FASS logotyp
Receptbelagd

Peka på symbolerna och beteckningarna till vänster för en förklaring.

Kontakt

Sök apotek med läkemedlet i lager

Sök lagerstatus

Rukobia

GlaxoSmithKline

Depottablett 600 mg
(Beige, filmdragerade, bikonvexa, ovala tabletter cirka 19 mm långa, 10 mm breda och 8 mm tjocka och präglade med ”SV 1V7” på ena sidan.)

Virushämmande medel för systemiskt bruk, övriga virushämmande medel.

Aktiv substans:
ATC-kod: J05AX29
Utbytbarhet: Ej utbytbar
Läkemedel från GlaxoSmithKline omfattas av Läkemedelsförsäkringen.
  • Vad är en produktresumé (SPC)?

Produktresumé

Produktresumé (SPC): Denna text är avsedd för vårdpersonal.

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1 LÄKEMEDLETS NAMN

Rukobia 600 mg depottabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En depottablett innehåller fostemsavirtrometamin motsvarande 600 mg fostemsavir.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Depottablett


Beige, filmdragerade, bikonvexa, ovala tabletter cirka 19 mm långa, 10 mm breda och 8 mm tjocka och präglade med ”SV 1V7” på ena sidan.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Rukobia är, i kombination med andra antiretrovirala läkemedel, avsett för behandling av vuxna med multiresistent hivinfektion för vilka det inte går att sätta samman någon annan suppressiv antiviral regim (se avsnitt 4.4 och 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Rukobia ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hivinfektion.


Dosering


Rekommenderad dos är 600 mg fostemsavir två gånger dagligen.


Missade doser

Om patienten missar en dos av fostemsavir ska patienten ta den missade dosen så snart denne kommer ihåg det, såvida det inte nästan är dags för nästa dos. I sådana fall ska man hoppa över den missade dosen, och nästa dos ska tas enligt det vanliga tidsschemat. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för den glömda dosen.


Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.4 och 5.2).


Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller som står på hemodialys (se avsnitt 5.2).


Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för fostemsavir för barn och ungdomar i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.


Administreringssätt


Oral användning.

Fostemsavir kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2). Depottabletten ska sväljas hel med vatten. Den får inte tuggas, krossas eller delas.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


Samtidig administrering med starka CYP3A-inducerare, inklusive men inte begränsat till: karbamazepin, fenytoin, mitotan, enzalutamid, rifampicin och johannesört (se avsnitt 4.5).

4.4 Varningar och försiktighet

Immunreaktiveringssyndrom


När behandling med antiretroviral terapi (ART) sätts in hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Sådana reaktioner har vanligen observerats under de första veckorna/månaderna efter behandlingsstart med ART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare kallat Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom måste utredas utan dröjsmål och behandling sättas in vid behov. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom, autoimmun hepatit, polymyosit och Guillain-Barres syndrom) har också rapporterats vid immunreaktivering; emellertid är tiden till debut mer varierad och tillstånden kan uppträda flera månader efter behandlingsstart, ibland med atypisk manifestation.


QTc-förlängning


En supraterapeutisk dos (cirka 4,2 gånger Cmax vid terapeutisk dos) av fostemsavir har visats signifikant förlänga QTc-intervallet på EKG (se avsnitt 5.1). Fostemsavir ska användas med försiktighet till patienter med anamnes på förlängt QT-intervall, vid samtidig administration med läkemedel med känd risk för Torsade de pointes (t.ex. amiodaron, disopyramid, ibutilid, prokainamid, kinidin eller sotalol) och till patienter med relevant, befintlig hjärtsjukdom. Äldre patienter kan vara känsligare för läkemedelsinducerad förlängning av QT-intervallet.


Patienter med samtidig hepatit B- eller C-infektion


Kontroller av levervärden rekommenderas hos patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för allvarliga och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C ska även relevant produktinformation för dessa läkemedel beaktas.


Opportunistiska infektioner


Patienterna ska informeras om att fostemsavir och annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av sådana hiv-associerade sjukdomar.


Osteonekros


Även om etiologin anses vara multifaktoriell (t.ex. faktorer som kortikosteroidanvändning, bisfosfonater, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med avancerad hivsjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsterapi (CART). Patienterna ska uppmanas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.


Begränsat omfång av antiviral aktivitet


In vitro-data tyder på att temsavirs antivirala aktivitet är begränsad till hiv-1-grupp M‑stammar. Rukobia ska inte användas för att behandla infektioner orsakade av andra hiv-1-stammar än de i grupp M (se avsnitt 5.1).


Inom hiv-1-grupp M är den antivirala aktiviteten mot CRF01_AE‑virus avsevärt nedsatt. Tillgänglig data indikerar att denna subtyp har en naturligt förekommande resistens mot temsavir (se avsnitt 5.1). Det rekommenderas att Rukobia inte används för att behandla infektioner orsakade av hiv-1-grupp M-stammar av subtyp CRF01_AE.


Interaktion med andra läkemedel


Samtidig administrering av fostemsavir med elbasvir/grazoprevir rekommenderas inte eftersom ökade koncentrationer av grazoprevir kan öka risken för ökade ALAT‑nivåer (se avsnitt 4.5).


Dosändringar och/eller omsorgsfull titrering av dosen rekommenderas för vissa statiner som är substrat för OATP1B1/3 eller BCRP (rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin, simvastatin och fluvastatin) vid samtidig administrering med fostemsavir (se avsnitt 4.5).


När fostemsavir gavs samtidigt med p-piller ökade temsavir koncentrationen av etinylestradiol. Doser av östrogenbaserade behandlingar, däribland p-piller, ska inte innehålla mer än 30 µg etinylestradiol per dag hos patienter som får fostemsavir (se avsnitt 4.5). Dessutom rekommenderas försiktighet hos patienter med ytterligare riskfaktorer för tromboemboliska händelser.


När fostemsavir administreras samtidigt med tenofoviralafenamid (TAF) förväntas temsavir öka plasmakoncentrationen av TAF via hämning av OATP1B1/3 och/eller BCRP. Rekommenderad dos av TAF är 10 mg vid samtidig administrering av fostemsavir (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Andra läkemedels effekt på temsavirs farmakokinetik


Temsavir är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein(BCRP) men inte för organiska anjontransportörer OATP1B1 eller OATP1B3. Dess biotransformering till två cirkulerande metaboliter, BMS-646915 och BMS-930644, medieras av oidentifierade esteraser (36,1 %) respektive av cytokrom P450 (CYP)3A4-enzym (21,2 %).


När fostemsavir gavs samtidigt med den starka CYP3A-induceraren rifampicin observerades en signifikant minskning av plasmakoncentrationen av temsavir. Signifikanta minskningar av plasmakoncentrationen av temsavir kan också förekomma när fostemsavir administreras samtidigt med andra starka CYP3Ainducerare, vilket kan leda till bortfall av det virologiska svaret (se avsnitt 4.3).

Fostemsavir kan utan dosjustering administreras samtidigt med starka CYP3A4-, BCRP- och/eller P-gp-hämmare (t.ex. klaritromycin, itrakonazol, posakonazol och vorikonazol) baserat på resultatet av kliniska interaktionsstudier med kobicistat och ritonavir.


Temsavirs effekt på andra läkemedels farmakokinetik


In vitro hämmade temsavir OATP1B1 och OATP1B3 (IC50 = 32 respektive 16 µM). Dessutom hämmade temsavir och dess två metaboliter (BMS-646915 och BMS-930644) BCRP (IC50 = 12,35 respektive 3,5‑6,3 µM). Baserat på dessa data förväntas temsavir påverka farmakokinetiken för aktiva substanser som är substrat för OATP1B1/3 eller BCRP (t.ex. rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin och fluvastatin). Dosändringar och/eller omsorgsfull titrering av dosen rekommenderas därför för vissa statiner.


Interaktionstabell


Valda läkemedelsinteraktioner redovisas i tabell 1. Rekommendationerna bygger på antingen interaktionsstudier eller förutsedda interaktioner på basis av interaktionens förväntade omfattning och potentialen för allvarliga biverkningar eller förlust av effekt. (Förkortningar: ↑ = ökning; ↓ = minskning; ↔ = ingen signifikant förändring; AUC = arean under kurvan (koncentration vs. tid); Cmax = maximal observerad koncentration, Cτ = koncentration i slutet av doseringsintervallet; * = jämförelser mellan studier och historiska farmakokinetiska data).


Tabell 1: Interaktioner

Samtidigt läkemedel efter behandlingsområde

Effekt på koncentrationen av temsavir eller samtidigt läkemedel

Rekommendation beträffande samtidig administrering

Antivirala medel mot hiv-1

Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare

Efavirenz (EFV)

Temsavir ↓

(induktion av CYP3A‑enzym)1

Denna interaktion har inte studerats.
Efavirenz förväntas minska plasmakoncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig.

Etravirin (ETR) utan boostade proteashämmare

Temsavir ↓
AUC ↓ 50 %
Cmax ↓ 48 %
Cτ ↓ 52 %

(induktion av CYP3A‑enzym)1

ETR ↔

Etravirin minskade plasmakoncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig för något av läkemedlen.

Nevirapin (NVP)

Temsavir ↓

(induktion av CYP3A‑enzym)1

Denna interaktion har inte studerats.
Nevirapin förväntas minska plasmakoncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig.

Nukleosida omvänt transkriptashämmare

Tenofovirdisoproxil (TDF)

Temsavir ↔
AUC
Cmax ↓ 1 %
Cτ ↑ 13 %

Tenofovir ↑
AUC ↑ 19 %
Cmax ↑ 18 %
Cτ ↑ 28 %

Ingen dosjustering är nödvändig för något av läkemedlen.

Tenofoviralafenamid (TAF)

TAF ↑

(hämning av OATP1B1/3 och/eller BCRP)

Denna interaktion har inte studerats. Temsavir förväntas öka plasmakoncentrationen av tenofoviralafenamid. Rekommenderad dos av TAF är 10 mg vid samtidig administrering av fostemsavir.

Proteashämmare

Atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV)

Temsavir ↑
AUC ↑ 54 %
Cmax ↑ 68 %
Cτ ↑ 57 %
(hämning av CYP3A‑enzym och P-gp)1


ATV ↔
RTV ↔

Atazanavir/ritonavir ökade koncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig för något av läkemedlen.

Darunavir (DRV)/kobicistat

Temsavir ↑
AUC ↑ 97 %
Cmax ↑ 79 %
Cτ ↑ 124 %

(hämning av CYP3A‑enzym, P‑gp och/eller BCRP)1

Darunavir/kobicistat ökade koncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig.

Darunavir (DRV)/ritonavir

Temsavir ↑
AUC ↑ 63 %
Cmax ↑ 52 %
Cτ ↑ 88 %
(hämning av CYP3A‑enzym och P-gp)1


DRV ↔
AUC ↓ 6 %
Cmax ↓ 2 %
Cτ ↓ 5 %

RTV ↔
AUC ↑ 15 %
Cmax ↔
Cτ ↑ 19 %

Darunavir/ritonavir ökade plasmakoncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig för något av läkemedlen vid samtidig administrering.

Darunavir (DRV)/ritonavir + etravirin

Temsavir ↑
AUC ↑ 34 %
Cmax ↑ 53 %
Cτ ↑ 33 %

Darunavir ↓
AUC ↓ 6 %
Cmax ↓ 5 %
Cτ ↓ 12 %

Ritonavir ↑
AUC ↑ 9 %
Cmax ↑ 14 %
Cτ ↑ 7 %

Etravirin ↔

AUC ↑ 28 %
Cmax ↑ 18 %
Cτ ↑ 28 %

Darunavir/ritonavir samtidigt administrerade med etravirin ökade plasmakoncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig för något av läkemedlen vid samtidig administrering.

Farmakokinetiska förstärkare

Kobicistat (COBI)

Temsavir ↑
AUC ↑ 93 %
Cmax ↑ 71 %
Cτ ↑ 136 %

(hämning av CYP3A‑enzym, P-gp och/eller BCRP)1

Kobicistat ökade koncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig.

Ritonavir

Temsavir ↑
AUC ↑ 45 %
Cmax ↑ 53 %
Cτ ↑ 44 %
(hämning av CYP3A‑enzym och P-gp)1


RTV ↔

Ritonavir ökade plasmakoncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig för något av läkemedlen.

Övriga

Maravirok (MVC)

Temsavir ↔

Cmax ↑ 13 %

AUC ↑ 10 %

Cτ ↓ 10 %


MVC ↔

AUC ↑ 25 %
Cmax ↑ 1 %
Cτ ↑ 37 %

Ingen dosjustering är nödvändig för något av läkemedlen.

Raltegravir (RAL)

Temsavir ↔*

RAL ↔*

Ingen dosjustering är nödvändig för något av läkemedlen.

Övriga läkemedel

Buprenorfin/naloxon

Buprenorfin ↔

AUC ↑ 30 %

Cmax ↑ 24 %


Norbuprenorfin ↔

AUC ↑ 39 %

Cmax ↑ 24 %

Ingen dosjustering är nödvändig.

Metadon

Metadon ↔


R-metadon:

AUC ↑ 13 %

Cmax ↑ 15 %


S-metadon

AUC ↑ 15 %

Cmax ↑ 15 %

Ingen dosjustering är nödvändig.

H2-receptorantagonister: Famotidin

Temsavir ↔

AUC ↑ 4 %

Cmax ↑ 1 %

Cτ ↓ 10 %

Ingen dosjustering är nödvändig vid kombination med läkemedel som höjer gastriskt pH.

Orala preventivmedel:

Etinylestradiol (EE)







Noretindronacetat (NE)

EE ↑

AUC ↑ 39 %
Cmax ↑ 40 %

(hämning av CYP3A‑enzym och/eller BCRP)1



NE ↔

AUC ↑ 8 %
Cmax ↑ 8 %

EE ska inte överskrida 30 µg dagligen. Försiktighet rekommenderas, särskilt hos patienter med ytterligare riskfaktorer för tromboemboliska händelser (se avsnitt 4.4).



Ingen dosjustering är nödvändig.

Rifabutin

Temsavir ↓
AUC ↓ 30 %
Cmax ↓ 27 %
Cτ ↓ 41 %

(induktion av CYP3A‑enzym)1

Rifabutin minskade plasmakoncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig.

Rifabutin + ritonavir

Temsavir ↑
AUC ↑ 66 %
Cmax ↑ 50 %
Cτ ↑ 158 %

Rifabutin samtidigt administrerat med ritonavir ökade plasmakoncentrationen av temsavir. Ingen dosjustering är nödvändig.

Rifampicin

Temsavir ↓
AUC ↓ 82 %
Cmax ↓ 76 %
(inducering av CYP3A-enzymer)

Samtidig administrering av rifampicin kan leda till bortfall av virologiskt svar för fostemsavir på grund av signifikant minskad plasmakoncentration av temsavir orsakad av kraftig CYP3A4-inducering. Samtidig användning av fostemsavir och rifampicin är därför kontraindicerad.


Även om det inte har studerats, är samtidig användning av fostemsavir och andra starka CYPA34-inducerare kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

HMG-CoA-reduktashämmare

Rosuvastatin

Atorvastatin

Pitavastatin

Fluvastatin

Simvastatin


















Pravastatin

Rosuvastatin ↑
AUC ↑ 69 %
Cmax ↑ 78 %
(hämning av OATP1B1/3 och/eller BCRP)




















Pravastatin ↑

Samtidig administrering av fostemsavir ökar plasmakoncentrationen av rosuvastatin på grund av temsavirs hämning av OATP1B1/3 och/eller BCRP. Använd därför lägsta möjliga startdos av rosuvastatin med noggrann övervakning.


Även om det inte har studerats, ska den lägsta möjliga startdosen av andra statiner som är substrat för OATP1B1/3 och/eller BCRP användas, med noggrann övervakning avseende biverkningar orsakade av hämning av HMG-CoA-reduktas.


Även om det inte har studerats, förväntas inga kliniskt relevanta ökningar av plasmakoncentrationen av pravastatin eftersom det inte är ett substrat för BCRP. Ingen dosjustering krävs.

Direktverkande antivirala medel mot hepatit C-virus (HCV DAA)

Elbasvir/grazoprevir














Sofosbuvir

Ledipasvir

Velpatasvir

Voxilaprevir

Ombitasvir

Paritaprevir

Dasabuvir

Glekaprevir

Pibrentasvir

Daklatasvir

Grazoprevir ↑

(Hämning av OATP1B1/3)
















HCV-DAA ↑

Denna interaktion har inte studerats.

Temsavir kan öka plasmakoncentrationen av grazoprevir i kliniskt relevant utsträckning genom att hämma OATP1B1/3. Samtidig administrering av fostemsavir med elbasvir/grazoprevir rekommenderas inte eftersom ökade koncentrationer av grazoprevir kan öka risken för förhöjt ALAT.


Även om det inte har studerats, kan temsavir öka koncentrationen av andra HVC DAA. Ingen dosjustering är nödvändig.

1Potentiell(a) mekanism(er) för läkemedelsinteraktioner


Läkemedel som förlänger QT-intervallet


Det finns ingen information om potentialen för en farmakokinetisk interaktion mellan fostemsavir och läkemedel som förlänger QTc-intervallet på EKG. Baserat på en studie på friska deltagare hos vilka en supraterapeutisk dos av fostemsavir förlängde QTc-intervallet, ska fostemsavir användas med försiktighet när det administreras samtidigt med läkemedel med känd risk för Torsade de pointes (se avsnitt 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet


Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av fostemsavir i gravida kvinnor.


Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter vid exponering av temsavir som ligger inom intervallet för den rekommenderade dosen till människa (RHD) (se avsnitt 5.3). Hos dräktiga råttor passerar fostemsavir och/eller dess metaboliter placenta och distribueras till alla fetala vävnader.


Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Rukobia under graviditet.


Amning


För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.


Det är okänt om fostemsavir/temsavir utsöndras i bröstmjölk. Tillgänglig toxikokinetisk information från digivande råttor har visat att fostemsavir/temsavir utsöndras i mjölk (se avsnitt 5.3).


Fertilitet


Det finns inga data om fostemsavirs effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier tyder inte på att fostemsavir har några effekter på fertiliteten hos hanar eller honor vid kliniskt relevanta doser (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fostemsavir har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienten ska informeras om att huvudvärk, yrsel och sömnighet har rapporterats under behandling med fostemsavir (se avsnitt 4.8). Patientens kliniska status och fostemsavirs biverkningsprofil ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen


Den allvarligaste biverkningen var immunreaktiveringssyndrom (se avsnitt 4.4). De vanligaste biverkningar som observerades under behandling var diarré (24 %), huvudvärk (17 %), illamående (15 %), hudutslag (12 %), buksmärta (12 %) och kräkningar (11 %).


Tabell över biverkningar


Biverkningarna som identifierats i kliniska studier listas i tabell 2 per kroppssystem, organ och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).


Tabell 2: Tabell över biverkningar

Organsystem

Frekvens1

Biverkningar

Immunsystemet

Vanliga

Immunrekonstitutionssyndrom2 (se avsnitt 4.4)

Psykiska störningar

Vanliga

Insomni

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel, sömnighet, dysgeusi

Hjärtat

Vanliga

QT-förlängning på EKG (se avsnitt 4.4)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga

Diarré, illamående, buksmärta3, kräkningar

Vanliga

Dyspepsi, flatulens

Lever och gallvägar

Vanliga

Förhöjda transaminaser4

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga

Hudutslag5

Vanliga

Klåda6

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga

Muskelvärk

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga

Trötthet

Undersökningar

Vanliga

Förhöjt kreatinin i blodet, förhöjt kreatinfosfokinas i blodet

1Beräknat på basis av säkerhetsdata från 570 studiedeltagare (n=370 i en fas III-studie [BRIGHTE] vecka 144, och n=200 i en fas II-studie med genomsnittlig duration på 174 veckor).

2Inkluderar inflammatorisk immunreaktiveringsrespons i centrala nervsystemet och immunrekonstitutionssyndrom.

3Inkluderar bukbesvär, buksmärta och övre buksmärta.

4Inkluderar förhöjningar av ALAT, ASAT, leverenzymer och transaminaser.

5Inkluderar hudutslag, erytematöst hudutslag, generaliserat hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulöst hudutslag, papulöst hudutslag, kliande hudutslag och vesikulärt hudutslag.

6Inkluderar klåda och generaliserad klåda.


Beskrivning av valda biverkningar


Förändrade laboratorievärden 

Efter behandling med fostemsavir observerades förhöjningar av kreatinfosofokinas (CK) som i de flesta fall var milda eller måttliga. Dessa förändringar var sällan associerade med muskuloskeletala besvär och anses inte vara kliniskt betydelsefulla.


Kliniskt betydelsefulla förhöjningar av serumkreatinin har främst förekommit hos patienter med identifierbara riskfaktorer för nedsatt njurfunktion, inklusive anamnes på njursjukdom och/eller samtidiga läkemedel med känd kreatininförhöjande effekt. Något orsakssamband mellan fostemsavir och förhöjt serumkreatinin har inte fastställts.


De asymtomatiska förhöjningarna av kreatinin, kreatinfosfokinas och leverenzymer var i de flesta fall av grad 1 eller 2 och krävde inte behandlingsavbrott.


Förhöjningar av direkt (konjugerat) bilirubin har observerats efter behandling med fostemsavir. Fall av klinisk betydelse var mindre vanliga och påverkades av faktorer i form av interkurrenta allvarliga episoder av komorbiditet som inte hade något samband med studiebehandlingen (t.ex. sepsis, kolangiokarcinom eller andra komplikationer till samtidig viral hepatitinfektion). I övriga rapporter var förhöjningar av direkt bilirubin (utan klinisk gulsot) typiskt övergående, uppstod utan förhöjda levertransaminaser och avklingade under fortsatt behandling med fostemsavir.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av fostemsavir. I händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas för tecken eller symtom på biverkningar och ges lämplig symtomatisk behandling. Understödjande standardbehandling ska sättas in efter behov, däribland monitorering av vitalparametrar liksom observation av patientens kliniska status. Eftersom temsavir i hög grad binds till plasmaproteiner kan det sannolikt inte elimineras i någon större utsträckning med dialys.


Den fortsatta behandlingen ska ges enligt kliniska indikationer eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, där sådan finns.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, övriga virushämmande medel, ATC-kod: J05AX29.


Verkningsmekanism


Fostemsavir är en prodrug, utan signifikant antiviral aktivitet, som hydrolyseras till den aktiva formen, temsavir, vid klyvning av en fosfonooximetylgrupp in vivo (se avsnitt 5.2). Temsavir binder direkt till gp120-subenheten i glykoprotein 160 i hiv-virusets hölje och hämmar selektivt interaktionen mellan viruset och cellernas CD4-receptor. Därmed hindras viruset från att internaliseras i och infektera värdceller.


Farmakodynamisk effekt


Antiviral aktivitet i cellodling

Temsavir uppvisar varierande aktivitet mot flera hiv-1-subtyper. Temsavirs IC50-värde varierade mellan 0,1 och >2000 nM mot kliniska isolat av subtyperna A, B, B', C, D, F, G och CRF01_AE i perifera mononukleära blodceller (PBMC). Temsavir var inte aktivt mot hiv‑2. Temsavir är inte aktivt mot grupp O och grupp N p.g.a. höga frekvenser av polymorfism S375H (98 %) och S375M/M426L/M434I (100 %) (se avsnitt 4.4).


Mot en panel med 1337 kliniska isolat testade med PhenoSense Entry assay var genomsnittligt IC50-värde 1,73 nM (intervall 0,018 till >5000 nM). Testade isolat inkluderade subtyp B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) och CRF01_AE (n=5). Subtyp CRF01_AE var associerad med högre IC50-värden (5/5 isolat med IC50-värden för temsavir >100 nM). CRF01_AE anses vara naturligt resistens mot temsavir baserat på tillgänglig data, p.g.a. förekomsten av polymorfism vid positionerna S375H och M475I (se nedan).


Antiviral aktivitet vid kombination med andra antivirala medel

Vid testning av temsavir in vitro observerades ingen antagonism med abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovirdisoproxil, zidovudin, efavirenz, nevirapin, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, enfuvirtid, maravirok, ibalizumab, delavirdin, rilpivirin, darunavir, dolutegravir och raltegravir. Dessutom har antivirala läkemedel utan inneboende aktivitet mot hiv (entekavir, ribavirin) ingen synbar effekt på temsavirs aktivitet.


Resistens in vitro

Seriepassage av laboratoriestammarna LAI, NL4-3 och Bal, i stigande koncentrationer av temsavir under 14 till 49 dagar, resulterade i gp120-substitutioner vid L116, A204, M426, M434 och M475. Fenotyper av rekombinanta LAI-virus innehållande temsavirselekterade substitutioner undersöktes. Dessutom utvärderades fenotyper av virus med substitutioner vid position S375 som identifierades i prover tagna före behandling i kliniska studier av fostemsavir. De fenotyper av dessa som ansågs kliniskt relevanta återfinns i tabellen nedan (tabell 3).


Tabell 3: Fenotyper av rekombinanta LAI-virus innehållande kliniskt relevanta gp120‑substitutioner

Substitutioner

Fold-change (FC) jämfört med EC50 för vildtyp

Frekvens i 2018 LANL-database
%

Vildtyp

1

-

S375H

48

10,71

S375I

17

1,32

S375M

47

1,17

S375N

1

1,96

S375T

1

8,86

S375V

5,5

-

S375Y

>10000

0,04

M426L

81

5,33

M426V

3,3

0,31

M434I

11

10,19

M434T

15

0,55

M475I

4,8

8,84

M475L

17

0,09

M475V

9,5

0,12

Anm.: Fenotyperna med substitutioner vid L116 och A204 har uteslutits från tabellen eftersom de inte anses vara kliniskt relevanta.


Temsavir förblev aktivt mot laboratorieframställda CD4-oberoende virus.


Korsresistens

Det fanns ingen evidens för korsresistens mot representativa substanser i andra klasser av antiretrovirala (ARV) läkemedel. Temsavir behöll vildtyp‑aktivitet mot virus resistenta mot INSTI (raltegravir), NNRTI (rilpivirin och efavirenz), NRTI (abakavir, lamivudin, tenofovir och zidovudin) och PI (atazanavir och darunavir). Dessutom bibehöll abakavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirin, atazanavir, darunavir och raltegravir aktivitet mot virus muterade i specifika positioner som korrelerar till minskad känslighet för temsavir (S375M, M426L, eller M426L plus M475I).


Ingen korsresistens observerades mellan temsavir och maravirok eller enfuvirtid. Temsavir var aktivt mot virus med resistens mot enfuvirtid. Vissa CCR5‑tropa, maravirokresistenta virus uppvisade minskad känslighet för temsavir, men det fanns ingen absolut korrelation mellan maravirokresistens och minskad känslighet för temsavir. Maravirok och enfuvirtid behöll aktivitet mot virushöljen från kliniska isolat som hade minskad känslighet för temsavir och innehöll substitutionerna S375H, M426L, eller M426L plus M475I från fas IIa-studien (206267).


Temsavir var aktivt mot flera ibalizumabresistenta virus. Ibalizumab behöll aktivitet mot virus muterade i specifika mutationer (S375M, M426L, eller M426L plus M475I) som korrelerar till minskad känslighet för temsavir. I BRIGHTE identifierades hiv‑1 gp120 E202 som en sällsynt behandlingsrelaterad substitution som kan minska känsligheten för temsavir och, beroende på höljets sekvenskontext, även kan leda till minskad känslighet för ibalizumab.


Virologiskt svar vid dag 8 per genotyp och fenotyp i BRIGHTE

Gp120 resistens‑associerade polymorfismers (RAPs) effekt på svaret av funktionell monoterapi med fostemsavir vid dag 8 utvärderades i fas III-studien (BRIGHTE [205888]) på uttalat behandlingserfarna vuxna deltagare. Förekomsten av gp120-RAPs vid nyckel-positionerna S375, M426, M434, eller M475 var associerat med en generellt lägre minskning av hiv‑1 RNA och färre deltagare som uppnådde >0,5 log10 sänkning av hiv‑1 RNA jämfört med deltagare utan ändringar i dessa positioner (se tabell 4).


Fold change av känslighet för temsavir i deltagar‑isolaten vid screening var högst variabla och sträckte sig från 0,06 till 6651. Effekten av att screena fostemsavir‑fenotyp på respons av >0,5 log10‑minskning vid dag 8 värderades i ITT-E populationen (tabell 5). Även om det förefaller finnas en trend mot minskat kliniskt svar vid högre IC50-värden för temsavir, går det således inte att tillförlitligt prediktera effektresultatet för den aktuella populationen på basis av denna baslinjesvariabel.


Tabell 4: Virologisk svarskategori dag 8 (randomiserad kohort) vid närvaro av gp120 resistens‑associerade polymorfismer (RAPs) vid baslinjen – ITT-E-population











n

Randomiserad kohort fostemsavir

600 mg 2 ggr/dag

(N=203)
n (%)

Svarskategoria





Saknasb

>1,0 log10

>0,5 till 1,0 log10

0,5 log10

n

203

93

38

64

8

Sekvenserad

194





Inga gp120‑RAPs (vid fördefinierade platser)

106

54 (51)

25 (24)

24 (23)

3 (3)

Fördefinierade gp120‑RAPs (S375H/I/M/N/T, M426L, M434Im N475I)

88

36 (41)

12 (14)

37 (42)

3 (3)

S375

S375H/I/M/N/T

S375H

S375M

S375N


64

1

5

22


29 (45)

0

1 (20)

10 (45)


9 (14)

0

0

3 (14)


23 (36)

1 (100)

4 (80)

8 (36)


3 (5)

0

0

1 (5)

M426L

22

7 (32)

3 (14)

12 (55)

0

M434I

9

5 (56)

0

4 (44)

0

M475I

1

0

0

1 (100)

0

1 gp120 RAPs

80

31 (39)

12 (15)

34 (43)

3 (4)

1 gp120 RAPs

8

5 (63)

0

3 (38)

0

a. Förändring av hiv-1-RNA (log10 kopior/ml) från dag 1 till dag 8, n (%).

b. Studiedeltagare för vilka virologisk svarskategori dag 8 inte kunde utvärderas på grund av avsaknad av hiv-1-RNA dag 1 eller dag 8, n (%).

Anm.: S375Y ingick inte i listan över fördefinierade substitutioner för analys i fas 3-studien. Den identifierades dock senare som en ny polymorfism och visades avsevärt minska känsligheten för temsaviri ett LAI-hölje in vitro.

RAPs = Resistens‑associerade polymorfismer


Tabell 5: Virologisk svarskategori vid dag 8 (randomiserad kohort) utifrån fenotyp vid baslinjen – ITT‑E‑population

Baslinje temsavir IC50 fold change (FC)‑kategori

Virologiskt svar vid day 8
(>0.5 log10 minskning av hiv‑1 RNA från dag 1 till day 8)
n=203

IC50 FC‑värde ej rapporterat

5/9 (56 %)

0-3


96/138 (70 %)

>3-10

11/13 (85 %)

>10-200

12/23 (52 %)

>200

7/20 (35 %)


Antiviral aktivitet mot subtyp AE

Inom hiv-1-grupp M visade temsavir avsevärt minskad aktivitet mot isolat av subtyp AE. Rukobia rekommenderas inte för användning vid behandling av infektioner orsakade av hiv‑1 grupp M subtyp CRF01_AE-stammar. Genotypning av subtyp AE virus identifierade polymorfismer vid positionerna S375H och M475I på gp120, vilka har associerats med sänkt känslighet för fostemsavir. Subtyp AE är en dominerande subtyp i sydost‑asien, men den är inte frekvent förekommande på andra platser.


Två studiedeltagare i den randomiserade kohorten hade virus av subtyp AE vid screening. En studiedeltagare (EC50 FC >4,747 och gp120-substitutioner vid S375H och M475I vid baslinjen) svarade inte på fostemsavir dag 8. Den andra studiedeltagaren (EC50 FC 298 och gp120-substitution vid S375N vid baslinjen) fick placebo under funktionell monoterapi. Båda studiedeltagarna hade hiv-RNA <40 kopior/ml vecka 96 under behandling med fostemsavir plus OBT (optimerad bakgrundsterapi) som inkluderade dolutegravir.


Uppkomst av resistens in vivo

Procentandelen randomiserade studiedeltagare som drabbades av virologisk svikt till och med analysen vecka 96 var 25 % (69/272) i den randomiserade kohorten (tabell 6). Totalt hade 50 % (26/52) av virus hos de utvärderbara deltagarna med virologisk svikt i den randomiserade kohorten nytillkomna gp120-genotypiska substitutioner vid fyra nyckelområden (S375, M426, M434 och M475).


Medianvärdet för temsavirs EC50 FC vid svikt i randomiserade, utvärderbara, deltagar‑isolat med nytillkomna gp120‑substitutioner var 1 755‑faldig vid position 375, 426, 434 eller 475 (n = 26) vilket ska jämföras med 3‑faldig för isolat utan nytillkomna gp120-subsitutioner vid dessa positioner (n = 26).


Av de 25 utvärderbara studiedeltagare i den randomiserade kohorten med viral svikt och nytillkomna substitutioner vid S375N och M426L samt (mindre frekvent) S375H/M, M434I och M475I, hade 88 % (22/25) temsavir på IC50 FC-kvot >3 (FC-kvoten är temsavir IC50 FC under behandling i jämförelse med baslinjen).


Överlag, hos patienter med virologisk svikt i den randomiserade kohorten så uttryckte 21/69 (30 %) av virusisolaten hos dessa patienter genotypisk eller fenotypisk resistens till minst ett läkemedel ur OBT vid screening, och vid fallen med viral svikt hade 48 % (31/64) av virusisolaten uppkomst av resistens mot minst ett läkemedel ur OBT (data efter baslinjen).


I den icke‑randomiserade kohorten observerades viral svikt hos 51 % (50/99) till och med vecka 96 (tabell 6). Medan andelen virus med gp120 resistens‑associerade substitutioner vid screening var liknande mellan patienter i de randomiserade och icke-randomiserade kohorterna, så var andelen av virusisolat med framträdande gp120 resistens‑associerade substitutioner vid tiden för viral svikt högre hos den icke‑randomiserade kohorten (75 % mot 50 %). Temsavirs median‑EC50 FC vid svikt hos icke‑randomiserade, utvärderbara deltagar‑isolat vid framträdande substitutioner vid positionerna 375, 426, 434 och 475 (n = 33) var 4 216‑faldigt. I kontrast var det en 402‑faldig FC för isolater utan substitutioner vid dessa positioner (n = 11).


Av de 32 utvärderbara fallen av viral svikt i den icke‑randomiserade kohorten med framträdande substitutioner S375N och M426L samt (mindre frekvent) S375H/M, M434I och M475I, hade 91 % (29/30) temsavir på IC50 FC-kvot > 3‑faldig.


Överlag, hos patienter med virologisk svikt i den icke‑randomiserade kohorten så uttryckte 45/50 (90 %) av virusisolaten hos dessa patienter genotypisk eller fenotypisk resistens till minst ett läkemedel ur OBT vid screening, och vid fallen med viral svikt hade 55 % (27/49) av virusisolaten framträdande resistens mot minst ett läkemedel ur OBT (data efter baslinjen).


Tabell 6: Viral svikt under BRIGHTE‑prövningen


Randomiserad kohort total

Icke‑randomiserad kohort total

Antal fall med viral svikt

69/272 (25 %)

50/99 (51 %)

Viral svikt med tillgänglig gp120‑data vid baslinjen

68/272 (25%)

48/99 (48 %)

Med baslinje EN RAPs

42/68 (62%)

26/48 (54 %)

Viral svikt med gp120‑data efter baslinjen

52

44

Med någon uppkomst av EN RASa

26/52 (50 %)

33/44 (75 %)

Med framträdande EN RASb

25/52 (48 %)

32/44 (73 %)

S375H

1/52 (2 %)

2/44 (5 %)

S375M

1/52 (2 %)

3/44 (7 %)

S375N

13/52 (25 %)

17/44 (39 %)

M426L

17/52 (33 %)

21/44 (48 %)

M434I

5/52 (10 %)

4/44 (9 %)

M475I

6/52 (12 %)

5/44 (11 %)

Med EN RAS och med temsavir IC50 fold change‑kvot >3-faldigb,c

22/52 (42 %)

29/44 (66 %)

Utan EN RAS och med temsavir IC50 fold change‑kvot >3-faldigc

3/52 (6 %)

2/44 (5 %)

EN RAPs = Hölj‑resistens‑associerade polymorfismer; EN RAS = Hölj‑resistens‑associerade substitutioner.

a. Substitutioner vid positionerna: S375, M426, M434, M475.

b. Substitutioner: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.

c. Temsavir IC50 fold change‑kvot >3-faldigt faller utanför vanlig variabilitet som observeras i PhenoSense Entry assay.


Effekter på EKG


I en randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad, dubbelblind, grundlig överkorsningsstudie av QTc‑intervall fick 60 friska deltagare oralt administrerat placebo, fostemsavir 1200 mg en gång dagligen, fostemsavir 2400 mg två gånger dagligen och moxifloxacin 400 mg (aktiv kontroll) i en slumpvis sekvens. Fostemsavir 1200 mg administrerat en gång dagligen, hade inte någon kliniskt betydelsefull påverkan på QTc-intervallet emedan maximal, genomsnittlig, tidsmatchad (2-sidig 90 % övre konfidensgräns), placebojusterad QTc-förändring från baslinjen baserad på Fridericias korrektionsmetod (QTcF) var 4,3 (6,3) millisekunder (dvs. under tröskeln för kliniskt betydelsefull förändring på 10 millisekunder). Fostemsavir 2400 mg administrerat två gånger dagligen, i 7 dagar var emellertid associerat med en kliniskt betydelsefull förlängning av QTc-intervallet emedan den maximala, genomsnittliga, tidsmatchade (2-sidig 90 % övre konfidensgräns), placebojusterade förändringen av QTcF-intervallet från baslinjen var 11,2 (13,3) millisekunder. Administrering vid steady-state av 600 mg fostemsavir två gånger dagligen resulterade i ett genomsnittligt Cmax för temsavir som var cirka 4,2-faldigt lägre än den temsavirkoncentration som förutses förlänga QTcF-intervallet med 10 millisekunder (se avsnitt 4.4).


Klinisk effekt


Effekten av fostemsavir hos hiv-infekterade, uttalat behandlingserfarna vuxna patienter bygger på data från en delvis randomiserad, internationell, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie BRIGHTE 205888, utförd på 371 uttalat behandlingserfarna hiv-1-infekterade patienter med resistens mot flera läkemedelsklasser. Alla studiedeltagare skulle vid baslinjen ha en virusmängd på minst 400 kopior/ml och ≤2 klasser av ARV‑läkemedel kvar på grund av resistens, intolerabilitet, kontraindikation eller andra säkerhetsaspekter.


Vid screening hade studiedeltagarna i den randomiserade kohorten ett, men inte mer än två, fullt aktiva och tillgängliga ARV som kunde kombineras som del i en effektiv bakgrundsregim. Utöver den pågående, sviktande regimen fick 272 studiedeltagare antingen blindat fostemsavir 600 mg två gånger dagligen (n=203) eller placebo (n=69) i 8 dagars funktionell monoterapi. Efter dag 8 fick de randomiserade studiedeltagarna fostemsavir, 600 mg två gånger dagligen, ej blindat, plus OBT. Den randomiserade kohorten ger primär evidens för fostemsavirs effekt.


I den icke-randomiserade kohorten behandlades 99 studiedeltagare, för vilka det inte fanns några fullt aktiva, godkända läkemedel tillgängliga vid screening, med fostemsavir 600 mg två gånger dagligen, ej blindat, plus OBT, från dag 1 och framåt. Läkemedelskandidat(er) fick användas som komponent i OBT.


Tabell 7: Sammanfattning av demografi och karakteristika vid baslinjen i BRIGHTE-studiens ITT-E-population


Randomiserad kohort

Icke-randomiserad kohort
FTR 600 mg 2 ggr/d
(N=99)

TOTALT
(N=371)

Placeboa
(N=69)

FTR
600 mg 2 ggr/d
(N=203)

Totalt
(N=272)

Kön, n (%)

Man

57 (83)

143 (70)

200 (74)

89 (90)

289 (78)

Ålder (årb)

Median

45,0

48,0

48,0

50,0

49,0

≥65, n (%)

1 (1)

9 (4)

10 (4)

2 (2)

12 (3)

Etnicitet, n (%)

Ljushyad

48 (70)

137 (67)

185 (68)

74 (75)

259 (70)

Hiv-1-RNA (log10 kopior/ml) vid baslinjen

Median

4,6

4,7

4,7

4,3

4,6

CD4+ vid baslinjen (celler/mm3)

Median

100,0

99,0

99,5

41,0

80,0

CD4+ vid baslinjen (celler/mm3), n (%)

<20

17 (25)

55 (27)

72 (26)

40 (40)

112 (30)

<200

49 (71)

150 (73)

199 (72)

79 (79)

278 (75)

AIDS-anamnes, n (%)c






Ja

61 (88)

170 (84)

231 (85)

89 (90)

320 (86)

Antal år med hiv-behandling, n (%)

>15

40 (58)

142 (69)

182 (67)

80 (81)

262 (70)

Antal tidigare ART-regimer (inklusive pågående, sviktande regim) n (%)

5 eller fler

57 (83)

169 (83)

226 (83)

90 (91)

316 (85)

Antal fullt aktiva läkemedel i ursprunglig OBT, n (%)

0

1 (1)

15 (7)

16 (6)

80 (81)

96 (26)

1

34 (49)

108 (53)

142 (52)

19 (19)d

161 (43)

2

34 (49)

80 (39)

114 (42)

0

114 (31)

Antal med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion i anamnesen

n (%)

6 (9)

15 (7)

21 (8)

8 (9)

29 (8)

a. Studiedeltagare randomiserade till placebogruppen fick fostemsavir 600 mg 2 ggr/d under den öppna fasen.

b. Ålder tillskrivs när fullständigt födelsedatum inte finns att tillgå.

c. AIDS i anamnesen = Ja om studiedeltagaren hade ett nadir CD4+-värde <200 celler/mm3, eller om svaret på ”Har studiedeltagaren AIDS?” är ”Ja” i CRF för sjukdomshistoria.

d. N=15 (15 %) fick ibalizumab, som var en läkemedelskandidat när BRIGHTE-studien påbörjades.


Analysen för det primära effektmåttet, baserad på den justerade, genomsnittliga minskningen av hiv-1-RNA från dag 1 till dag 8 i den randomiserade kohorten, visade att fostemsavir var överlägset placebo (minskning med 0,79 respektive 0,17 log10, p<0,0001, ITT-E-[Intent To Treat-Exposed]-population) (tabell 8).


Tabell 8: Log10-förändring av hiv-1-RNA i plasma (kopior/ml) från dag 1 till dag 8 (randomiserad kohort) i BRIGHTE-studien – ITT-E-population

Randomiserad behandling

n

Justerat medelvärdea
(95 % CI)

Skillnadb
(95 % CI)

p-värdec

Placebo

69

-0,166
(-0,326; -0,007)

-

-

Fostemsavir 600 mg

två gånger dagligen 

201d

-0,791
(-0,885; -0,698)

-0,625
(-0,810; -0,441)

<0,0001


  1. Medelvärde justerat med log10 hiv-1-RNA,dag 1

  2. Skillnad: fostemsavir – placebo.

  3. Genomsnittlig förändring av virusmängd från baslinjen (fostemsavir = placebo). Anm.: p-värde från Levene´s Test of Homogeneity of variance 0,2082.

  4. Två studiedeltagare (båda i fostemsavirarmen) för vilka hiv-1-RNA-värden på dag 1 saknades inkluderades inte i analysen.


Dag 8 hade 65 % (131/203) och 46 % (93/203) av studiedeltagarna en minskning i virusmängden från baslinjen på >0,5 log10 kopior/ml respektive >1 log10 kopior/ml i fostemsavirgruppen jämfört med 19 % (13/69) respektive 10 % (7/69) av studiedeltagarna i placebogruppen.

Enligt subgruppsanalysen uppnådde fostemsavirbehandlade, randomiserade studiedeltagare med hiv-1-RNA vid baslinjen >1 000 kopior/ml en medianminskning i virusmängd på 1,02 log10 kopior/ml dag 8 jämfört med en minskning på 0,00 log10 kopior/ml hos studiedeltagare behandlade med placebo.


Medianförändringen av hiv-1-RNA log10 kopior/ml från dag 1 till dag 8 för funktionell monoterapi med FTR var liknande hos studiedeltagare med virus av subtyp B och icke-B-subtyp (F1, BF1 och C). Vid dag 8 observerades ett mindre uttalat mediansvar hos subtyperna A1 (n=2) och AE (n=1) men urvalsstorleken var begränsad (tabell 9).


Tabell 9: Förändring av hiv-1-RNA (log10 kopior/ml) från dag 1 till dag 8 per hiv-subtyp vid baslinjen

Randomiserad kohort FTR 600 mg 2 ggr/dag (N=203)


Förändring av hiv-1-RNA i plasma (log10 kopior/ml) från dag 1 till dag 8

Hiv-subtyp vid baslinjen

n

Medel

SD

Median

Q1

Q3

Min.

Max.

n

199a

-0,815

0,7164

-0,877

-1,324

-0,317

-2,70

1,25

B

159a

-0,836

0,7173

-0,923

-1,360

-0,321

-2,70

1,25

F1

14

-0,770

0,6478

-0,760

-1,287

-0,417

-1,61

0,28

BF1

10

-0,780

0,5515

-0,873

-1,074

-0,284

-1,75

-0,01

C

6

-0,888

0,6861

-0,823

-1,155

-0,558

-2,02

0,05

A1

2

-0,095

0,3155

-0,095

-0,318

0,128

-0,32

0,13

AE

1

0,473


0,473

0,473

0,473

0,47

0,47

Övrigab

7

-0,787

1,0674

-1,082

-1,529

-0,034

-2,11

1,16

Anm.: FTR-monoterapi avser funktionell monoterapi där FTR ges mot bakgrund av sviktande ARV-behandling.

a. Antal studiedeltagare med data tillgängliga både för dag 1 och dag 8.

b. Övriga inkluderar (n): ej analyserbar/ej rapporterad (1), G (2); rekombinant virus/blandningar (4).


Virologiskt resultat enligt snapshotanalys av ITT-E-populationen vecka 24, 48 och 96 visas i tabell 10 och 11 för den randomiserade respektive den icke-randomiserade kohorten.


Tabell 10: Virologiska resultat (hiv-1-RNA <40 kopior/ml) vecka 24, 48 och 96 med fostemsavir (600 mg två gånger dagligen) plus optimerad bakgrundsbehandling (randomiserad kohort) i BRIGHTE-studien (ITT-E-population, snapshotalgoritm)


Fostemsavir 600 mg två gånger dagligen

Vecka 24

(N = 272)

Vecka 48

(N = 272)

Vecka 96

(N = 272)

Hiv-1-RNA <40 kopior/ml

53 %

54 %

60 %

Hiv-1-RNA ≥40 kopior/ml

40 %

38 %

30 %

Data i fönstret inte <40 kopior/ml

32 %

26 %

12 %

Avbröt på grund av bristande effekt

<1 %

2 %

4 %

Avbröt av andra skäl medan icke-supprimerad

1 %

3 %

6 %

Förändring av ART-regim

6 %

7 %

8 %

Inga virologiska data

7 %

8 %

10 %

Orsaker




Avbröt studien/studieläkemedlet på grund av biverkning eller död 

4 %

5 %

6 %

Avbröt studien/studieläkemedlet av andra skäl

2 %

3 %

3 %

Data saknas för fönstret men kvar i studien

1 %

<1 %

2 %

Hiv-1-RNA <40 kopior/ml per kovariat vid baslinjen n/N (%)

Virusmängd i plasma vid baslinjen (kopior/ml)




<100 000

116 / 192 (60 %)

118 / 192 (61 %)

124 / 192 (65 %)

≥100 000

28 / 80 (35 %)

28 / 80 (35 %)

39 / 80 (49 %)

CD4+ vid baslinjen (celler/mm3)




<20 

23 / 72 (32 %)

25 / 72 (35 %)

33 / 72 (46 %)

20 till <50 

12 / 25 (48 %)

12 / 25 (48 %)

14 / 25 (56 %)

50 till <200 

59 / 102 (58 %)

59 / 102 (58 %)

62 / 102 (61 %)

≥200

50 / 73 (68 %)

50 / 73 (68 %)

54 / 73 (74 %)

Antal fullt aktiva och tillgängliga antiretrovirala (ARV) klasser i initial OBT




0*

5 / 16 (31 %)

5 / 16 (31 %)

3 / 16 (19 %)

1

80 / 142 (56 %)

82 / 142 (58 %)

92 / 142 (65 %)

2

59 / 114 (52 %)

59 / 114 (52 %)

68 / 114 (60 %)

Svar med DTG som komponent i OBT




DTG

129/229 (56 %)

127/229 (55 %)

146/229 (64 %)

DTG (en gång dagligen)

35/58 (60 %)

34/58 (59 %)

40/58 (69 %)

DTG (två gånger dagligen)

94/171 (55 %)

93/171 (54 %)

106/171 (62 %)

Inget DTG

15/43 (35 %)

19/43 (44%)

17/43 (40%)

Svar med DTG och DRV som komponent i OBT




DTG och DRV

68/117 (58 %)

60/117 (51 %)

75/117 (64 %)

Med DTG, utan DRV

61/112 (54 %)

67/112 (60 %)

71/112 (63 %)

Utan DTG, med DRV

5/17 (29 %)

8/17 (47 %)

8/17 (47 %)

Utan DTG eller DRV

10/26 (38 %)

11/26 (42 %)

9/26 (35 %)

Kön




Man

104 / 200 (52 %)

102 / 200 (51 %)

118 / 200 (59 %)

Kvinna

40 / 72 (56 %)

44 / 72 (61 %)

45 / 72 (63 %)

Etnicitet




Ljushyad

90 / 185 (49 %)

92 / 185 (50 %)

103 / 185 (56 %)

Mörkhyad eller afroamerikan/annan

54 / 87 (62 %)

54 / 87 (62 %)

60 / 87 (69 %)

Ålder (år)




<50

81 / 162 (50 %)

81 / 162 (50 %)

96 / 162 (59 %)

≥50

63 / 110 (57 %)

65 / 110 (59 %)

67 / 110 (61 %)

N = Antal patienter i den randomiserade kohorten.

OBT = Optimerad bakgrundsterapi; DRV = Darunavir, DTG = Dolutegravir

* Inkluderar studiedeltagare som aldrig påbörjade OBT, felaktigt tilldelades den randomiserade kohorten eller hade en eller fler aktiva ARV-läkemedel tillgängliga vid screening men inte använde dessa som komponent i initial OBT.


I den randomiserade kohorten uppnåddes virusmängd <200 hiv-1-RNA-kopior/ml hos 68 %, 69 % och 64 % av studiedeltagarna vecka 24, 48 respektive 96. Vid dessa tidpunkter var andelen studiedeltagare med virusmängd <400 hiv-1-RNA-kopior/ml 75 %, 70 % respektive 64 % (ITT-E, snapshotalgoritm). Genomsnittliga förändringar i antal T-celler från baslinjen fortsatte att öka över tid (dvs. 90 celler/mm3 vecka 24, 139 celler/mm3 vecka 48 och 205 celler/mm3 vecka 96). Baserat på en subanalys i den randomiserade kohorten hade studiedeltagarna med det minsta antalet CD4+ T-celler vid baslinjen (<20 celler/mm3) en likartad ökning av antalet CD4+-celler över tid jämfört med studiedeltagare med större antal CD4+ T-celler vid baslinjen (>50, >100, >200 celler/mm3).


Tabell 11 Virologiska resultat (hiv-1-RNA <40 kopior/ml) vecka 24, 48 och 96 med fostemsavir (600 mg två gånger dagligen) plus optimerad bakgrundsbehandling (icke‑randomiserad kohort) i BRIGHTE-studien (ITT-E-population, snapshotalgoritm)


Fostemsavir 600 mg två gånger dagligen

Vecka 24

(N = 99)

Vecka 48

(N = 99)

Vecka 96

(N = 99)

Hiv-1-RNA <40 kopior/ml

37 %

38 %

37 %

Hiv-1-RNA ≥40 kopior/ml

55 %

53 %

43 %

Data i fönstret inte <40 kopior/ml

44 %

33 %

15 %

Avbröt på grund av bristande effekt

0 %

2 %

3 %

Avbröt av andra skäl medan icke-supprimerad

2 %

3 %

6 %

Förändring av ART-regim

8 %

14 %

19 %

Inga virologiska data

8 %

9 %

19 %

Orsaker




Avbröt studien/studieläkemedlet på grund av biverkning eller död

4 %

7 %

14 %

Avbröt studien/studieläkemedlet av andra skäl

0 %

2 %

4 %

Data saknas för fönstret men kvar i studien

4 %

0 %

1 %


I den icke-randomiserade kohorten (studiedeltagare utan några fullt aktiva och godkända ARVs vid screening) var andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA <200 kopior/ml 42 %, 43 % och 39 %, och andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA <400 kopior/ml var 44 %, 44 % och 40 % vecka 24, 48 respektive 96 (ITT-E, snapshotalgoritm). Genomsnittliga förändringar i antalet CD4+-celler vid baslinjen ökade över tid: 41 celler/mm3 vecka 24, 64 celler/mm3 vecka 48 och 119 celler/mm3 vecka 96.


Pediatrisk population


Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Rukobia för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hivinfektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2)

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för temsavir efter administrering av fostemsavir är likartad för friska och hiv-1-infekterade personer. Hos hiv-1-infekterade patienter låg den interindividuella variabiliteten (%CV) i Cmax och AUC för temsavir i plasma på 20,5 ‑ 63 % och i Cτ på 20 ‑ 165 %. Den interindividuella variabiliteten i oralt clearance och oral central distributionsvolym beräknad från en populationsfarmakokinetisk analys av friska deltagare i valda fas 1-studier och hivinfekterade patienter var 43 % respektive 48 %.


Absorption


Fostemsavir är en prodrug som metaboliseras till temsavir via alkaliskt fosfatas i tunntarmlumens yta och kan generellt inte påvisas i plasma efter oral administrering. Den aktiva formen, temsavir, absorberas snabbt med en mediantid till maximala plasmakoncentrationer (Tmax) på 2 timmar efter dosering (i fasta). Temsavir absorberas genom tunntarmen och cekum/proximala colon ascendens.


Farmakokinetiska parametrar efter flera orala doser av fostemsavir 600 mg två gånger dagligen hos hiv-1-infekterade, vuxna studiedeltagare visas i tabell 12.


Tabell 12: Farmakokinetiska parametrar för temsavir efter upprepad oral administrering av fostemsavir 600 mg två gånger dagligen

Farmakokinetiska parametrar

Geometriskt medelvärdea 

Cmax (μg/ml)

1,77 (39,9)

AUC (μg*timme/ml)

12,90 (46,4)

C12 (μg/ml)

0,478 (81,5)

a. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser med eller utan föda, i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

CV = Variationskoefficient.


Temsavirs absoluta biotillgänglighet var 26,9 % efter oral administrering av en 600 mg-dos fostemsavir.


Effekt av föda


Temsavirs biotillgänglighet (AUC) påverkades inte av en standardmåltid (cirka 423 kcal, 36 % fett) men ökade med 81 % vid administrering med en fettrik måltid (cirka 985 kcal, 60 % fett) vilket inte anses vara kliniskt signifikant. Oavsett kalori- och fettinnehåll hade föda ingen påverkan på Cmax för temsavir i plasma.


Distribution


Temsavir binds till 88 % till humana plasmaproteiner baserat på in vivo-data. Humant serum albumin står för merparten av temsavirs plasmaproteinbindning hos människa. Distributionsvolymen för temsavir vid steady-state (Vss) efter intravenös administrering beräknas vara 29,5 l. Kvoten totalt radiokol Cmax i blod:plasma var cirka 0,74, vilket tyder på en minimal association mellan temsavir eller dess metaboliter och röda blodkroppar. Den fria fraktionen av temsavir i plasma var cirka 12 till 18 % hos friska personer, 23 % hos personer med grav leverfunktionsnedsättning, 19 % hos personer med grav njurfunktionsnedsättning och 12 % hos hiv-1-infekterade patienter. 


Metabolism


In vivo metaboliseras temsavir primärt via esterasmedierad hydrolys (36,1 % av den administrerade dosen) och sekundärt via CYP3A4-medierade oxidativa (21,2 % av den administrerade dosen) vägar. Andra icke-CYP3A4-metaboliter står för 7,2 % av den administrerade dosen. Glukuronidering är en mindre väg (<1 % av den administrerade dosen).


Temsavir metaboliseras i hög grad, vilket framgår av det faktum att endast 3 % av den administrerade dosen återvinns i urin och feces hos människa. Temsavir biotransformeras till två dominerande cirkulerande metaboliter, BMS-646915 (en produkt av hydrolys) och BMS-930644 (en produkt av N-dealkylering).


Interaktioner


Signifikanta interaktioner förväntas inte när fostemsavir administreras samtidigt med substrat för CYP-enzymer, uridindifosfatglukuronosyltransferaser (UGT), P-gp, MRP2 (multidrug resistance protein), BSEP (bile salt export pump), NTCP (sodium taurocholate co-transporting polypeptide), OAT1, OAT3, OCT1 och OCT2 (organiska katjontransportörer) baserat på in vitro- och kliniska läkemedelsinteraktionsdata. Baserat på in vitro-data hämmade temsavir och dess två metaboliter (BMS-646915 och BMS-930644) MATE (multidrug and toxin extrusion protein) 1/2K. Det är osannolikt att denna interaktion har någon klinisk betydelse.


Eliminering


Temsavir har en terminal halveringstid på 11 timmar. Clearance av temsavir i plasma efter intravenös administrering var 17,9 l//tim, och skenbart clearance (CL/F) efter oral administrering var 66,4 l/tim. Efter oral administrering av en 300-mg dos av 14C-märkt fostemsavir i en human massbalansstudie återvanns 51 % och 33 % av radioaktiviteten i urin respektive feces. Baserat på begränsade gallprover i denna studie (3 till 8 timmar efter dosering) stod gallclearance för 5 % av den radioaktiva dosen, vilket tyder på att en del av utsöndringen via feces härrör från biliär utsöndring.


Linjäritet/icke-linjäritet


Efter en dos och upprepad administrering av fostemsavir depottabletter föreföll ökningen av temsavirs exponering i plasma (Cmax och AUC) vara dosproportionell, eller något högre än dosproportionell, hos hiv-1-infekterade studiedeltagare.


Särskilda patientpopulationer


Pediatriska patienter

Farmakokinetiken för temsavir har inte utvärderats hos barn och ungdomar yngre än 18 år.


Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av temsavir på data från hiv-1-infekterade vuxna visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av temsavir.


Farmakokinetiska data för temsavir hos personer över 65 år är begränsade. Äldre patienter kan vara känsligare för läkemedelsinducerad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt 4.4).


Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på exponeringen av temsavir efter en 600 mg dos fostemsavir utvärderades i en öppen studie på 30 deltagare med normal njurfunktion, lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion och personer med terminal njursjukdom på hemodialys (n=6 per grupp). Baserat på kreatininclearance (ml/min) enligt följande: ≤ 60 till ≤ 89 (lätt), ≤ 30 till <60 (måttlig), <30 (grav och terminal njursjukdom på hemodialys), hade nedsatt njurfunktion inte någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiska exponeringsparametrar (Cmax och AUC) för temsavir (totalt och obundet). Genomsnittlig obunden fraktion (fu) av temsavir hos gruppen med gravt nedsatt njurfunktion var uppskattningsvis 58 % högre i jämförelse med gruppen med normal njurfunktion. Regressionsanalysens uppskattade medelvärde ökade för temsavir i plasma (obunden fraktion) Cmax och AUC var ≤15 % samt AUC ≤30 % för grupperna med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. Cmax (bunden och obunden) var lägre än tröskeln för Cmax på en ca 4,2‑faldig ökning (7500 ng/ml) som fastställts baserat på temsavirs dos-respons. Temsavir eliminerades långsamt med hemodialys. Cirka 12,3 % av den administrerade dosen eliminerades under en 4‑timmars dialysbehandling. Hemodialys som påbörjades 4 timmar efter dosering av temsavir var associerad med en ökning av Cmax för totalt temsavir i plasma på i genomsnitt 46 % och en minskning av AUC på i genomsnitt 11 % jämfört med farmakokinetiska parametrar utan hemodialys.


Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på exponeringen av temsavir efter en 600 mg-dos fostemsavir utvärderades i en öppen studie på 30 vuxna deltagare med normal (n=12), lätt (Child-Pugh klass A, n=6), måttlig (Child-Pugh klass B, n=6) och grav (Child-Pugh klass C, n=6) leverfunktionsnedsättning. Hos patienter med lätt till grav leverfunktionsnedsättning ökade exponeringen av obundet och totalt temsavir (Cmax och AUC) med 1,2‑2,2 gånger. Den övre gränsen för tvåsidigt 90 % KI för påverkan av nedsatt leverfunktion på Cmax för totalt och obundet temsavir i plasma var dock lägre än tröskeln för Cmax, uppskattat till en 4,2‑faldig ökning (7500 ng/ml), som fastställts på basis av responsen på temsavirexponering (se avsnitt 5.1, Effekter på EKG).


Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser tyder inte på att kön har någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av temsavir. Av de 764 deltagarna i analysen var 216 (28 %) kvinnor.


Etnicitet

Populationsfarmakokinetiska analyser tyder inte på att etnicitet har någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av temsavir.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Karcinogenes och mutagenes


Varken fostemsavir eller temsavir var mutagent eller klastogent vid in vitro-tester med bakterier och odlade däggdjursceller, eller i en mikrokärnanalys på råtta in vivo. Fostemsavir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta efter oral administrering via sondmatning i upp till 26 respektive 100 veckor.


Reproduktionstoxicitet


Hos råtta påverkades inte hanars fertilitet vid temsavirexponeringar upp till 125 gånger exponeringen hos människa vid RHD trots testikulär och epididymal toxicitet. Honors fertilitet och dräktighet påverkades inte heller negativt vid exponeringar upp till 186 gånger exponeringen hos människa vid RHD. Medan embryofetal exponering påvisades i en separat distributionsstudie på dräktiga råttor med oral administrering av 14C-fostemsavir noterades inga effekter på embryofetal utveckling i dessa arter vid exponeringar upp till 200 gånger exponeringen hos människa vid RHD. Hos kanin påverkades inte heller den embryofetala utvecklingen vid exponeringar upp till 30 gånger exponeringen hos människa vid RHD. Prenatal och postnatal utveckling, inklusive avkommans sexuella mognad och inlärningsminne, påverkades inte hos råtta vid exponeringar upp till 50 gånger exponeringen hos människa vid RHD. Vid maternella exponeringar upp till 130 gånger AUC hos människa vid RHD noterades minskad postnatal viabilitet hos avkomman, troligen på grund av ökad exponering av temsavir via mjölken. Temsavir återfinns i mjölk hos digivande råttor och i blodet hos råttungar som exponeras via mjölk.


Allmäntoxicitet


Fostemsavir har utvärderats i toxicitetsstudier med upprepad dosering till råtta (upp till 26 veckor) och hos hund (upp till 39 veckor). Kardiovaskulära telemetristudier tyder på att både fostemsavir och temsavir förlängde QT-intervallet minimalt hos hund (cirka 8 till 18 millisekunder) vid plasmakoncentrationer av temsavir >2x Cmax vid RHD. Huvudfynden var testikulär toxicitet (degenerering av epitelet i sädeskanaler, minskad rörlighet hos sädesceller och morfologiska förändringar av sädesceller), njurtoxicitet (sänkt pH i urinen, dilatation av njurtubuli, ökad njurvikt och urinvolym), binjuretoxicitet (angiektasi, ökad körtelstorlek och körtelvikt) och levertoxicitet (avlagring av gallpigment i gallkapillärer och avlagring av lipofuscinpigment i Kupfferceller). Dessa fynd observerades endast hos råtta (vid systemiska exponeringar ≥30 gånger exponeringen hos människa vid 600 mg två gånger dagligen baserat på AUC), med undantag av levertoxicitet, som rapporterades hos hund (vid ≥3 gånger högre exponering). Merparten av dessa effekter var durationsberoende och reversibla vid utsättning av behandlingen

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna


Hydroxipropylcellulosa

Hypromellos

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat


Tablettdragering


Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vita burkar av HDPE (högdensitetspolyeten) med barnskyddande lock av polypropen och värmeförsegling överdragen med polyeten. Varje förpackning består av en eller tre burkar innehållande 60 depottabletter vardera.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/20/1518/001

EU/1/20/1518/002

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 4 februari 2021

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2023-09-14

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats htt://www.ema.europa.eu.

Hitta direkt i texten
Av