Melatonin Unimedic Pharma är indicerat för:

• Korttidsbehandling av jetlag hos vuxna.
  Läkemedlet rekommenderas för vuxna som flyger över minst 5 tidszoner, i synnerhet österut, och särskilt om de har upplevt symtom på jetlag under tidigare resor. Vid behov kan det också användas av resenärer som passerar 2–4 tidszoner.

• Insomni hos barn och ungdomar 6-17 år med ADHD där sömnhygienåtgärder har varit otillräckliga.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Vuxna med jetlag

Den rekommenderade dosen är 1-5 mg en timme före tiden för sänggåendet på destinationen.

Rekommenderad startdos: 2 ml (motsvarande 2 mg)

Eftersom intag av melatonin vid fel tidpunkt kan resultera i utebliven effekt eller orsaka biverkning vid återställning av jetlag, ska Melatonin Unimedic Pharma oral lösning inte tas före kl. 20.00 eller efter kl. 04.00 vid destinationstid.

Maximal rekommenderad daglig dos: 5 ml (motsvarande 5 mg) i högst 5 dagar.

Melatonin Unimedic Pharma får tas högst 16 behandlingsperioder per år.

Pediatrisk population med ADHD

Rekommenderad startdos: 1-2 ml (motsvarande 1-2 mg) 30 till 60 minuter före sänggåendet.

Dosen ska anpassas individuellt till högst 5 ml (motsvarande 5 mg) dagligen, oberoende av ålder. Lägsta effektiva dos bör eftersträvas.

Maximal rekommenderad daglig dos: 5 ml (motsvarande 5 mg)

Det finns en begränsad mängd data för upp till 3 års behandling. Efter minst 3 månaders behandling ska läkaren utvärdera behandlingseffekten och överväga att avbryta behandlingen om ingen kliniskt relevant behandlingseffekt ses. Patienten ska övervakas regelbundet (minst var 6:e månad) för att kontrollera att Melatonin Unimedic Pharma fortfarande är den lämpligaste behandlingen. Under pågående behandling, särskilt om behandlingseffekten är osäker, bör utsättningsförsök göras regelbundet, till exempel en gång om året.

Om sömnstörningen har tillkommit under behandling med ADHD-läkemedel bör dosjustering eller preparatbyte av detta läkemedel övervägas.

Särskilda populationer

Äldre

Eftersom farmakokinetiken för melatonin (omedelbar frisättning) i allmänhet är jämförbar hos unga vuxna och äldre personer ges inga specifika doseringsrekommendationer för äldre personer (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Inga studier har gjorts av effekten på melatonins farmakokinetik vid något stadium av nedsatt njurfunktion. Publicerade data visar ökade nivåer av endogent melatonin hos patienter med kronisk njursvikt. Försiktighet bör därför iakttas när melatonin administreras till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Det finns inga studier på användningen av melatonin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Publicerade data visar markant ökade nivåer av endogent melatonin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Melatonin Unimedic Pharma rekommenderas därför inte till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). 

Barn under 6 år

Melatonin Unimedic Pharma rekommenderas inte till barn under 6 år med ADHD.

Administreringssätt

Oral användning.

Doseringshjälpmedel bestående av en doseringsspruta medföljer förpackningen av oral lösning.

Sprutans storlek är 5 ml med en 0,2 ml graderingsskala.

Användarinstruktioner

• Ta bort flaskans lock.

• Sätt sprutan i den integrerade adapterns öppning i flaskans öppning och vänd flaskan upp och ner. Mät upp dosen genom att långsamt dra ut kolven till korrekt volym. Läs av dosen mot kolvens översta kant. Vänd flaskan rätt och ta bort sprutan.

• Barnet ska sitta upprätt. Rikta sprutan mot insidan av kinden. Tryck långsamt in kolven och låt dig själv eller barnet svälja naturligt. En för snabb tillförsel av läkemedlet kan orsaka obehag.

• Rengör insidan av sprutan efter varje användning.

Möjliga långtidseffekter av melatonin har inte studerats tillräckligt. Det finns teoretiska risker baserade på biologiska effekter av melatonin, såsom immunologisk reglering, effekter på tröskeln för epileptiska anfall och endokrinologiska effekter, vilka skulle kunna påverka pubertal utveckling respektive fertilitet.

Äldre

Exponeringsnivån av melatonin efter oral administrering till unga och måttligt äldre vuxna är jämförbar. Det är oklart om väsentligt äldre personer är särskilt känsliga för exogent melatonin. Försiktighet bör därför iakttagas vid behandling av denna ålderskategori och individuell dosering rekommenderas.

Epilepsi

Försiktighet bör iakttagas vid användning hos personer med epilepsi då melatonin har rapporterats att både öka och minska anfallsfrekvensen.

Immunologiska sjukdomar

I enstaka fallrapporter beskrivs försämring av autoimmun sjukdom hos patienter som tar melatonin. Data för användning av melatonin på patienter med autoimmuna sjukdomar saknas. Melatonin rekommenderas inte till patienter med autoimmuna sjukdomar.

Dåsighet

Melatonin kan orsaka dåsighet. Melatonin ska därför användas med försiktighet om det är sannolikt att effekterna av dåsighet medför säkerhetsrisker.

Diabetes

Begränsade data tyder på att melatonin som intas i nära anslutning till kolhydratrika måltider kan försämra blodglukoskontrollen under flera timmar. Melatonin ska tas minst 2 timmar före och minst 2 timmar efter en måltid, helst minst 3 timmar efter en måltid hos personer med signifikant nedsatt glukostolerans eller diabetes.

Detta läkemedel innehåller metylparahydroxibensoat, som kan ge allergisk reaktion (eventuellt fördröjd).

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml, dvs väsentligen "natriumfritt".

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Melatonin metaboliseras huvudsakligen via CYP1A2-enzymer. Interaktioner mellan melatonin och andra aktiva substanser som påverkar CYP1A-enzymer är därför möjliga.

Farmakokinetiska interaktioner

Substanser som kan öka plasmakoncentrationerna av melatonin

CYP1A-hämmare

Samtidig administrering av melatonin och CYP1A2-hämmare såsom fluvoxamin, kinoloner, cimetidin, och 5- och 8-metoxypsoralen (5- och 8-MOP) kan leda till ökad melatoninexponering genom hämning av melatoninmetabolismen.

Fluvoxamin

Fluvoxamin är en stark CYP1A2-hämmare och mindre hämmare av CYP2C. Fluvoxamin har visats öka serumkoncentrationer av oralt administrerat melatonin (17 gånger högre AUC och 12gånger högre C_max.) Kombinationen ska undvikas.

Cimetidin

Cimetidin är en svag CYP1A2-hämmare. Cimetidin har rapporterats öka plasmakoncentrationerna av melatonin. Försiktighet ska iakttas hos patienter behandlade med cimetidin.

Östrogener

Östrogener har visats öka melatoninkoncentrationer genom att hämma CYP1A1 och CYP1A2

(en ökning av melatoninkoncentrationen 4-5 gånger vid samtidigt användning med kombinerade hormonella preventivmedel) Försiktighet ska iakttas hos patienter behandlande med östrogener (t.ex. kombinerade hormonella preventivmedel eller hormonell substitutionsterapi).

Koffein

Koffein är ett CYP1A2-substrat. Koffein har visats öka serumkoncentrationer av oralt administrerat melatonin (2,2 gånger högre AUC och 2,4 gånger högre C_max.)

Substanser som kan minska plasmakoncentrationen av melatonin

CYP1A2-inducerare

Samtidigt administrering av melatonin och CYP1A2-inducerare, såsom karbamazepin, rifampicin och fenytoin, kan leda till minskad melatoninexponering genom ökning av melatoninmetabolismen.

Dosjustering kan bli nödvändig.

Rökning

Metabolismen av melatonin kan öka genom rökning, vilket kan leda till minskade melatoninkoncentrationer. Melatonins AUC var signifikant lägre under rökning jämfört med efter upphörande av rökning (2,9 gånger lägre AUC).

Farmakodynamiska interaktioner

Adrenerga agonister/antagonister, opiatagonister/antagonister, antidepressiva läkemedel, prostaglandininhibitorer, tryptofan och alkohol påverkar den endogena sekretionen av melatonin i epifysen. Det är inte känt om dessa interaktioner har klinisk betydelse.

Alkohol

Alkohol bör ej intas tillsammans med melatonin eftersom denna kombination kan minska melatoninets effekt på sömnen.

Bensodiazepinbesläktade hypnotica

Melatonin kan förstärka de sederande egenskaperna hos bensodiazepin- och icke-bensodiazepinbesläktade hypnotika, såsom zaleplon, zolpidem och zopiklon. En klinisk studie visar tydligt på en övergående farmakodynamisk interaktion mellan melatonin tabletter med förlängd frisläppning och zolpidem en timme efter samtidigt administrering. Samtidig administrering ledde till en ökad minskning av uppmärksamhet, minne och koordination, jämfört med administrering av endast zolpidem.

Nifedipin

Melatonin kan minska den hypotensiva effekten av nifedipin. Försiktighet måste iakttagas vid samtidig behandling med melatonin och dosanpassning av nifedipin kan behövas.

Warfarin

Fallrapporter har rapporterats att patienter behandlade med melatonin och warfarin fick samtidigt förändringar i INR och protrombintid. Kombinationen warfarin och andra vitamin K-antagonister med melatonin kan kräva dosanpassning av de antikoagulativa läkemedlen och bör undvikas.

Data saknas eller begränsade data finns för behandling av gravida kvinnor med melatonin. Djurstudier är ofullständiga avseende reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Exogent melatonin passerar lätt genom human placenta. Melatonin Unimedic Pharma rekommenderas ej som behandling under graviditet eller till kvinnor och ungdomar i fertil ålder som inte använder preventivmedel.

Det finns inte tillräckligt med information om melatonin/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Endogent melatonin utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Melatonin Unimedic Pharma ska därför inte användas av kvinnor som ammar.

Det finns begränsad kliniska data om effekten av melatonin på human fertilitet. Djurstudier är ofullständiga vad gäller effekter på fertilitet.

Melatonin har måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Melatonin kan ge upphov till dåsighet och ska därför användas med försiktighet om det är sannolikt att dåsigheten kan vara förenad med en säkerhetsrisk.

Melatonin orsakar få och inga allvarliga biverkningar på kort sikt, upp till tre månader. Det finns begränsad dokumentation om långtidsbehandling av melatonin. Rapporterade biverkningar är främst trötthet, yrsel och huvudvärk. Dessa biverkningar är dock även vanliga för placebobehandlade patienter.

Tabell över risk för biverkningar

I tabellen nedan listas alla biverkningar enligt klassificering av organsystem och frekvens: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100 till < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000 till < 1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000): ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Pediatrisk population

Hos den pediatriska populationen har en låg frekvens av generellt milda biverkningar rapporterats. Biverkningarna har inte signifikant skiljt sig mellan barn som fått placebo och barn som fått melatonin. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, hyperaktivitet, yrsel och smärta i buken. Inga allvarliga biverkningar har observerats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Administration av upprepade dagliga doser på upp till 300 mg melatonin utan några kliniskt signifikanta biverkningar har rapporterats i litteraturen.

Dåsighet kan förväntas vid överdosering. På grund av den korta halveringstiden för melatonin, förväntas fullständig eliminering av melatonin i kroppen ske inom 12 timmar efter intag. Läkare bör bedöma om gängse åtgärder vid överdosering bör sättas in

Melatonin (N-acetyl-5-metoxitryptamin) är ett endogent hormon som produceras av epifysen och är strukturellt besläktat med serotonin. Melatonin är involverat i kontroll av dygnsrytmen och anpassningen till ljus-mörkercykeln. Melatonin är också förenat med en sövande effekt och en ökad benägenhet till sömn.

Serumkoncentrationer av endogent melatonin varierar under dagen. Melatoninnivåerna ökar strax efter mörkrets inbrott och når sin topp mellan klockan 02 och 04 på morgonen (Srinivasan 2009, Tordjman 2017). Därefter avtar melatoninnivåerna stegvist. Endast en liten mängd melatonin utsöndras under den ljusa delen av dagen.

Verkningsmekanism

Melatoninets aktivitet på MT1, MT2 och MT3-receptorer anses bidra till dess effekt på sömn eftersom dessa receptorer (särskilt MT1 och MT2) är involverade i regleringen av dygnsrytm och sömn.

Farmakodynamisk effekt

Melatonin har en sömn- och rogivande effekt och ökar benägenheten att somna. Om melatonin administreras tidigare eller senare än den nattliga toppsekretionen av melatonin kan melatoninsekretionens dygnsrytm tidigare- respektive senareläggas. Administrering av melatonin vid sänggåendet (mellan kl. 22.00 och kl. 00.00) på destinationen efter snabba resor över flera meridianer (flygplansresor) påskyndar omställningen av dygnsrytmen från ”avgångstid” till ”ankomsttid” och lindrar de symtom som kallas jetlag som följer på en sådan störning av dygnsrytmen.

Klinisk effekt och säkerhet

Typiska symtom på jetlag är sömnstörningar, dagtrötthet och trötthet, men även lindriga kognitiva symtom, irritabilitet och mag-tarmstörningar kan förekomma.

Jetlag blir värre ju fler tidszoner som passeras och blir vanligtvis sämre efter resa österut. Åtta av tio kliniska prövningar fann att melatonin, taget i anslutning till tiden för planerat sänggående på destinationen (kl. 22.00 till midnatt), minskade jetlag efter flygningar som korsade fem eller fler tidszoner. Fördelen blir sannolikt större ju fler tidszoner som passeras, och mindre för flygningar i västlig riktning. Dagliga doser av melatonin mellan 0,5 och 5 mg är i lika grad effektiva, förutom att människor somnar snabbare och sover bättre efter 5 mg än 0,5 mg.

Vid kliniska prövningar har man funnit att melatonin minskar de övergripande patientbedömda symtomen på jetlag med cirka 44 % och förkortar jetlagens varaktighet. I två studier av flygningar över 12 tidszoner minskade melatonin effektivt jetlagens varaktighet med cirka 33 %. Intag av melatonin vid felaktig tidpunkt innebär en risk för att läkemedlet inte har någon effekt eller har negativ inverkan på omställningen av dygnsrytmen efter jetlag. Därför ska inte melatonin tas före kl. 20.00 eller efter kl. 04.00 destinationstid.

De rapporterade biverkningarna vid jetlagsstudier med melatonindoser på 0,5–8 mg har vanligtvis varit lindriga och ofta svåra att särskilja från symtomen på jetlag. Övergående dåsighet/sedering, huvudvärk och yrsel/desorientering har rapporterats. Dessa biverkningar, plus illamående, är de som vanligtvis har förknippats med kortvarig användning av melatonin i granskningar av melatonins säkerhet för människor.

Pediatrisk population

Behandling med melatonin undersöktes i en 4-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 105 barn mellan 6 och 12 år med diagnosen ADHD och kroniska insomningssvårigheter (van der Heijden KB et al. 2007). Deltagarna fick melatonin (3 mg vid kroppsvikt <40 kg [n = 44]; eller 6 mg vid kroppsvikt >40 mg [n = 9]) tabletter med omedelbar frisättning eller placebo.

Genomsnittlig aktigrafisk uppskattning av tid till insomning visade en förbättring på 26,9 ± 47,8 minuter med melatonin till skillnad från placebo där insomningstiden försköts med 10,5 ± 37,4 minuter (p <0,0001). 48,8 % av barnen som fick melatonin visade en förbättring av tid till insomning >30 minuter jämfört med 12,8 % med placebo (p = 0,001). Genomsnittlig total sovtid förbättrades med 19,8 ± 61,9 minuter med melatonin och minskade med 13,6 ± 50,6 minuter med placebo (p = 0,01). I jämförelse med placebo visade melatoningruppen en minskning av sömnlatens (p = 0,001) och förbättrad sömneffektivitet (p=0,01). Genomsnittlig poäng på sömnskattningsskalan för insomningssvårigheter minskade med 1,2 ± 1,3 poäng (35,3 % från baseline) med melatonin och med 0,1 ± 0,8 poäng (4,3 % från baseline) med placebo (p <0,0001).

Det sågs ingen signifikant effekt på beteende, kognition eller livskvalitet. Ingen pausade eller avbröt sin behandling på grund av biverkningar.

De farmakokinetiska parametrarna beskrivna nedan är baserade på dokumentation på vuxna.

Absorption

Oralt melatonin absorberas nästan helt hos vuxna. Biotillgängligheten är 10–35% på grund av omfattande förstapassage metabolism av melatonin. Maximal koncentration av oralt administrerat melatonin infaller efter 15–90 minuter (median Tmax = 52 min). Baserat på begränsade data, med hög variation mellan försökspersonerna, kan matintag öka exponeringen och maximal plasmakoncentration av melatonin, dock sannolikt inte i kliniskt relevant utsträckning.

Distribution

Plasmaproteinbindningen av melatonin in vitro är cirka 60%. Medeldistributionsvolymen är 1,2 respektive 1,8 l/kg (84 respektive 126 l för en försöksperson som väger 70 kg) hos försökspersoner som får 10 mg respektive 0,5 μg/kg intravenösa doser av melatonin.

Metabolism

Melatonin elimineras huvudsakligen genom hydroxylering till 6-hydroxymelatonin i levern, framförallt medierad av CYP1A2 (i mindre utsträckning av CYP1A1). Kvantitativt mindre viktig O-demetylering till N-acetyl-5-hydroxytryptamin medierat av CYP2C19 förekommer. Melatoninmetaboliterna elimineras huvudsakligen via urinen, runt 90 % som sulfat- och glukuronidkonjugat av 6-hydroximelatonin. Mindre än 1 % av en melatonindos utsöndras oförändrad i urinen.

Eliminering

Melatonin har en kort halveringstid (T½) på mellan 30-60 minuter. Halveringstiden är i genomsnitt jämförbar eller något kortare hos barn jämfört med vuxna.

Kön

Högre exponering och maximala plasmakoncentrationer har rapporterats hos kvinnor jämfört med män som fått melatonin oralt, dock har en stor variabilitet i farmakokinetik observerats. Plasmamelatonins halveringstid verkar inte skilja sig signifikant mellan män och kvinnor. Det behövs ingen dosjustering för kvinnor.

Linjäritet

Maximal koncentration och exponering av melatonin efter oral dosering ökar proportionerligt i förhållande till dos från 0,25 upp till 10 mg.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

Inga studier har gjorts på effekten av nedsatt njurfunktion på melatonins farmakokinetik. Publicerade data visar dock ökade nivåer av endogent melatonin hos patienter med kronisk njursvikt (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Det finns inga studier på effekten av nedsatt leverfunktion på melatonins farmakokinetik. Publicerade data visar markant ökade nivåer av endogent melatonin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Eftersom melatonin primärt metaboliseras i levern kan nedsatt leverfunktion förväntas leda till ökad exponering för exogent melatonin (se avsnitt Dosering). 

Äldre

I en jämförande studie av serummelatonin med och utan exogent tillägg fann man lägre koncentrationer i måttligt äldre vuxna utan behandling medan en tendens till högre koncentrationer observerades jämfört med friska yngre vuxna efter behandling. Skillnaden under behandling var inte statistiskt signifikant; samma dosering kan rekommenderas till måttligt äldre som till yngre vuxna.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet, visade inte några särskilda risker för människa.

I toxikologiska studier sågs effekter endast vid höga exponeringar/vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Reproduktionstoxikologiska studier, oral administrering av melatonin till dräktiga råttor, visade inte på skadliga effekter på avkomman med avseende på fosteröverlevnad, skelett- och invärtes-missbildningar eller födelsevikt. Administration av melatonin till möss tidigt i dräktigheten, genererade inte reproduktionstoxicitet.

Säkerhetsstudier på juvenila djur saknas.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

1 ml lösning innehåller 1 mg melatonin.

Hjälpämne(n) med känd effekt

1 ml lösning innehåller 1 mg metylparahydroxibensoat.

Förteckning över hjälpämnen

Glycerol (E422)

Sorbinsyra

Metylparahydroxibenzoat (E218)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Renat vatten

Ej relevant.

Hållbarhet

18 månader. Hållbarhet efter första öppnandet: 6 månader

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30ºC. Förvaras i originalflaskan. Ljuskänsligt

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Oral lösning

Klar, färglös till lätt gulaktig lösning