Av den anledningen uttrycks koncentrationen av fondaparinux som milligram (mg).

Absorption

Efter subkutan dosering absorberas fondaparinux fullständigt och snabbt (den absoluta biotillgängligheten är 100 %). Efter subkutan engångsinjektion av 2,5 mg fondaparinux till unga friska personer erhålls en maximal plasmakoncentration (genomsnittligt C_max = 0,34 mg/l) efter 2 timmar. Plasmakoncentrationer som är hälften av de genomsnittliga C_max-värdena uppnås 25 minuter efter doseringen.

Hos äldre friska personer är fondaparinux farmakokinetik linjär vid subkutan administrering inom intervallet 2 till 8 mg. Vid dosering en gång dagligen uppnås steady state för plasmanivåerna efter 3 till 4 dagar med en 1,3-faldig ökning av C_max och AUC.

Genomsnittliga (CV%) uppskattningar av farmakokinetiska steady state-parametrar för fondaparinux hos patienter som genomgår höftledsplastik och får 2,5 mg fondaparinux en gång dagligen är: C_max (mg/l) – 0,39 (31 %), T_max (h) – 2,8 (18 %) och C_min (mg/l) – 0,14 (56 %). Hos patienter med höftfraktur är, kopplat till stigande ålder, steady state-plasmakoncentrationerna för fondaparinux: C_max (mg/l) – 0,50 (32 %), C_min (mg/l) – 0,19 (58 %).

Vid DVT- och PE-behandling ger de kroppsviktsjusterade doserna liknande exponering för alla kroppsviktskategorier för patienter som får 5 mg fondaparinux (kroppsvikt < 50 kg), 7,5 mg (kroppsvikt 50–100 kg) och 10 mg (kroppsvikt > 100 kg) en gång dagligen. Genomsnittliga (CV%) uppskattningar av de farmakokinetiska steady state-parametrarna för fondaparinux hos patienter med VTE som får den föreslagna dosen av fondaparinux en gång dagligen är: C_max (mg/l) – 1,41 (23 %), T_max (h) – 2,4 (8 %) och C_min (mg/l) – 0,52 (45 %). De associerade 5:e och 95:e percentilerna är 0,97 respektive 1,92 för C_max (mg/l), och 0,24 respektive 0,95 för C_min (mg/l).

Distribution

Fondaparinux distributionsvolym är begränsad (7–11 liter). In vitro uppvisar fondaparinux en stark och specifik bindning till antitrombin med dosberoende plasmakoncentrationsbindning (98,6 % till 97,0 % i koncentrationsintervallet 0,5 till 2 mg/l). Fondaparinux binds inte i signifikant grad till andra plasmaproteiner, inklusive trombocytfaktor 4 (PF4).

Eftersom fondaparinux inte uppvisar någon signifikant bindning till andra plasmaproteiner än antitrombin förväntas inga interaktioner med andra läkemedel på grund av konkurrens om proteinbindningsstället.

Metabolism

Det inte har utvärderats till fullo, men det finns inga tecken på att fondaparinux metaboliseras, och i synnerhet inga tecken på att aktiva metaboliter bildas.

Fondaparinux hämmar inte CYP450-isoenzymer (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4) in vitro. Därför förväntas inte fondaparinux interagera med andra läkemedel in vivo genom hämning av CYP-medierad metabolism.

Eliminering

Halveringstiden i eliminationsfasen (T_½) är omkring 17 timmar hos unga friska personer och cirka 21 timmar hos äldre friska personer. Fondaparinux utsöndras till 64–77 % via njurarna i oförändrad form.

Särskilda populationer

Pediatriska patienter – De farmakokinetiska parametrarna för subkutan administrering av fondaparinux en gång dagligen mätt som antifaktor Xa-aktivitet karakteriserades i studien FDPX-IJS-7001, en retrospektiv studie på pediatriska patienter. Cirka 60 % av patienterna behövde ingen dosjustering för att nå en terapeutisk blodkoncentration av fondaparinux (0,5–1,0 mg/l) under behandlingsförloppet. Nästan 20 % behövde en dosjustering, 11 % behövde två dosjusteringar och cirka 10 % behövde fler än två dosjusteringar under behandlingsförloppet för att nå terapeutiska koncentrationer av fondaparinux (se tabell 3).

Tabell 3. Tillämpade dosjusteringar under studien FDPX-IJS-7001

Farmakokinetiken för subkutan administrering av fondaparinux en gång dagligen, mätt som anti Xa-aktivitet, karakteriserades hos 24 pediatriska patienter med VTE. Den populationsfarmakokinetiska modellen för barn togs fram genom att kombinera pediatriska PK-data med data från vuxna. Med den populationsfarmakokinetiska modellen förutsågs att C_maxss och C_minss hos pediatriska patienter är ungefär likvärdiga med C_maxssoch C_minss hos vuxna, vilket tyder på att en dos på 0,1 mg/kg/dag är lämplig. Dessutom faller de observerade pediatriska data inom 95 %-prognosintervallet för vuxendata, vilket ger ytterligare bevis på att 0,1 mg/kg/dag är en lämplig dos för pediatriska patienter.

Äldre patienter - Njurfunktionen kan försämras med stigande ålder och därigenom kan elimineringskapaciteten för fondaparinux hos äldre patienter reduceras. Hos patienter >75 år som genomgått ortopedisk kirurgi och erhållit fondaparinux 2,5 mg en gång dagligen var beräknat plasmaclearance 1,2 till 1,4 gånger lägre än hos patienter <65 år. Ett liknande mönster har observerats hos patienter som behandlats mot DVT och LE.

Nedsatt njurfunktion - I jämförelse med patienter som har normal njurfunktion (kreatininclearance >80 ml/minut) som genomgått ortopedisk kirurgi och erhållit fondaparinux 2,5 mg en gång dagligen, är plasmaclearance 1,2-1,4 gånger lägre hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml/minut) och i genomsnitt 2 gånger lägre hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml/minut). Vid kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/minut) är plasmaclearance ungefär 5 gånger lägre än vid normal njurfunktion. Terminal halveringstid var 29 timmar vid måttligt nedsatt njurfunktion och 72 timmar hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion. Ett liknande mönster har observerats hos patienter som behandlats mot DVT och LE.

Kroppsvikt - Plasmaclearance av fondaparinux ökar med kroppsvikten (9% ökning per 10 kg).

Kön - Inga könsskillnader sågs efter justering för kroppsvikt.

Ras - Skillnader i farmakokinetik på grund av ras har inte studerats prospektivt. Studier på friska asiater (japaner) visade emellertid inte på någon skillnad i farmakokinetisk profil jämfört med friska kaukasiska individer. Inga skillnader i plasmaclearance sågs heller mellan svarta och kaukasiska patienter som genomgick ortopedisk kirurgi.

Nedsatt leverfunktion - Efter en subkutan singeldos av fondaparinux, hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh Category B), sänktes det totala (dvs. bundet och obundet) C_max och AUC med 22% respektive 39%, jämfört med patienter med normal leverfunktion. De lägre plasmakoncentrationerna av fondaparinux hänfördes till minskad bindning till ATIII, indirekt till de lägre ATIII plasmakoncentrationerna hos patienter med nedsatt leverfunktion vilket resulterar i ökat renalt clearance för fondaparinux. Följaktligen förväntas koncentrationen av obundet fondaparinux vara oförändrad hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion, således behövs ingen dosjustering baserat på farmakokinetiken.

Fondaparinux farmakokinetik har inte studerats hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Gängse studier avseende allmäntoxicitet och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxicitetsstudierna gav inte adekvat dokumentation om säkerhetsmarginaler på grund av begränsad exponering hos djur.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En förfylld spruta innehåller 7,5 mg fondaparinuxnatrium i 0,6 ml injektionsvätska, lösning.

Hjälpämne(n) med känd effekt: Innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos och anses därmed vara fritt från natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra

Natriumhydroxid

Då blandbarhetsstudier saknas ska detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras under 25°C. Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Den subkutana injektionen ska ges på samma sätt som en vanlig spruta.

Parenterala lösningar ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning innan de administreras.

Instruktion för självadministrering finns i bipacksedeln.

Arixtra förfyllda sprutor har försetts med ett säkerhetssystem för att förhindra nålsticksskador i samband med injektion.

Ej använt läkemedel och avfall ska destrueras enligt gällande lokala anvisningar.

Detta läkemedel är avsett endast för engångsbruk.

Injektionsvätska, lösning.

Lösningen är en klar och färglös till svagt gul vätska.