Loargys är avsett för behandling av arginas 1-brist (ARG1-D), även känt som hyperargininemi, hos vuxna, ungdomar och barn från 2 års ålder.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandlingen ska inledas och övervakas av en läkare med erfarenhet av att behandla patienter med ärftliga metaboliska sjukdomar.

Dosering

Loargys är avsett för kronisk behandling av patienter med ARG1-D i kombination med individualiserad sjukdomsbehandling såsom proteinbegränsad kost, aminosyratillskott och farmakologisk behandling inklusive kvävebindande läkemedel.

Loargys ska administreras genom intravenös infusion eller subkutan injektion med samma dos. I kliniska prövningar inleddes behandlingen som intravenös administrering med efterföljande övergång till subkutan administrering tidigast efter 8 veckor (se avsnitt Farmakodynamik).

Den rekommenderade första dosen av Loargys är 0,1 mg/kg per vecka. Dosen kan ökas eller minskas i steg om 0,05 mg/kg för att uppnå terapeutiska mål. Doser över 0,2 mg/kg per vecka har inte studerats i kliniska prövningar med ARG1-D.

Innan behandlingen inleds ska en baslinjekoncentration av arginin i plasma fastställas. Efter att behandlingen inletts bör veckodosen justeras baserat på koncentrationer av plasmaarginin före dosering, för att hålla plasmaarginin inom det normala intervallet. För att maximera tiden inom det normala intervallet, ska dosjusteringar syfta till att uppnå en nivå av arginin i plasma före dosering nära den övre gränsen för normalvärdet (se avsnitt Farmakodynamik). Dosjusteringen ska normalt baseras på två på varandra följande mätningar, och den första bedömningen ska göras efter 4 veckors administrering. Det rekommenderas att argininnivåerna i plasma övervakas varje vecka under 2 veckor efter en dosjustering för att bedöma effekten av dosändringen.

När den individualiserade dosnivån har fastställts rekommenderas det att övervakningen av koncentrationen av plasmaarginin utförs vid uppföljningsbesök, med högst 3–6 månaders mellanrum.

Validerade metoder för att övervaka argininnivåer ska användas hos patienter som behandlas med Loargys, eftersom standardmetoderna inte är tillräckliga för att kontrollera den kvarvarande enzymaktiviteten hos pegzilarginas efter provtagning och kan leda till falska låga argininnivåer och felaktiga dosjusteringar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Missad dos

Om en dos missas, administrera Loargys så snart som möjligt. Patienterna ska inte få 2 doser för att kompensera för den missade dosen och ska ha minst 4 dagar mellan doserna.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Loargys säkerhet och effekt hos patienter som är äldre än 65 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Nedsatt leverfunktion

Nedsatt leverfunktion förväntas inte påverka den rekommenderade doseringen för Loargys (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Säkerhet och effekt för Loargys hos patienter med nedsatt njurfunktion har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Nedsatt njurfunktion förväntas inte påverka den rekommenderade doseringen för Loargys (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Doseringen i den pediatriska populationen i åldern 2 år och äldre är densamma som för vuxna.

Säkerhet och effekt för Loargys hos barn under 2 års ålder har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Loargys är avsett för intravenös infusion eller subkutan injektion och ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal.

Om så är lämpligt kan subkutan administrering i hemmet av patienten eller vårdgivaren övervägas efter minst 8 veckors behandling, när en stabil underhållsdos har fastställts och risken för överkänslighetsreaktioner bedömts vara låg (se avsnitt Varningar och försiktighet). Före självadministrering ska patienten eller vårdgivaren utbildas på lämpligt sätt.

Injektionsflaskan med Loargys är endast avsedd för engångsbruk.

Bestäm den totala dos och volym Loargys som ska administreras (och antalet injektionsflaskor som behövs) baserat på patientens vikt (kg) och dosnivå (mg/kg).

• Beräkna den totala dosen baserat på den önskade dosnivån i mg/kg och patientens vikt avrundad till heltal.

Total dos (mg) = patientens vikt (kg) x dosnivå (mg/kg)

• Beräkna volymen av lösning som ska administreras baserat på den beräknade totala dosen och lösningens styrka. Avrunda den beräknade mängden till närmaste 0,1 ml.

Volym av Loargys (ml) =

Total dos (mg) Lösningens styrka (5 mg/ml)

• Beräkna det antal injektionsflaskor som behövs baserat på den beräknade volymen av Loargys. En injektionsflaska med Loargys innehåller 0,4 ml eller 1 ml lösning.

För intravenös administrering

• För intravenös infusion måste Loargys spädas och administreras under minst 30 minuter.

• Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

För subkutan administrering

• Anvisningar om beredning och administrering av läkemedlet finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner (såsom svullnad i ansiktet, hudutslag, rodnad) har förekommit hos patienter som behandlats med Loargys. Reaktionerna inträffade i allmänhet vid de första doserna, se avsnitt Biverkningar för ytterligare information.

De inledande administreringarna av Loargys ska utföras under medicinsk övervakning där lämplig medicinsk vård för överkänslighetsreaktioner kan tillhandahållas.

Om en överkänslighetsreaktion uppträder ska lämplig medicinsk behandling tillhandahållas och patienten övervakas tills tecken och symtom har försvunnit. Hanteringen av överkänslighetsreaktioner kan innefatta att infusionen tillfälligt avbryts, att infusionshastigheten sänks och/eller behandling med antihistaminer och/eller kortikosteroider. Premedicinering med ett antihistamin och/eller en kortikosteroid ska övervägas för patienter som tidigare har utvecklat en överkänslighetsreaktion i samband med pegzilarginasbehandling.

Vid administrering i hemmet av andra personer än sjukvårdspersonal ska patienten informeras om tidiga tecken på allvarliga överkänslighetsreaktioner, t.ex. nässelutslag, generaliserad urtikaria, tryck över bröstet, väsande andning och hypotoni. Om symtom på allvarlig överkänslighet uppstår ska patienten uppmanas att omedelbart avbryta administreringen och kontakta hälso- och sjukvårdspersonal eller akutmottagning. Förskrivning av läkemedel för behandling av en potentiellt allvarlig överkänslighetsreaktion bör övervägas.

Laboratorieanalys av arginin i plasma

Pegzilarginas inverkar störande på den rutinmässiga laboratorieanalysen av arginin, vilket leder till felaktiga låga mätningar på grund av nedbrytningen av arginin efter provtagningen. Testlaboratoriet bör informeras om att patienten behandlas med ett läkemedel som metaboliserar och minskar argininnivåerna. Alternativa validerade provtagningsförfaranden för att mäta arginin måste användas för patienter som behandlas med Loargys. Där ingår CE-märkta blodsamlingsrör som innehåller enzymblockeraren nor-NOHA.

Populationer som inte studerats i kliniska prövningar

Inga data från kliniska prövningar finns tillgängliga för medelålders och äldre patienter med långvarig nedsatt motorik, eller för patienter med argininnivåer nära 200 µM enbart på grund av proteinbegränsad kost. Det råder oklarhet om extrapolering av behandlingseffekter som visats i den kliniska prövningspopulationen (se avsnitt Farmakodynamik). Nytta-riskförhållandet måste fastställas individuellt för dessa patienter.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol kalium (39 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”kaliumfritt”.

Inga interaktionsstudier har utförts. Pegzilarginas är ett rekombinant humant enzym och därför förväntas inga cytokrom P450-medierade läkemedelsinteraktioner.

Det finns inga eller begränsade data från användning av pegzilarginas hos gravida kvinnor.

Djurförsök har påvisat reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Pegzilarginas rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är inte känt om pegzilarginas utsöndras i bröstmjölk hos människa eller djur.

En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om att antingen avsluta amningen eller avsluta/avstå från behandlingen med Loargys, med beaktande av såväl fördelarna med amning för barnet som fördelarna med behandling för modern.

Inga data från människa finns tillgängliga. I djurstudier gav pegzilarginas effekter på spermatogenesen och minskade fertiliteten hos honorna (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Loargys har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Summering av säkerhetsprofilen

Den oftast rapporterade biverkningen hos patienter i kliniska prövningar var överkänslighet (12,5 procent).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Bedömningen av biverkningar baserades på exponering hos 48 ARG1-D-patienter (8 vuxna och 40 barn i åldern 2–31 år) med en behandlingstid på upp till cirka 4 år i de 3 kliniska studierna (se avsnitt Farmakodynamik).

Biverkningar redovisas enligt MedDRA-systemklass och per frekvens i tabell 1 nedan. Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, <1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

På grund av den lilla storleken på dataunderlaget för läkemedelssäkerhet för ARG1-D-populationen (N=48) kunde biverkningsfrekvensen för mindre vanliga, sällsynta och mycket sällsynta biverkningar inte beräknas på ett tillförlitligt sätt.

Tabell 1. Biverkningar

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga
Immunsystemet	Överkänslighet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Reaktion på injektionsstället

Beskrivning av utvalda biverkningar:

Överkänslighet

Överkänslighetsreaktioner med symtom såsom svullnad i ansiktet, hudutslag och rodnad har rapporterats. Vid intravenös administrering i kliniska prövningar upplevde 6 av 48 (12,5 procent) patienter som behandlades med Loargys tecken och symtom som antingen överensstämde med eller kunde ha samband med en överkänslighetsreaktion. Reaktionerna inträffade i allmänhet i samband med de första doserna. De var lindriga eller måttliga och försvann spontant eller snabbt efter behandling med medicinsk standardvård. Ingen av reaktionerna ledde till att behandlingen avbröts. I de kliniska studierna övervägdes premedicinering med icke-sederande antihistaminer på individuell basis före administrering (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Reaktioner på injektionsstället

Reaktioner på injektionsstället rapporterades hos 8,8 procent (3/34) av de Loargys-behandlade patienterna efter subkutan administrering. Tecken och symtom inkluderade erytem, svullnad och utslag vid injektionsstället. Reaktionerna på injektionsstället var lindriga och försvann spontant eller med medicinsk standardvård utan dosavbrott.

Immunogenicitet

Det finns en potentiell risk för immunogenicitet mot pegylerade terapeutiska proteiner. Den observerade incidensen av anti-läkemedelsantikroppar (ADAs) är starkt beroende av analysens känslighet och specificitet. I samtliga kliniska prövningar i utvecklingsprogrammet för pegzilarginas ARG1-D testade 12 av 48 patienter (25 procent) positivt för ADAs mot PEG och/eller proteindelen av pegzilarginas, där de flesta upptäcktes tidigt efter den första dosen. Det fanns ingen analys tillgänglig för att upptäcka neutraliserande antikroppar under det kliniska utvecklingsprogrammet. Anti-läkemedelsantikropparna var av övergående karaktär och försvann under fortsatt behandling. Förekomsten av ADAs var förknippad med övergående förändringar i Loargys farmakokinetik och farmakodynamik hos patienter med ARG1-D.

Pediatrisk population

De flesta patienter som behandlades med pegzilarginas i ARG1-D-utvecklingsprogrammet var pediatriska patienter där 88 procent (40/48) var barn (2–18 år gamla). Säkerhetsprofilen för pegzilarginas som presenteras i avsnittet om säkerhet anses därför vara representativ för den pediatriska populationen över 2 år.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Potentiella effekter av en överdos skulle sannolikt vara en överdriven farmakologisk effekt av pegzilarginas som leder till onormalt låga argininnivåer i plasma (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

I en onkologisk fas 1-prövning på patienter med avancerade solida tumörer fick en studiedeltagare av misstag 1,6 mg/kg pegzilarginas (16 × den rekommenderade initialdosen på 0,1 mg/kg hos ARG1-D-patienter). Studiedeltagaren drabbades av illamående, kräkningar, diarré och trötthet och behandlades framgångsrikt med intravenös stödjande vård utan följdverkningar.

Patienter som misstänks ha fått en överdos ska övervakas noga och allmänna understödjande åtgärder ska sättas in.

Verkningsmekanism

ARG1-D är en ärftlig metabolisk sjukdom som kännetecknas av brist på arginas 1-enzymet och förknippas med en ihållande höjning av plasmaarginin som leder till sjukdomsmanifestationer och progression av kliniska symtom.

Pegzilarginas är ett koboltsubstituerat rekombinant humant arginas 1-enzym konjugerat med 5 kDa mPEG-bärare vid en substitutionsgrad på 6–12 mol mPEG per mol protein. Det konjugerade proteinets molekylära massa är cirka 224–344 kDa. mPEG-bäraren minskar clearance av pegzilarginas, vilket leder till en förlängd halveringstid samtidigt som enzymets funktioner bibehålls. Pegzilarginas är avsett att ersätta den bristfälliga humana arginas-1-enzymaktiviteten hos patienter med ARG1-D. Pegzilarginas har visat sig snabbt och långsiktigt minska arginin i plasma och omvandla det till urea och ornitin.

Farmakodynamisk effekt

Den farmakodynamiska effekten av pegzilarginas har utvärderats hos vuxna och pediatriska studiedeltagare med ARG1-D i en rad doser som administreras både intravenöst och subkutant.

Intravenös administrering av pegzilarginas resulterade i tidig minskning av argininnivåerna i plasma med mediantid till nadir (lägsta argininnivå) på 2–5 timmar. Det förväntas att arginin i plasma når steady state vid eller före vecka 8 (se figur 1). Den tid som krävs för att nå dessa nivåer förväntas inte påverkas av baslinjen för plasmaarginin eller administreringsvägen.

Nivåerna av plasmaarginin var fortfarande under kontroll efter byte från intravenös till subkutan administrering vid samma dos, och subkutan administrering ledde till färre och kortare episoder av pegzilarginas-inducerad hypoargininemi.

Motsvarande signifikanta ökningar av plasmanivåerna av ornitin och minskningar av nivåerna av guanidinföreningar i plasma påvisades vid behandling med pegzilarginas.

Behandling med pegzilarginas är inte direkt inriktad på förhöjda ammoniaknivåer i plasma.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt av pegzilarginas bedömdes i en dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie (CAEB1102-300A, ”Studie 300A”) som omfattade 32 pediatriska patienter och vuxna studiedeltagare i åldern 2–29 år med ARG1-D. Studiedeltagarna randomiserades 2:1 till att få pegzilarginas eller placebo intravenöst en gång i veckan vid en initial dos på 0,1 mg/kg och titrerades inom ett intervall på 0,05 mg till 0,2 mg/kg. Samtliga studiedeltagare skulle fortsätta med tidigare ordinerade kostbehandlingar och kvävebindande läkemedel under hela prövningstiden.

Det primära effektmåttet bedömde minskningen från baslinjen av plasmaarginin hos studiedeltagare som behandlades med pegzilarginas jämfört med placebo vid vecka 24. De viktigaste sekundära effektmåtten som bedömde den funktionella rörligheten var grovmotorikmåttet del E (GMFM-E, promenad, löpning, hoppning) och 2 minuters gångtest (2MWT). Dessutom utvärderades andelen patienter som uppnådde plasmaargininnivåer under målvärdet enligt behandlingsriktlinjer (< 200 µM) och inom normalintervallet, liksom effekten på GMFM-del D (GMFM-D, stående) som sekundära effektmått.

Behandling med pegzilarginas resulterade i en statistiskt signifikant minskning av plasmaarginin jämfört med placebo (p< 0,0001) efter 24 veckors behandling (tabell 2 och figur 1). Plasmaargininnivåer under det rekommenderade målet och inom normalt intervall uppnåddes hos 90,5 procent av de patienter som behandlades med pegzilarginas jämfört med 0 procent av studiedeltagarna i placeboarmen (tabell 2 och figur 1).

Tabell 2: Analys av effektmått för plasmaarginin under studie 300A, dubbelblind period

	Pegzilarginas (n=21)		Placebo (n=11)
Primärt effektmått: Förändring från baslinje till vecka 24 (logaritmtransformerad)
	Baslinje	Vecka 24	Baslinje	Vecka 24
n	21	21	11	11
Geometriskt medelvärde (μM) (VK)c	354,0 (0,27)	86,4 (0,50)	464,7 (0,19)	426,5 (0,27)
Beräknad minskning vecka 24 jämfört med baslinjen (95-procentigt KI)	76,7 % (–146,7 %, 300,1 %)		0,0 % (–234,4 %, 232,4 %)
Pegzilarginas vecka 24, uppskattad minskning jämfört med placebo (95 % KI)a	76,7 % (67,1 %, 83,5 %)
p-värdea	< 0,0001
Andel patienter som uppnådde målnivåer av plasmaarginin vid vecka 24
Andel patienter som uppnått rekommenderade målnivåer av arginin enligt riktlinje (< 200 µM)	19 (90,5 %)			0 (0 %)
Andel patienter som uppnådde normala målnivåer av arginin (definierat som < 115 µM)	19 (90,5 %)			0 (0 %)

^a Baserat på en blandad modell med upprepade mätningar (MMRM) med besök, randomiserad prövningsbehandling och interaktion mellan besök och randomiserad studiebehandling som effekter och loggat baslinjevärde inkluderad som kovariat. Standardtyp av kovariansstruktur = ostrukturerad. Den uppskattade procentuella minskningen vid vecka 24 baserades på det geometriska medeltalet och åtföljande 95-procentiga KI. Förkortningar: KI = konfidensintervall, VK = variationskoefficient.

Figur 1 Sammanfattning av minsta kvadratmedelvärde (95 % KI) för argininnivåer 168 timmar efter dos (mikroM) över tid i studie 300A dubbelblind period

Noteringar: Medicinsk vägledande rekommendation för plasmaarginin: <200 mikroM; Normalt intervall definierat som 40–115 mikroM i den kliniska prövningen. Den senaste observationen som överfördes användes för saknade värden vid vecka 24.

Behandling med pegzilarginas resulterade också i numeriska trender för förbättrad rörlighet i förhållande till placebo efter 24 veckor enligt bedömning av GMFM-E, 2MWT- och GMFM-D-resultat (tabell 3).

Vid vecka 24 uppfyllde fler patienter som behandlades med pegzilarginas de definierade svarskriterierna för arginin och i flera olika rörlighetsområden. Av 17 bedömningsbara patienter som behandlades med pegzilarginas uppfyllde åtta svarskriterierna vid ≥ 2 bedömningar av neuromotorisk funktion i kombination med normalisering av argininnivåerna i plasma. För sex av de patienter som svarade på behandlingen observerades ingen försämring i någon bedömning. Utan behandling med pegzilarginas uppfyllde inga patienter de kliniska svarskriterierna vid två eller fler kliniska utfall.

Tabell 3: Analys av sekundära effektmått för rörlighet från studie 300A, dubbelblind period

	Pegzilarginas (n=21)	Placebo (n=11)
GMFM-punkt E (förändring från baslinjen till vecka 24)
n	20	11
Medelvärde (SD)	4,2 (7,69)	–0,4 (6,2)
LS-medelvärde	4,2	-0,4
95-procentigt KI för LS-medelvärde	0,8, 7,6	–4,9, 4,2
Skillnad i LS-medelvärde (pegzilarginas – placebo) (95 % KI)	4,6 (–1,1, 10,2)
2MWT (ändring från baslinjen till vecka 24)
n	19	10
Medelvärde (SD)	7,3 (30,64) meter	2,7 (19,66) meter
LS-medelvärde	7,4	1,9
95-procentigt KI för LS-medelvärde	–5,0, 19,8	–15,2, 19,1
Skillnad LS-medelvärde (pegzilarginas – placebo) (95 % KI)	5,5 (–15,6, 26,7)
GMFM post D (förändring från baslinjen till vecka 24)
n	20	10
Medelvärde (SD)	2,7 (3,88)	0,4 (0,97)
LS-medelvärde	2,7	0,4
Skillnad LS-medelvärde (pegzilarginas – placebo) (95 % KI)	2,3 (–0,4, 4,9)

Förkortningar: 2MWT=2-minuters gångtest, KI=konfidensintervall, GMFM=grovmotorikmått, LS=minstakvadratmetoden, MMRM=blandad modell med upprepade mätningar, SD=standardavvikelse, SE=standardfel. Obs! Såvida inget annat anges bygger modellbaserade uppskattningar (LS-medelvärden, skillnader, 95 % KI och p-värden) på en MMRM-analys med besök, randomiserad prövningsbehandling, och interaktion mellan besök och randomiserad prövningsbehandling och baslinjevärde som kovariater. Standardtyp av kovariansstruktur = ostrukturerad.

Långvarig behandling vid ARG1-D

Pediatriska och vuxna patienter som deltog i den dubbelblinda perioden av studie 300A kunde fortsätta behandlingen under en öppen förlängningsperiod med pegzilarginasbehandling en gång i veckan. Av de 32 studiedeltagarna medverkade 31 (n = 20 pegzilarginas och n = 11 placebo) under förlängningsperioden. Studiedeltagare som tidigare fick pegzilarginas överfördes till subkutan administrering tidigast efter 8 veckors intravenös behandling. Mediandurationen för exponering för pegzilarginas var 31 veckor (intervall: 1 till 102 veckor).

Under den öppna förlängningen uppvisade studiedeltagare som tidigare fått pegzilarginas kvarstående förbättringar av argininnivåerna i plasma, GMFM-E- och GMFM-D-värden och 2MWT. De studiedeltagare som initialt randomiserades till placebo och behandlades med pegzilarginas under den öppna förlängningsperioden uppvisade också liknande minskningar av de genomsnittliga plasmanivåerna av arginin från baslinjen (figur 2).

Figur 2 Sammanfattning av genomsnittliga argininnivåer 168 timmar efter dosering (mikroM) över tid under dubbelblinda och långvariga förlängningsperioder i studie 300A

Noteringar: 95 % konfidensintervall för medelvärdet visas; medicinskt vägledande rekommendation för arginin i plasma: <200 μM; Normalt intervall definierat som 40–115 μM i den kliniska prövningen.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har skjutit upp skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Loargys i en eller flera undergrupper av den pediatriska populationen vid behandling av hyperarginemi (se avsnitt Dosering för information om pediatrisk användning).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”godkännande i undantagsfall”. Detta innebär att det inte har varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel eftersom sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten går varje år igenom eventuell ny information och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Pegzilarginas farmakokinetiska egenskaper utvärderades efter intravenös och subkutan administrering till vuxna och pediatriska patienter med ARG1-D. Populationsfarmakokinetisk analys har använts för att karakterisera farmakokinetiken för pegzilarginas.

Följande farmakokinetiska parametrar vid steady state härleddes med hjälp av den slutliga farmakokinetiska populationsmodellen (tabell 4). Den slutliga farmakokinetiska modellen baserades på data från 20 kvinnliga och 17 manliga studiedeltagare i åldern 2–31 år med en kroppsvikt på 12,2–76,7 kg. I de kliniska studierna var dosintervallet 0,015–0,2 mg/kg. Den simulerade dosen i modellen var 0,1 mg/kg i 5 veckor.

Tabell 4: Farmakokinetiska parametrar vid jämvikt (steady state)

	Pegzilarginas
	Intravenös	Subkutan användning
Exponering vid steady state [Cmax (µg/ml)]*	2,48 (19,9 %)	0,579 (19,9 %)
Exponering vid steady state [AUC0–168 (h*µg/ml)]*	108 (18,3 %)	61,3 (18,3 %)
Tmax (h)**	0,25^	34 (22,0–46,0)

Förkortningar: AUC_0–168 = området under koncentrationstidskurvan från tiden 0 till 168 timmar, C_max= maximal observerad koncentration; t_½= halveringstid; T_max= tid till maximal koncentration

*De data som visas är geometriskt medelvärde och geometrisk variationskoefficient (%)

**Data visas som [median (intervall)]

^ För intravenös dosering motsvarar Tmax tiden för det första uppmätta farmakokinetiska provet. I dessa simuleringar bestämdes det första farmakokinetiska provet till slutet av infusionen (0,25 timmar efter dosen) för alla studiedeltagare utan variabilitet.

Simuleringar utfördes för en patient med en kroppsvikt på 31 kg.

Absorption

Efter subkutan administrering var den genomsnittliga absoluta biotillgängligheten 57 procent och den maximala koncentrationen uppnåddes cirka 34 timmar efter dosen. Exponeringen för pegzilarginas ökar på ett ungefär dosproportionellt sätt med linjär farmakokinetik i ett dosintervall på 0,04 till 0,2 mg/kg intravenöst och 0,06 till 0,2 mg/kg subkutant. Försumbar ackumulering observerades efter veckovis dosering.

Distribution

Pegzilarginas distribueras huvudsakligen i kärlsystemet, med en total distributionsvolym på cirka 47 ml/kg, vilket motsvarar den humana serumvolymen. Farmakokinetiken beskrevs bäst med en populationsfarmakokinetisk modell som omfattade två kompartment (en central och en perifer).

Eliminering

Pegzilarginas är ett pegylerat rekombinant humant enzym. För att möjliggöra administrering en gång i veckan har PEG använts som bärare för att förlänga halveringstiden för pegzilarginas jämfört med endogent arginas. Baserat på populationsfarmakokinetisk analys har pegzilarginas en halveringstid på cirka 50 timmar. Enzymet förväntas metaboliseras till små peptider och aminosyror genom kataboliska vägar. Pegzilarginas använder en PEG på 5 kDa som elimineras via renal glomerulär filtration hos patienter med normal njurfunktion.

Särskilda populationer

Ålder och kön befanns inte vara signifikanta kovariater när kroppsvikten tagits med i beräkningen. Anti-läkemedelsantikroppar (ADAs) mot PEG ansågs vara en viktig kovariat med avseende på clearance. Denna effekt observerades dock vid initiala doser och den förväntas inte påverka exponeringen vid jämvikt (steady state).

Nedsatt njurfunktion

Pegzilarginas har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Det kan inte uteslutas att elimineringen av PEG minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Pegzilarginas har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Förändringar i clearance av enzymet förväntas eftersom pegzilarginas metaboliseras via katabola vägar.

Kroppsvikt

Totalt sett hade kroppsvikten en minimal påverkan (< 20 procent) på exponeringen för pegzilarginas när doseringen är viktbaserad.

Djurtoxikologi och/eller djurfarmakologi

Dosberoende och negativ aptitförlust och minskningar av kroppsviktsökningen till följd av markerad och ihållande argininminskning under det normala intervallet hos normala djur (möss, råttor, kaniner och apor) observerades i toxikologiska studier med enkeldosering och upprepad dosering samt i studier av utvecklingstoxicitet och reproduktionstoxicitet med pegzilarginas. Dessa fynd var reversibla efter avbruten dosering.

I de långsiktiga studierna med pegzilarginas noterades reproduktionstoxicitet hos handjur i en enda art, friska unga råttor. De huvudsakliga biverkningarna vid dosnivåer ≥ 0,3 mg/kg, innefattade sänkt vikt av testiklar, sädesblåsor, bitestiklar och prostata. Atrofi observerades i sädeskanalerna. Fynden rörande organvikten hos hanråttor var reversibla. Histopatologi bekräftade fynd i testiklar och bitestiklar som inte var reversibla under återhämtningsperioden på 6 veckor. Det är dock värt att notera att den normala spermiecykeln är 9 veckor. Dessa effekter kan bero på överdriven farmakologi hos normala djur med normala cirkulerande argininnivåer vid baslinjen. Relevansen för människor är dock oklar.

Reproduktions- och utvecklingstoxikologi

Studier som utförts med pegzilarginas på råttor och kaniner med normala cirkulerande argininnivåer visade att reproduktionstoxicitet hos mödrar är förknippad med ihållande minskningar av koncentrationer av plasmaarginin under det normala intervallet under dräktighetsperioden. Toxiciteterna i samband med den långvariga överdrivna farmakologin hos dräktiga djur bestod av minskning av moderns kroppsvikt, näringsintag och livmoderns genomsnittliga vikt vid dräktighet och åtföljande sekundär fostertillväxthämning.

I pre- och postnatala utvecklingstoxikologiska studier på råttor med normala cirkulerande argininnivåer, uppvisade manlig råttavkomma från digivande djur vid en dos på 1 mg/kg pegzilarginas (cirka 7 gånger mänsklig exponering baserat på AUC) underskott som möjligen berodde på sekundära effekter kopplade till överdriven farmakologi hos djur med normala cirkulerande argininnivåer (se avsnitt Graviditet).

Fertilitet

Under fertilitetsbedömningar som utfördes på normala djur med normala cirkulerande argininnivåer uppvisade hanråttor som fick en dos på 1 mg/kg minskad spermieproduktion och spermiemotilitet. Hos behandlingsnaiva honråttor, som parades med hanar behandlade med 1 mg/kg/dos i 8 veckor före parning, innefattade effekter kopplade till pegzilarginas en signifikant minskning av antalet implantationsställen i livmodern och ökad förlust före implantation.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Loargys består av ett koboltsubstituerat, rekombinant humant arginas 1-enzym som framställs i Escherichia coli-celler och som är kovalent konjugerat till metoxipolyetylenglykol (mPEG).

Styrkan på Loargys visar mängden arginas i pegzilarginas utan hänsyn till mPEG-bäraren.

Varje 0,4 ml injektionsflaska innehåller 2 mg pegzilarginas (5 mg pegzilarginas per ml).

Varje 1 ml injektionsflaska innehåller 5 mg pegzilarginas (5 mg pegzilarginas per ml).

Läkemedlets styrka ska inte jämföras med styrkan hos ett annat pegylerat eller icke-pegylerat protein i samma terapeutiska klass (se avsnitt Farmakodynamik).

Förteckning över hjälpämnen

Natriumklorid

Kaliumdivätefosfat

Dikaliumfosfat

Glycerol

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

2 år

När Loargys har tagits ut ur kylskåpet kan det förvaras i 2 timmar vid rumstemperatur upp till 25 °C.

Efter beredning

Kemisk och fysikalisk stabilitet har påvisats i 2 timmar vid förvaring i rumstemperatur upp till 25 °C eller upp till 4 timmar vid förvaring i kylskåp vid 2 °C till 8 °C. Om produkten inte används inom dessa tidsramar måste den kasseras. Ur mikrobiologisk synvinkel bör läkemedlet användas omedelbart efter beredning.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen (kartongen). Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Skaka ej.

Loargys är avsett för intravenös infusion eller subkutan injektion och ska administreras av hälso- och sjukvårdspersonal. Om så är lämpligt kan det övervägas att subkutan administrering utförs av patienten eller vårdgivaren i hemmet (se avsnitt Dosering).

Använd aseptisk teknik vid beredning och administrering av Loargys.

Anvisningar för beredning

• Bestäm den totala volymen Loargys som ska administreras (och antalet injektionsflaskor som behövs) baserat på patientens vikt och dosnivå (se avsnitt Dosering).

• Ta ut injektionsflaskan (eller flaskorna) ur kylskåpet för att uppnå rumstemperatur.

• Inspektera injektionsflaskan visuellt med avseende på partiklar och missfärgning före administrering. Loargys är en färglös till svagt gul eller lätt rosa, klar till lätt opalescent vätska, väsentligen fri från synliga främmande partiklar. Kassera alla injektionsflaskor som inte överensstämmer med detta utseende.

• 
  

För intravenös administrering

• Späd med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 procent) injektionsvätska, lösning för att uppnå önskad infusionsvolym (maximal koncentration av pegzilarginas 0,5 mg/ml).

• Administrera den intravenösa infusionen under minst 30 minuter.

• Blanda inte andra läkemedel med Loargys och infundera inte andra läkemedel samtidigt via samma intravenösa kanal.

För subkutan administrering

• Administrera den outspädda lösningen som subkutan injektion i buken, sidan av låret eller sidan eller baksidan av överarmen. Växla mellan olika injektionsställen. Injicera inte i ärrvävnad eller i områden som är röda, inflammerade eller svullna.

• Om du injicerar i buken ska du undvika området som direkt omger naveln.

• Om mer än en injektion behövs för en enda dos av Loargys ska avståndet mellan injektionsställena vara minst 3 cm.

Ej använt läkemedel ska kasseras.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Injektions-/infusionsvätska, lösning (injektions-/infusionsvätska)

Färglös till lätt gulaktig eller lätt rosa, klar till lätt opalescent vätska.

pH: 7,0–7,6

Osmolalitet: 250–305 mOsm/kg