• Behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med en ökad risk för frakturer (se avsnitt Farmakodynamik).

• En minskad risk för vertebrala frakturer har påvisats, medan effekt på höftfrakturer inte har fastställts.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Hypokalcemi.

Patienter behandlade med ibandronatsyra ska ges bipacksedeln och patientkortet.

Rekommenderad dos av ibandronatsyra är 3 mg givet som en intravenös injektion under 15–30 sekunder var tredje månad.

Patienten måste få tillägg av kalcium och D-vitamin (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Interaktioner).

Om en dos missas bör injektionen ges så snart det är lämpligt. Därefter bör injektionerna schemaläggas var tredje månad från datumet för den senaste injektionen.

Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta‑risk bedömning av ibandronatsyra för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på 5 år eller mer.

Speciella populationer

Patienter med nedsatt njurfunktion

Användning av ibandronatsyra för injektion rekommenderas inte till patienter som har ett serumkreatinin överstigande 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller som har ett kreatininclearance (mätt eller uppskattat) lägre än 30 ml/min på grund av begränsad tillgång till kliniska data från studier där sådana patienter har inkluderats (se avsnitt Varningar och försiktighet och avsnitt Farmakokinetik).

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion om serumkreatinin är lika med eller lägre än 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller om kreatininclearance (mätt eller uppskattat) är lika med eller högre än 30 ml/min.

Patienter med försämrad leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre population (> 65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Det är inte tillämpligt att använda ibandronatsyra till barn under 18 år, och ibandronatsyra har inte studerats hos denna population (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Administreringssätt

För intravenös användning under 15–30 sekunder, var tredje månad.

Strikt följsamhet till den intravenösa administreringsvägen krävs (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Felaktig administrering

Försiktighet bör iakttas så att ibandronatsyra för injektion inte ges via intraarteriell eller paravenös administrering eftersom detta kan leda till vävnadsskada.

Hypokalcemi

Liksom andra bisfosfonater som administreras intravenöst kan ibandronatsyra orsaka en övergående minskning av serumkalciumvärdena.

Existerande hypokalcemi måste åtgärdas innan injektionsbehandling med ibandronatsyra inleds. Andra störningar i skelett- och mineralmetabolismen bör också behandlas effektivt innan injektionsbehandling med ibandronatsyra påbörjas.

Alla patienter måste få adekvat tillägg av kalcium och vitamin D.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Adekvat medicinskt stöd och övervakningsmetoder ska finnas till hands vid administrering av ibandronatsyra för intravenös injektion. Om anafylaktiska reaktioner eller andra allvarliga överkänslighetsreaktioner/allergiska reaktioner inträffar ska injektionen omedelbart avbrytas och lämplig behandling sättas in.

Nedsatt njurfunktion

Patienter som samtidigt har sjukdomar med njurpåverkan eller som använder läkemedel med möjlig risk för biverkningar på njuren bör enligt god medicinsk praxis ses över regelbundet under behandling.

På grund av begränsad klinisk erfarenhet rekommenderas inte ibandronatsyra för injektion till patienter med ett serumkreatinin överstigande 200 μmol/l (2,3 mg/dl) eller med ett kreatininclearance lägre än 30 ml/min (se avsnitt Dosering och avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med försämrad hjärtfunktion

Hyperhydrering ska undvikas hos patienter med risk för hjärtsvikt.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har i mycket sällsynta fall rapporterats efter godkännande för försäljning hos patienter som behandlats med ibandronatsyra för osteoporos (se avsnitt Biverkningar).

Start av en ny behandlingskur ska skjutas upp hos patienter med oläkta öppna mjukvävnadslesioner i munnen.

En tandundersökning med förebyggande tandvård och en individuell nytta‑riskbedömning rekommenderas innan behandling med ibandronatsyra påbörjas hos patienter med samtidiga riskfaktorer.

Följande riskfaktorer ska beaktas vid utvärdering av en patients risk att utveckla osteonekros i käken:

• Potens hos det läkemedel som hämmar benresorption (större risk vid mycket potenta läkemedel), administreringssätt (större risk vid parenteral administrering) och kumulativ dos av benresorptionsbehandling

• Cancer, samtidiga sjukdomar (t ex anemi, koagulopatier, infektion), rökning

• Samtidiga behandlingar: kortikosteroider, kemoterapi, angiogeneshämmare, strålbehandling mot huvud och hals

• Dålig munhygien, parodontal sjukdom, dåligt sittande proteser, anamnes på tandsjukdom, invasiva tandingrepp, t ex tandextraktioner.

Alla patienter ska uppmanas att hålla en god munhygien, regelbundet gå på tandläkarkontroller och omedelbart rapportera alla orala symtom som t ex tandrörlighet, smärta eller svullnad, eller icke‑läkande sår eller utsöndringar under behandling med ibandronatsyra. Under behandling ska invasiva tandingrepp utföras först efter noggrant övervägande och undvikas i nära anslutning till administrering av ibandronatsyra.

Behandlingsplanen för patienter som utvecklar osteonekros i käken ska tas fram i nära samarbete mellan behandlande läkare och tandläkare eller oralkirurg med expertkunskap om osteonekros i käken. Tillfälligt avbrott av behandlingen med ibandronatsyra bör övervägas tills tillståndet försvinner och bidragande riskfaktorer om möjligt är begränsade.

Osteonekros i yttre hörselgången

Osteonekros i yttre hörselgången har rapporterats med bisfosfonater, i huvudsak i samband med långtidsbehandling. Eventuella riskfaktorer för osteonekros i yttre hörselgången inkluderar steroidanvändning och kemoterapi och/eller lokala riskfaktorer som infektion eller trauma. Risken för osteonekros i den yttre hörselgången ska övervägas hos patienter som får behandling med bisfosfonater och som uppvisar öronsymtom inklusive kroniska öroninfektioner.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

Hjälpämne med känd effekt

Ibandronatsyra för injektion är näst intill natriumfri.

Metabola interaktioner är inte troliga då ibandronatsyra inte hämmar de huvudsakliga humana P450-isoenzymerna i levern och har inte visats inducera det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor (se avsnitt Farmakokinetik). Ibandronatsyra elimineras enbart genom renal utsöndring och genomgår ingen biotransformering.

Ibandronatsyra är endast avsett för postmenopausala kvinnor och får inte tas av kvinnor i fertil ålder.

Det finns inte tillräckligt med data avseende behandlingen av gravida kvinnor med ibandronatsyra. Studier på råttor indikerar på en viss förekomst av reproduktionstoxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den eventuella risken hos människa är okänd. Ibandronatsyra ska inte användas under graviditet.

Det är inte känt om ibandronatsyra passerar över i human bröstmjölk. Studier på digivande råttor har påvisat låga nivåer av ibandronatsyra i mjölken efter intravenös administrering. Ibandronatsyra ska inte användas under amning.

Det finns inga data avseende effekten av ibandronatsyra på människa. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten. I studier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra fertiliteten vid höga dagliga doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Mot bakgrund av den farmakodynamiska och farmakokinetiska profilen och rapporterade biverkningar, förväntas att ibandronatsyra har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De allvarligaste rapporterade biverkningarna är anafylaktisk reaktion/chock, atypiska femurfrakturer, osteonekros i käken och okulära inflammationer, (se stycket ”Beskrivning av utvalda biverkningar” och avsnitt Varningar och försiktighet).

De vanligast rapporterade biverkningarna är artralgi och influensaliknande symtom. Dessa symtom är vanliga i samband med den första dosen, varar i allmänhet en kort tid, har en mild till måttlig intensitet, och upphör vanligtvis under fortsatt behandling, utan att någon medicinsk åtgärd behövs (se avsnitt ”Influensaliknande sjukdom”).

Biverkningar i tabellform

I tabell 1 visas en komplett lista över kända biverkningar.

Säkerhetsprofilen för oral behandling med ibandronatsyra 2,5 mg dagligen har utvärderats hos 1251 patienter, vilka behandlades i 4 placebokontrollerade kliniska prövningar. Den stora majoriteten av patienterna kommer från den pivotala treåriga frakturstudien (MF 4411).

I den pivotala tvååriga studien på postmenopausala kvinnor med osteoporos (BM 16550) visades att den övergripande säkerheten med intravenös injektion av ibandronatsyra 3 mg var 3:e månad var likvärdig med oralt administrerad ibandronatsyra 2,5 mg dagligen. Den totala andelen patienter som upplevde en biverkning var 26,0 % och 28,6 % för ibandronatsyra 3 mg som injektion var 3:e månad efter 1 respektive 2 år. De flesta av biverkningsfallen ledde inte till att behandlingen avbröts.

Biverkningarna visas enligt MedDRAs klassificering av organsystem och frekvenskategori. Frekvenskategorierna definieras enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥ 1/100 till < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekevensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 1: Biverkningar som förekom hos postmenopausala kvinnor som fick ibandronatsyra 3 mg injektion var 3:e månad eller ibandronatsyra 2,5 mg dagligen i fas III-studierna BM16550 och MF4411 och erfarenheter efter godkännandet för försäljning.

Organsystem	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Immunsystemet		Astmaexacerbation	Överkänslighetsreaktion	Anafylaktisk reaktion/chock*†
Metabolism och näringsrubbningar		Hypokalcemi†
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk
Ögon			Okulära inflammationer*†
Blodkärl		Flebit/tromboflebit
Magtarmkanalen*	Gastrit, Dyspepsi, Diarré, Buksmärta, Illamående, Förstoppning
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag		Angioödem, Ansiktssvullnad/‑ödem, Urtikaria	Stevens-Johnsons syndrom­†, erythema multiforme­†­, bullös dermatit­†
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Artralgi, Myalgi, Muskuloskeletal smärta, Ryggsmärta	Skelettsmärta	Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer†	Osteonekros i käken*­†, Osteonekros i yttre hörselgången (bisfosfonatbiverkning)­­†
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Influensaliknande sjukdom*, Trötthet	Reaktioner vid injektionsstället, Asteni

*Se ytterligare information nedan

†­Identifierad efter godkännandet för försäljning

Beskrivning av utvalda biverkningar

Influensaliknande sjukdom

Influensaliknande sjukdom innefattar händelser som akutfasreaktioner eller symtom såsom myalgi, artralgi, feber, frossa, trötthet, illamående, minskad aptit eller skelettsmärta.

Osteonekros i käken

Osteonekros i käken har främst rapporterats hos cancerpatienter behandlade med läkemedel som hämmar benresorption, t ex ibandronatsyra (se avsnitt Varningar och försiktighet). Fall av osteonekros i käken har rapporterats efter godkännande för försäljning av ibandronatsyra.

Okulära inflammationer

Okulära inflammationer så som uveit, episklerit och sklerit har rapporterats vid användning av ibandronatsyra. I några fall upphörde dessa händelser först efter att behandlingen med ibandronatsyra hade satts ut.

Anafylaktisk reaktion/chock

Fall av anafylaktisk reaktion/chock, inkluderande fatala händelser, har rapporterats hos patienter som behandlats med ibandronatsyra intravenöst.

Ingen specifik information gällande överdosering med ibandronatsyra finns tillgänglig.

Baserat på tillgänglig kunskap om denna grupp av substanser, kan intravenös överdosering leda till hypokalcemi, hypofosfatemi och hypomagnesemi. Kliniskt relevanta minskningar i serumnivåerna av kalcium, fosfor och magnesium bör korrigeras med intravenös administrering av kalciumglukonat, kalium- eller natriumfosfat respektive magnesiumsulfat.

Verkningsmekanism

Ibandronatsyra är en mycket potent bisfosfonat som tillhör gruppen av bisfosfonater innehållande kväve, vilka verkar selektivt på benvävnad och specifikt hämmar osteoklasternas aktivitet utan att direkt påverka benbildningen. Nybildning av osteoklaster påverkas inte. Ibandronatsyra leder till en successiv ökning av benmassan och en minskad frakturincidens genom att minska den förhöjda benomsättningen mot premenopausala nivåer hos postmenopausala kvinnor.

Farmakodynamiska effekter

Den farmakodynamiska verkningsmekanismen för ibandronatsyra är hämning av benresorptionen. In vivo förhindrar ibandronatsyra experimentellt inducerad nedbrytning av benvävnad som orsakats av att gonadfunktionen upphört, av retinoider, tumörer eller tumörextrakt. Hos unga (snabbt växande) råttor hämmas även den endogena benresorptionen vilket leder till en ökad normal benmassa jämfört med icke-behandlade djur.

Djurmodeller bekräftar att ibandronatsyra är en potent hämmare av osteoklastisk aktivitet. Hos växande råttor fanns inga tecken på en försämrad benmineralisering även i doser högre än 5000 gånger de doser som krävs för osteoporosbehandling.

Både daglig och intermittent (med förlängda dosfria intervall) långtidsbehandling av råttor, hundar och apor visade bildning av ben av normal kvalitet och en bevarad eller ökad mekanisk styrka även med doser i det toxiska intervallet. Hos människa bekräftades effekten av både daglig och intermittent administrering av ibandronatsyra med ett dosfritt intervall på 9–10 veckor i en klinisk prövning (MF 4411) där ibandronatsyra visade en förebyggande effekt mot frakturer.

I djurmodeller framkallade ibandronatsyra biokemiska förändringar som tyder på en dosberoende hämning av benresorptionen inklusive en minskning av biokemiska markörer från nedbruten benkollagen (såsom deoxipyridinolin och tvärbundna N‑telopeptider av typ I-kollagen (NTX)) i urinen.

Både dagliga, intermittenta (med ett dosfritt intervall på 9–10 veckor per kvartal) orala doser liksom intravenösa doser av ibandronatsyra hos postmenopausala kvinnor medförde biokemiska förändringar som tyder på en dosberoende hämning av benresorptionen.

Intravenös injektion av ibandronatsyra minskade serumnivåerna av C-telopeptid i alfakedjan av typ I-kollagen (CTX) inom 3–7 dagar efter behandlingsstart och minskade osteokalcinnivåerna inom 3 månader.

Efter avslutad behandling sker det en återgång till de patologiska värden av förhöjd benresorption som associeras till postmenopausal osteoporos innan behandling.

Den histologiska analysen av benbiopsier efter två och tre års behandling av postmenopausala kvinnor med orala doser av ibandronatsyra 2,5 mg dagligen och intermittenta intravenösa doser upp till 1 mg var 3:e månad visade en normal benkvalitet och gav ingen indikation på någon defekt mineralisering. En förväntad minskning i benomsättningen, en normal benkvalitet och frånvaro av defekt mineralisering sågs även efter 2 års behandling med injektion av 3 mg ibandronatsyra.

Klinisk effekt

Oberoende riskfaktorer som till exempel lågt BMD, ålder, tidigare frakturer, en familjär förekomst av frakturer, hög benomsättning och lågt Body Mass Index (BMI) ska övervägas för att identifiera kvinnor med en förhöjd risk av osteoporotiska brott.

Injektion av ibandronatsyra 3 mg var 3:e månad

Benmineraltätheten (BMD)

Ibandronatsyra 3 mg givet som intravenös injektion var 3:e månad visades vara minst lika effektivt som oralt administrerad ibandronatsyra 2,5 mg dagligen i en tvåårig, randomiserad, dubbelblind, multicenter, non-inferiority-studie (BM 16550) på postmenopausala kvinnor (1386 kvinnor i åldern 55‑80 år) med osteoporos (BMD T‑score under -2,5 standardavvikelser i ländkotpelaren vid behandlingsstart). Detta visades både i den primära analysen efter 1 år och i den bekräftande analysen av resultatet efter 2 års behandling (tabell 2).

Den primära analysen av data från studien BM 16550 efter 1 år och den bekräftande analysen efter 2 år visade att injektion med 3 mg var 3:e månad var jämförbart med 2,5 mg daglig oral dosering beträffande genomsnittliga ökningar av bentätheten i ländkotpelaren, hela höftbenet, lårbenshalsen och trokanterna (tabell 2).

Tabell 2: Genomsnittlig relativ ändring av BMD i ländkotpelaren, hela höftbenet, lårbenshalsen och trokanterna jämfört med behandlingsstart efter 1 års (primär analys) och 2 års behandling (per protokoll population) i studien BM 16550.

	1 års data från studien BM 16550		2 års data från studien BM 16550
Genomsnittlig relativ ändring från behandlingsstart % [95 % KI]	ibandronatsyra 2,5 mg dagligen (n=377)	ibandronatsyra injektion 3 mg var 3:e månad (n=365)	ibandronatsyra 2,5 mg dagligen (n=334)	ibandronatsyra injektion 3 mg var 3:e månad (n=334)
BMD i ländkotpelaren L2‑L4	3,8 [3,4; 4,2]	4,8 [4,5; 5,2]	4,8 [4,3; 5,4]	6,3 [5,7; 6,8]
BMD över hela höftbenet	1,8 [1,5; 2,1]	2,4 [2,0; 2,7]	2,2 [1,8; 2,6]	3,1 [2,6; 3,6]
BMD i lårbenshalsen	1,6 [1,2; 2,0]	2,3 [1,9; 2,7]	2,2 [1,8; 2,7]	2,8 [2,3; 3,3]
BMD i trokanterna	3,0 [2,6; 3,4]	3,8 [3,2; 4,4]	3,5 [3,0; 4,0]	4,9 [4,1; 5,7]

Dessutom har injektion med ibandronatsyra 3 mg var 3:e månad visats vara bättre än oralt administrerad ibandronatsyra 2,5 mg dagligen för ökningar av bentätheten i ländkotpelaren i en prospektivt planerad analys efter 1 år, p<0,001, samt efter 2 år, p<0,001.

Efter 1 års behandling hade 92,1 % av patienterna som fick 3 mg injicerat var 3:e månad en ökad eller bibehållen bentäthet i ländkotpelaren (d.v.s. svarade på behandlingen) jämfört med 84,9 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,002). Efter 2 års behandling hade 92,8 % av patienterna som fick injektioner på 3 mg och 84,7 % av patienterna som fick 2,5 mg oral behandling en ökad eller bibehållen bentäthet i längdkotpelaren (p=0,001).

Beträffande bentätheten över hela höftbenet hade 82,3 % av patienterna som fick 3 mg injicerat var 3:e månad svarat på behandlingen efter 1 år, jämfört med 75,1 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,02). Efter 2 års behandling hade 85,6 % av patienterna som fick injektioner med 3 mg och 77,0 % av patienterna som fick 2,5 mg oral behandling en ökad eller bibehållen bentäthet över hela höftbenet (p=0,004).

Andelen patienter som hade en ökad eller bibehållen bentäthet efter 1 år både i ländkotpelaren och över hela höften var 76,2 % i behandlingsgruppen som fick injektioner på 3 mg var 3:e månad och 67,2 % i behandlingsgruppen som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,007). Efter 2 års behandling uppfyllde 80,1 % av patienterna dessa kriterier i behandlingsgruppen som fick injektioner på 3 mg var 3:e månad respektive 68,8 % av patienterna i behandlingsgruppen som fick 2,5 mg dagligen oralt (p=0,001).

Biokemiska markörer för benomsättning

Kliniskt betydelsefulla minskningar av CTX-nivåerna i serum observerades vid alla analystillfällen. Vid 12 månader var median relativ ändring från behandlingsstart -58,6 % för den intravenösa behandlingsregimen med 3 mg injicerat var 3:e månad och -62,6 % för den orala behandlingsregimen med 2,5 mg dagligen. Dessutom identifierades att 64,8 % av patienterna som fick injektioner med 3 mg var 3:e månad svarade på behandlingen (definierat som en minskning ≥ 50 % från behandlingsstart) jämfört med 64,9 % av patienterna som fick 2,5 mg dagligen oralt. Minskningen av CTX i serum bibehölls under de två åren och mer än hälften av patienterna svarade på behandlingen i båda behandlingsgrupperna.

Baserat på resultaten i studien BM 16550 förväntas ibandronatsyra 3 mg givet som intravenös injektion var 3:e månad vara minst lika effektivt för att förebygga frakturer som oral behandling med ibandronatsyra 2,5 mg dagligen.

Ibandronatsyra tabletter 2,5 mg dagligen

I den initiala treåriga, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade frakturstudien (MF 4411), visades en statistiskt signifikant och medicinskt relevant minskning i incidensen av nya radiografiska morfometriska och kliniska vertebrala frakturer (tabell 3). I denna studie utvärderades oralt administrerad ibandronatsyra om 2,5 mg dagligen och 20 mg i intermittenta doser som en explorativ behandlingsregim. Ibandronatsyra intogs 60 minuter innan dagens första intag av mat eller dryck (fasteperiod efter dosering). Studien omfattade kvinnor i åldern 55 till 80 år som varit postmenopausala i minst 5 år och som hade en benmineraltäthet (BMD) i ländkotpelaren på 2 till 5 standardavvikelser under det postmenopausala medelvärdet (T-score) i åtminstone en ryggkota [L1-L4], samt hade haft en till fyra vertebrala frakturer. Alla patienterna fick 500 mg kalcium och 400 IE D-vitamin dagligen. Effekten utvärderades hos 2928 patienter. Ibandronatsyra 2,5 mg givet dagligen visade en statistiskt signifikant och medicinskt relevant minskning i incidensen av nya vertebrala frakturer. Behandlingen minskade förekomsten av nya radiografiska vertebrala frakturer med 62 % (p=0,0001) under den 3 år långa studien. En relativ riskreduktion på 61 % observerades efter 2 år (p=0,0006). Ingen statistiskt signifikant skillnad uppnåddes efter 1 års behandling (p=0,056). Den frakturförebyggande effekten var jämn under studietiden. Det fanns ingen indikation på att effekten försvagades med tiden.

Även incidensen av kliniska vertebrala frakturer reducerades signifikant med 49 % efter 3 år (p=0,011). Den starka effekten på vertebrala frakturer reflekterades dessutom av en statistiskt signifikant minskning av längdförlust jämfört med placebo (p<0,0001).

Tabell 3: Resultat från 3 års frakturstudie MF 4411 (%, 95 % konfidensintervall)

	Placebo (n=974)	ibandronatsyra 2,5 mg dagligen (n=977)
Relativ riskreduktion Nya morfometriska vertebrala frakturer		62 % (40,9; 75,1)
Incidens av nya morfometriska vertebrala frakturer	9,56 % (7,5; 11,7)	4,68 % (3,2; 6,2)
Relativ riskreduktion av kliniska vertebrala frakturer		49 % (14,03; 69,49)
Incidens av kliniska vertebrala frakturer	5,33 % (3,73; 6,92)	2,75 % (1,61; 3,89)
BMD – förändring (i medeltal) i ländkotpelaren efter 3 år jämfört med behandlingsstart.	1,26 % (0,8; 1,7)	6,54 % (6,1; 7,0)
BMD –förändring (i medeltal) över hela höftbenet efter 3 år jämfört med behandlingsstart.	-0,69 % (-1,0; -0,4)	3,36 % (3,0; 3,7)

Behandlingseffekten av ibandronatsyra utvärderades ytterligare i en subgruppsanalys av patienter med ett BMD T-score under -2,5 i ländkotpelaren vid behandlingsstart (tabell 4). Den minskade risken för vertebrala frakturer stämde väl överens med den som erhölls i hela populationen.

Tabell 4: Resultat från 3 års frakturstudie MF 4411 (%, 95 % konfidensintervall) för patienter med BMD T-score under -2,5 i ländkotpelaren vid behandlingsstart

	Placebo (n=587)	ibandronatsyra 2,5 mg dagligen (n=575)
Relativ riskreduktion Nya morfometriska vertebrala frakturer		59 % (34,5; 74,3)
Incidens av nya morfometriska vertebrala frakturer	12,54 % (9,53; 15,55)	5,36 % (3,31; 7,41)
Relativ riskreduktion av kliniska vertebrala frakturer		50 % (9,49; 71,91)
Incidens av kliniska vertebrala frakturer	6,97 % (4,67; 9,27)	3,57 % (1,89; 5,24)
BMD – förändring (i medeltal) i ländkotpelaren efter 3 år jämfört med behandlingsstart.	1,13 % (0,6; 1,7)	7,01 % (6,5; 7,6)
BMD –förändring (i medeltal) över hela höftbenet efter 3 år jämfört med behandlingsstart.	-0,70 % (-1,1; -0,2)	3,59 % (3,1; 4,1)

I den totala patientpopulationen i studien MF4411 observerades ingen reduktion av icke-vertebrala frakturer, men dagligt ibandronat visades vara effektivt i en subgrupp av högriskpatienter (BMD T-score < -3,0 i lårbenshalsen) där man observerade en riskreduktion på 69 % för icke-vertebrala frakturer.

Daglig oral behandling med ibandronatsyra 2,5 mg tabletter resulterade i successiva ökningar av bentätheten vid vertebrala och icke-vertebrala delar av skelettet.

Efter 3 år var ökningen av bentätheten i ländkotpelaren 5,3 % jämfört med placebo och 6,5% jämfört med behandlingsstart. Ökningarna i höftområdet jämfört med behandlingsstart var 2,8 % vid lårbenshalsen, 3,4 % i hela höften och 5,5 % vid trokanterna.

Biokemiska markörer på benomsättningen (såsom CTX i urinen och osteokalcin i serum) visade ett förväntat suppressionsmönster till premenopausala nivåer och nådde en maximal minskning inom en period på 3–6 månader vid användning av 2,5 mg ibandronatsyra dagligen.

En kliniskt betydelsefull reducering på 50 % av de biokemiska markörerna för benresorption kunde observeras så tidigt som en månad efter påbörjad behandling med 2,5 mg ibandronatsyra.

Pediatrisk population (se avsnitt Dosering och avsnitt Farmakokinetik)

Ibandronatsyra har inte studerats i den pediatriska populationen, varför inga effekt- eller säkerhetsdata finns tillgängliga för denna patientpopulation.

Ibandronatsyras primära farmakologiska effekter på benvävnad är inte direkt relaterade till de befintliga plasmakoncentrationerna, vilket har visats i flera studier på djur och människa.

Plasmakoncentrationerna av ibandronatsyra ökar dosproportionellt efter intravenös administrering av 0,5 mg till 6 mg.

Absorption

Ej relevant.

Distribution

Efter initial systemexponering binder ibandronatsyra snabbt till benvävnad eller utsöndras via urinen. Hos människa är den skenbara terminala distributionsvolymen minst 90 l och av den cirkulerande mängden dos uppskattas ungefär 40–50 % nå benvävnaden. Proteinbindningen i human plasma är ungefär 85–87 % (fastställt in vitro vid terapeutiska koncentrationer av ibandronatsyra), vilket visar på en liten risk för interaktioner med andra läkemedel på grund av bortträngning.

Metabolism

Det finns inga belägg för att ibandronatsyra metaboliseras hos djur eller människor.

Eliminering

Ibandronatsyra avlägsnas från cirkulationen genom benabsorption (uppskattas till 40‑50 % hos postmenopausala kvinnor) och återstoden elimineras oförändrat via njurarna.

Längden på de observerade halveringstiderna varierar, generellt är den skenbara terminala halveringstiden mellan 10–72 timmar. Eftersom de beräknade värdena till stor del är en funktion av studietidens längd, använd dos och analysmetodens känslighet är den sanna terminala halveringstiden sannolikt väsentligt längre, liksom för andra bisfosfonater. Plasmanivåerna minskar tidigt och når 10 % av toppnivån inom 3 och 8 timmar efter intravenös respektive oral administrering.

Ibandronatsyra har ett lågt totalt clearance med ett medelvärde på 84–160 ml/min. Renalt clearance (omkring 60 ml/min hos friska postmenopausala kvinnor) står för 50–60 % av totalt clearance och är relaterat till kreatininclearance. Skillnaden mellan synbart totalt clearance och njurclearance anses reflektera benupptaget.

Utsöndringsvägarna verkar heller inte inkludera några kända syra- eller bastransportsystem som involverar utsöndringen av andra aktiva substanser (se avsnitt Interaktioner). Dessutom inhiberar inte ibandronatsyra de viktigaste humana P450-isoenzymerna och inducerar inte det hepatiska cytokrom P450-systemet hos råttor.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Kön

Ibandronatsyras farmakokinetik är likartad hos män och kvinnor.

Ras

Det finns inget belägg för någon kliniskt relevant interetnisk skillnad mellan ibandronatsyras disposition hos asiater och kaukasier. Det finns begränsat med tillgängliga data på patienter med afrikanskt ursprung.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ibandronatsyras renala clearance är linjärt i relation till kreatininclearance (Cl_kr) hos patienter med varierande grad av nedsatt njurfunktion.

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (Cl_kr ≥ 30 ml/min).

Personer med allvarlig njursvikt (Cl_kr mindre än 30 ml/min) som erhöll oralt administrerad ibandronatsyra 10 mg per dag i 21 dagar, uppvisade 2–3 gånger högre plasmakoncentrationer än personer med normal njurfunktion och ibandronatsyras totala clearance var 44 ml/min. Efter intravenös administrering av 0,5 mg ibandronatsyra minskade totalt, renalt och icke-renalt clearance med 67 %, 77 % respektive 50 %, hos personer med allvarlig njursvikt, men det skedde ingen minskad tolerans i samband med den ökade exponeringen. På grund av begränsad klinisk erfarenhet rekommenderas inte ibandronatsyra till patienter med svår njursvikt (se avsnitt Dosering och avsnitt Varningar och försiktighet). Ibandronatsyras farmakokinetik hos patienter med ”end-stage renal disease” har endast utvärderats hos ett fåtal patienter vilka behandlades med hemodialys, och därför är inte ibandronatsyras farmakokinetik känd hos patienter som inte står på hemodialys. På grund av begränsade tillgängliga data bör inte ibandronatsyra användas hos patienter med ”end-stage renal disease”.

Patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering )

Det finns inga farmakokinetiska uppgifter om ibandronatsyra hos patienter med nedsatt leverfunktion. Levern spelar ingen signifikant roll vid clearance av ibandronatsyra, som inte metaboliseras utan avlägsnas genom utsöndring via njurarna och genom benupptag. Därför är dosjustering inte nödvändig hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Äldre population (se avsnitt Dosering )

I en multivariat analys fann man att ålder inte var någon oberoende faktor för de studerade farmakokinetiska parametrarna. Eftersom njurfunktionen försämras med åldern är njurfunktion den enda faktorn som behöver tas hänsyn till (se avsnittet om nedsatt njurfunktion).

Pediatrisk population (se avsnitt Dosering och avsnitt Farmakodynamik)

Det finns inga tillgängliga uppgifter avseende användningen av ibandronatsyra till patienter under 18 års ålder.

Toxiska effekter, t.ex. tecken på njurskada, sågs hos hundar endast vid exponeringar avsevärt högre än maximal klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.

Mutagenicitet/karcinogenicitet:

Inga tecken på karcinogena effekter har observerats. Genotoxicitetstester gav inga belägg för någon genetisk aktivitet hos ibandronatsyra.

Reproduktionstoxicitet:

Inga specifika studier för doseringsregimen var 3:e månad har utförts. I studier med daglig intravenös behandling fanns inga tecken på direkta fosterskadande eller teratogena effekter efter administrering av ibandronatsyra till råtta och kanin. Ökning av kroppsvikten hos F₁-avkomman hos råttor minskade. I reproduktionsstudier på råtta med oral administrering bestod effekterna på fertiliteten av ökade preimplantationsförluster vid dosnivåer på 1 mg/kg/dag och högre. I reproduktionsstudier på råtta med intravenös administrering minskade ibandronatsyra antalet spermier vid doser på 0,3 och 1 mg/kg/dag och minskade fertiliteten hos hannar vid 1 mg/kg/dag och hos honor vid 1,2 mg/kg/dag. Andra biverkningar av ibandronatsyra har i reproduktionstoxikologiska studier på råtta visat sig vara de för gruppen bisfosfonater typiska biverkningarna. Dessa inkluderar ett minskat antal implantationsställen, försvårad naturlig förlossning (dystoki) och en ökning av viscerala variationer (uretärt njurbäckensyndrom).

En förfylld spruta med 3 ml lösning innehåller 3 mg ibandronatsyra (som natriummonohydrat).

Varje ml lösning innehåller 1 mg ibandronatsyra.

Hjälpämnen

Natriumklorid, ättiksyra (koncentrerad), natriumacetattrihydrat, vatten för injektionsvätskor.

Ibandronatsyra injektionsvätska, lösning får inte blandas med lösningar som innehåller kalcium eller andra intravenöst administrerade läkemedel.

Särskilda anvisningar för destruktion

När läkemedlet administreras i en befintlig intravenös infart bör infusionsvätskan vara begränsad till antingen isoton koksaltlösning eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning. Detta gäller även lösningar som används till att skölja de intravenösa infarterna.

Ej använd injektionsvätska, lösning, spruta och injektionsnål ska kasseras enligt gällande anvisningar. Utsläpp av läkemedel i miljön ska minimeras.

Följande punkter ska strikt följas gällande användandet och destruktionen av sprutor och andra vassa föremål:

• Nålar och sprutor ska aldrig återanvändas.

• Använda nålar och sprutor läggs i en behållare för riskavfall (behållare för vassa föremål).

• Förvara behållaren utom räckhåll för barn.

• Behållare för riskavfall ska inte slängas som hushållsavfall.

• Full behållare kasseras enligt lokala föreskrifter eller enligt instruktioner från vårdgivaren.