Veklury är avsett för behandling av coronavirussjukdom 2019 (COVID‑19) hos:

• vuxna och pediatriska patienter (som är minst 4 veckor gamla och som väger minst 3 kg) med lunginflammation som kräver syrgastillskott (syrgas med lågt eller högt flöde, eller annan icke-invasiv ventilation vid behandlingsstart)

• vuxna och pediatriska patienter (som väger minst 40 kg) som inte behöver syrgastillskott och som löper risk att utveckla svår COVID-19 (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Patienterna ska övervakas när de får remdesivir (se avsnitt Varningar och försiktigthet).

Patienter som får remdesivir inom öppenvården ska övervakas i enlighet med lokal medicinsk praxis. Används under förhållanden som gör det möjligt att behandla allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi.

Dosering

Tabell 1: Rekommenderad dos för vuxna och pediatriska patienter

	Ges genom intravenös infusion
	Vuxna	Pediatriska patienter (som väger minst 40 kg)	Pediatriska patienter som är minst 4 veckor gamla (som väger minst 3 kg men mindre än 40 kg)
Dag 1 (enkel laddningsdos)	200 mg	200 mg	5 mg/kg
Dag 2 och framåt (en gång om dagen)	100 mg	100 mg	2,5 mg/kg

Tabell 2: Behandlingstid

	Vuxna	Pediatriska patienter (som väger minst 40 kg)	Pediatriska patienter som är minst 4 veckor gamla (som väger minst 3 kg men mindre än 40 kg)
Patienter med lunginflammation och som behöver extra syre	Dagligen i minst 5 dagar och högst 10 dagar.	Dagligen i minst 5 dagar och högst 10 dagar.	Dagligen i upp till totalt 10 dagar.
Patienter som inte behöver extra syre och som löper ökad risk att utveckla svår COVID-19	Dagligen i 3 dagar, med början så snart som möjligt efter diagnosen COVID-19 och inom 7 dagar efter symtomdebut.	Dagligen i 3 dagar, med början så snart som möjligt efter diagnosen COVID-19 och inom 7 dagar efter symtomdebut.	Ej tillämpligt

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering av remdesivir krävs för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering av remdesivir krävs för patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive de som behandlas med dialys. Säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt njurfunktion och terminal njursjukdom (ESRD, end stage renal disease) är dock begränsade (se avsnitt Varningar och försiktighet) och baseras på en behandlingstid på fem dagar. Tidpunkten för administrering av remdesivir är utan hänsyn till dialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av remdesivir krävs för patienter med lindrigt, måttligt och gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A, B, C) (se avsnitt Farmakokinetik). Säkerhetsdata för patienter med gravt nedsatt leverfunktion är dock begränsade och baseras endast på en administrering av en engångsdos på 100 mg.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av remdesivir för barn som är yngre än 4 veckor och som väger mindre än 3 kg har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Immunkomprometterad population

Säkerheten och effekten av remdesivir för immunkomprometterade patienter har ännu inte fastställts. Endast begränsade data finns tillgängliga (se avsnitt Varningar och försiktigthet).

Administreringssätt

För intravenös användning.

Remdesivir är avsett att administreras via intravenös infusion efter rekonstitution och spädning.

Får inte ges som en intramuskulär (i.m.) injektion.

Anvisningar om rekonstitution och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Tabell 3: Rekommenderad infusionshastighet – för rekonstituerat och utspätt remdesivir-pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning hos vuxna och pediatriska patienter som väger minst 40 kg

Infusionspåsens volym	Infusionstid	Infusionshastighet
250 ml	30 min	8,33 ml/min
	60 min	4,17 ml/min
	120 min	2,08 ml/min
100 ml	30 min	3,33 ml/min
	60 min	1,67 ml/min
	120 min	0,83 ml/min

Tabell 4: Rekommenderad infusionshastighet – för rekonstituerat och utspätt remdesivir pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning hos pediatriska patienter som är minst 4 veckor gamla och som väger minst 3 kg men mindre än 40 kg

Infusionspåsens volym	Infusionstid	Infusionshastigheta
100 ml	30 min	3,33 ml/min
	60 min	1,67 ml/min
	120 min	0,83 ml/min
50 ml	30 min	1,67 ml/min
	60 min	0,83 ml/min
	120 min	0,42 ml/min
25 ml	30 min	0,83 ml/min
	60 min	0,42 ml/min
	120 min	0,21 ml/min

a Infusionshastigheten kan justeras, baserat på den totala volymen som ska infunderas.

Överkänslighet inklusive infusionsrelaterade anafylaktiska reaktioner

Överkänslighetsreaktioner inklusive infusionsrelaterade och anafylaktiska reaktioner har observerats under och efter administrering av remdesivir. Tecken och symtom kan inkludera hypotoni, hypertoni, takykardi, bradykardi, hypoxi, feber, dyspné, väsande andning, angioödem, utslag, illamående, kräkning, diafores och frossa. Långsammare infusionshastigheter, med en högsta infusionstid på upp till 120 minuter kan övervägas för att potentiellt förebygga dessa tecken och symtom.

Övervaka patienter för överkänslighetsreaktioner under och efter administrering av remdesivir på ett kliniskt lämpligt sätt. Patienter som får remdesivir inom öppenvården ska övervakas efter administrering i enlighet med lokal medicinsk praxis. Om tecken eller symtom på en kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion inträffar ska administreringen av remdesivir omedelbart avbrytas och lämplig behandling inledas.

Nedsatt njurfunktion

Enligt kliniskt behov ska patienternas eGFR bestämmas innan behandling med remdesivir inleds och under tiden som behandlingen pågår. De säkerhetsdata från patienter med gravt nedsatt njurfunktion och ESRD som rapporterades under studien GS-US-540-5912 var jämförbara med den kända säkerhetsprofilen för remdesivir. Det finns dock begränsad mängd data i denna patientpopulation. Med hänsyn till den signifikant högre exponeringen för metaboliten GS-441524 bör patienter med gravt nedsatt njurfunktion och ESRD därför övervakas noga avseende biverkningar under behandling med remdesivir (se avsnitt Farmakokinetik).

Risk för minskad antiviral aktivitet när läkemedlet administreras tillsammans med klorokin eller hydroxiklorokin

Samtidig administrering av remdesivir och klorokinfosfat eller hydroxiklorokinsulfat rekommenderas inte baserat på in vitro-data som visar att klorokin har en antagonistisk effekt på den intracellulära metaboliska aktiveringen och antivirala aktiviteten av remdesivir (se avsnitt Interaktioner och Farmakodynamik)

Immunkomprometterade patienter

Det är oklart om en behandlingstid på tre dagar är tillräcklig för att bekämpa viruset hos immunkomprometterade patienter som har en förlängd virusutsöndring. Det finns en potentiell risk för resistensutveckling. Endast begränsade data finns tillgängliga.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 212 mg natrium per 100 mg motsvarande 10,6 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

Farmakodynamiska interaktioner

På grund av antagonism observerad in vitro, rekommenderas inte samtidig användning av remdesivir med klorokinfosfat eller hydroxiklorokinsulfat.

Farmakokinetiska interaktioner

Effekter av andra läkemedel på remdesivir

In vitro är remdesivir ett substrat för esteras i plasma och vävnad, det läkemedelsmetaboliserande enzymet CYP3A4 och är ett substrat för organiska anjontransporterande polypeptider 1B1 (OATP1B1) och P‑glykoprotein (P-gp)‑transportörer. GS‑704277 (en remdesivirmetabolit) är ett substrat för OATP1B1 och OATP1B3.

En läkemedelsinteraktionsstudie har utförts med remdesivir. I tabell 5 sammanfattas de farmakokinetiska effekterna av de studerade läkemedlen på remdesivir och metaboliterna GS-704277 och GS-441524.

Tabell 5:   Andra läkemedels effekt på remdesivir och metaboliterna GS‑704277 och GS‑441524

Samadministrerat läkemedel Dos (mg)	Interaktion Geometrisk medelförändring (%)	Rekommendation gällande samadministrering
Cyklosporin 400 engångsdos	remdesivir:    Cmax      ↑49 %                        AUCinf     ↑89 % GS-704277:    Cmax       ↑151 %                        AUCinf     ↑197 % GS-441524:    Cmax       ↑17 %                        AUCinf      ↔ Inga interaktioner förväntas när remdesivir samadministreras med hämmare av OATP1B1/1B3 och/eller P-gp.	Ingen dosjustering av remdesivir krävs när det samadministreras med hämmare av OATP1B1 och OATP1B3.
Karbamazepin 300 två gånger dagligen	remdesivir:    Cmax       ↓13 %                        AUCinf    ↓8 % GS-704277:    Cmax       ↔                        AUCinf     ↔ GS-441524:    Cmax       ↔                        AUCinf    ↓17 % Inga interaktioner förväntas när remdesivir samadministreras med starka CYP3A4-inducerare eller CYP3A4-hämmare.	Ingen dosjustering av remdesivir krävs när det samadministreras med starka CYP3A4- och/eller P-gp-inducerare.

OBS! Interaktionsstudien är utförd på friska frivilliga forskningspersoner.

Effekter av remdesivir på andra läkemedel

In vitro är remdesivir en hämmare av CYP3A4, UGT1A1, MATE1, OAT3, OCT1,

OATP1B1 och OATP1B3. Tills respektive kliniska data blir tillgängliga bör samadministrering av känsliga substrat av dessa enzymer och/eller

transportörer övervägas med försiktighet. Remdesivir inducerade CYP1A2 och potentiellt CYP3A in vitro. Samtidig administrering av remdesivir med CYP1A2- eller CYP3A4-substrat med snävt terapeutiskt index kan leda till att dessa blir mindre effektiva.

Dexametason är ett substrat av CYP3A4 och trots att remdesivir hämmar CYP3A4, på grund av remdesivirs snabba clearance efter intravenös administrering, är det osannolikt att remdesivir har en betydande effekt på exponering för dexametason.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användning av remdesivir hos gravida kvinnor (mindre än 300 graviditeter). De flesta exponeringarna förekom under graviditetens andra eller tredje trimester eller under en okänd trimester och tillgängliga data visar inte på någon risk.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter vid exponering för remdesivirs huvudsakliga metabolit som låg omkring terapeutiska exponeringar för människa (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

På grund av mycket begränsad erfarenhet bör remdesivir inte användas under första trimestern av graviditet såvida inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med det. Användning under andra och tredje trimestern kan övervägas.

För fertila kvinnor ska användning av effektiva preventivmedel under behandlingen övervägas.

Remdesivir och dess främsta metabolit utsöndras i mycket små mängder i bröstmjölk efter intravenös administrering. På grund av de små mängder som överförs till bröstmjölk och eftersom den perorala biotillgängligheten är låg förväntas inga kliniska effekter på barnet.

Då den kliniska erfarenheten är begränsad ska beslut om amning under behandlingen fattas efter noggrann, individbaserad bedömning av nytta-riskförhållandet.

Det finns inga uppgifter om effekten av remdesivir på fertiliteten hos människan. Hos hanråttor hade behandling med remdesivir ingen effekt på parning eller fertilitet. Hos honråttor observerades dock nedsatt fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Relevansen för människor är okänd.

Remdesivir förutspås inte ha något eller försumbart inflytande på denna förmåga.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen hos friska frivilliga är ökade transminaser (14 %). Den vanligaste biverkningen hos patienter med COVID-19 är illamående (4 %).

Översiktstabell över biverkningar

Biverkningarna i tabell 6 listas nedan efter systemorganklass och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100 till <1/10); ovanliga (≥1/1000 till <1/100); sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 6: Tabell över biverkningar

Frekvens	Biverkning
Immunsystemet
Sällsynta	överkänslighet
Ingen känd frekvens	anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	huvudvärk
Hjärtat
Ingen känd frekvens	sinusbradykardi*
Magtarmkanalen
Vanliga	illamående
Lever och gallvägar
Mycket vanliga	förhöjda transaminaser
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	utslag
Undersökningar
Mycket vanliga	förlängd protrombintid
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer
Sällsynta	infusionsrelaterad reaktion

*Rapporterades efter marknadsintroduktion, normaliserades vanligtvis inom 4 dagar efter sista administreringen av remdesivir utan ytterligare ingripande

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjda transaminaser

I studier med friska frivilliga var ökningar av alaninaminotransferas (ALAT), aspartataminotransferas (ASAT) eller båda, hos patienter som fick remdesivir 1,25 till 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) (10 %) eller 2,5 till 5 gånger ULN (4 %). I kliniska studier av patienter med COVID-19 var förekomsten av förhöjda transaminasvärden liknande hos patienter behandlade med remdesivir jämfört med placebo eller standardvård.

Förlängd protrombintid

I en klinisk studie (NIAID ACTT-1) med patienter med COVID-19 var förekomsten av förlängd protrombintid eller INR (övervägande mindre än 2 gånger ULN) högre hos patienter som fick remdesivir jämfört med placebo. Ingen skillnad observerades i förekomsten av blödning mellan de två grupperna.

I studie GS-US-540-9012 var förekomsten av ökad protrombintid eller INR liknande mellan patienter som behandlades med remdesivir jämfört med de som behandlades med placebo.

Patienter med nedsatt njurfunktion

I GS-US-540-5912-studien fick 163 patienter inlagda på sjukhus med bekräftad COVID-19 och akut njurskada, kronisk njursjukdom eller ESRD på hemodialys remdesivir i upp till 5 dagar (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Säkerhetsdata för dessa patienter var jämförbara med remdesivirs kända säkerhetsprofil. I samma studie var incidensen av ökad protrombintid eller INR högre hos patienter som behandlades med remdesivir jämfört med placebo; ingen skillnad observerades i incidensen av blödningshändelser mellan de två grupperna (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Säkerhetsbedömningen av remdesivir hos barn som är 4 veckor och äldre och som väger minst 3 kg med COVID-19, är baserad på data från en öppen fas 2/3 klinisk prövning (Studie GS‑US‑540‑5823), som inkluderade 53 patienter som behandlades med remdesivir (se avsnitt Farmakodynamik). De observerade biverkningarna överensstämde med de biverkningar som observerats i kliniska prövningar av remdesivir hos vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Behandling av överdosering med remdesivir bör bestå av allmänna stödåtgärder inklusive övervakning av vitalparametrar samt observation av patientens kliniska status. Det finns inget specifikt motgift mot överdosering med remdesivir.

Verkningsmekanism

Remdesivir är en adenosin/nukleotid prodrug som metaboliseras inom värdcellerna för att bilda den farmakologiskt aktiva metaboliten nukleosidtrifosfat. Remdesivir-trifosfat fungerar som en analog till adenosintrifosfat (ATP) och konkurrerar med det naturliga ATP-substratet om att inkorporeras i begynnande RNA-kedjor av SARS‑CoV‑2-RNA-beroende RNA-polymeras, vilket resulterar i försenad kedjeavslutning under replikeringen av viralt-RNA. Remdesivir-trifosfat kan som en ytterligare mekanism även hämma viral RNA-syntes efter att den inkorporerats i mallen för viralt RNA som ett resultat av genomläsning av viruspolymeraset som kan uppträda vid förekomst av högre nukleotida koncentrationer. Vid förekomst av remdesivir-nukleotid i mallen för viralt RNA komprometteras effektiviteten av inkorporeringen av den komplementära naturliga nukleotiden, vilket därmed hämmar virala RNA-syntesen.

Antiviral aktivitet

Remdesivir uppvisade aktivitet in vitro mot ett kliniskt isolat av SARS-CoV-2 i primära humana epitelceller i luftvägarna med en effektiv koncentration 50 % (EC₅₀₎ av 9,9 nM efter 48 timmars behandling. Remdesivir hämmade replikeringen av SARS-CoV-2 i de kontinuerliga mänskliga lungepitelcellinjerna Calu-3 och A549-hACE2

med EC50-värden på 280 nM efter 72 timmars behandling respektive 115 nM efter 48 timmars behandling. EC₅₀-värdena för remdesivir mot SARS-CoV-2 in Vero-celler var 137 nM vid 24 timmar och 750 nM vid 48 timmar efter behandlingen.

Den antivirala aktiviteten av remdesivir antagoniserades av klorokinfosfat på ett dosberoende sätt när de två läkemedlen inkuberades tillsammans vid kliniskt relevanta koncentrationer i HEp-2-celler som var infekterade med respiratoriskt syncytialvirus (RSV). Högre remdesivir EC₅₀-värden observerades med ökade koncentrationer av klorokinfosfat. Ökade koncentrationer av klorokinfosfat minskade bildandet av remdesivirtrifosfat i A549-hACE2-, HEp-2- och normala humana bronkiala epitelceller.

Baserat på in vitro-tester behöll remdesivir en likartad antiviral aktivitet (förändringsvärden av EC₅₀ under cutoff-värdet för in vitro känslighet som är 2,8-faldigt) mot kliniska isolat av SARS-CoV-2-varianter jämfört med tidigare isolat av SARS-CoV-2 (linje A), inklusive varianterna alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gamma (P.1), delta (B.1.617.2), epsilon (B.1.429), zeta (P.2), iota (B.1.526), kappa (B.1.617.1), lambda (C.37) och omicron varianter (inklusive B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, XBB och XBB.1.5). För dessa varianter var förändringsvärdena för EC₅₀ mellan 0,2- och 2,3-faldiga jämfört med tidigare isolat av SARS-CoV-2 (linje A).

Resistens

I cellodling

SARS-CoV-2-isolat med minskad känslighet för remdesivir har selekterats i cellkultur. I ett urval med GS-441524, modernukleosiden av remdesivir, uppstod viruspooler som uttryckte kombinationer av aminosyrasubstitutioner vid V166A, N198S, S759A, V792I, C799F och C799R i det virala RNA-beroende RNA-polymeraset som gav 2,7- upp till 10,4-faldiga förändringar av EC₅₀. Vid individuell introduktion i ett rekombinant virus av vildtyp genom platsriktad mutagenes observerades en 1,7- till 3,5-faldig minskning av känslighet för remdesivir. I ett andra urval med remdesivir med ett SARS-CoV-2-isolat innehållande substitutionen P323L i viruspolymeraset, uppstod en enda aminosyrasubstitution vid V166L. Rekombinanta virus med substitutioner vid enbart P323L eller P323L i kombination med V166L uppvisade en 1,3- respektive 1,5-faldig förändring i remdesivirkänslighet.

Vid resistensprofileringen för remdesivir vid cellodling med användning av ett coronavirus som förekommer hos råtta, ett mushepatitvirus, identifierades två substitutioner, F476L och V553L, i virusets RNA-beroende RNA-polymeras i enheter som konserverats på coronavirus, vilka gav en 5,6 gånger lägre känslighet för remdesivir. Introduktion av motsvarande substitutioner (F480L och V557L) i SARS-CoV resulterade i 6 gånger lägre känslighet för remdesivir i cellodling och svagare SARS-CoV-patogenes i en musmodell. Vid individuell introduktion i ett rekombinant SARS-CoV-2-virus, gav motsvarande substitutioner vid F480L och V557L vardera 2-faldigt minskad känslighet för remdesivir.

I kliniska prövningar

I NIAID ACTT‑1-studien (CO-US-540-5776) var frekvensen bland de 61 patienterna med tillgängliga sekvenseringsdata vid baslinjen och postbaslinjen av nya substitutioner i det virala RNA-beroende RNA-polymeraset likartade hos patienter som behandlades med remdesivir jämfört med placebo. Hos 2 patienter som behandlats med remdesivir observerades substitutioner i det RNA-beroende RNA-polymeraset som tidigare identifierats i resistensselektionsexperiment (V792I eller C799F) och som associerades med låg förändring i remdesivirs känslighet (≤ 3,4-faldig). Inga andra substitutioner i det RNA-beroende RNA-polymeraset som observerades hos patienter som behandlats med remdesivir var associerade med resistens mot remdesivir.

I studie GS-US-540-5773, bland 19 remdesivirbehandlade patienter med tillgängliga sekvenseringsdata vid baslinjen och postbaslinjen, observerades substitutioner i det RNA-beroende RNA-polymeraset (nsp12) hos 4 patienter. Substitutionerna T76I, A526V, A554V och C697F associerades inte med resistens mot remdesivir (≤ 1,45-faldig förändring i känslighet). Effekten av substitution E665K på känslighet för remdesivir kunde inte bestämmas på grund av brist på replikering.

I GS-US-540-9012-studien, bland 244 patienter med tillgängliga sekvenseringsdata vid baslinjen och postbaslinjen, var frekvensen av nya substitutioner i det virala RNA-beroende RNA-polymeraset likartad hos patienter som behandlades med remdesivir jämfört med placebo. Hos en patient som behandlades med remdesivir uppträdde en substitution i det RNA-beroende RNA-polymeraset (A376V), vilken var associerad med en minskning av remdesivir känslighet in vitro (12,6-faldig). Inga andra

substitutioner i det RNA-beroende RNA-polymeraset eller andra proteiner i replikation-transkriptionskomplexet som observerades hos patienter som behandlats med remdesivir var associerade med resistens mot remdesivir.

I studie GS-US-540-5912 bland 60 patienter med sekvenseringsdata vid baslinjen och efter baslinjen tillgängliga, uppträdde substitutioner i det virala RNA-beroende RNA-polymeraset hos 8 patienter som behandlades med remdesivir. Hos 4 patienter som behandlades med remdesivir uppträdde substitutioner i det RNA-beroende RNA-polymeraset (M794I, C799F eller E136V) och de associerades med minskad mottaglighet för remdesivir in vitro (≤ 3,5-faldigt). Inga andra substitutioner i det RNA-beroende RNA-polymeraset som upptäcktes hos patienter som behandlades med remdesivir associerades med resistens mot remdesivir.

I studie GS-US-540-5823 observerades substitutioner i det virala, RNA-beroende RNA-polymeraset (A656P och G670V), bland patienter med sekvenseringsdata vid baslinjen och efter baslinjen tillgänglig, hos en av 23 patienter som behandlades med remdesivir. De substitutioner som observerats har inte associerats med resistens mot remdesivir.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska prövningar med patienter med COVID-19

NIAID ACTT‑1-studien (CO-US-540-5776)

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning utvärderades remdesivir 200 mg en gång dagligen under 1 dag följt av remdesivir 100 mg en gång dagligen i upp till 9 dagar (i upp till totalt 10 dagar med intravenöst administrerad läkemedelsbehandling) hos inlagda, vuxna patienter med COVID‑19 som hade tecken på påverkan i de nedre luftvägarna. I studien ingick 1 062 inlagda patienter: 159 (15 %) patienter med mild/måttlig sjukdom ( 15 % i båda behandlingsgrupperna) och 903 (85 %) patienter med svår sjukdom (85 % i båda behandlingsgrupperna). Mild/måttlig sjukdom definierades som SpO2 >94 % och andningsfrekvens <24 andetag/minut utan extra syrgas; svår sjukdom definierades som SpO2 ≤94 % i rumsluft, en andningsfrekvens ≥24 andetag/min och som kräver extra syrgas eller konstgjord andning. Totalt 285 patienter (26,8 %) (n = 131 fick remdesivir) fick konstgjord andning/extrakorporeal membransyrsättning (ECMO). Patienterna stratifierades efter sjukdomens svårighetsgrad vid registreringen och randomiserades i förhållandet 1:1 till att få remdesivir (n = 541) eller placebo (n = 521), plus standardvård.

Medelåldern vid baslinjen var 59 år och 36 % av patienterna var 65 år gamla eller äldre. 64 procent var män, 53 % var vita, 21 % var svarta, 13 % var asiater.

De sjukdomar som oftast förekom samtidigt var hypertoni (51 %), fetma (45 %) och diabetes mellitus, typ 2 (31 %). Fördelningen av samtidigt förekommande sjukdomar var liknande i de två behandlingsgrupperna.

Cirka 38,4 % (208/541) av patienterna fick 10 dagars behandling med remdesivir.

Den primära kliniska slutpunkten var tid till återhämtning inom 29 dagar efter randomisering, definierad som antingen utskriven från sjukhus eller på sjukhus (med eller utan begränsningar till aktivitet och med eller utan krav för syrgas i hemmet) men utan behov av extra syre och inte längre behov av pågående medicinsk vård. Mediantiden till tillfrisknande var 10 dagar i gruppen som fick remdesivir jämfört med 15 dagar i gruppen som fick placebo (återhämtningsgrad 1,29; [95 % CI 1,12 till 1,49], p<0,001).

Ingen skillnad i tid till återhämtning observerades i skiktet med patienter med mild-måttlig sjukdom vid inskrivning (n = 159). Mediantiden till tillfrisknande var 5 dagar i remdesivir- och 7 dagar i placebogruppen (återhämtningsgrad 1,10; [95 % CI 0,8 till 1,53]). Oddsen för förbättring i ordinalskalan i remdesivir-gruppen dag 15 vid jämförelse med placebo-gruppen var som följer: oddskvot, 1,2; [95 % CI 0.7 till 2,2, p = 0,562].

Bland patienter med svår sjukdom vid inskrivning (n = 903) var mediantiden till återhämtning 12 dagar i remdesivir-gruppen, jämfört med 19 dagar i placebo-gruppen (återhämtningskvot 1,34; [95 % CI 1,14 till 1,58]; p < 0,001); oddsen för förbättring i den ordinala skalan i remdesivir-gruppen dag 15 vid jämförelse med placebo-gruppen var som följer: oddskvot, 1,6; [95 % CI 1.3 till 2,0].

Övergripande var oddsen för förbättring i den ordinala skalan högre i remdesivir-gruppen dag 15 jämfört med placebo-gruppen (oddskvot, 1,6; [95 % CI 1,3 till 1,9], p < 0,001).

29-dagarsmortaliteten i hela populationen var 11,6 % för gruppen med remdesivir mot 15,4 % för placebogruppen (riskkvot, 0,73; [95% CI 0,52 till 1,03]; p = 0,07). En post-hoc-analys av 29-dagars mortalitet på en ordinalskala rapporteras i Tabell 7.

Tabell 7: Resultat av 29-dagars mortalitet på en ordinalskala^a vid baslinjen—NIAID ACTT-1-studie

	Ordinalskala vid baslinjen
	5		6
	Kräver syrgas med lågt flöde		Kräver syrgas med högt flöde eller icke-invasiv mekanisk ventilation
	Remdesivir (N = 232)	Placebo (N = 203)	Remdesivir (N = 95)	Placebo (N = 98)
29-dagars mortalitet	4,1	12,8	21,8	20,6
Riskkvotb (95 % CI)	0,30 (0,14; 0,64)		1,02 (0,54; 1,91)

a Inte en förspecificerad analys.

b Riskkvot för baslinjeordinalskala för undergrupper härrör från ostratifierade Cox proportionella riskmodeller.

Studie GS-US-540-5773 av patienter med svår COVID-19

En randomiserad, öppen multicenter klinisk prövning (Studie 5773) av patienter i åldern minst 12 år med bekräftad SARS-CoV-2-infektion, syremättnad ≤ 94 % i rumsluft och radiologiskt bevis på lunginflammation jämförde 200 patienter som fick remdesivir i 5 dagar med 197 patienter som fick remdesivir i 10 dagar. Alla patienter fick 200 mg remdesivir dag 1 och 100 mg en gång dagligen på efterföljande dagar samt standardvård. Den primära kliniska slutpunkten var klinisk status dag 14 bedömd på en 7-punkts ordinalskala med intervall från utskrivning från sjukhus till förhöjda nivåer syre- och andningsstöd till död.

Oddsen för förbättring dag 14 för patienter som randomiserats till en 10 dagars remdesivirkur jämfört med dem som randomiserats till en 5 dagars kur var 0,67 (oddskvot): [95 % CI 0,46 till 0,98]. Statistiskt signifikanta obalanser i klinisk status vid baslinje observerades i denna studie. Efter justering för skillnader mellan grupperna vid baslinje var oddsen för förbättring dag 14 0,75 (oddskvot); [95 % CI 0,51 till 1,12]. Dessutom fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i återhämtningsgraden eller mortalitetsgraden mellan 5-dagarsgruppen och 10 dagars gruppen sedan de justerats för skillnader mellan grupperna vid baslinje. Mortaliteten av alla orsaker vid 28 dagar var 12 % respektive 14 % i 5- och 10-dagars behandlingsgrupperna.

Studie GS-US-540-9012 hos patienter med bekräftad COVID 19 med ökad risk för sjukdomsprogression

En randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad, klinisk multicenterprövning för att utvärdera behandling med remdesivir i öppenvård hos 562 patienter, inklusive 8 ungdomar (från 12 års ålder och äldre och som väger minst 40 kg) med bekräftad COVID-19 och minst en riskfaktor för sjukdomsprogression till sjukhusinläggning. Riskfaktorer för sjukdomsprogression var: ålder ≥ 60 år, kronisk lungsjukdom, hypertoni, kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom, diabetes mellitus, fetma, tillstånd med nedsatt immunförsvar, kronisk lindrig eller måttligt svår njursjukdom, kronisk leversjukdom, aktuell cancer eller sickelcellssjukdom. Vaccinerade patienter uteslöts från studien.

Patienterna som behandlades med remdesivir fick 200 mg dag 1 och 100 mg en gång dagligen efterföljande dagar, i totalt 3 dagars intravenöst administrerad terapi. Patienterna randomiserades i förhållandet 1:1, stratifierat efter vistelse på en kvalificerad vårdavdelning (ja/nej), ålder (< 60 jmf. m. ≥ 60 år) och region (USA jmf. m. utanför USA) till att få remdesivir (n = 279) eller placebo (n = 283) plus standardbehandling.

Vid baslinjen var medelåldern 50 år (30 % av patienterna var 60 år eller äldre); 52 % var män, 80 % var vita, 8 % var svarta, 2 % var asiatiska, 44 % var latinamerikanska; medianvärdet för BMI (Body Mass Index) var 30,7 kg/m². De vanligaste komorbiditeterna var diabetes mellitus (62 %), fetma (56 %) och hypertoni (48 %). Medianvärdet (Q1, Q3) för varaktigheten av symtomen före behandlingen var 5 (3,6) dagar; medianvärdet för virusmängd var 6,3 log₁₀ kopior/ml vid baslinjen. Demografi och sjukdomskaraktäristika vid baslinjen var balanserat över behandlingsgrupperna med remdesivir och placebo. En explorativ post hoc-analys av frivilliga biomarkörprover visade att 14,8 % av patienterna var serologiskt positiva vid baslinjen och 37,7 % var serologiskt negativa (47,5 % samtyckte inte till den frivilliga biomarkörinsamlingen).

Det primära effektmåttet var andelen patienter med COVID-19-relaterad sjuhusinläggning (definierat som minst 24 timmars akutvård) eller 28-dagarsmortalitet oavsett orsak. Händelser (COVID-19-relaterad sjukhusinläggning eller 28-dagarsmortalitet oavsett orsak) uppstod hos 2 (0,7 %) patienter som behandlades med remdesivir jämfört med 15 (5,3 %) patienter som samtidigt hade randomiserats till placebo, vilket visade på en 87 % minskning av antalet COVID-19-relaterade sjukhusinläggningar eller mortalitet oavsett orsak, jämfört med placebo (riskkvot, 0,134 [95 % KI, 0,031 till 0,586]; p = 0,0076). Den absoluta riskminskningen var 4,6 % (95 % KI, 1,8 % till 7,5 %). Inga dödsfall observerades på dag 28. Sex av de sjutton deltagare som blev inlagda på sjukhus hade en känd serostatus vid baslinjen (serologiskt positiva: n = 0 i remdesivirgruppen och n = 2 i placebogruppen; serologiskt negativa: n = 2 i remdesivirgruppen och n = 2 i placebogruppen). Elva av de sjutton deltagare som blev inlagda på sjukhus var i placebogruppen och hade en okänd serostatus vid baslinjen medan ingen var i remdesivirgruppen. På grund av det låga antalet patienter med känd serostatus och det låga, totala antalet sjukhusinläggningar kan inga slutsatser dras gällande effektiviteten i undergrupperna som hade stratifierats efter serostatus.

Studie GS-US-540-5912 hos patienter med COVID-19 och nedsatt njurfunktion

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie (studie GS-US-540-5912) utvärderade remdesivir 200 mg en gång dagligen i 1 dag följt av remdesivir 100 mg en gång dagligen i 4 dagar (totalt upp till 5 dagars intravenöst administrerad behandling) hos 243 vuxna patienter inlagda på sjukhus med bekräftad COVID-19 och nedsatt njurfunktion. Prövningen inkluderade 90 patienter (37 %) med akut njurskada (definierat som en 50 % ökning i serumkreatinin inom en 48-timmarsperiod som vidhölls i ≥ 6 timmar trots stödjande behandling), 64 patienter (26 %) med kronisk njursjukdom (eGFR < 30 ml/minut) och 89 patienter (37 %) med ESRD (eGFR < 15 ml/minut) som kräver hemodialys. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1, stratifierade enligt ESRD, behov av syrgas med högt flöde och region (USA jmf. utanför USA) till att få remdesivir (n = 163) eller placebo (n = 80) plus standardvård.

Genomsnittlig ålder vid baslinjen var 69 år (62 % av patienterna var 65 år eller äldre), 57 % av patienterna var män, 67 % var vita, 26 % var svarta och 3 % var asiatiska. De vanligaste riskfaktorerna vid baslinjen var hypertoni (89 %), diabetes mellitus (79 %) och kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom (51 %). Fördelningen av riskfaktorer var liknande mellan de två behandlingsgrupperna. Totalt 45 patienter (19 %) fick syrgas med högt flöde, 144 (59 %) behandlades med syrgas med lågt flöde och 54 (22 %) fick rumsluft vid baslinjen. Inga patienter fick invasiv mekanisk ventilering (IMV). Totalt 182 patienter (75 %) fick inte njurersättningsterapi och 31 patienter (13% ) hade fått ett COVID-19 vaccin.

Studien stängdes i förtid på grund av genomförbarhetsproblem och var otillräckligt underbyggd för att bedöma primära (alla orsaker till död eller IMV vid dag 29) och sekundära effektmått på grund av lägre antal inskrivna än väntat.

QT

Aktuella icke-kliniska och kliniska data tyder inte på någon risk för QT-förlängning, men QT-förlängning har inte utvärderats fullständigt hos människor.

Pediatrisk population

Studie GS-US-540-5823 är en enarmad, öppen studie där farmakokinetik och säkerhet för remdesivir hos pediatriska patienter som var minst 28 dagar gamla och som vägde minst 3 kg med COVID-19 (n = 53) utvärderades. Effektmåtten var sekundära och analyserades deskriptivt och ska därför tolkas med försiktighet. Studien är pågående.

Patienter som vägde ≥ 40 kg fick 200 mg remdesivir Dag 1 följt av remdesivir 100 mg en gång dagligen på efterföljande dagar (dvs. vuxendos). Patienter som vägde ≥ 3 kg till < 40 kg fick remdesivir 5 mg/kg på Dag 1 följt av remdesivir 2,5 mg/kg en gång dagligen på efterföljande dagar. Medianexponeringen (intervall) för remdesivir var 5 (1,10) dagar.

Vid baslinjen var medianåldern 7 år (intervall: 0,1 till 17 år); 57 % var flickor, medianvikten var 24,6 kg (intervall: 4 kg till 192 kg). Totalt 19 patienter (37 %) var obesa (åldersjusterat BMI ≥ 95:e percentilen); 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %) och 4 (80 %) patienter i kohort 1, 2, 3, 4 respektive 8. Totalt 12 patienter (23 %) fick invasiv mekanisk ventilation (2 poäng på en 7-gradig ordinalskala), 18 (34 %) fick icke-invasiv ventilation eller syrgas med högt flöde (3 poäng); 10 (19 %) fick syrgas med lågt flöde (4 poäng); och 13 (25 %) fick rumsluft (5 poäng) vid baslinjen. Den totala mediandurationen (Q1, Q3) av symtom och sjukhusvistelse före första dosen av remdesivir var 5 (3, 7) dagar respektive 1 (1, 3) dag.

I den totala studiepopulationen var medianförändringen (Q1, Q3) från baslinjen i klinisk status (bedömd på en 7-gradig ordinalskala som sträcker sig från död [1 poäng] till utskrivning från sjukhus [7 poäng ]) +2,0 (1,0; 4,0) poäng på Dag 10. Bland de som hade 5 poäng på ordinalskalan vid baslinjen var andelen med ≥2 poängs förbättring i klinisk status på Dag 10 75 % (39/52); mediantiden (Q1, Q3) till återhämtning var 7 (5, 16) dagar.Totalt 60 % av patienterna var utskrivna senast vid Dag 10. De flesta patienterna, 92 % (49/53), fick minst 1 annat samtidigt läkemedel än remdesivir för behandling av COVID-19, däribland immunmodulerande och antiinflammatoriska läkemedel. Tre patienter dog under studien.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för remdesivir för en eller flera grupper av den pediatriska populationen (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

De farmakokinetiska egenskaperna av remdesivir har undersökts i friska frivilliga och patienter med COVID‑19.

Absorption

De farmakokinetiska egenskaperna hos remdesivir och den dominerande cirkulerande metaboliten GS-441524 har utvärderats hos friska vuxna individer. Efter intravenös administrering av remdesivir med vuxendosering, observerades en maximal plasmakoncentration vid slutet av infusionen, oavsett dosnivå, som minskade snabbt därefter med en halveringstid på cirka 1 timme. Maximal plasmakoncentration av GS-441524 observerades 1,5 till 2,0 timmar efter början av en 30 minuters infusion.

Distribution

Remdesivir är till ungefär 93 % bundet till humana plasmaproteiner (ex-vivo data) med fria fraktionsintervall från 6,4 % till 7,4 %. Bindningen är oberoende av läkemedelkoncentrationen i intervallet 1 till 10 μM utan evidens för mättnad av remdesivir-bindning. Efter en enda 150 mg dos av [¹⁴C]-remdesivir hos friska individer var förhållandet mellan blod och plasma av ¹⁴ C-radioaktivitet ungefär 0,68 vid 15 minuter efter påbörjad infusion, det ökade med tiden och uppnådde förhållandet 1,0 vid 5 timmar, vilket indikerar en differentiell fördelning av remdesivir och dess metaboliter till plasma eller cellkomponenter i blod.

Metabolism

Remdesivir metaboliseras i stor utsträckning i den farmakologiskt aktiva nukleosidanalogen trifosfat GS‑443902 (som bildas inom cellerna). Den metaboliska aktiveringsvägen involverar hydrolys med esteraser, vilket leder till bildandet av den intermediära metaboliten, GS‑704277. I levern är det esteraserna karboxylesteras 1 och katepsin A som är ansvariga för 80 % respektive 10 % av remdesivirmetaboliseringen. Fosforamidatklyvning följt av fosforylering bildar det aktiva trifosfatet, GS-443902. Defosforylering av alla fosforylerade metaboliter kan resultera i bildandet av nukleosidmetabolit GS-441524 som i sig inte återfosforyleras på effektivt sätt. Decyanering av remdesivir och/eller dess metaboliter, följt av påföljande rhodanesmedierad konversion genererar tiocyanatanjon. Nivåerna av tiocyanat som detekterades efter administrering av 100 mg och 200 mg remdesivir visade sig vara signifikant under endogena nivåer i human plasma.

Eliminering

Efter en enda 150 mg IV-dos av [¹⁴ C]-remdesivir var den genomsnittliga återhämtningen av dosen 92 %, bestående av ungefär 74 % respektive 18 % som utvunnits i urin respektive avföring. Majoriteten av remdesivir-dosen som återvanns i urin var GS-441524 (49 %), medan 10 % återvanns som remdesivir. Dessa data indikerar att renal clearance är den viktigaste eliminationsvägen för GS-441524. Den genomsnittliga terminala halveringstiden för remdesivir och GS441524 var ungefär
1 respektive 27 timmar.

Farmakokinetiken för remdesivir och metaboliter hos vuxna med COVID-19

Farmakokinetisk exponering för remdesivir och dess metaboliter hos vuxna med COVID-19 anges i tabell 8.

Tabell 8:     PK- parametrar vid flera doser för remdesivir och metaboliterna (GS‑441524 och GS‑704277) efter intravenös administrering av remdesivir 100 mg till vuxna med COVID‑19

Parametrar medelvärdeb (KI 95 %)	Remdesivir	GS‑441524	GS‑704277
Cmax (ng/ml)	2 700 (2 440, 2 990)	143 (135, 152)	198 (180, 218)
AUCtau (ng•h/ml)	1 710 (1 480, 1 980)	2 410 (2 250, 2 580)	392 (348, 442)
Ctau (ng/ml)	ND	61,5 (56,5; 66,8)	ND

KI = Konfidensintervall; ND = Ej påvisbart (Not detectable) (24 timmar efter administreringen)

a     Populationsfarmakokinetiska uppskattningar för 30 minuters intravenös infusion av remdesivir för 3 dagar (studien GS-US-540-9012, n = 147).

b      Uppskattade geometriska medelvärden

Andra särskilda populationer

Kön, etnicitet och ålder

Farmakokinetiska skillnader i exponering för remdesivir har utvärderats baserat på kön, etnicitet och ålder genom populationsfarmakokinetisk analys. Kön och etnicitet påverkade inte farmakokinetiken för remdesivir och dess metaboliter (GS‑704277 och GS‑441524). Farmakokinetisk exponering för metaboliten GS‑441524 ökade måttligt hos COVID‑19-patienter i åldern ≥ 60 år som var inlagda på sjukhus men ingen dosjustering behövs för dessa patienter.

Graviditet

I studien CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032) var medelexponeringen (AUC_tau, C_max och C_tau) för remdesivir och dess metaboliter (GS-441524 och GS-704277) hos gravida fertila kvinnor jämförbar med den hos ej gravida fertila kvinnor.

Pediatriska patienter

Populationsfarmakokinetiska modeller för remdesivir och dess cirkulerande metaboliter (GS-704277 och GS-441524), utvecklade med hjälp av poolade data från studier på friska försökspersoner och på vuxna och pediatriska patienter med COVID-19, användes för att förutsäga farmakokinetiska exponeringar hos 50 pediatriska patienter i åldern ≥ 28 dagar till < 18 år och som vägde ≥ 3 kg (Studie GS-US-540-5823) (tabell 9). Geometriska medelexponeringar (AUC_tau, C_max och C_tau) för dessa patienter vid de administrerade doserna var högre för remdesivir (44 % till 147 %), GS-441524 (‑21 % till 25 %) och GS-704277 (7 % till 91 %), jämfört med medelexponeringar hos vuxna inlagda patienter med COVID-19. Ökningarna ansågs inte vara kliniskt signifikanta.

Tabell 9:     Beräknade farmakokinetiska parametrar^a vid steady state för remdesivir i plasma, GS‑441524 och GS-704277 hos pediatriska och vuxna inlagda COVID‑19‑patienter

Parametrar medelvärdeb	Pediatriska patienter					Vuxna inlagda patienter (N=277)
	Kohort 1	Kohort 8	Kohort 2	Kohort 3	Kohort 4
	12 till <18 år och som vägde ≥40 kg (N=12)	<12 år och som vägde ≥40 kg (N=5)	28 dagar till <18 år och som vägde 20 till <40 kg (N=12)	28 dagar till <18 år och som vägde 12 till <20 kg (N=11)	28 dagar till <18 år och som vägde 3 till <12 kg (N=10)
Remdesivir
Cmax (ng/ml)	3910	3920	5680	5530	4900	2650
AUCtau (h•ng/ml)	2470	2280	3500	3910	2930	1590
GS-441524
Cmax (ng/ml)	197	162	181	158	202	170
AUCtau (h•ng/ml)	3460	2640	2870	2400	2770	3060
Ctau (ng/ml)	98,3	76,2	73,8	69,4	78,4	78,4
GS-704277
Cmax (ng/ml)	307	278	423	444	390	233
AUCtau (h•ng/ml)	815	537	754	734	691	501

a     PK-parametrarna simulerades med användning av populationsfarmakokinetisk modellering (PopPK) med remdesivirinfusioner på 0,5 timmar.

b    Beräknat geometriskt medelvärde.

Pediatriska inlagda patienter är från Studie GS‑US‑540‑5823; patienterna fick 200 mg på Dag 1 följt av remdesivir 100 mg en gång dagligen på efterföljande dagar (kohort 1 och 8), eller 5 mg/kg på Dag 1 följt av remdesivir 2,5 mg/kg en gång dagligen på efterföljande dagar (kohort 2‑4) under en total behandlingstid på upp till 10 dagar.

Vuxna inlagda patienter är från Studie CO‑US‑540‑5844 (en randomiserad fas 3-studie för att utvärdera remdesivirs säkerhet och antivirala aktivitet hos patienter med svår COVID-19); patienterna fick 200 mg på Dag 1 följt av remdesivir 100 mg en gång dagligen på efterföljande dagar (total behandlingstid på 10 dagar).

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för remdesivir och dess metaboliter (GS-441524 och GS-704277) och hjälpämnet SBECD utvärderades hos friska försökspersoner, personer som hade lätt (eGFR 60-89 ml/minut), måttligt (eGFR 30-59 ml/minut), gravt (eGFR 15-29 ml/minut) nedsatt njurfunktion eller ESRD (eGFR < 15 ml/minut), på hemodialys eller inte på hemodialys, efter en enda dos på upp till 100 mg remdesivir (tabell 10), och i en fas 3-studie hos COVID-19-patienter med gravt minskad njurfunktion (eGFR < 30 ml/minut) som fick remdesivir 200 mg dag 1 följt av 100 mg från dag 2 till dag 5 (tabell 11).

Farmakokinetiska exponeringar för remdesivir påverkades inte av njurfunktion eller tidpunkt för administrering av remdesivir i samband med dialys. Exponeringar för GS-704277, GS-441524 och SBECD var upp till 2,8-faldigt, 7,9-faldigt respektive 26-faldigt högre hos de med nedsatt njurfunktion än de med normal njurfunktion, vilket inte anses vara kliniskt signifikant baserat på begränsad mängd tillgängliga säkerhetsuppgifter. Ingen dosjustering av remdesivir krävs för patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive dem som är på dialys.

Tabell 10: Statistisk jämförelse av farmakokinetiska parametrar^a för engångsdos av remdesivir och metaboliter (GS-441524 och GS-704277) mellan vuxna försökspersoner med minskad njurfunktion^b (lätt, måttligt, gravt nedsatt njurfunktion och ESRD) och vuxna försökspersoner^a med normal njurfunktion

GLSM-kvotc (90 %KI)	60-89 ml per minut n= 10	30-59 ml per minut n = 10	15-29 ml per minut n = 10	< 15 ml per minut
				Före hemodialys n = 6	Efter hemodialys n = 6	Ingen dialys n = 3
Remdesivir
Cmax (ng/ml)	96,0 (70,5; 131)	120 (101, 142)	97,1 (83,3; 113)	89,1 (67,1; 118)	113 (79,4; 160)	93,9 (65,4; 135)
AUCinf (h•ng/ml)	99,5 (75,3; 132)	122 (97,5; 152)	94 (83,0; 107)	79,6 (59,0; 108)	108 (71,5; 163)	88,9 (55,2; 143)
GS-441524
Cmax (ng/ml)	107 (90, 126)	144 (113, 185)	168 (128, 220)	227 (172, 299)	307 (221, 426)	300 (263, 342)
AUCinfd (h•ng/ml)	119 (97, 147)	202 (157, 262)	326 (239, 446)	497 (365, 677)	622 (444, 871)	787 (649, 953)
GS-704277
Cmax (ng/ml)	225 (120, 420)	183 (134, 249)	127 (96,1; 168)	143 (100, 205)	123 (83,6; 180)	176 (119, 261)
AUCinf (h•ng/ml)	139 (113, 171)	201 (148, 273)	178 (127, 249)	218 (161, 295)	206 (142, 297)	281 (179, 443)

KI = Konfidensintervall; GLSM = geometriska minstakvadratmedelvärden

a    Exponeringar utvärderades med hjälp av användning av icke-kompartmental analys från en särskild fas 1-njurfunktionsnedsättningsstudie GS-US-540-9015; engångsdoser upp till 100 mg administrerades; varje försöksperson med nedsatt njurfunktion hade en matchad försöksperson inskriven med normal njurfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²), samma kön och liknande kroppsmasseindex (BMI (± 20 %) och ålder (± 10 år)

Försökspersoner med minskad njurfunktion och matchade vuxna försökspersoner med normal njurfunktion fick samma remdesivirdos

b    eGFR räknades med hjälp av ändring av kost vid njursjukdom-ekvationen (Modification of Diet in Renal Disease equation) och rapporterades i ml/min/1,73 m²

c    Kvoten räknades för jämförelsen av PK-parametrar för test (försökspersoner med nedsatt njurfunktion) mot referens (försökspersoner med normal njurfunktion)

d    AUC_0-72h för försökspersoner på hemodialys

Tabell 11: Farmakokinetiska parametrar^a för remdesivir och metaboliter (GS-441524 och GS-704277) efter intravenös administrering av remdesivir (200 mg dag 1 följt av 100 mg dagligen dag  2–5) till vuxna med COVID-19 och gravt minskad njurfunktion (eGFR < 30 ml/min /1,73 m²)

Parameter Genomsnittligb (percentil, 5:e, 95:e)	Remdesivir	GS-441524	GS-704277
Cmax (ng/ml)	3850 (1530, 8720)	703 (343, 1250)	378 (127, 959)
AUCtau (h•ng/ml)	2950 (1390, 8370)	15400 (7220, 27900)	1540 (767, 3880)

a    Populations-PK-uppskattningar för 30-minuters intravenös infusion av remdesivir i 5 dagar (studie GS-US-540-5912, n = 90).

b    Geometriska genomsnittsuppskattningar

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för remdesivir och dess metaboliter (GS‑441524 vid och GS-704277) utvärderades hos friska försökspersoner och de med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B eller C) efter en engångsdos på 100 mg remdesivir. Relativt till försökspersoner med normal leverfunktion var den genomsnittliga exponeringen (AUC_inf, C_max) för remdesivir och GS-704277 jämförbar vid måttligt nedsatt leverfunktion och upp till 2,4-faldigt högre vid gravt nedsatt leverfunktion; förhöjningen ansågs dock inte vara kliniskt signifikant.

Sjukhusinläggning

Farmakokinetisk exponering för remdesivir hos patienter inlagda på sjukhus med lunginflammation i samband med svår COVID‑19, låg vanligen inom exponeringsintervallet hos patienter som inte är inlagda på sjukhus. Nivåerna av metaboliterna GS‑704277 och GS‑441524 var måttligt förhöjda.

Interaktioner

Remdesivir hämmade CYP3A4 in vitro (se avsnitt Interaktioner). Vid fysiologiskt relevanta koncentrationer (jämviktskoncentrationer), hämmade remdesivir eller dess metaboliter (GS‑441524 och GS‑704277) inte CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, och 2D6 in vitro. Remdesivir är inte en tidsberoende hämmare av CYP450-enzymer in vitro.

Remdesivir inducerade CYP1A2 och potentiellt CYP3A4, men inte CYP2B6 in vitro (se avsnitt Interaktioner).

In vitro-data indikerar att inget kliniskt relevant hämmande av UGT1A3, 1A4, 1A6, 1A9 eller 2B7 av remdesivir eller dess metaboliter GS‑441524 och GS‑704277.Remdesivir, men inte dess metaboliter, hämmade UGT1A1 in vitro.

För GS-441524 och GS-704277 var UGT1A3 det enda enzymet för vilket metabolisering kunde upptäckas.

Remdesivir hämmade OAT3, MATE1, OCT1, OATP1B1 och OATP1B3 in vitro (se avsnitt Interaktioner).

Vid fysiologiskt relevanta koncentrationer hämmade remdesivir och dess metaboliter inte P-gP och BCRP in vitro.

Toxikologi

Allvarlig njurtoxicitet inträffande efter korta behandlingar med intravenös administration (långsam bolus) av remdesivir till rhesusapor och råttor. Hos manliga rhesusapor resulterade dosnivåer på 5, 10 och 20 mg/kg / dag under 7 dagar, vid alla dosnivåer, i ökat genomsnittligt ureakväve och ökad genomsnittlig kreatinin, renal tubulär atrofi och basofili och utsöndringar samt ett icke-schemalagt dödsfall av ett djur som fick 20 mg/kg/dag. Hos råttor resulterade dosnivåer på >3 mg/kg/dag i upp till 4 veckor i fynd som tyder på njurskada och/eller nedsatt njurfunktion. Systemisk exponering (AUC) för den dominerande cirkulerande metaboliten av remdesivir (GS‑441524) var 0,1 gånger (apor vid 5 mg/kg/dag) och 0,3 gånger (råttor vid 3 mg/kg/dag) jämfört med exponeringen hos människa efter intravenös administrering av rekommenderad dos för människa (RHD).

Karcinogenicitet

Långsiktiga studier på djur för att utvärdera karcinogen potential hos remdesivir har inte utförts.

Mutagenes

Remdesivir var inte genotoxiskt i en rad analyser, inklusive bakteriell mutagenicitet, kromosomavvikelse med användning av lymfocyter från humant perifert blod och mikronukleusanalyser av råttor in vivo.

Reproduktionstoxicitet

Hos honråttor observerades mindre gulkroppar och färre antal implantationsställen och livskraftiga embryon när remdesivir administrerades intravenöst dagligen i en systemtoxisk dos (10 mg/kg) 14 dagar före parningen och under befruktningen; exponeringar för den dominerande cirkulerande metaboliten (GS‑441524) var 1,3 gånger större än den exponering som människor utsätts för vid RHD. Det förekom inga effekter på kvinnans reproduktionsförmåga (parning, fertilitet och befruktning) vid denna dosnivå.

I råttor och kaniner visade remdesivir ingen negativ effekt på embryo- och fosterutvecklingen när den administrerades till gravida djur vid systemisk exponering (AUC) av den dominerande cirkulerande metaboliten av remdesivir (GS-441524) som var upp till fyra gånger högre än exponeringen hos människor vid RHD.

I råttor fanns det ingen negativ effekt på ungarnas utveckling före och efter födseln vid systemisk exponering (AUC) av den dominerande cirkulerande metaboliten av remdesivir (GS-441524) som liknade exponeringen hos människor vid RHD.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller 100 mg remdesivir. Efter rekonstitution innehåller varje injektionsflaska 5 mg/ml remdesivir-lösning.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje injektionsflaska innehåller 3 g sulfobutylbetadexnatrium

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Förteckning över hjälpämnen.

Förteckning över hjälpämnen

Sulfobutylbetadexnatrium

Saltsyra (för att justera pH-värdet) (E507)

Natriumhydroxid (för att justera pH-värdet) (E524)

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas eller administreras samtidigt som andra läkemedel i samma infusionsslang förutom de som nämns avsnitt Särskilda anvisningar för destruktion.

Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor

4 år

Beredd och utspädd infusionsvätska, lösning

Förvara utspädd remdesivir infusionsvätska, lösning i upp till 24 timmar under 25 °C eller 48 timmar i kylskåp (2 °C - 8 °C).

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Förbered infusionsvätskan under aseptiska förhållanden och på samma dag som administrering. Remdesivir ska inspekteras visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering, närhelst lösning och behållare tillåter det. Skulle endera observeras ska lösningen kasseras och färsk lösning beredas.

Remdesivir måste rekonstitueras med 19 ml sterilt vatten för injektionsvätskor och spädas i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, lösning innan det administreras via intravenös infusion under 30 till 120 minuter.

Beredning av remdesivir infusionsvätska

Beredning

Ta fram önskat antal injektionsflaskor för engångsbruk. För varje injektionsflaska:

• Rekonstituera remdesivir pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning aseptiskt genom att tillsätta 19 ml sterilt vatten för injektionsvätskor med en spruta och nål i lämplig storlek för varje injektionsflaska och stick in nålen i mitten av injektionsflaskans propp.

  • Kassera injektionsflaskan om ett vakuum inte drar det sterila vattnet för injektionsvätskor in i injektionsflaskan.

• Använd endast sterilt vatten för injektionsvätskor för beredning av remdesivir pulver.

• Skaka omedelbart injektionsflaskan i 30 sekunder.

• Låt innehållet i injektionsflaskan vila i 2 till 3 minuter. Detta ska resultera i en klar lösning.

• Om innehållet i injektionsflaskan inte är helt upplöst ska du skaka injektionsflaskan igen i 30 sekunder och låta innehållet vila i 2 till 3 minuter. Upprepa denna procedur vid behov tills innehållet i injektionsflaskan är helt upplöst.

• Kontrollera injektionsflaskan för att säkerställa att behållarens förslutning inte är skadad och att lösningen inte innehåller några partiklar.

• Ska spädas omedelbart efter beredning.

Spädning

Försiktighet ska vidtas för att förhindra oavsiktlig mikrobiell kontaminering. Eftersom detta läkemedel inte innehåller konserveringsmedel eller bakteriostatiska medel, måste aseptisk teknik användas för beredning av den slutliga parenterala lösningen. Det rekommenderas att administrera omedelbart efter beredning när det är möjligt.

Vuxna och pediatriska patienter (som väger minst 40 kg)

• Använd tabell 12 för att bestämma volymen natriumkloridlösningen 9 mg/ml (0,9 %) för injektionsvätska som ska dras upp ur infusionspåsen.

Tabell 12: Rekommenderade spädningsinstruktioner – rekonstituerat remdesivir pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning

Dos remdesivir	Natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) infusionspåsens volym som ska användas	Volym som ska dras upp och kasseras från infusionspåsen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %)	Volym av rekonstituerat remdesivir som krävs
200 mg (2 injektionsflaskor)	250 ml	40 ml	2 × 20 ml
	100 ml	40 ml	2 × 20 ml
100 mg (1 injektionsflaska)	250 ml	20 ml	20 ml
	100 ml	20 ml	20 ml

OBS! 100 ml infusion ska endast användas för patienter med allvarliga vätskerestriktioner, t.ex. ARDS eller njursvikt.

• Dra upp och kassera den erforderliga volymen natriumklorid 9 mg/ml från påsen enligt tabell 12 med en spruta och nål i lämplig storlek.

• Dra upp den erforderliga volymen rekonstituerat remdesivir med en lämplig injektionsspruta enligt tabell 12. Kassera eventuell oanvänd mängd som finns kvar i injektionsflaskan med remdesivir.

• Överför den nödvändiga volymen rekonstituerat remdesivir till infusionspåsen.

• Vänd försiktigt påsen upp och ner 20 gånger så att lösningen blandas i påsen. Skaka inte.

• Den beredda, utspädda infusionsvätskan är stabil i 24 timmar vid rumstemperatur (20 °C till 25 °C) eller 48 timmar i kylskåp vid 2 °C till 8 °C

Pediatriska patienter (som är minst 4 veckor gamla och som väger minst 3 kg men mindre än 40 kg)

• Späd 100 mg/20 ml (5 mg/ml) remdesivirkoncentratet ytterligare till en fast koncentration på 1,25 mg/ml genom att använda 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid.

• Den totala infusionsvolymen som krävs av 1,25 mg/ml infusionslösningen med remdesivir beräknas från de pediatriska, viktbaserade doseringsregimerna på 5 mg/kg för laddningsdosen och 2,5 mg/kg för varje underhållsdos.

• Små infusionspåsar med 9 mg/ml (0,9 %) natriumklorid (t.ex. 25, 50 eller 100 ml), eller en spruta av lämplig storlek, bör användas för pediatrisk dosering. Den rekommenderade dosen administreras via intravenös infusion, i en total volym beroende på dosen för att uppnå målkoncentrationen av remdesivir på 1,25 mg/ml.

• En spruta kan användas för att tillföra volymer < 50 ml.

När infusionen är klar, spola med minst 30 ml natriumkloridlösning 9 mg/ml.

Destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.