Kerendia är avsett för behandling av kronisk njursjukdom (med albuminuri) associerad med typ 2‑diabetes hos vuxna.

För studieresultat avseende renala och kardiovaskulära händelser, se avsnitt Farmakodynamik.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Samtidig behandling med starka hämmare av CYP3A4 (se avsnitt Interaktioner), t.ex.:

  • itrakonazol

  • ketokonazol

  • ritonavir

  • nelfinavir

  • kobicistat

  • klaritromycin

  • telitromycin

  • nefazodon

• Addisons sjukdom

Dosering

Rekommenderad måldos är 20 mg finerenon en gång dagligen.

Maximal rekommenderad dos är 20 mg finerenon en gång dagligen.

Behandlingsstart

Kaliumnivå i serum och estimerad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) måste mätas för att fastställa om behandling med finerenon kan initieras och för att bestämma startdosen.

Om serumkalium är ≤ 4,8 mmol/l kan behandling med finerenon initieras. För kontroll av kaliumnivån i serum, se ”Fortsatt behandling” nedan.

Om serumkalium är > 4,8 till 5,0 mmol/l kan initiering av behandling med finerenon övervägas med ytterligare kontroller av kalium i serum under de första 4 veckorna baserat på individuell bedömning av patienten och serumkaliumnivåer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Om serumkalium är > 5,0 mmol/l ska behandling med finerenon inte initieras (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rekommenderad startdos av finerenon baseras på eGFR och presenteras i tabell 1.

Tabell 1: Initiering av behandling med finerenon och rekommenderad dos

Fortsatt behandling

Kaliumnivån i serum och eGFR måste mätas igen 4 veckor efter insättning eller omstart av behandling med finerenon eller vid dosökning (se tabell 2 för att fastställa fortsatt behandling med finerenon och dosjustering).

Därefter måste serumkalium mätas periodiskt och efter behov baserat på individuell bedömning av patienten och serumkaliumnivåer.

Se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner för mer information.

Tabell 2: Fortsatt behandling med finerenon och dosjustering

*Bibehåll 10 mg en gång dagligen om eGFR har minskat > 30 % jämfört med den tidigare mätningen.

Glömd dos

En glömd dos ska tas så snart patienten kommer ihåg det men endast under samma dag. Patienten ska inte ta 2 doser för att kompensera för en glömd dos.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Initiering av behandling

Hos patienter med eGFR < 25 ml/min/1,73 m² ska behandling med finerenon inte initieras på grund av begränsade kliniska data (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Fortsatt behandling

Hos patienter med eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² kan behandling med finerenon fortsätta med dosjustering baserad på serumkalium. eGFR ska mätas 4 veckor efter insättning för att fastställa om startdosen kan ökas till den rekommenderade dagliga dosen på 20 mg (se ”Fortsatt behandling” i avsnittet ”Dosering” och tabell 2).

På grund av begränsade kliniska data ska behandling med finerenon avbrytas hos patienter som har progredierat till terminal njursvikt (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med

• gravt nedsatt leverfunktion:
  Finerenon ska inte initieras (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik). Inga data finns tillgängliga.

• måttligt nedsatt leverfunktion:
  Ingen initial dosjustering krävs. Överväg ytterligare kontroller av kaliumnivåer i serum och anpassa kontrollerna efter den individuella patienten (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

• lätt nedsatt leverfunktion:
  Ingen initial dosjustering krävs.

Samtidigt använda läkemedel

Hos patienter som tar finerenon samtidigt med måttliga eller svaga CYP3A4-hämmare, kaliumtillskott, trimetoprim eller trimetoprim/sulfametoxazol bör ytterligare kontroller av kaliumnivåerna i serum ske och anpassning av kontrollerna efter individuell bedömning av patienten bör övervägas (se avsnitt Varningar och försiktighet). Beslut om behandling med finerenon ska tas enligt anvisningar i tabell 2 (”Dosering, Fortsatt behandling”).

Tillfällig utsättning av finerenon kan bli nödvändig om patienterna måste ta trimetoprim eller trimetoprim/sulfametoxazol. Se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner för mer information.

Kroppsvikt

Ingen dosjustering baserat på kroppsvikt krävs (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för finerenon för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning

Tabletterna kan tas med ett glas vatten och med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Tabletterna ska inte tas med grapefrukt eller grapefruktjuice (se avsnitt Interaktioner).

Krossade tabletter

Patienter som inte kan svälja hela tabletter kan krossa Kerendia-tabletter och blanda dem med vatten eller mjuka livsmedel, t.ex. äppelmos, direkt före användning (se avsnitt Farmakokinetik).

Hyperkalemi

Hyperkalemi har observerats hos patienter behandlade med finerenon (se avsnitt Biverkningar).

Vissa patienter löper högre risk att utveckla hyperkalemi.

Riskfaktorer inkluderar lågt eGFR, högt serumkalium och tidigare episoder av hyperkalemi. Hos dessa patienter ska tätare kontroller övervägas.

Initiering och fortsatt behandling (se avsnitt Dosering)

Om serumkalium är > 5,0 mmol/l ska behandling med finerenon inte initieras.

Om serumkalium är > 4,8 till 5,0 mmol/l kan initering av behandling med finerenon övervägas med ytterligare kontroller av serumkalium under de första 4 veckorna baserat på patientegenskaper och serumkaliumnivåer.

Om serumkalium är > 5,5 mmol/l ska behandling med finerenon avbrytas.

Lokala riktlinjer för behandling av hyperkalemi ska följas.

När serumkalium är ≤ 5,0 mmol/l kan behandling med finerenon återupptas med

10 mg en gång dagligen.

Monitorering

Kaliumnivån i serum och eGFR måste mätas på nytt hos alla patienter 4 veckor efter insättning, omstart av behandling eller vid dosökning. Därefter måste serumkalium bedömas regelbundet och vid behov baserat på patientegenskaper och serumkaliumnivåer (se avsnitt Dosering).

Samtidigt använda läkemedel

Risken för hyperkalemi kan också öka vid samtidig användning av läkemedel som kan öka serumkaliumnivåer (se avsnitt Interaktioner). Se även ”Samtidig användning av substanser som påverkar finerenonexponering”.

Finerenon ska inte ges samtidigt som

• kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren) och

• andra mineralkortikoidreceptorantagonister (MRA‑preparat), t.ex. eplerenon, esaxerenon, spironolakton eller kanrenon.

Finerenon ska användas med försiktighet och kaliumnivåerna i serum ska kontrolleras vid samtidigt intag av

• kaliumtillskott

• trimetoprim eller trimetoprim/sulfametoxazol. Det kan bli nödvändigt att tillfälligt sätta ut finerenon.

Nedsatt njurfunktion

Risken för hyperkalemi ökar med minskande njurfunktion. Njurfunktionen ska kontrolleras kontinuerligt efter behov och enligt medicinsk praxis (se avsnitt Dosering).

Initiering av behandling

Behandling med finerenon ska inte initieras hos patienter med eGFR < 25 ml/min/1,73 m² eftersom kliniska data är begränsade (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Fortsatt behandling

På grund av begränsade kliniska data ska behandling med finerenon avbrytas hos patienter som har progredierat till terminal njursvikt (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²).

Nedsatt leverfunktion

Behandling med finerenon ska inte initieras hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering). Användning hos dessa patienter har inte studerats (se avsnitt Farmakokinetik) men en signifikant ökad finerenonexponering förväntas.

Användning av finerenon hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion kan kräva ytterligare kontroller på grund av ökad finerenonexponering. Ytterligare kontroller av kaliumnivåer i serum och anpassning av kontrollerna måste övervägas efter individuell bedömning av patienten (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Hjärtsvikt

Patienter med diagnostiserad hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion och New York Heart Association klass II-IV uteslöts från de kliniska fas III-studierna (se avsnitt Farmakodynamik).

Samtidig användning av substanser som påverkar finerenonexponering

Måttliga och svaga CYP3A4-hämmare

Kaliumnivåer i serum bör övervakas vid samtidig användning av finerenon med måttliga eller svaga CYP3A4‑hämmare (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Starka och måttliga CYP3A4-inducerare

Finerenon ska inte användas samtidigt som starka eller måttliga CYP3A4‑inducerare (se avsnitt Interaktioner).

Grapefrukt

Grapefrukt eller grapefruktjuice ska inte konsumeras under behandling med finerenon (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Embryofetal toxicitet

Finerenon ska inte användas under graviditet om inte nyttan för modern och risken för fostret har övervägts noggrant. Om en kvinna blir gravid när hon tar finerenon ska hon informeras om de eventuella riskerna för fostret.

Fertila kvinnor ska rådas att använda effektiv preventivmetod under behandling med finerenon.

Fertila kvinnor ska rådas att inte amma under behandling med finerenon.

Se avsnitt Graviditet och Prekliniska uppgifter för mer information.

Information om hjälpämnen

Kerendia innehåller laktos

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktosmalabsorption.

Kerendia innehåller natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Finerenon elimineras nästan uteslutande via cytokrom P450 (CYP)‑medierad oxidativ metabolism (i huvudsak CYP3A4 [90 %] med ett litet bidrag av

CYP2C8 [10 %]).

Samtidig användning är kontraindicerad

Starka CYP3A4‑hämmare

Samtidig användning av Kerendia med itrakonazol, klaritromycin och andra starka CYP3A4‑hämmare (t.ex. ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, kobicistat, telitromycin eller nefazodon) är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer) eftersom en tydlig ökning av finerenonexponering förväntas.

Samtidig användning rekommenderas inte

Starka och måttliga CYP3A4‑inducerare

Kerendia ska inte användas samtidigt som rifampicin och andra starka CYP3A4-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört) eller med efavirenz och andra måttliga CYP3A4-inducerare. Dessa CYP3A4-inducerare förväntas markant minska plasmakoncentrationen av finerenon och resultera i minskad terapeutisk effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Vissa läkemedel som ökar kaliumnivån i serum

Kerendia ska inte användas samtidigt som kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren) och andra MR-antagonister (t.ex. eplerenon, esaxerenon, spironolakton, kanrenon). Dessa läkemedel förväntas öka risken för hyperkalemi (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Grapefrukt

Grapefrukt eller grapefruktjuice ska inte konsumeras under behandling med finerenon eftersom det förväntas öka plasmakoncentrationerna av finerenon genom hämning av CYP3A4 (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Samtidig användning med försiktighet

Måttliga CYP3A4‑hämmare

I en klinisk studie ledde samtidig användning av erytromycin (500 mg tre gånger dagligen) till en 3,5‑faldig ökning av AUC och en 1,9‑faldig ökning av C_max för finerenon. I en annan klinisk studie ledde verapamil (240 mg tablett med kontrollerad frisättning en gång dagligen) till en 2,7‑faldig och 2,2‑faldig ökning av AUC respektive C_max för finerenon.

Serumkalium kan öka och således rekommenderas kontroll av serumkaliumnivåerna, särskilt vid initiering eller ändringar av dosen av finerenon eller CYP3A4‑hämmaren (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Svaga CYP3A4‑hämmare

De fysiologiskt baserade farmakokinetik (PBPK)‑simuleringarna tyder på att fluvoxamin (100 mg två gånger dagligen) ökar AUC (1,6‑faldigt) och C_max (1,4‑faldigt) för finerenon.

Serumkalium kan öka och således rekommenderas kontroll av serumkaliumnivåerna, särskilt vid initiering eller ändringar av dosen av finerenon eller CYP3A4‑hämmaren (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Vissa läkemedel som ökar kaliumnivån i serum (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Samtidig användning av Kerendia med kaliumtillskott och trimetoprim eller trimetoprim/sulfametoxazol förväntas öka risken för hyperkalemi. Kontroll av serumkaliumnivåerna krävs.

Tillfällig utsättning av Kerendia kan bli nödvändig under behandling med trimetoprim eller trimetoprim/sulfametoxazol.

Antihypertensiva läkemedel

Risken för hypotoni ökar vid samtidig användning med flera andra antihypertensiva läkemedel. Hos dessa patienter rekommenderas monitorering av blodtrycket.

Preventivmedel till kvinnor

Fertila kvinnor ska använda effektiv preventivmetod under behandling med finerenon (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Det finns inga eller begränsad mängd data från användningen av finerenon av gravida kvinnor.

Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Kerendia ska endast användas under graviditet då kvinnans medicinska tillstånd absolut kräver behandling med finerenon. Om kvinnan blir gravid under tiden hon tar finerenon ska hon informeras om de eventuella riskerna för fostret (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det är okänt om finerenon/dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Tillgängliga farmakokinetiska/toxikologiska djurdata har visat att finerenon och dess metaboliter utsöndras i mjölk. Råttungar som exponerats via denna väg uppvisade biverkningar (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Kerendia efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga data om effekten av finerenon på fertilitet hos människa.

Djurstudier har visat nedsatt fertilitet hos honor vid exponeringar som anses vara avsevärt högre än högsta kliniska exponeringen hos människa, vilket tyder på låg klinisk relevans (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Kerendia har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste rapporterade biverkningen under behandling med finerenon var hyperkalemi (14,0 %). Se ”Hyperkalemi” under ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan och avsnitt Varningar och försiktighet.

Biverkningar i tabellform

Säkerheten för finerenon hos patienter med kronisk njursjukdom (CKD) och typ 2‑diabetes (T2D) utvärderades i 2 pivotala fas III‑studier, FIDELIO‑DKD (diabetisk njursjukdom) och FIGARO‑DKD. I FIDELIO-DKD-studien fick 2 827 patienter finerenon (10 eller 20 mg en gång dagligen) under en genomsnittlig behandlingslängd på 2,2 år. I FIGARO‑DKD-studien fick 3 683 patienter finerenon (10 eller 20 mg en gång dagligen) under en genomsnittlig behandlingslängd på 2,9 år.

De biverkningar som observerades anges i tabell 3. De är klassificerade enligt MedDRA‑databasen om klassificering av organsystem och konventionen om frekvens.

Biverkningar är grupperade enligt deras frekvens i fallande allvarlighetsgrad.

Frekvenser definieras enligt följande:

Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 3: Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hyperkalemi

I poolad data från FIDELIO-DKD och FIGARO-DKD-studierna, rapporterades fall av hyperkalemi hos 14,0 % av patienterna behandlade med finerenon jämfört med 6,9 % av patienterna behandlade med placebo. En ökning från baslinjen av genomsnittlig kaliumnivå i serum på 0,17 mmol/l observerades under den första månadens behandling med finerenon jämfört med placebo, och förblev stabil därefter. De flesta fallen av hyperkalemi var lindriga till måttliga och övergående hos patienter behandlade med finerenon. Allvarliga fall av hyperkalemi rapporterades mer frekvent för finerenon (1,1 %) jämfört med placebo (0,2 %). Serumkaliumkoncentrationer > 5,5 mmol/l och > 6,0 mmol/l rapporterades hos 16,8 % respektive 3,3 % av patienterna behandlade med finerenon och hos 7,4 % respektive 1,2 % av patienterna behandlade med placebo. Hyperkalemi som ledde till permanent utsättning var 1,7 % i gruppen som fick finerenon jämfört med 0,6 % i gruppen som fick placebo. Sjukhusinläggning på grund av hyperkalemi var 0,9 % i gruppen som fick finerenon jämfört med 0,2 % i gruppen som fick placebo.

För specifika rekommendationer, se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet.

Hypotoni

I poolad data från FIDELIO-DKD och FIGARO-DKD-studierna rapporterades fall av hypotoni hos 4,6 % av patienterna behandlade med finerenon jämfört med 3,0 % av patienterna behandlade med placebo. Hos 3 patienter (< 0,1 %) sattes behandling med finerenon ut permanent på grund av hypotoni. Sjukhusinläggning på grund av hypotoni var densamma hos patienter som fick finerenon eller placebo (< 0,1%). De flesta fallen av hypotoni var lindriga till måttliga och övergående hos patienter behandlade med finerenon. Det genomsnittliga systoliska blodtrycket minskade med 2-4 mmHg och det genomsnittliga diastoliska blodtrycket med 1–2 mmHg månad 1 och förblev stabilt därefter.

Hyperurikemi

I poolad data från FIDELIO-DKD och FIGARO‑DKD-studierna rapporterades fall av hyperurikemi hos 5,1% av patienterna behandlade med finerenon jämfört med 3,9 % av patienterna behandlade med placebo. Alla fall var icke-allvarliga och inga ledde till permanent utsättning hos patienter som fick finerenon. En ökning från baslinjen av genomsnittlig urinsyra i serum på 0,3 mg/dl observerades i gruppen som fick finerenon jämfört med gruppen som fick placebo fram till månad 16, vilken avtog med tiden. Ingen skillnad mellan gruppen som fick finerenon och gruppen som fick placebo observerades för rapporterade fall av gikt (3.0 %).

Minskad glomerulär filtrationshastighet (GFR)

I poolad data från FIDELIO-DKD och FIGARO-DKD-studierna rapporterades fall med minskad GFR hos 5,3 % av patienterna behandlade med finerenon jämfört med 4,2 % av patienterna behandlade med placebo. Antalet fall med minskad GFR som ledde till permanent utsättning var desamma hos patienter som fick finerenon eller placebo (0,2 %). Sjukhusinläggning på grund av minskad GFR var densamma hos patienter som fick finerenon eller placebo (< 0,1 %). De flesta fallen med minskad GFR var lindriga till måttliga och övergående hos patienter som behandlades med finerenon. Patienter som stod på finerenon upplevde en initial minskning av eGFR (genomsnitt 2 ml/min/1,73 m2) som avtog med tiden jämfört med placebo. Denna minskning har visat sig vara reversibel under kontinuerlig behandling.

Minskat hemoglobin

I poolad data från FIDELIO DKD och FIGARO-DKD-studierna associerades finerenon med en placebokorrigerad absolut minskning av genomsnittligt hemoglobin på 0,15 g/dl och genomsnittlig hematokrit på 0,5 % efter 4 månaders behandling. Rapportering av anemi var jämförbar hos patienter behandlade med finerenon (6,5 %) och patienter behandlade med placebo (6,1 %). Frekvensen av allvarliga händelser av anemi var låg hos både patienter behandlade med finerenon och hos patienter behandlade med placebo (0,5 %). Förändringar i hemoglobin och hematokrit var övergående och nådde jämförbara nivåer med de som observerades i den placebobehandlade gruppen efter cirka 24 32 månader.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Den mest sannolika tecknet på överdosering förväntas vara hyperkalemi. Om hyperkalemi uppkommer ska standardbehandling initieras.

Det är inte troligt att finerenon kan elimineras effektivt med hemodialys med tanke på att andelen bunden till plasmaproteiner är cirka 90 %.

Verkningsmekanism

Finerenon är en icke‑steroid, selektiv antagonist av mineralkortikoidreceptorn (MR) som aktiveras av aldosteron och kortisol och reglerar genetisk transkription. Dess bindning till MR leder till ett specifikt receptor‑ligandkomplex som blockerar rekrytering av transkriptionskoaktivatorer delaktiga i uttrycket av proinflammatoriska och profibrotiska mediatorer.

Farmakodynamisk effekt

I FIDELIO‑DKD och FIGARO‑DKD, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter fas III-studier på vuxna patienter med CKD och T2D, var den placebokorrigerade relativa minskningen av kvoten U‑albumin‑till‑kreatinin (UACR) hos patienter randomiserade till finerenon 31 % respektive 32 % månad 4 och UACR förblev sänkt genom hela studierna.

I ARTS-DN, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenter fas IIb-studie på vuxna patienter med CKD och T2D, var den placebokorrigerade relativa minskningen av UACR dag 90 hos patienter behandlade med finerenon 10 mg respektive 20 mg en gång dagligen 25 % respektive 38 %.

Hjärtelektrofysiologi

En dedikerad studie avsedd att studera QT‑förlängning hos 57 friska deltagare visade att finerenon inte har någon effekt på hjärtrepolarisation. Det fanns inga tecken på en QT/QTc-förlängande effekt av finerenon efter engångsdoser på 20 mg (terapeutisk) eller 80 mg (supraterapeutisk).

Klinisk effekt och säkerhet

FIDELIO-DKD- och FIGARO DKD-studierna undersökte effekten av finerenon jämfört med placebo avseende njur- samt kardiovaskulära effektmått hos vuxna patienter med CKD och T2D. Patienterna var under standardbehandling, inkluderade en godkänd maxdos av angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEi) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB).

Patienter med diagnostiserad hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion och New York Heart Association klass II IV uteslöts på grund av klass 1A rekommendationen för MRA behandling.

I FIDELIO DKD-studien inkluderades patienter baserat på evidens på varaktig albuminuri (> 30 mg/g till 5 000 mg/g), eGFR på 25 till 75 ml/min/1,73 m2 och serumkalium ≤ 4,8 mmol/l vid screening.

Det primära effektmåttet var en sammansättning av tid till första uppkomst av njursvikt (definierad som kronisk dialys eller njurtransplantation eller varaktig minskning av eGFR till < 15 ml/min/1,73 m2 under minst 4 veckor), en varaktig minskning av eGFR på 40 % eller mer jämfört med baslinjen under minst 4 veckor eller njurrelaterad död. Det primära sekundära effektmåttet var en sammansättning av tid till första uppkomst av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt.

Totalt 5 674 patienter randomiserades till antingen finerenon (N = 2 833) eller placebo (N = 2 841) och inkluderades i analysen. Median uppföljningstid var 2,6 år. Dosen av finerenon eller placebo kunde justeras mellan 10 mg och 20 mg en gång dagligen under studien, i huvudsak baserat på serumkaliumkoncentration. Månad 24 behandlades 67 % av patienterna som fick finerenon med 20 mg en gång dagligen, 30 % med 10 mg en gång dagligen och 3 % hade behandlingsavbrott.

Efter studiens slut erhölls vitalstatus för 99,7 % av patienterna. I studiepopulationen var 63 % vita, 25 % asiater och 5 % svarta. Genomsnittsåldern vid rekrytering var 66 år och 70 % av patienterna var män. Vid baslinjen var genomsnittlig eGFR 44,3 ml/min/1,73 m2 och 55 % av patienterna hade eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, median UACR var 852 mg/g och genomsnittligt HbA1c var 7,7 %, 46 % hade en anamnes på aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, 30 % hade en anamnes på kranskärlssjukdom, 8 % hade en anamnes på hjärtsvikt och det genomsnittliga blodtrycket var 138/76 mmHg. Den genomsnittliga varaktigheten för T2D vid baslinjen var 16,6 år och en anamnes på diabetesretinopati och diabetesneuropati rapporterades hos 47 % respektive 26 % av patienterna. Vid baslinjen stod nästan alla patienter på ACEi (34 %) eller ARB (66 %) och 97 % av patienterna använde ett eller flera antidiabetesmedel (insulin [64 %], biguanider [44 %], glukagonliknande peptid1 [GLP-1]receptoragonister [7 %], hämmare av natriumglukostransportör 2 [SGLT2] [5 %]). De övriga vanligaste läkemedlen som togs vid baslinjen var statiner (74 %) och kalciumkanalblockerare (63 %).

En statistiskt signifikant skillnad till fördel för finerenon visades för det primära sammansatta effektmåttet och det primära sekundära sammansatta effektmåttet (se figur 1/tabell 4 nedan). Behandlingseffekten för primära och primärt sekundärt effektmått var generellt konsekvent för alla undergrupper inklusive region, eGFR, UACR, systoliskt blodtryck och HbA1c vid baslinjen.

I FIGARO DKD-studien inkluderades patienter baserat på evidens på varaktig albuminuri med UACR på ≥ 30 mg/g till < 300 mg/g och eGFR på 25 till 90 ml/min/1,73 m2, eller UACR ≥ 300 mg/g och eGFR på ≥ 60 ml/min/1,73 m2 vid screening. Serumkalium på ≤ 4,8 mmol/l vid screening var ett inklusionskriterium.

Det primära effektmåttet var en sammansättning av tid till första uppkomst av kardiovaskulär död, icke fatal hjärtinfarkt, icke fatal stroke eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt. Det sekundära effektmåttet var en sammansättning av tid till njursvikt, en varaktig minskning av eGFR på 40 % eller mer jämfört med baslinjen under minst 4 veckor eller njurrelaterad död.

Totalt 7 352 patienter randomiserades till antingen finerenon (N = 3 686) eller placebo (N = 3 666) och inkluderades i analysen. Median uppföljningstid var 3,4 år. Dosen av finerenon eller placebo kunde justeras mellan 10 mg och 20 mg en gång dagligen under studien, i huvudsak baserat på serumkaliumkoncentration. Månad 24 behandlades 82 % av patienterna som fick finerenon med 20 mg en gång dagligen, 15 % med 10 mg en gång dagligen och 3 % hade behandlingsavbrott. Efter studiens slut erhölls vitalstatus för 99,8 % av patienterna. I studiepopulationen var 72 % vita, 20 % asiater och 4 % svarta. Genomsnittsåldern vid rekrytering var 64 år och 69 % av patienterna var män. Vid baslinjen var genomsnittlig eGFR 67,8 ml/min/1,73 m2 och 62 % av patienterna hade eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, median UACR var 308 mg/g och genomsnittligt HbA1c var 7,7 %, 45 % hade en anamnes på aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom, 8 % hade en anamnes på hjärtsvikt och det genomsnittliga blodtrycket var 136/77 mmHg. Den genomsnittliga varaktigheten för T2D vid baslinjen var 14,5 år och en anamnes på diabetesretinopati och diabetesneuropati rapporterades hos 31 % respektive 28 % av patienterna. Vid baslinjen stod nästan alla patienter på ACEi (43 %) eller ARB (57 %) och 98 % av patienterna använde ett eller flera antidiabetesmedel (insulin [54 %], biguanider [69 %], GLP 1-receptoragonister [7 %], SGLT2-hämmare [8 %]). Det andra vanligaste läkemedlet som togs vid baslinjen var statiner (71 %).

En statistiskt signifikant skillnad till fördel för finerenon visades för det primära sammansatta effektmåttet (se figur 2/tabell 5 nedan). Behandlingseffekten för primärt kardiovaskulärt effektmått var konsekvent för alla undergrupper inklusive region, eGFR, UACR, systoliskt blodtryck och HbA1c vid baslinjen. En lägre incidens av det sekundära sammansatta effektmåttet med njursvikt, varaktig minskning av eGFR på 40 % eller mer eller njurrelaterad död observerades i gruppen som fick finerenon jämfört med gruppen som fick placebo. Denna skillnad uppnådde dock inte statistisk signifikans (se tabell 5 nedan). Behandlingseffekten för det sekundära renala sammansatta effektmåttet var konsekvent för undergrupper avseende eGFR vid baslinjen, men för patienter i undergruppen med UACR < 300 mg/g var riskkvoten (HR) 1,16 (95% KI 0,91; 1,47) och för patienter i undergruppen med UACR ≥ 300 mg/g var riskkvoten (HR) 0,74 (95% KI 0,62; 0,90).

Ytterligare pre-specificerade sekundära effektmått för tid till händelse presenteras i tabell 5.

Tabell 4: Analys av primära och sekundära effektmått för tid‑till‑händelse (och deras individuella komponenter) i fas III‑studien FIDELIO‑DKD

* Behandling med 10 mg eller 20 mg en gång dagligen i tillägg till maximala tolererade godkända doser av ACEi eller ARB.

** p = ej statistiskt signifikant efter justering för multiplicitet

KI: Konfidensintervall

HR: Riskkvot

pyr: patientår

Figur 1: Tid till första uppkomst av njursvikt, varaktig minskning av eGFR ≥ 40 % från baslinjen eller njurrelaterad död i FIDELIO‑DKD-studien

Tabell 5: Analys av primära och sekundära effektmått för tid‑till‑händelse (och deras individuella komponenter) i fas III‑studien FIGARO‑DKD

* Behandling med 10 mg eller 20 mg en gång dagligen i tillägg till maximala tolererade godkända doser av ACEi eller ARB.

** ej statistiskt signifikant efter justering för multiplicitet

KI: Konfidensintervall

HR: Riskkvot

pyr: patientår

Figur 2: Tid till första uppkomst av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt i FIGARO‑DKD-studien

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Kerendia för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kronisk njursjukdom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Finerenon absorberas nästan fullständigt efter oral administrering. Absorptionen är snabb och maximala plasmakoncentrationer (C_max) ses mellan 0,5 och 1,25 timmar efter tablettintag på fastande mage. Den absoluta biotillgängligheten för finerenon är 43,5 % på grund av förstapassagemetabolism i tarmväggen och levern. Finerenon är ett substrat till effluxtransportören P‑glykoprotein in vitro, vilket dock inte anses relevant för dess absorption in vivo på grund av finerenons höga permeabilitet.

Effekt av föda

Intag av föda med mycket fett och många kalorier ökade AUC för finerenon med 21 %, minskade C_max med 19 % och ökade tiden till C_max till 2,5 timmar. Eftersom det inte anses kliniskt relevant kan finerenon tas med eller utan föda.

Distribution

Distributionsvolymen vid steady‑state (V_ss) för finerenon är 52,6 l. Den humana plasmaproteinbindningen för finerenon in vitro är 91,7 % med serumalbumin som det huvudsakliga bindande proteinet.

Metabolism

Cirka 90 % av finerenons metabolism medieras via CYP3A4 och 10 % via CYP2C8. Fyra huvudmetaboliter påvisades i plasma. Alla metaboliter är farmakologiskt inaktiva.

Eliminering

Elimineringen av finerenon från plasma är snabb med en elimineringshalveringstid (t_½) på cirka 2 till 3 timmar. Systemisk blodclearance för finerenon är cirka 25 l/timme. Cirka 80 % av den administrerade dosen utsöndrades via urin och cirka 20 % av dosen utsöndrades via feces. Utsöndring skedde nästan uteslutande i form av metaboliter, medan utsöndring av oförändrat finerenon representerar en mindre del (< 1 % av dosen i urinen på grund av glomerulär filtration, < 0,2 % i feces).

Linjäritet

Finerenons farmakokinetik är linjär inom det undersökta dosintervallet från 1,25 till 80 mg administrerat som tabletter i engångsdos.

Särskilda populationer

Äldre

Av de 2 827 patienter som fick finerenon i FIDELIO‑DKD‑studien var 58 % av patienterna 65 år och äldre varav 15 % var 75 år och äldre. Av de 3 683 patienter som fick finerenon i FIGARO‑DKD-studien var 52 % av patienterna 65 år och äldre och 13 % var 75 år och äldre.

Inga generella skillnader i säkerhet och effekt mellan dessa patienter och yngre patienter observerades i någon av studierna.

I en fas I-studie (N = 48) uppvisade äldre friska deltagare (≥ 65 år) högre koncentrationer av finerenon i plasma än yngre friska deltagare (≤ 45 år) med genomsnittliga värden för AUC och C_max som var 34 % respektive 51 % högre hos de äldre patienterna (se avsnitt Dosering). Populationsfarmakokinetiska analyser identifierade inte ålder som kovariat för AUC eller C_max för finerenon.

Nedsatt njurfunktion

Lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance [CL_CR] 60 till < 90 ml/min) påverkade inte AUC och C_max för finerenon.

Jämfört med patienter med normal njurfunktion (CL_CR ≥ 90 ml/min) var effekten av måttligt (CL_CR 30 till < 60 ml/min) eller gravt (CL_CR < 30 ml/min) nedsatt njurfunktion på AUC för finerenon likartad med ökningar på 34–36 %. Måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion hade ingen effekt på C_max (se avsnitt Dosering).

På grund av den höga plasmaproteinbindningen förväntas inte finerenon vara dialyserbart.

Nedsatt leverfunktion

Ingen förändring av finerenons exponering hos cirrotiska patienter med lätt nedsatt leverfunktion påvisades (se avsnitt Dosering).

Hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion var totalt och obundet AUC för finerenon förhöjt med 38 % respektive 55 %, medan ingen förändring av C_max observerades jämfört med friska kontrollpersoner (se avsnitt Dosering).

Det finns inga data gällande patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Kroppsvikt

Populationsfarmakokinetiska analyser identifierade kroppsvikt som kovariat för C_max för finerenon. C_max för en patient med en kroppsvikt på 50 kg uppskattades vara 38 % till 51 % högre jämfört med en patient på 100 kg. Det krävs ingen dosanpassning baserat på kroppsvikt (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

Förhållandet mellan koncentration och effekt över tid för UACR beskrivs med en maximal effektmodell som anger mättnad vid höga exponeringar. Modellförutsägelsen tid för att nå fullständigt (99 %) steady‑state för läkemedelseffekt på UACR var 138 dagar. Den farmakokinetiska halveringstiden var 2–3 timmar och farmakokinetisk steady‑state uppnåddes efter 2 dagar, vilket anger en indirekt och fördröjd effekt på farmakodynamiska svar.

Kliniska studier utan relevanta läkemedelsinteraktioner

Samtidig användning av gemfibrozil (600 mg två gånger dagligen), en stark hämmare av CYP2C8, ökade genomsnittligt AUC och C_max för finerenon 1,1‑faldigt respektive 1,2‑faldigt. Detta anses inte vara kliniskt relevant.

Förbehandling och samtidig behandling med protonpumpshämmaren omeprazol (40 mg en gång dagligen) hade ingen effekt på genomsnittligt AUC och genomsnittligt C_max för finerenon.

Samtidig användning av antacida med aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid (70 mVal) hade ingen effekt på genomsnittligt AUC för finerenon och minskade dess genomsnittliga C_max med 19 %. Detta anses inte vara kliniskt relevant.

In vivo hade en flerdosregim med 20 mg finerenon en gång dagligen under 10 dagar ingen relevant effekt på AUC för CYP3A4‑probsubstratet midazolam. En kliniskt relevant hämning eller induktion av CYP3A4 via finerenon kan uteslutas.

En engångsdos på 20 mg finerenon hade inte heller någon kliniskt relevant effekt på AUC och C_max för CYP2C8‑probsubstratet repaglinid. Således, hämmar finerenon inte CYP2C8.

Ingen farmakokinetisk interaktion påvisades mellan finerenon och CYP2C9‑substratet warfarin och mellan finerenon och P‑gp-substratet digoxin.

Flera doser av 40 mg finerenon en gång dagligen hade ingen kliniskt relevant effekt på AUC och Cmax för BCRP (breast cancer resistant protein)- och OATP (organisk anjontransportpolypeptid)-substratet rosuvastatin.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, endostoxicitet, allmäntoxicitet, gentoxicitet, fototoxicitet, karcinogenicitet och manlig och kvinnlig fertilitet visade inte några särskilda risker för människa.

Allmäntoxicitet

Hos hundar påvisades en minskad vikt och storlek på prostata vid en AUC_obundet på cirka 10 till 60 gånger dosen för människa. Dosen som inte påvisar några fynd ger en säkerhetsmarginal på cirka 2.

Karcinogenicitet

I 2-åriga karcinogenicitetsstudier uppvisade finerenon ingen karcinogen potential hos han- och honråttor eller honmöss. Hos hanmöss resulterade finerenon i en ökning av leydigcellsadenom vid doser som motsvarar 26 gånger AUC_obundet hos människa. En dos motsvarande 17 gånger AUC_obundet hos människa orsakade inte några tumörer. Baserat på den kända känsligheten hos gnagare att utveckla dessa tumörer och den farmakologiska mekanismen vid supraterapeutiska doser samt adekvata säkerhetsmarginaler är ökningen av leydigcellstumörer hos hanmöss inte kliniskt relevant.

Utvecklingstoxicitet

I den embryofetala toxicitetsstudien på råttor ledde finerenon till minskad placentavikt och tecken på fostertoxicitet, inklusive nedsatt fostervikt och försenad benbildning vid den maternella toxiska dosen på 10 mg/kg/dag motsvarande AUC_obundet på 19 gånger den hos människa. Vid 30 mg/kg/dag var incidensen av viscerala och skeletala förändringar förhöjd (lindrigt ödem, kort navelsträng och något förstorad fontanell) och ett foster visade komplexa missbildningar inklusive en sällsynt missbildning (dubbel aortabåge) vid AUC_obundet på cirka 25 gånger den hos människa. Doserna som var utan fynd (låg dos till råttor, hög dos till kaniner) gav säkerhetsmarginaler på 10 till 13 gånger AUC_obundet hos människa. Resultaten hos råttor indikerar därmed ingen ökad risk för fosterskador.

När råttor exponerades under dräktighet och laktation i den pre- och postnatala studien av utvecklingstoxicitet observerades ökad mortalitet hos ungar och andra biverkningar (låg vikt hos avkomma, fördröjt öppnande av öronmussla) vid doser cirka 4 gånger det AUC_obundet som förväntas hos människa. Dessutom visade avkomman en något ökad rörelseaktivitet men inga andra neurologiska beteendeförändringar observerades vid cirka 4 gånger det AUC_obundet som förväntas hos människa. Doserna som var utan fynd gav en säkerhetsmarginal på cirka 2 gånger för AUC_obundet. Den ökade rörelseaktiviteten hos avkomman kan tyda på en potentiell risk för fostret. På grund av fynden hos ungar kan dessutom en risk för det ammade nyfödda barnet/spädbarnet inte uteslutas.

Kvinnlig fertilitet

Finerenon orsakade nedsatt fertilitet hos honor (minskat antal corpora lutea och implantationsställen) samt tecken på tidig embryonal toxicitet (ökad förlust efter implantation och minskat antal livskraftiga foster) vid 21 gånger AUC_obundet hos människa. Dessutom påvisades minskade ovarievikter vid koncentrationer som var 17 gånger AUC_obundet hos människa. Inga effekter på fertilitet hos honor och tidig embryonal utveckling sågs vid 10 gånger AUC_obundet hos människa. Därför är resultaten hos honråttor av liten klinisk relevans (se avsnitt Graviditet).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Kerendia 10 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg finerenon.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 45 mg laktos (som monohydrat), se avsnitt Varningar och försiktighet.

Kerendia 20 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg finerenon.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 40 mg laktos (som monohydrat), se avsnitt Varningar och försiktighet.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos 2910

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat

Tablettdragering

Hypromellos 2910

Titandioxid

Talk

Kerendia 10 mg filmdragerade tabletter

Röd järnoxid (E 172)

Kerendia 20 mg filmdragerade tabletter

Gul järnoxid (E 172)

Ej relevant.

Finerenon

Miljörisk: Användning av finerenon har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Finerenon är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Finerenon har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Kerendia 10 mg filmdragerade tabletter

Rosa, oval, avlång filmdragerad tablett med en längd på 10 mm och en bredd på 5 mm, märkt ”10” på den ena sidan och ”FI” på den andra sidan.

Kerendia 20 mg filmdragerade tabletter

Gul, oval, avlång filmdragerad tablett med en längd på 10 mm och en bredd på 5 mm, märkt ”20” på den ena sidan och ”FI” på den andra sidan.