Fasenra är indicerat som tilläggsunderhållsbehandling till vuxna patienter med svår eosinofil astma, som är otillräckligt kontrollerad trots högdos inhalations­kortikosteroider och långverkande β‑agonister (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling med Fasenra ska initieras av en läkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av svår astma.

Efter adekvat utbildning i subkutan injektionsteknik och utbildning om tecken och symtom på överkänslighetsreaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet) kan patienter utan anamnes på anafylaxi, eller deras vårdare, administrera Fasenra om läkaren bedömer att det är lämpligt, med medicinsk uppföljning efter behov. Självadministrering bör endast övervägas hos patienter som redan har erfarenhet av behandling med Fasenra.

Dosering

Rekommenderad dos av benralizumab är 30 mg som subkutan injektion var 4:e vecka för de första 3 doserna, och därefter var 8:e vecka. Om en injektion missas på det planerade datumet, ska dosering återupptas snarast möjligt med den indicerade doseringsregimen; en dubbel dos får inte administreras.

Fasenra är avsett för långtidsbehandling. Beslut om fortsatt behandling bör fattas minst en gång om året baserat på sjukdomens svårighetsgrad, graden av exacerbationskontroll och antalet eosinofiler i blodet.

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njur- och leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Fasenra för barn och ungdomar i åldern 6 till 17 år har inte fastställts.

Begränsad information för barn i åldern 6 till under 11 år och ungdomar i åldern 12 till 17 år finns i avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Säkerhet och effekt för Fasenra för barn under 6 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Detta läkemedel administreras som en subkutan injektion. 

Den injiceras i lår eller buk. Om sjukvårdspersonal eller vårdare administrerar injektionen kan överarmen också användas. Den får inte injiceras i områden där huden är öm, har blåmärken, är erytematös eller har förhårdnader.

Utförliga instruktioner för administrering med hjälp av förfylld spruta/förfylld injektionspenna finns i ”Bruksanvisningen”.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Astmaexacerbationer

Fasenra ska inte användas för att behandla akuta astmaexacerbationer.

Patienterna ska instrueras att söka läkare om astman förblir okontrollerad eller förvärras efter att behandlingen har påbörjats.

Kortikosteroider

Abrupt utsättning av kortikosteroider efter insättning av Fasenra rekommenderas inte. Reduktion av kortikosteroiddoserna, om lämpligt, ska ske gradvis och under överinseende av en läkare.

Överkänslighetsreaktioner

Akuta systemiska reaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner och överkänslighetsreaktioner (t.ex. urtikaria, papulös urtikaria, utslag) har förekommit efter administrering av benralizumab (se avsnitt Biverkningar). Dessa reaktioner kan uppträda inom några timmar efter administrering men har i vissa fall en fördröjd debut (d.v.s. efter flera dagar).

Anamnes på anafylaxi som inte var relaterad till benralizumab kan vara en riskfaktor för anafylaxi efter administrering av Fasenra (se avsnitt Kontraindikationer). I enlighet med klinisk praxis ska patienterna övervakas under lämplig tid efter behandlingen med Fasenra.

I händelse av en överkänslighetsreaktion ska Fasenra sättas ut permanent och lämplig behandling sättas in.

Parasitinfektion (maskinfektion)

Eosinofiler kan vara involverade i det immunologiska svaret mot vissa maskinfektioner. Patienter med kända maskinfektioner exkluderades från deltagande i de kliniska studierna. Det är okänt om benralizumab kan påverka patientens svar mot maskinfektioner.

Patienter med befintliga maskinfektioner ska behandlas innan behandling med benralizumab påbörjas. Om patienter skulle infekteras medan de står på behandling och inte svarar på medel mot maskinfektion, bör behandlingen med benralizumab sättas ut tills infektionen är bekämpad.

Inga interaktionsstudier har utförts. I en randomiserad, dubbelblind parallellgruppsstudie med 103 patienter mellan 12 och 21 års ålder med svår astma förefaller det humorala antikroppssvaret, som induceras vid vaccination mot säsongsinfluensa, inte påverkas av behandling med benralizumab. Benralizumab förväntas inte ha någon effekt på farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik).

Cytokrom P450‑enzymer, effluxpumpar och proteinbindningsmekanismer är inte involverade i eliminering av benralizumab. Det finns inga belägg för uttryck av IL‑5Rα på hepatocyter. Eosinofilutarmning ger inte några kroniska systemiska förändringar av proinflammatoriska cytokiner.

Det finns begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användningen av benralizumab hos gravida kvinnor.

Data från djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Monoklonala antikroppar, såsom benralizumab, transporteras över placenta linjärt allteftersom graviditeten fortskrider. För ett foster är därför den potentiella exponeringen troligen större under andra och tredje trimestern av graviditeten.

Som försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Fasenra under graviditet. Administrering av Fasenra till gravida kvinnor ska endast övervägas om den förväntade nyttan för modern överväger eventuella risker för barnet.

Det är okänt om benralizumab eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk eller mjölk från djur. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Fasenra efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga fertilitetsdata för människa. Djurstudier visade inga negativa effekter på fertiliteten av behandling med benralizumab (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fasenra har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningarna under behandlingen är huvudvärk (8 %) och faryngit (3 %).

Anafylaktiska reaktioner av olika allvarlighetsgrad har rapporterats.

Tabell över biverkningar

Följande biverkningar har rapporterats med benralizumab under kliniska studier och efter marknadsintroduktion.

Frekvensen för biverkningar är definierad enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensområde presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1. Tabell över biverkningar

MedDRA organsystemklass	Biverkning	Frekvens
Infektioner och infestationer	Faryngit*	Vanliga
Immunsystemet	Överkänslighetsreaktioner** Anafylaktisk reaktion	Vanliga Ingen känd frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk	Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi Reaktion på injektionsstället***	Vanliga

* Faryngit definierades av följande grupp av rekommenderade termer: "faryngit", "bakteriell faryngit", "viral faryngit", "streptokockfaryngit".
** Överkänslighet definierades av följande grupp av rekommenderade termer: "urtikaria", "papulös urtikaria" och "hudutslag". För exempel på de associerade manifestationer, som har rapporterats, och en beskrivning av tiden till symtomdebut, se avsnitt Varningar och försiktighet

*** Se ”Beskrivning av utvald biverkning”.

Beskrivning av utvald biverkning

Reaktioner på injektionsstället

I placebokontrollerade studier uppträdde reaktioner på injektionsstället (t.ex. smärta, erytem, pruritus, papel) i en frekvens på 2,2 % hos patienter som behandlades med rekommenderad dos av benralizumab, jämfört med 1,9 % hos patienter som behandlades med placebo. Dessa händelser var övergående.

Långtidssäkerhet 

I en 56‑veckors förlängningsstudie (studie 4) hos patienter med astma från studie 1, 2 och 3 behandlades 842 patienter med Fasenra vid den rekommenderade dosen och stannade kvar i studien. Den övergripande säkerhetsprofilen liknade den som observerades i astmastudierna som beskrivs ovan. I en öppen säkerhetsförlängningsstudie (studie 5) hos patienter med astma från tidigare studier, behandlades ytterligare 226 patienter med Fasenra vid den rekommenderade dosen i upp till 43 månader. I kombination med behandlingsperioden i tidigare studier motsvarar detta en medianuppföljning på 3,4 år (intervall 8,5 månader-5,3 år). Säkerhetsprofilen under denna uppföljningsperiod överensstämde med den kända säkerhetsprofilen för Fasenra.

Pediatrisk population

Det finns begränsat med data för pediatriska patienter. 108 ungdomar i åldern 12–17 år med astma deltog i fas 3‑studierna (studie 1: n = 53, studie 2: n = 55). Av dessa fick 46 placebo, 40 fick benralizumab var 4:e vecka för 3 doser, och därefter var 8:e vecka, och 22 fick benralizumab var 4:e vecka. Ungdomar i åldern 12–17 år (n = 86) från studie 1 och 2 fortsatte behandling med benralizumab i studie 4 i upp till 108 veckor. Observerad frekvens, typ och allvarlighetsgrad för biverkningar hos ungdomar liknade dem som sågs hos vuxna.

I en öppen, okontrollerad farmakokinetisk och farmakodynamisk studie

i 48 veckor på ett begränsat antal pediatriska patienter (n = 28) med

okontrollerad svår astma var säkerhetsprofilen för patienter i åldern 6 till 11 år

liknande den för vuxna och ungdomar (se avsnitt Dosering).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I de kliniska studierna administrerades doser på upp till 200 mg subkutant till patienter med eosinofil astma, utan tecken på dosrelaterad toxicitet.

Det finns ingen specifik behandling för överdosering av benralizumab. Om överdosering skulle ske, ska patienten ges understödjande behandling med lämplig monitorering efter behov.

Verkningsmekanism

Benralizumab är en anti-eosinofil, humaniserad, afukosylerad monoklonal antikropp (IgG1, kappa). Den binder specifikt till human interleukin 5‑receptorns alfa-subenhet (IL‑5Rα). IL‑5-receptorn uttrycks specifikt på ytan av eosinofiler och basofiler. Frånvaron av fukos i Fc-domänen i benralizumab leder till hög affinitet för FcγRIII-receptorer på immunologiska effektorceller, såsom NK-celler (natural killer cells). Detta leder till apoptos av eosinofiler och basofiler genom förstärkt antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) vilket reducerar eosinofil inflammation.

Farmakodynamisk effekt

Effekt på blodeosinofiler

Behandling med benralizumab leder till en nästan fullständig utarmning av blodeosinofiler inom 24 timmar från den första dosen, vilken bibehålls under hela behandlingen. Utarmningen av blodeosinofiler åtföljs av en sänkning av serumnivåerna av de eosinofila granulaproteinerna eosinophil derived neurotoxin (EDN) och eosinophil cationic protein (ECP) och av en sänkning av blodbasofiler.

Effekt på eosinofiler i luftvägsslemhinnan

Effekten av benralizumab på eosinofiler i luftvägsslemhinnan hos astmatiska patienter med förhöjt antal sputumeosinofiler (minst 2,5 %) utvärderades i en 12‑veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fas 1‑studie med benralizumab 100 eller 200 mg s.c. I denna studie förelåg en mediansänkning från baseline av eosinofiler i luftvägsslemhinnorna på 96 % i den benralizumab-behandlade gruppen jämfört med en sänkning på 47 % i placebogruppen (p=0,039).

Klinisk effekt

Effekten av benralizumab utvärderades i tre randomiserade, dubbelblinda, parallellgrupps, placebokontrollerade kliniska studier som pågick i 28 till 56 veckor på patienter i åldern 12‑75 år.

I dessa studier administrerades benralizumab i en dos av 30 mg var 4:e vecka för de första 3 doserna, och därefter var 4:e eller var 8:e vecka som tillägg till bakgrunds­behandling och utvärderades jämfört med placebo.

I de två exacerbationsstudierna SIROCCO (studie 1) och CALIMA (studie 2) deltog totalt 2 510 patienter med svår okontrollerad astma, varav 64 % kvinnor, med en medelålder på 49 år. Patienterna hade haft minst 2 astmaexacerbationer som krävde oral eller systemisk kortikosteroidbehandling under de senaste 12 månaderna (3 i medeltal), Asthma Control Questionnaire‑6 (ACQ‑6)‑score på minst 1,5 vid screening och nedsatt lungfunktion vid baseline (genomsnittlig predikterad forcerad exspiratorisk volym under 1 sekund [FEV₁] på 57,5 %) före bronkdilaterare, trots regelbunden behandling med högdos inhalerad kortikosteroid (ICS) (studie 1) eller med medelhögdos eller högdos ICS (studie 2) och en långverkande β‑agonist (LABA); minst ett underhållsläkemedel administrerades till 51 % respektive 41 % av dessa patienter.

I studien ZONDA (studie 3) som avsåg reduktion av orala kortikosteroider (OCS) deltog totalt 220 astmapatienter (61 % kvinnor, medelålder 51 år); de behandlades med daglig OCS (8‑40 mg per dag; median 10 mg) som tillägg till regelbunden användning av högdos ICS och LABA med minst ett ytterligare underhållsläkemedel för att upprätthålla astmakontroll i 53 % av fallen. Studien innefattade en 8 veckors run‑in-period, under vilken OCS titrerades till den lägsta effektiva dos som gav bibehållen astmakontroll. Patienterna hade ett blodeosinofilantal ≥150 celler/μl och minst en exacerbation under de senaste 12 månaderna.

Även om två olika dosregimer studerades i studie 1, 2 och 3, är rekommenderad dosregim benralizumab administrerat var 4:e vecka för de första 3 doserna och därefter var 8:e vecka (se avsnitt Dosering), eftersom ingen ytterligare nytta observerades vid mer frekvent dosering. Resultaten som summeras nedan gäller för den rekommenderade dosregimen.

Exacerbationsstudier

Primärt effektmått var den årliga frekvensen av kliniskt signifikanta astma­exacerbationer hos patienter med blodeosinofilantal vid baseline ≥300 celler/ μl, som tog högdos ICS och LABA. Kliniskt signifikant astmaexacerbation definierades som försämring av astma som krävde användning av orala/systemiska kortikosteroider under minst 3 dagar, och/eller besök på akutmottagning som krävde användning av orala/systemiska kortikosteroider och/eller sjukhusinläggning. För patienter som stod på underhållsbehandling med OCS definierades detta som en tillfällig ökning av stabila orala/systemiska kortikosteroider under minst 3 dagar eller en enstaka depåinjektion av kortikosteroider. 

I båda studierna hade patienter som fick benralizumab signifikanta minskningar av den årliga exacerbationsfrekvensen jämfört med placebo hos patienter med blodeosinofiler ≥ 300 celler/μl. Dessutom visade förändringen från baseline av medel‑FEV₁ förbättringar så tidigt som efter 4 veckor, vilket kvarstod till behandlingsslut (Tabell 2).

Sänkt exacerbationsfrekvens observerades oberoende av eosinofilantal vid baseline. Dock identifierades höga eosinofilantal vid baseline som en potentiell prediktor för bättre behandlingssvar, speciellt vad gäller FEV₁.

Tabell 2. Resultat för årlig exacerbationsfrekvens och lungfunktion vid behandlingsslut i studie 1 och 2, fördelat efter eosinofilantal

	Studie 1		Studie 2
	benralizumab	Placebo	benralizumab	Placebo
Blodeosinofilantal ≥300 celler/μla	n = 267	n = 267	n = 239	n = 248
Kliniskt signifikanta exacerbationer
Frekvens	0,74	1,52	0,73	1,01
Skillnad	-0,78		-0,29
Frekvenskvot (95 % CI)	0,49 (0,37; 0,64)		0,72 (0,54; 0,95)
p‑värde	<0,001		0,019
FEV1 före bronkdilaterare (l)
Medelvärde vid baseline	1,660	1,654	1,758	1,815
Förbättring från baseline	0,398	0,239	0,330	0,215
Skillnad (95 % CI)	0,159 (0,068; 0,249)		0,116 (0,028; 0,204)
p‑värde	0,001		0,010
Blodeosinofilantal <300 celler/μlb	n = 131	n = 140	n = 125	n = 122
Kliniskt signifikanta exacerbationer
Frekvens	1,11	1,34	0,83	1,38
Skillnad	-0,23		-0,55
Frekvenskvot (95 % CI)	0,83 (0,59; 1,16)		0,60 (0,42; 0,86)
FEV1 före bronkdilaterare (l)
Medelförändring	0,248	0,145	0,140	0,156
Skillnad (95 % CI)	0,102 (-0,003; 0,208)		-0,015 (-0,127; 0,096)

^a. "Intent-to-treat"-populationen (patienter på högdos ICS och med blodeosinofiler ≥300 celler/μl).

^b. Alltför begränsade data för att påvisa en behandlingsskillnad hos patienter med blodeosinofiler <300 celler/µl.

För studie 1 och 2 i kombination förelåg en numeriskt större minskning av exacerbationsfrekvensen och större förbättringar av FEV₁ med stigande baselinevärde på blodeosinofiler.

Frekvensen av exacerbationer som krävde sjukhusinläggning och/eller akutbesök för patienter som fick benralizumab jämfört med placebo var 0,09 vs 0,25 (frekvenskvot 0,37; 95 % CI: 0,20; 0,67, p = < 0,001) i studie 1 och 0,12 vs 0,10 (frekvenskvot 1,23; 95 % CI: 0,64; 2,35, p = 0,538) i studie 2. I studie 2 inträffade alltför få händelser i placeboarmen för att dra några slutsatser om exacerbationer som krävde sjukhusinläggning eller akutbesök.

I både studie 1 och studie 2 upplevde patienter som fick benralizumab statistiskt signifikanta minskningar av astmasymtomen (total astmascore) jämfört med patienter som fick placebo. En liknande förbättring till förmån för benralizumab observerades för ACQ‑6 och Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older (AQLQ(S)+12) (Tabell 3).

Tabell 3. Skillnad mellan behandlingar med avseende på medelförändring från baseline på totala astmasymtomscorer, ACQ‑6 och AQLQ(s)+12 vid behandlingsslut - Patienter på högdos ICS och blodeosinofiler ≥300 celler/μl

	Studie 1		Studie 2
	Benralizumab (na = 267)	Placebo (na = 267)	Benralizumab (na = 239)	Placebo (na = 248)
Total astmasymtomscoreb
Medelvärde vid baseline	2,68	2,74	2,76	2,71
Förbättring från baseline	-1,30	-1,04	-1,40	-1,16
Skillnad (95 % CI)	-0,25 (-0,45; -0,06)		-0,23 (-0,43; -0,04)
p‑värde	0,012		0,019
ACQ‑6
Medelvärde vid baseline	2,81	2,90	2,80	2,75
Förbättring från baseline	-1,46	-1,17	-1,44	-1,19
Skillnad (95 % CI)	-0,29 (-0,48; -0,10)		-0,25 (-0,44; -0,07)
AQLQ(S)+12
Medelvärde vid baseline	3,93	3,87	3,87	3,93
Förbättring från baseline	1,56	1,26	1,56	1,31
Skillnad (95 % CI)	0,30 (0,10; 0,50)		0,24 (0,04; 0,45)

^a. Antalet patienter (n) varierar något beroende på det antal patienter för vilka data var tillgängliga för varje variabel. De visade resultaten är baserade på sista tillgängliga data för varje variabel.

^b. Astmasymtomskala: totalscore från 0 (minst) till 6 (mest); scorer för astmasymtom dagtid och nattetid från 0 (minst) till 3 (mest) symtom. De enskilda dag- och nattscorerna liknade varandra.

Subgruppsanalyser baserat på antal tidigare exacerbationer

I subgruppsanalyser från studie 1 och 2 identifierades patienter med ett högre antal tidigare exacerbationer som en potentiell prediktor för bättre behandlingsrespons. När dessa faktorer beaktas separat eller i kombination med blodeosinofilantal vid baseline, kan de även identifiera patienter som skulle kunna uppnå kraftigare svar på behandling med benralizumab (Tabell 4).

Tabell 4. Exacerbationsfrekvens och lungfunktion (FEV₁) vid behandlingsslut stratifierat enligt antalet exacerbationer under det föregående året - Patienter på högdos ICS och blodeosinofiler ≥300 celler/μl

	Studie 1		Studie 2
	Benralizumab (N = 267)	Placebo (N = 267)	Benralizumab (N = 239)	Placebo (N = 248)
Baselinevärde 2 exacerbationer
n	164	149	144	151
Exacerbations­frekvens	0,57	1,04	0,63	0,62
Skillnad	-0,47		0,01
Frekvenskvot (95 % CI)	0,55 (0,37; 0,80)		1,01 (0,70; 1,46)
Medelförändring av FEV1 före bronkdilaterare	0,343	0,230	0,266	0,236
Skillnad (95 % CI)	0,113 (-0,002; 0,228)		0,029 (-0,079; 0,137)
Baselinevärde minst 3 exacerbationer
n	103	118	95	97
Exacerbations­frekvens	0,95	2,23	0,82	1,65
Skillnad	-1,28		-0,84
Frekvenskvot (95 % CI)	0,43 (0,29; 0,63)		0,49 (0,33; 0,74)
Medelförändring av FEV1 före bronkdilaterare	0,486	0,251	0,440	0,174
Skillnad (95 % CI)	0,235 (0,088; 0,382)		0,265 (0,115; 0,415)

Studier avseende dosreduktion av oral kortikosteroid

ZONDA (studie 3), en placebokontrollerad studie, och PONENTE (studie 6), en öppen, enarmad studie, utvärderade effekten av benralizumab vad gäller minskad användning av underhålls-OCS.

I studie 3 var det primära effektmåttet procentuell sänkning från baseline av den slutliga OCS-dosen under vecka 24‑28, med bibehållen astmakontroll. Tabell 5 sammanfattar studieresultaten från studie 3.

Tabell 5. Effekt av benralizumab på OCS-dossänkning, studie 3

	benralizumab (N=73)	Placebo (N=75)
Wilcoxons rank sum test (primär analysmetod)
Mediansänkning i procent av daglig OCS‑dos från baseline (95 % CI)	75 (60; 88)	25 (0; 33)
p‑värde för Wilcoxons rank sum test	<0,001
Proportionella-oddsmodell (sensitivitetsanalys)
Procentuell sänkning av OCS från baseline till vecka 28
≥90 % sänkning	27 (37 %)	9 (12 %)
≥75 % sänkning	37 (51 %)	15 (20 %)
≥50 % sänkning	48 (66 %)	28 (37 %)
>0 % sänkning	58 (79 %)	40 (53 %)
Ingen förändring eller ingen sänkning av OCS	15 (21 %)	35 (47 %)
Oddskvot (95 % CI)	4,12 (2,22; 7,63)
Sänkning av den dagliga OCS-dosen till 0 mg/dag*	22 (52 %)	8 (19 %)
Oddskvot (95 % CI)	4,19 (1,58; 11,12)
Sänkning av den dagliga OCS-dosen till ≤5 mg/dag	43 (59 %)	25 (33 %)
Oddskvot (95 % CI)	2,74 (1,41; 5,31)
Exacerbationsfrekvens	0,54	1,83
Frekvenskvot (95 % CI)	0,30 (0,17; 0,53)
Frekvens av exacerbationer som krävde sjukhusinläggning/akutbesök	0,02	0,32
Frekvenskvot (95 % CI)	0,07 (0,01; 0,63)

^* Endast patienter med en optimerad OCS-dos vid baseline på högst 12,5 mg uppfyllde kriterierna för att uppnå en 100‑procentig sänkning av OCS‑dosen under studien

Lungfunktion, astmasymtomscore, ACQ‑6 och AQLQ(S)+12 utvärderade också i studie 3 och uppvisade resultat som liknade dem i studie 1 och 2.

Studie 6 inkluderade 598 vuxna patienter med svår astma (blodeosinofilantal ≥150 celler/μl vid start eller ≥300 celler/μl under de senaste 12 månaderna om antalet vid studiestart var <150 celler/μl) som var beroende av orala kortikosteroider. De primära effektmåtten var andelen patienter som avbröt användningen av OCS med bibehållen astmakontroll och andelen patienter som uppnådde en slutlig OCS-dos på mindre än eller lika med 5 mg samtidigt som astmakontrollen bibehölls och binjurefunktionen togs i beaktande. Andelen patienter som avbröt användningen av underhålls-OCS var 62,9 %. Andelen patienter som uppnådde en OCS-dos mindre än eller lika med 5 mg (med bibehållen astmakontroll och inte begränsad av binjurefunktion) var 81,9 %. Effekterna på minskning av OCS var likartade oberoende av blodeosinofilantal vid studiestart (inklusive patienter med blodeosinofiler <150 celler/μl) och bibehölls under en ytterligare period på 24 till 32 veckor. Den årliga exacerbationsfrekvensen i studie 6 var jämförbar med den som rapporterats i tidigare studier.

Långtids‑förlängningsstudier

Långsiktig effekt och säkerhet av benralizumab utvärderades i en fas 3, 56‑veckors förlängningsstudie BORA (studie 4). Studien inkluderade 2 123 patienter, 2 037 vuxna och 86 ungdomar (i åldern ≥ 12 år) från studie 1, 2 och 3. Studie 4 utvärderade den långsiktiga effekten av benralizumab på den årliga exacerbationsfrekvensen, lungfunktionen, ACQ‑6, AQLQ(S)+12 och upprätthållande av sänkningen av OCS vid de två olika dosregimer som studerades i de föregående studierna.

Vid rekommenderad dosregim kvarstod reduktionen av den årliga exacerbationsfrekvensen som observerades i de föregående placebokontrollerade studierna 1 och 2 (hos patienter med blodeosinofilantal vid baseline ≥300 celler/μl, som tog högdos ICS) under det andra behandlingsåret (Tabell 6). Hos patienter som fick benralizumab i de föregående studierna 1 och 2 var 73 % exacerbationsfria i förlängningsstudie 4.

Tabell 6. Exacerbationer under en förlängd behandlingsperiod^a

	Placebob (N=338)	Benralizumab (N=318)
	Studie 1 och 2	Studie 1 och 2	Studie 4	Studie 1, 2 och 4c
Frekvens	1,23	0,65	0,48	0,56

^a. Patienter som gick in i studie 4 från de föregående studierna 1 och 2 med blodeosinofilantal vid baseline ≥300 celler/μl, som tog högdos ICS.

^b. Placebopatienter i studie 1 och 2 är inkluderade upp till slutet av de föregående studierna (vecka 48 i studie 1, vecka 56 i studie 2).

^c. Total behandlingslängd: 104‑112 veckor.

Liknande kvarstående effekt observerades i studie 4 för lungfunktion, ACQ-6 och AQLQ(S)+12 (Tabell 7).

Tabell 7. Förändring från baseline på lungfunktion, ACQ‑6 och AQLQ(s)+12^a

	Studie 1 och 2 Baselineb	Studie 1 och 2 Behandlingsslutc	Studie 4 Behandlingsslutd
FEV1 före bronkdilaterare (l)
n	318	305	290
Medelvärde vid baseline (SD)	1,741 (0,621)	--	--
Förändring från baseline (SD) e	--	0,343 (0,507)	0,404 (0,555)
ACQ-6
n	318	315	296
Medelvärde vid baseline (SD)	2,74 (0,90)	--	--
Förändring från baseline (SD) e	--	-1,44 (1,13)	-1,47 (1,05)
AQLQ(S)+12
n	307	306	287
Medelvärde vid baseline (SD)	3,90 (0,99)	--	--
Förändring från baseline (SD) e	--	1,58 (1,23)	1,61 (1,21)

n=antal patienter med data vid tidpunkten. SD=standardavvikelse

a. Blodeosinofilantal vid baseline ≥300 celler/μl och som tog högdos ICS: benralizumab administrerades vid rekommenderad dosregim.

b. Integrerad analys av studie 1 och 2 baseline inkluderar vuxna och ungdomar.
c. Integrerad analys vid behandlingsslut av studie 1 (vecka 48) och studie 2 (vecka 56).
d. Behandlingsslut för studie 4 var vecka 48 (sista tidpunkten för data från vuxna och ungdomar).

e. Baseline ligger före behandling med benralizumab i studie 1 och 2.

Effekt i studie 4 utvärderades också för patienter med blodeosinofilantal vid baseline <300 celler/μl och var överensstämmande med studie 1 och 2.

Kvarstående sänkning av daglig OCS‑dos observerades även under förlängningsstudien hos patienter som inkluderats från studie 3 (Figur 1).

Figur 1. Mediansänkning i procent av daglig OCS över tid (studie 3 och 4)^a

^{a. Patienter från föregående studie 3 som fortsatte behandling med benralizumab i studie 4. Patienterna fick gå in i en andra förlängningsstudie efter minst 8 veckor i studie 4, utan att slutföra den 56‑veckor långa förlängningsperioden.}

I studie 5, en andra förlängsstudie avseende långtidssäkerhet (se avsnitt Biverkningar), var den årliga exacerbationsfrekvensen (0,47) hos patienter som fick den godkända dosregimen jämförbar med den som rapporterades i de tidigare studierna 1, 2 (0,65) och 4 (0,48).

Immunogenicitet

Sammantaget utvecklades behandlingsrelaterade antikroppssvar mot läkemedlet hos 107 av 809 patienter (13 %) som behandlades med benralizumab enligt rekommenderad dosregim under behandlingsperioden på 48‑56 veckor i de placebokontrollerade fas 3‑exacerbations­studierna. De flesta antikroppar var neutraliserande och persisterande. Anti‑benralizumab-antikroppar var associerade med ökad clearance av benralizumab och höjda blodeosinofilnivåer hos patienter med höga antikropps­titrar mot läkemedlet jämfört med antikroppsnegativa patienter. I sällsynta fall återgick blodeosinofilnivåerna till samma nivåer som före behandling. Inga tecken observerades på någon koppling mellan antikroppar mot läkemedlet och effekt eller säkerhet.

Efter ett andra behandlingsår av patienterna från de placebokontrollerade fas 3‑studierna nyutvecklade ytterligare 18 av 510 patienter (4 %) behandlingsrelaterade antikroppar. Sammantaget förblev titrarna stabila eller avtagande under det andra behandlingsåret hos patienter som var antikroppspositiva mot läkemedlet i de föregående studierna. Inga tecken på någon koppling mellan antikroppar mot läkemedlet och effekt eller säkerhet observerades.

Pediatrisk population

108 ungdomar i åldern 12‑17 år med astma deltog i fas 3‑studierna (studie 1: n=53, studie 2: n =55). Av dessa fick 46 placebo, 40 fick benralizumab var 4:e vecka för 3 doser, och därefter var 8:e vecka, och 22 fick benralizumab var 4:e vecka. I dessa studier var frekvensen av astmaexacerbationer hos ungdomar som behandlades med benralizumab administrerat enligt rekommenderad dosregim 0,70 (n=40, 95 % CI: 0,42; 1,18) jämfört med 0,41 för placebo (n=46; 95 % CI: 0,23; 0,73) [frekvenskvot 1,70; 95 % CI: 0,78; 3,69].

Ungdomar i åldern 12-17 år (n=86) från studie 1 och 2 fortsatte behandling med benralizumab i studie 4 i upp till 108 veckor. Effekt och säkerhet var likvärdig med den som observerats i de föregående studierna.

I en öppen, okontrollerad farmakokinetisk och farmakodynamisk studie i 48 veckor på ett begränsat antal pediatriska patienter i åldern 6 till 11 år

(n = 28) med okontrollerad svår astma var omfattningen av utarmningen av blodeosinofiler liknande den för vuxna och ungdomar.

Ingen slutsats kan dras beträffande astmaeffekten i den pediatriska populationen (se avsnitt Dosering).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för benralizumab för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för astma (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för benralizumab var dosproportionell hos patienter med astma efter subkutan administrering inom ett dosintervall på 2‑200 mg.

Absorption

Efter subkutan administrering till patienter med astma var absorptions­halveringstiden 3,5 dagar. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var den uppskattade absoluta biotillgängligheten cirka 59 % och det fanns ingen kliniskt relevant skillnad i relativ biotillgänglighet vid administrering i buk, lår eller överarm.

Distribution

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var den centrala och perifera distributionsvolymen för benralizumab 3,1 l respektive 2,5 l för en individ på 70 kg.

Metabolism

Benralizumab är en humaniserad monoklonal IgG1‑antikropp som bryts ned av proteolytiska enzymer som förekommer på många ställen i kroppen och inte är begränsade till levervävnad.

Eliminering

Vid populationsfarmakokinetisk analys uppvisade benralizumab linjär farmakokinetik och inga tecken på målreceptormedierad eliminationsväg. Uppskattad systemisk clearance (CL) för benralizumab var 0,29 l/d. Efter subkutan administrering var eliminationshalveringstiden cirka 15,5 dagar.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥ 65 år)

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys påverkade åldern inte elimineringen av benralizumab. Det finns emellertid inga data tillgängliga för patienter som är äldre än 75 år.

Pediatrisk population

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys och data från kliniska studier var farmakokinetiken för benralizumab hos barn och ungdomar i åldern 6‑17 år konsistent med den hos vuxna efter att hänsyn tagits till kroppsvikt, om tillämpligt (se avsnitt Dosering).

Kön, ras

En populationsfarmakokinetisk analys indikerade att det inte fanns någon signifikant effekt av kön och ras på elimineringen av benralizumab.

Nedsatt njurfunktion

Inga formella kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt njurfunktion på benralizumab.Baserat på populationsfarmakokinetisk analys var elimineringen av benralizumab jämförbar hos personer med kreatininclearance­värden mellan 30 och 80 ml/min och patienter med normal njurfunktion.Det finns begränsade data för patienter med kreatininclearancevärden under 30 ml/min; benralizumab elimineras dock inte via njurarna.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella kliniska studier har utförts för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på benralizumab. Monoklonala IgG‑antikroppar elimineras inte primärt genom en reaktionsväg i levern; en förändrad leverfunktion förväntas inte påverka elimineringen av benralizumab. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade biomarkörer för leverfunktion (ALAT, ASAT och bilirubin) vid baseline ingen kliniskt relevant effekt på elimineringen av benralizumab.

Interaktioner

Baserat på populationsfarmakokinetisk analys hade vanliga samadministrerade läkemedel (montelukast, paracetamol, protonpumpshämmare, makrolider och teofyllin/aminofyllin) ingen effekt på elimineringen av benralizumab hos patienter med astma.

Eftersom benralizumab är en monoklonal antikropp har inga studier av gentoxicitet eller karcinogenicitet utförts.

Djurtoxikologi och/eller -farmakologi

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi och allmäntoxicitet, utförda på apa, visade inte några särskilda risker för människa. Intravenös och subkutan administrering till cynomolgusapor var associerade med sänkta eosinofilantal i perifert blod och benmärg, utan några toxikologiska fynd.

Dräktighet

I en studie av prenatal och postnatal utveckling på dräktiga cynomolgusapor förekom inga benralizumab‑relaterade effekter på modern, embryofetala effekter eller postnatala effekter.

Fertilitet

Inga dedikerade djurstudier har utförts. Ingen benralizumab‑relaterad försämring av reproduktionsparametrar observerades hos hanar eller honor av cynomolgusapa. Undersökning av surrogatfertilitetsparametrar (inklusive organvikter och histopatologi för reproduktionsvävnader) hos djur som behandlats med benralizumab tydde inte på nedsatt fertilitet. Hos avkomman till apor som doserats under dräktigheten sågs dock en reduktion av eosinofiler.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Förfylld spruta

Varje förfylld spruta innehåller 30 mg benralizumab* i 1 ml.

Förfylld penna

Varje förfylld injektionspenna innehåller 30 mg benralizumab* i 1 ml.

*Benralizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som produceras i CHO-celler (ovarieceller från kinesisk hamster) genom rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Trehalosdihydrat

Polysorbat 20 (E 432)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

benralizumab

Miljörisk: Användning av benralizumab bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2^oC‑8^oC). Fasenra kan förvaras i rumstemperatur (vid högst 25 °C) i maximalt 14 dagar. Efter att Fasenra tagits ut från kylskåpet måste den användas inom 14 dagar eller kasseras. Förvara i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Får ej frysas. Får ej skakas. Får ej utsättas för värme.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Låt den förfyllda sprutan eller den förfyllda injektionspennan anta rumstemperatur, mellan 20 °C och 25 °C, genom att lämna kartongen utanför kylskåpet i cirka 30 minuter före administrering.

Granska Fasenra före administrering så att det inte innehåller några partiklar eller är missfärgat. Fasenra är klar till opaliserande, färglös till gul och kan innehålla genomskinliga eller vita till benvita partiklar. Använd inte Fasenra om vätskan är grumlig eller missfärgad, eller om den innehåller stora partiklar eller främmande partikelformigt material.

Ytterligare information och instruktioner för förberedande och administrering av Fasenra med förfylld spruta eller förfylld injektionspenna finns i bipacksedeln och ”Bruksanvisningen”.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektion) i förfylld spruta

Injektionsvätska, lösning (injektion) i förfylld injektionspenna (Fasenra Pen)

Klar till opaliserande, färglös till gul lösning som kan innehålla genomskinliga eller vita till benvita partiklar.