Indikationer
Pulmicort suspension för nebulisator är indicerat för patienter med
-
bronkialastma
-
exacerbationer av kroniskt obstruktiv lungsjukdom hos personer utan tecken på akut respiratorisk insufficiens
-
mycket svår pseudokrupp (subglottisk laryngit) som kräver sjukhusbehandling.
Denna beredningsform är lämplig till patienter som inte kan inta läkemedel via inhalationsspray eller Turbuhaler.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot budesonid eller mot något hjälpämne.
Dosering
Dosering vid bronkialastma
Doseringen av Pulmicort är individuell. Vid dygnsdoser upp till 1 mg kan hela dosen ges vid ett tillfälle. Vid högre dygnsdoser delas dosen upp på två doseringstillfällen per dygn. Till barn bör den högsta dosen (2 mg per dygn) ges endast vid allvarlig astma och under begränsad tid. Underhållsdosen bör vara lägsta möjliga.
Initialt bör doseringen vara:
Barn från 6 månader: 0,25‑0,5 mg per dygn. Vid behov kan dosen ökas till 1 mg per dygn.
Vuxna: 1‑2 mg per dygn.
Vid underhållsbehandling:
Barn från 6 månader: 0,25‑2 mg per dygn.
Vuxna: 0,5‑4 mg per dygn. I mycket svåra fall kan dosen ökas ytterligare.
Hos patienter med astma där en ökad terapeutisk effekt önskas är, på grund av den mindre risken för systemiska bieffekter, i allmänhet en ökning av dosen Pulmicort att rekommendera framför kombinationsbehandling med orala kortikosteroider.
Pulmicort kan möjliggöra utbyte eller signifikant reduktion av dosen av orala glukokortikosteroider samtidigt som astmakontrollen upprätthålls. När överföringen från orala steroider till Pulmicort påbörjas, ska patienten befinna sig i en relativt stabil fas. En hög dos av Pulmicort ges sedan i kombination med den tidigare använda orala steroiddosen i omkring 10 dagar.
Därefter ska den orala steroiddosen gradvis reduceras (med till exempel 2,5 milligram prednisolon, eller motsvarande, varje månad) till lägsta möjliga nivå. I många fall är det möjligt att helt byta ut den orala steroiden mot Pulmicort. För ytterligare information om utsättning av kortikosteroider, se avsnitt Varningar och försiktighet.
Tid till effekt vid bronkialastma
Efter en initial dos kan effekt förväntas efter ett par timmar. Full terapeutisk effekt uppnås först efter några veckors behandling.
Dosering vid exacerbationer av KOL
Patienter bör behandlas med en dygnsdos på 4 till 8 mg av Pulmicort suspension för nebulisator, uppdelat på två till fyra doseringstillfällen tills klinisk förbättring uppnås, men inte längre än 10 dagar.
Användning av neubuliserat budesonide har inte utvärderats i kliniska studier hos patienter med exacerbationer av KOL med andningssvikt som kräver intubering eller inläggning på intensivvårds avdelning.
Tid till effekt vid exacerbationer av KOL
Tiden till förbättring av symtom efter inhalering av Pulmicort suspension för nebulisator för behandling av exacerbationer av KOL är jämförbar med behandling med systemiska kortikosteroider.
Dosering vid pseudokrupp
Hos spädbarn och barn med pseudokrupp är den vanliga dosen 2 mg nebuliserat budesonid. Denna ges som en engångsdos eller som två doser på 1 mg med 30 minuters mellanrum. Doseringen kan upprepas var 12:e timme i högst 36 timmar eller tills klinisk förbättring uppnås.
Till barn som inte kan andas genom munstycket används ansiktsmask.
Generell information
Nedsatt lever‑ eller njurfunktion
Erfarenhet från behandling av patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion saknas. Eftersom budesonid elimineras till största delen genom levermetabolism kan en ökad exponering förväntas hos patienter med allvarlig levercirros.
Doseringstabell
|
Dos i mg |
Volym Pulmicort suspension för nebulisator |
||
|
|
0,125 mg/ml |
0,25 mg/ml |
0,5 mg/ml |
|
0,25 |
2 ml |
1 ml* |
- |
|
0,5 |
|
2 ml |
- |
|
0,75 |
|
3 ml |
- |
|
1 |
|
- |
2 ml |
|
1,5 |
|
- |
3 ml |
|
2 |
|
- |
4 ml |
|
4 |
- |
- |
8 ml |
* skall blandas med 0,9% natriumklorid eller vätska för nebulisator till 2 ml, se Hållbarhet, förvaring och hantering.
Administreringssätt
Instruktion för korrektanvändning av Pulmicort suspension för nebulisator:
Pulmicort suspension för nebulisator inhaleras med hjälp av en jetnebulisator försedd med munstycke eller lämplig ansiktsmask.
Eftersom budesonid givet som Pulmicort suspension för nebulisator deponeras i lungorna med hjälp av inandningen är det viktigt att patienten andas in med lugna och jämna andetag genom nebulisatorns munstycke.
För att minska risken för orofaryngeal candidainfektion ska patienten skölja munnen med vatten efter inhalering.
OBS! Det är viktigt att instruera patienten/vårdaren att tvätta huden i ansiktet med vatten efter att ha använt ansiktsmasken för att förhindra hudirritation i ansiktet.
Ultraljudsnebulisatorer skall inte användas då de ger för låg dos av budesonid till patient. Nebulisator och kompressor (drivenhet) skall väljas så att huvuddelen av de avgående vätskedropparna ligger i intervallet 3 till 5 mikrometer.
En in vitro studie har visat att nebulisatorer av märkena Pari Inhalierboy, Pari Master och Aiolos ger jämförbar dos budesonid.
Mängden budesonid, som en patient får i sig varierar mellan 11 och 22% av den dos som nebulisatorn fylls med och är beroende av faktorer som
-
nebuliseringstiden
-
volym på vätskan för nebulisator
-
kompressorns (drivenhetens) och nebulisatorns tekniska prestanda
-
patientens tidal volym
-
användning av ansiktsmask eller munstycke.
Även hastigheten av luften genom nebulisatorn har betydelse. För att uppnå maximal tillgänglig dos budesonid behövs ett flöde på 5‑8 l/min. Fyllvolymen bör vara 2‑4 ml.
Vid användning av tättslutande ansiktsmask maximeras tillgänglig dos för små barn.
Endosbehållaren skall skakas försiktigt innan den öppnas.
Nebulisatorbehållaren skall rengöras efter varje administreringstillfälle. Tvätta behållaren och munstycket eller ansiktsmasken i varmt kranvatten och använd ett milt rengöringsmedel.
Skölj ordentligt och torka behållaren genom att ansluta den till kompressorn eller luftintaget.
Se i övrigt nebulisatortillverkarens instruktioner.
Varningar och försiktighet
Allmänna
Budesonid är inte avsett för snabb lindring av akuta astmaepisoder där det krävs en inhalerad kortverkande bronkdilaterare.
Patienten skall uppmanas att kontakta läkare om effekten av behandlingen allmänt försämras då upprepade inhalationer vid svåra astmaanfall inte får fördröja insättandet av annan viktig terapi. Vid akut försämring kompletteras behandlingen med en kortvarig oral steroidkur.
Övergång från orala steroider
Försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter som överförs från orala steroider, eftersom det finns risk för kvardröjande nedsatt binjurefunktion under avsevärd tid. Patienter som tidigare krävt höga doser av kortikosteroider i akuta situationer eller som under lång tid fått behandling med den högsta rekommenderade dosen av inhalerade kortikosteroider kan också vara i riskzonen. Dessa patienter kan eventuellt uppvisa tecken och symtom på binjureinsufficiens då de utsätts för olika stressituationer. Tillägg av systemiska steroider bör övervägas i samband med perioder av stress eller elektiv kirurgi.
Under övergång från oral steroidterapi till Pulmicort kan patienten återfå tidigare symtom som muskel‑ och ledvärk. I dessa fall kan ibland en tillfällig ökning av den orala steroiddosen vara nödvändig. Om, i enstaka fall, trötthet, huvudvärk, illamående, kräkningar eller liknande symtom skulle uppträda, bör en generellt otillräcklig steroideffekt misstänkas.
Systempåverkan vid inhalationsbehandling med kortikosteroider
Systempåverkan kan förekomma vid inhalationsbehandling med kortikosteroider, särskilt vid höga doser under längre behandlingsperioder. Det är mindre troligt att denna påverkan uppträder vid inhalationsbehandling jämfört med när kortikosteroider ges peroralt. Eventuella systembiverkningar inkluderar Cushings syndrom, Cushingliknande symtombild, binjuresuppression, hämmad längdtillväxt hos barn och ungdomar, minskad bentäthet, katarakt, glaukom, och mer sällsynt en rad psykologiska störningar eller beteendestörningar innefattande psykomotorisk hyperaktivitet, sömnstörningar, oro, depression eller aggression (särskilt hos barn). Det är därför angeläget att dosen av kortikosteroid i inhalation titreras till den lägsta dos vid vilken effektiv symtomkontroll av astman uppnås.
Systemisk steroidbehandling som ersätts med Pulmicort avslöjar ibland allergier, t ex rinit och eksem, som tidigare kontrollerats med den systemiska behandlingen.
Samtidig användning av andra läkemedel
Samtidig användning av ketokonazol, itrakonazol, HIV proteashämmare eller andra potenta CYP3A4-hämmare ska undvikas. Om detta inte är möjligt, ska perioden mellan administreringarna vara så lång som möjligt (se även avsnitt Interaktioner).
Bronkospasm
Liksom vid annan inhalationsbehandling kan paradoxal bronkospasm inträffa med en ökad väsande andning omedelbart efter dosering. Om detta inträffar, ska behandlingen med inhalerat budesonid omedelbart avbrytas, patienten bedömas och alternativ behandling vid behov sättas in.
Användning till patienter med nedsatt leverfunktion
Nedsatt leverfunktion påverkar elimineringen av kortikosteroider, vilket leder till lägre elimineringshastighet och ökad systemisk exponering. Var uppmärksam på eventuella systemiska biverkningar.
Påverkan på tillväxt
Det rekommenderas att längden hos barn som får långvarig behandling med inhalerade kortikosteroider regelbundet kontrolleras. Om tillväxten avtar, ska behandlingen utvärderas på nytt med målsättning att minska dosen inhalerad kortikosteroid. Fördelarna med kortikosteroidbehandling och den möjliga risken för tillväxthämning måste noggrant övervägas. Dessutom ska remittering av patienten till en pediatrisk lungspecialist övervägas.
Oral candidiasis
Oral candidiasis kan uppkomma vid behandling med inhalerade kortikosteroider. Denna infektion kan kräva behandling med lämpligt antimykotikum och hos vissa patienter kan det vara nödvändigt att avbryta behandlingen (se även avsnitt Dosering).
Infektioner i luftvägarna
Särskild försiktighet är nödvändig hos patienter med aktiv eller vilande lungtuberkulos, och hos patienter med svamp‑ eller virusinfektioner i luftvägarna.
Pneumoni hos patienter med KOL
En ökning av incidensen av pneumoni, inklusive pneumoni som kräver inläggning på sjukhus, har observerats hos patienter med KOL som får inhalerade kortikosteroider. Det finns viss evidens för en ökad risk för pneumoni vid höjningar av steroiddosen, men detta har inte slutgiltigt påvisats i alla studier.
Det finns ingen slutgiltig klinisk evidens för skillnader inom klassen inhalerade kortikosteroider när det gäller pneumoniriskens storleksordning.
Läkare bör vara fortsatt vaksamma när det gäller möjlig utveckling av pneumoni hos patienter med KOL eftersom de kliniska tecknen på sådana infektioner överlappar symtomen på KOL-exacerbationer.
Riskfaktorer för pneumoni hos patienter med KOL inkluderar nuvarande rökning, hög ålder, lågt kroppsmasseindex (BMI) och allvarlig KOL.
Synrubbning
Synrubbning kan rapporteras vid systemisk och topisk användning av kortikosteroider. Om en patient inkommer med symtom såsom dimsyn eller andra synrubbningar bör man överväga att remittera patienten till en oftalmolog för utredning av möjliga orsaker. Dessa kan innefatta katarakt, glaukom eller sällsynta sjukdomar, såsom central serös korioretinopati (CSCR), som har rapporterats efter användning av systemiska och topiska kortikosteroider.
Interaktioner
Metabolismen av budesonid medieras främst via CYP3A4. Hämmare av detta enzym, t.ex. ketokonazol, itrakonazol och HIV-proteashämmare kan därför öka den systemiska exponeringen för budesonid flera gånger (se avsnitt Varningar och försiktighet). Eftersom det inte finns några data som stödjer en dosrekommendation, ska kombinationen undvikas. Om detta inte är möjligt, ska perioden mellan administreringarna vara så lång som möjligt. En minskning av budesoniddosen kan också övervägas.
Begränsade data för hög dos inhalerat budesonid indikerar att markanta ökningar av plasmanivåerna (i genomsnitt fyra gånger) kan förekomma om itrakonazol, 200 mg en gång dagligen, administreras samtidigt som inhalerat budesonid (engångsdos på 1 000 µg).
Förhöjda plasmakoncentrationer och ökade effekter av kortikosteroider har observerats hos kvinnor som samtidigt behandlats med östrogener och kontraceptiva steroider, men ingen sådan effekt har observerats med budesonid och samtidigt intag av kombinerade lågdos-p-piller.
Eftersom binjurefunktionen kan vara hämmad, kan ett ACTH-stimuleringstest för diagnostisering av hypofysinsufficiens visa felaktiga resultat (låga värden).
Graviditet
De flesta resultat från prospektiva epidemiologiska studier och data, som inkommit efter godkännande för försäljning i hela världen, har inte kunnat påvisa en ökad risk för biverkningar hos fostret och det nyfödda barnet på grund av användning av inhalerat budesonid under graviditet. Det är viktigt för både fostret och modern att upprätthålla en adekvat astmabehandling under graviditeten. Liksom för andra läkemedel som administreras under graviditeten ska nyttan av administrering av budesonid för modern vägas mot risken för fostret.
Djurförsök har visat att glukokortikosteroider kan inducera missbildningar (se avsnitt Prekliniska uppgifter), men detta bedöms inte vara relevant för människa vid rekommenderad dosering.
Djurstudier har också visat att prenatal överexponering för glukokortikoider kan ha ett samband med ökad risk för intrauterin tillväxthämning, kardiovaskulär sjukdom hos vuxna och permanenta förändringar i glukokortikoidreceptortäthet, neurotransmitteromsättning samt beteende, vid exponering understigande det teratogena dosintervallet.
Under graviditet ska lägsta effektiva dos av budesonid eftersträvas samtidigt som risken för ett försämrat astmatillstånd beaktas.
Amning
Budesonid passerar över i modersmjölk. Vid terapeutiska doser av Pulmicort bedöms dock risken för effekter på barn som ammas vara osannolik då den systemiska exponeringen av det ammande barnet är försumbar. Pulmicort kan användas under amning.
Trafik
Pulmicort har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Biverkningar
Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000).
|
Tabell 1 Läkemedelsbiverkningar efter organsystem och frekvens |
||
|
Organsystem |
Frekvens |
Läkemedelsbiverkning |
|
Infektioner och infestationer |
Vanliga |
Candidainfektioner i munhåla och svalg, pneumoni (hos KOL-patienter) |
|
Immunsystemet |
Sällsynta |
Omedelbara och fördröjda överkänslighetsreaktioner* inklusive utslag, kontaktdermatit, urtikaria, angioödem och anafylaktisk reaktion |
|
Endokrina systemet |
Sällsynta |
Tecken och symtom på systemiska kortikosteroideffekter, inklusive hämmad binjurefunktion och hämmad längdtillväxt** |
|
Ögon |
Mindre vanliga |
Katarakt*** Dimsyn (se även avsnitt Varningar och försiktighet) |
|
Ingen känd frekvens |
Glaukom Katarakt |
|
|
Psykiska störningar |
Mindre vanliga |
Ångest, depression |
|
Psykiska störningar |
Sällsynta |
Rastlöshet, nervositet, beteendeförändringar (främst hos barn) |
|
Ingen känd frekvens |
Sömnstörningar, psykomotorisk hyperaktivitet, aggression |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Mindre vanliga |
Tremor |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Vanliga |
Hosta, halsirritation |
|
Sällsynta |
Bronkospasm, dysfoni, heshet |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
Sällsynta |
Blåmärken |
|
Muskuloskeleteala systemet och bindväv |
Mindre vanliga |
Muskelkramper |
* Gäller hudirritation i ansiktet, se nedan
** Gäller ”Pediatrisk population”, se nedan
*** Se "Ögon" nedan
Tecken och symtom på systemiska glukokortikosteroid biverkningar kan ibland förekomma med inhalerade glukokortikosteroider. Detta beror troligen på dos, exponeringstid, samtidig och tidigare kortikosteroidexponering och individuell känslighet.
Immunsystemet
Hudirritation i ansiktet, som exempel på en överkänslighetsreaktion, har i några fall förekommit när nebulisator med ansiktsmask har använts. För att förhindra irritation ska huden i ansiktet tvättas med vatten efter att ansiktsmasken har använts.
Infektioner och infestationer
På grund av risk för candidainfektioner i munhåla och svalg bör patienten skölja munnen med vatten efter varje doseringstillfälle.
Ögon
Även i placebokontrollerade studier rapporterades katarakt som mindre vanlig biverkning i placebogruppen.
Psykiska störningar
Kliniska studier med 13 119 patienter som använde inhalerad budesonid och 7 278 patienter som fick placebo har slagits samman. Frekvensen av ångest var 0,52 % för inhalerad budesonid och 0,63 % för placebo. Frekvensen av depression var 0,67 % för inhalerad budesonid och 1,15 % för placebo.
Pediatrisk population
På grund av risken för hämmad längdtillväxt i den pediatriska populationen ska tillväxten kontrolleras regelbundet, så som beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Akut överdosering med Pulmicort suspension för nebulisator, även höga doser, förväntas inte medföra några kliniska problem. När det används kroniskt i höga doser kan glukokortikosteroiders systemiska effekter såsom hyperkortisolism och binjuresuppression uppkomma.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Budesonid är en glukokortikosteroid med kraftig lokal antiinflammatorisk effekt.
Den exakta verkningsmekanismen för glukokortikosteroider vid behandling av astma är inte fullt klarlagd. Antiinflammatoriska effekter såsom hämmad frisättning av inflammatoriska mediatorer och hämning av cytokinmedierade immunsvar, är sannolikt viktiga. Budesonids aktivitet mätt som affinitet till glukokortikosteroidreceptorer är ca 15 gånger högre än den för prednisolon.
Klinisk effekt
Budesonid har anti-inflammatoriska effekter visade som minskad bronkial obstruktion under såväl den tidiga som den sena fasen av en allergisk reaktion. Budesonid minskar histamin- och metakolinreaktiviteten i luftvägarna hos hyperreaktiva patienter.
Studier har visat att ju tidigare behandling med budesonid sätts in efter astmadebut, desto bättre lungfunktion kan förväntas.
Klinisk säkerhet
Påverkan på plasmakortisolkoncentration:
I studier hos friska frivilliga behandlade med Pulmicort Turbuhaler har dosrelaterad suppression av plasma- och urinkortisol observerats. Vid rekommenderade doser orsakar Pulmicort Turbuhaler signifikant lägre effekt på binjurefunktionen än prednisolon 10 mg, visat via ACTH-tester.
Pediatrisk population
Klinisk effekt ‑ astma
Effekten av Pulmicort suspension för nebulisator har utvärderats i ett stort antal studier och Pulmicort suspension för nebulisator har visats vara effektivt hos både vuxna och barn vid behandling en eller två gånger dagligen för profylaktisk behandling av kronisk astma. Några exempel på representativa studier ges nedan.
Hos barn från 3 års ålder har systemeffekter inte påvisats vid doser upp till 400 mikrogram per dygn. I intervallet 400‑800 mikrogram per dygn kan biokemiska tecken på systempåverkan uppträda. Vid dygnsdoser över 800 mikrogram är sådana tecken vanligt förekommande. Dessa uppgifter avser Pulmicort administrerat som inhalationsspray och inhalationspulver.
Astman i sig, liksom inhalerade kortikosteroider kan förlångsamma längdtillväxten. Begränsad data från långtidsstudier indikerar att de flesta barn och ungdomar som behandlas med inhalerad budesonid slutligen når sin vuxna mållängd. En liten initial, men övergående, minskning i tillväxt (ca 1 cm) har dock observerats. Tillväxtminskningen uppstår oftast under det första behandlingsåret.
Ansträngningsutlöst astma
Inhalationsterapi med budesonid är effektivt för att förhindra ansträngningsutlöst astma.
Klinisk effekt- Exacerbationer av KOL
Flera studier med nebuliserat budesonid 4‑8 mg/dag har visat effekt vid behandling av KOL-exacerbationer.
Effekten av nebuliserat budesonid utvärderades i en öppen, randomiserad, kontrollerad studie på 78 hospitaliserade patienter med akuta exacerbationer av KOL i två parallella grupper som fick nebuliserat budesonid (n=37) 4 mg/dag (2 mg två gånger dagligen) eller intravenös infusion av prednisolon 120‑180 mg/dag (n=41) i 7‑14 dagar. Patienter behandlade med nebuliserat budesonid eller prednisolon visade liknande förbättringar av FEV1, SpO2 (syremättnad mätt med pulsoximetri) och symtom (COPD Assessment Test (CAT).
I en multicenter, randomiserad, kontrollerad, enkelblindad studie på 471 patienter med akuta exacerbationer av KOL behandlades patienterna med nebuliserat budesonid 6 mg/dag (2 mg tre gånger dagligen) eller intravenöst injicerat metylprednisolon (40 mg/dag) i 10 dagar. Klinisk effekt av nebuliserat budesonid jämfört med systemiskt metylprednisolon mätt med FEV1, PaCO2 och symtom (CAT) var jämförbar, medan PaO2 förbättrades mer i metylprednisolongruppen.
I en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie på 199 patienter med akuta exacerbationer av KOL behandlades patienterna med nebuliserat budesonid 8 mg/dag (2 mg fyra gånger dagligen (n=71) eller 30 mg prednisolon oralt var 12:e timme (n=62) eller placebo (n=66) i tre dagar. Förbättring i FEV1 efter bronkdilaterare jämfört med placebo var 0,10 liter för budesonid och 0,16 liter för prednisolon; skillnaden mellan de aktiva behandlingarna var inte statistiskt signifikant. Andelen patienter som visade klinisk förbättring i FEV1 på minst 0,15 liter efter bronkdilaterare var större i grupperna som fick nebuliserat budesonid (34 %) och prednisolon (48 %) än i placebogruppen (18 %). Skillnaderna var statistiskt signifikanta för båda aktiva behandlingarna jämfört med placebo (p < 0,05), men inte mellan de aktiva behandlingarna.
Klinisk effekt ‑ krupp
Ett antal studier på barn med krupp har jämfört Pulmicort suspension för nebulisator med placebo. Exempel på representativa studier som utvärderat användning av Pulmicort suspension för nebulisator för behandling av barn med krupp ges nedan.
Effekt hos barn med lindrig till måttlig krupp
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 87 barn (i åldern 7 månader till 9 år), som lades in på sjukhus med klinisk diagnos på krupp, genomfördes för att fastställa om Pulmicort suspension för nebulisator förbättrar kruppsymtompoängen eller förkortar sjukhusvistelsen. En inledande dos av Pulmicort suspension för nebulisator (2 mg) eller placebo gavs följd av antingen Pulmicort suspension för nebulisator 1 mg eller placebo var 12:e timme. Pulmicort suspension för nebulisator gav en statistiskt signifikant förbättrad kruppoäng vid 12 och 24 timmar och vid 2 timmar hos patienter med en initial kruppsymtompoäng på över 3. Sjukhusvistelsens längd reducerades också med 33 %.
Effekt hos barn med måttlig till svår krupp
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie jämförde effekten av Pulmicort suspension för nebulisator och placebo vid behandling av krupp hos 83 spädbarn och barn (i åldern 6 månader till 8 år) som lades in på sjukhus för krupp. Patienterna fick antingen Pulmicort suspension för nebulisator 2 mg eller placebo var 12:e timme i högst 36 timmar eller tills de skrevs ut från sjukhuset. De totala kruppsymtompoängen fastställdes vid 0, 2, 6, 12, 24, 36 och 48 timmar efter den första dosen. Vid 2 timmar visade både gruppen som fick Pulmicort suspension för nebulisator och gruppen som fick placebo en likartad förbättring av kruppsymtompoängen, utan någon statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna. Vid 6 timmar var kruppsymtompoängen i gruppen som fick Pulmicort suspension för nebulisator statistiskt signifikant förbättrad jämfört med placebogruppen och denna förbättring jämfört med placebo var lika tydlig vid 12 och 24 timmar.
Farmakokinetik
Absorption
Hos vuxna är den systemiska tillgängligheten av budesonid efter administrering av Pulmicort suspension för nebulisator via en jetnebulisator ungefär 15% av den nominella dosen och 40% till 70% av den dos som levererades till patienterna. En mindre fraktion av det systemiskt tillgängliga läkemedlet kommer från nedsvalt läkemedel. Maximal plasmakoncentration, som uppnås omkring 10 till 30 minuter efter att nebuliseringen påbörjats, är ungefär 4 nmol/liter efter en engångsdos på 2 mg.
Distribution
Budesonid har en distributionsvolym på ungefär 3 liter/kg. Plasmaproteinbindningen är i genomsnitt 85-90%.
Metabolism
Budesonid genomgår en omfattande (~90%) första-passage-metabolism i levern till metaboliter med låg glukokortikosteroid aktivitet. Glukokortikosteroidaktiviteten för huvudmetaboliterna, 6-beta-hydroxibudesonid och 16-alfa-hydroxiprednisolon, är mindre än 1% av den för budesonid. Metabolismen av budesonid medieras främst av CYP3A, en subfamilj av cytokrom P450.
Eliminering
Budesonids metaboliter utsöndras oförändrade eller i konjugerad form, främst via njurarna. Inget oförändrat budesonid har detekterats i urin. Budesonid har högt systemiskt clearance (ca 1,2 liter/min) hos vuxna och den terminala halveringstiden för budesonid efter intravenös dosering uppgår i medeltal till 2-3 timmar. Budesonids farmakokinetik är proportionell mot dosen vid relevanta doser.
Linjäritet/icke linjäritet
Budesonids kinetik är dosproportionell vid kliniskt relevanta doser.
Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden
Pediatrisk population
Budesonid har en systemisk clearance på ungefär 0,5 liter/min hos astmatiska barn i åldern 4-6 år. Clearance per kilo kroppsvikt hos barn är ungefär 50% högre än hos vuxna. Budesonids terminala halveringstid efter inhalation är ungefär 2,3 timmar hos astmatiska barn. Detta är ungefär samma som hos vuxna. Hos astmatiska barn i åldern 4-6 år är den systemiska tillgängligheten av budesonid efter administrering av Pulmicort suspension för nebulisator via en jetnebulisator (Pari LC Jet Plus® med Pari Master® kompressor) ungefär 6% av den nominella dosen och 26 % av den dos som levereras till patienterna. Den systemiska tillgängligheten hos barn är omkring hälften av den hos friska vuxna. Maximal plasmakoncentration, som uppnås ungefär 20 min efter att nebuliseringen påbörjats, är ungefär 2,4 nmol/liter hos astmatiska barn i åldern 4-6 år efter en dos på 1 mg.
Exponeringen (Cmax och AUC) av budesonid efter administrering av en engångsdos på 1 mg genom nebulisering till barn i åldern 4-6 år är jämförbar med den hos friska vuxna som får samma levererade dos via samma nebulisatorsystem.
Budesonids farmakokinetik hos patienter med nedsatt njurfunktion är okänd. Exponeringen av budesonid kan vara ökad hos patienter med leversjukdom.
Prekliniska uppgifter
I toxicitetsstudier har budesonid enbart medfört förväntade glukokortikoida effekter.
Budesonid har inte visat några genotoxiska effekter.
I reproduktionsstudier i djur har kortikosteroider, såsom budesonid, visat sig kunna ge upphov till missbildningar av olika slag (gomspaltor, skelettmissbildningar). De djurexperimentella resultaten förefaller dock inte ha någon relevans för människa vid rekommenderade doser.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
1 endosbehållare á 2 ml innehåller: 0,25 mg respektive 0,5 mg respektive 1 mg budesonid.
Förteckning över hjälpämnen
Dinatriumedetatdihydrat
Natriumklorid
Polysorbat 80
Vattenfri citronsyra
Natriumcitrat
Vatten för injektionsvätskor
Blandbarhet
Pulmicort suspension för nebulisator får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.
Miljöpåverkan
Budesonid
Miljörisk:
Användning av budesonid har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Budesonid bryts ned i miljön.
Bioackumulering:
Budesonid har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
PEC/PNEC = 0.00904 µg/L / 0.09 µg/L = 0.1004
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is based on the following data and calculated using the equation outlined in the fass.se guidance (Ref 1):
PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)
PEC (µg/L) = 1.37*10-6*A*(100-R)
PEC = 1.37* 10-6 * 65.9603* (100-0)
= 0.00904µg/L
A (Kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2023, data from IQVIA/Lif.
= 65.9603 kg/year
R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation = 0 (default)
P = number of inhabitants in Sweden = 10*106 (default, Ref 1)
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (default, Ref 1)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (default, Ref 1)
(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg)
Metabolism and excretion
After oral inhalation budesonide undergoes an extensive degree (>90%) of biotransformation to metabolites of low corticosteroid activity on first passage through the liver. The activity of the major metabolites, 6β-hydroxy-budesonide and 16α-hydroxy-prednisolone, is less than 1% of the parent compound. The plasma elimination half-life is approximately 4 hours. Unchanged budesonide has not been detected in urine (Ref 2). However the PEC does not take into consideration metabolism and therefore provides a worst-case exposure senario.
Ecotoxicity Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|---|---|---|---|
|
Activated sludge, respiration inhibition test |
OECD 209 |
3 hour EC50 >1000 mg/L 3 hour NOEC = 1000 mg/L |
3 |
|
Toxicity to green algae, Selenastrum capricornutum growth inhibition test |
OECD 201 |
72 hour NOEC (growth rate) = 5.6 mg/L 72 hour LOEC (growth rate) = 8.6 mg/L 72 hour EC50 (growth rate) > 8.6 mg/L 72 hour NOEC (biomass) = 5.6 mg/L 72 hour LOEC (biomass) = 8.6 mg/L 72 hour EC50 (biomass) > 8.6 mg/L |
4 |
|
Growth inhibition study Pseudokirchneriella subcapitata (previously Selenastrum capricornutum) |
OECD 201 |
72 hour NOEC (growth rate) = 7.9 mg/L 72 hour LOEC (growth rate) > 7.9 mg/L 72 hour EC50 (growth rate) > 7.9 mg/L 72 hour NOEC (biomass) = 7.9 mg/L 72 hour LOEC (biomass) > 7.9 mg/L 72 hour EC50 (biomass) > 7.9 mg/L |
5 |
|
Daphnia magna reproduction test under semi-static conditions |
OECD 211 |
21 day NOEC = 3.36mg/L 21 day LOEC = 6.95mg/L |
6 |
|
Acute toxicity to the giant water flea, Daphnia magna |
OECD 202 |
48 hour EC50 (immobility) >14 mg/L 48 hour NOEC (immobility) = 3.8mg/L |
7 |
|
Acute toxicity to Rainbow Trout, Oncorhynchus mykiss |
OECD 203 |
96 hour LC50 (mortality) > 13 mg/L 96 hour NOEC (mortalitiy) = 13mg/L |
8 |
|
Life-cycle toxicity test with the Zebrafish, Danio rerio |
OECD review paper on fish lifecycle tests / OPPTS 850.1500 |
180/181 day NOEC(Male wet weight and length; F0 larval survival) = 0.9µg/L 180/181 day LOEC(Male wet weight and length; F0 larval survival) = 2.8µg/L |
9 |
|
Toxicity to sediment dwelling midge, Chironomus riparius |
OECD 218 |
28 day NOEC(development/emergence) = 890 mg/Kg (sediment dry weight) 28 day LOEC(development/emergence) > 890 mg/Kg (sediment dry weight) |
10 |
NOEC No Observed Effect Concentration
LOEC Lowest Observed Effect Concentration
EC50 the concentration of the test substance that results in a 50% effect
LC50 the concentration of the test substance that results in a 50% mortality
PNEC (Predicted No Effect Concentration)
Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. The PNEC is based on the chronic toxicity to Zebrafish (Danio rerio), the most sensitive species, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with ECHA guidance (Ref. 11).
PNEC = 0.9 µg/L /10 = 0.09 µg/L
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 0.00904 µg/L / 0.09 µg/L = 0.1004
This justifies the use of:
Use of budesonide has been considered to result in low environmental risk.
In Swedish: Användning av budesonid har bedömts medföra låg risk för miljöpåverkan.
Environmental Fate Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|---|---|---|---|
|
Determination of ready biodegradability |
OECD301F |
Mean degradation after 28 days = 2.2 % Not readily biodegradable |
12 |
|
Adsorption/desorption to sediments, soils and sludge |
OECD106 |
Mean ± SD Kd (ads) (5 soils) = 34.6 ± 16.6 Mean ± SD Koc (ads) (5 soils) = 1629 ± 1734 |
13 |
|
Aerobic transformation in aquatic sediment systems |
OECD308 |
HOM DT50 (water) = 6.9 days LOM DT50 (water) = 6.45 days HOM DT50 (total system) = 18.1 days* LOM DT50 (total system) = 12.5 days HOM 14CO2 (98 DAT) = 54.8% AR LOM 14CO2 (98 DAT) = 86.2% AR <15% of applied radioactivity remaining as parent compound (0% in water + 3.8%* in sediment) at the end of the study |
14 |
* Results calculated for the sum of [4-14C]budesonide and M23 as [4-14C]budesonide could not be sufficiently separated from its metabolite M23 by the HPLC method employed.
Degradation
The aerobic biodegradation of budesonide was assessed according to the OECD 301F Test. Results of this test indicates that budesonide is not readily biodegradable.
The adsorption and desorption of budesonide to five soils of differing characteristics was assessed in accordance with the OECD 106 Test Guideline. The reported Kd values ranged from 20 to 66 L/kg, with a derived mean of 34.6 L/kg. The corresponding Koc values were reported as ranging from 394 to 5049 L/kg with a derived mean of 1629 L/kg. Based on these results, budesonide is not expected to partition significantly to sludge solids during sewage treatment processes.
The degradation of budesonide in aquatic sediment systems was investigated according to the OECD 308 Test Guideline.The degradation of radiolabeled budesonide was investigated in a low organic matter (LOM) content (river) versus a high organic matter (HOM) content (pond) water-sediment system under both, aerobic and anaerobic conditions, over a 98-day testing period. Only the results for the aerobic test vessels are discussed here. The test item was applied to the water layer and, at day 0, 94.3% and 91.5% of applied radioactivity (AR) were present in the water of the LOM and HOM vessels, respectively. The amount of radiolabel in the water layer decreased to 7.8% AR (LOM) and 9.6% AR (HOM) at 98 days after treatment (DAT).
The amount of radioactivity associated with the sediment phase peaked at 30 DAT (49% AR in LOM, 69% in HOM) and subsequently decreased to 19% AR in LOM and 37% AR in HOM by the end of the study. The amount of budesonide parent remaining in the total system test was 1.9% (in LOM). In the HOM pond system, budesonide could not be sufficiently separated from metabolite M23, and therefore could not be quantified separately. At 98 DAT the amount of budesonide + M23 was 3.8% AR. The study showed significant mineralization, with cumulative 14CO2 accounting for 86.2% AR and 54.8% AR in the LOM and HOM systems, respectively. All mass balances were acceptable.
Four major metabolites (>10% AR) were found in all systems (water and sediment in both river and pond systems) as either major or minor metabolites. These were identified by mass spectrometry. The total system degradation half-life of budesonide in the LOM (river) system was 12.5 days. In the HOM (pond) system, due to poor chromatographic separation, the degradation half-life of budesonide was calculated from the sum of budesonide and M23 and a conservative total system DT50 of 18.1 days was derived.
As the highest DT50 values reported passes the criteria of DT50 ≤ 32d for the total system, and less than 15% budesonide was remaining as the parent compound at the end of the study the following phrase is therefore assigned:
Budesonide is degraded in the environment
In Swedish: Budesonide bryts ned i miljön.
Physical Chemistry Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|
Solubility Water |
Unknown |
14 mg/L at 25oC |
15 |
|
Octanol-Water Partition Coefficient |
OECD107 |
Log Pow = 3.45 |
16 |
Budesonide is not ionisable within the environmentally relevant pH range. The Log octanol-water partition coefficient is 3.45, measured at pH 7.19. Since Log P < 4, budesonide has low potential to bioaccumulate and the phrase: “Budesonide has low potential for bioaccumulation” is assigned.
In Swedish: Budesonid har låg potential att bioackumuleras.
Bioaccumulation Data
|
Study Type |
Method |
Result |
Reference |
|
Bioaccumulation in tissues of carp, Cyprinus carpio |
OECD305 |
BCFL at 3μg/L = 9 ± 3 Not bioaccumulative in fish |
17 |
A fish bioconcentration study was conducted in carp, Cyprinus carpio, according to the OECD 305 Test Guideline. During the uptake phase, fish were exposed at nominal concentrations of 0.3 and 3.0 μg/L for 28 days. A steady state concentration was reached for both test concentrations after 3 days of exposure. The whole body bioconcentration factor at steady state (BCFss) was normalised for the lipid content and reported as 8 ± 3 at 0.3 μg/L and 9 ± 3 at 3.0 μg/L of budesonide. In the absence of any significant uptake, a depuration period was not required.
As a BCF < 500 was determined, the phrase:
“Budesonide has low potential for bioaccumulation” is assigned.
In Swedish: Budesonid har låg potential att bioackumuleras.
References
-
Fass.se (2012). Environmental classification of pharmaceuticals at www.fass.se: Guidance for pharmaceutical companies https://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf
-
Investigator’s Brochure. Drug Substance Budesonide/formoterol. Project Code D5890000000. Edition Number 9. Date 31 May 2016.
-
Budesonide: Activated sludge respiration inhibition test. R Harrigan & P Curtis-Jackson. Brixham Environmental Laboratory Report No BR0451/B. May 2011
-
Budesonide: Toxicity to the green alga Selenastrum capricornutum. Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8078/B. May 2005.
-
Budesonide: Toxicity to green algae Pseudokirchneriella subcapitata determined in a growth inhibition study. Erica Tediosi, Desirée Garagna. ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report 165/2013. July 2013.
-
Budesonide: Daphnia magna reproduction test under semi-static conditions. Erica Tediosi. ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report 164/2013. September 2013.
-
Budesonide: Acute toxicity to Daphnia magna. Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8079/B. May 2005.
-
Budesonide: Acute toxicity to rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Bowles A.J. Brixham Environmental Laboratory Report BL8080/B. May 2005.
-
Budesonide: A flow-through life-cycle toxicity test with the zebrafish (Danio rerio). Easton study number 123A-139. Eurofins EAG Agroscience, LLC. Maryland, USA. May 2023.
-
Sediment-water chironomid toxicity test using sediment spiked with Budesonide. M.J.E. Desmares-Koopmans, Bachelor, ERT. Charles River Laboratories Den Bosch B.V. Project 509587. July 2016.
-
ECHA (European Chemicals Agency) 2008. Guidance on information requirements and chemical safety assessment. Chapter R.10: Characterisation of dose [concentration]-response for environment http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm
-
Budesonide: Ready biodegradability in a manometric respirometry test. Erica Tediosi ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report CH-166/2013. July 2013
-
Budesonide: Determination of the adsorption / desorption coefficient Koc. Stefano Paronuzzi Ticco. ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report 190/2013. September 2013.
-
[4-14C]Budesonide – Degradation in Two Different Aquatic Systems under Aerobic and Anaerobic Conditions. Dr. Rafal Piskorski. Innovative Environmental Services (IES) Ltd. May 2016.
-
Budesonid - preformuleringsrapport. Report no. 83 – 014. Draco, Lund, Sweden. 1 February 1983.
-
Budesonide: Determination of the partition coefficient (n-octanol/water). Simona Nichetti. ChemService S.r.l. Controlli e Ricerche Report 169/2013. June 2013.
-
Bioaccumulation in fish with Budesonide (flow-through, aqueous exposure). L.M. Bouwman, MSc. Charles River Den Bosch B.V. Project 509585. August 2016
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
0,125 mg/ml
2 år från tillverkningen om endosbehållarna förvaras i oöppnade kuvert.
0,25 mg/ml och 0,5 mg/ml
3 år från tillverkningen om endosbehållarna förvaras i oöppnade kuvert.
Endosbehållare som förvaras i öppnade kuvert ska användas inom 3 månader. Innehållet i en öppnad endosbehållare skall användas inom 12 timmar. Observera att om endast 1 ml använts är kvarvarande volym ej steril.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 °C. Får ej frysas.
Endosbehållarna ska förvaras upprätt för att förhindra att suspensionen sedimenterar.
Efter att ha öppnat ett kuvert ska endosbehållarna förvaras i tillslutet kuvert. Ljuskänsligt.
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Pulmicort suspension för nebulisator kan blandas med koksaltlösning 9 mg/ml (0,9%) och med/eller med vätska för nebulisering innehållande terbutalin, salbutamol, fenoterol, acetylcystein, natriumkromoglikat eller ipratropiumbromid. Blandningen bör användas inom 30 minuter.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.