Verquvo är avsett för behandling av symtomatisk kronisk hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion hos vuxna patienter med stabil hjärtsvikt efter en nyligen genomgången försämring (dekompenserad hjärtsvikt) som krävt intravenös behandling (se avsnitt Farmakodynamik).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Samtidig användning av andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas (sGC), såsom riociguat (se avsnitt Interaktioner).

Dosering

Vericiguat administreras tillsammans med andra läkemedel mot hjärtsvikt.

Innan behandling med vericiguat inleds ska patientens volymstatus och diuretikabehandling optimeras noggrant för att uppnå stabil hjärtsvikt efter försämringen (dekompenserad hjärtsvikt), i synnerhet hos patienter med mycket höga nivåer av NT‑proBNP (se avsnitt Farmakodynamik).

Rekommenderad startdos är 2,5 mg vericiguat en gång dagligen. Dosen ska dubbleras ungefär varannan vecka upp till måldosen för underhållsbehandling på 10 mg en gång dagligen, baserat på patientens tolerans.

Om patienten upplever toleransproblem (symtomatisk hypotoni eller systoliskt blodtryck [SBT] under 90 mm Hg) rekommenderas tillfällig nedtitrering eller utsättning av vericiguat (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandling ska inte sättas in hos patienter med SBT <100 mm Hg (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Glömd dos

Om en dos glöms bort, ska den tas så snart patienten kommer ihåg det samma dag som dosen glömdes. Patienten ska inte ta två doser vericiguat på samma dag.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (se avsnitt Farmakodynamik och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥15 ml/min/1,73 m² (utan dialys). Behandling med vericiguat rekommenderas inte till patienter med eGFR <15 ml/min/1,73 m² vid behandlingsstart eller till patienter som står på dialys (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion. Behandling med vericiguat rekommenderas inte till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för vericiguat för barn och ungdomar under 18 år har ännu inte fastställts. Inga kliniska data finns tillgängliga. I prekliniska studier har påverkan på tillväxt av skelett observerats (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Administreringssätt

För oral användning. Verquvo ska tas med föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Krossade tabletter

För patienter som inte kan svälja hela tabletter kan Verquvo krossas och blandas med vatten omedelbart före administrering (se avsnitt Farmakokinetik).

Symtomatisk hypotoni

Vericiguat kan orsaka symtomatisk hypotoni (se avsnitt Biverkningar). Patienter med SBT under 100 mm Hg eller symtomatisk hypotoni vid behandlingsstart har inte studerats.

Risken för symtomatisk hypotoni bör beaktas hos patienter med hypovolemi, allvarligt utflödeshinder i vänster kammare, hypotoni i vila, autonom dysfunktion, anamnes med tidigare hypotoni eller samtidig behandling med blodtryckssänkande läkemedel eller organiska nitrater (se avsnitt Interaktioner). Om patienten upplever toleransproblem (symtomatisk hypotoni eller SBT under 90 mm Hg) rekommenderas tillfällig nedtitrering eller utsättning av vericiguat (se avsnitt Dosering).

Samtidig användning av vericiguat och PDE5‑hämmare, t.ex. sildenafil, har inte studerats hos patienter med hjärtsvikt och rekommenderas därför inte på grund av den potentiellt ökade risken för symtomatisk hypotoni (se avsnitt Interaktioner).

Nedsatt njurfunktion

Patienter med eGFR <15 ml/min/1,73 m² vid behandlingsstart eller patienter som står på dialys har inte studerats. Behandling med vericiguat rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion har inte studerats. Behandling med vericiguat rekommenderas därför inte till dessa patienter (se avsnitt Dosering och Farmakokinetik).

Hjälpämnen

Laktos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Farmakodynamiska interaktioner

Samtidig administrering av vericiguat och hemodynamiskt aktiva substanser resulterade inte i en mer än additiv effekt (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Vericiguat sänkte det systoliska blodtrycket med cirka 1 till 2 mm Hg vid samtidig administrering av andra läkemedel som används till patienter med hjärtsvikt (se avsnitt Biverkningar).

Andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas (sGC)

Verquvo är kontraindicerat hos patienter som samtidigt använder andra stimulerare av lösligt guanylatcyklas (sGC), såsom riociguat (se avsnitt Kontraindikationer).

PDE5‑hämmare

Tillägg av enkeldoser av sildenafil (25, 50 eller 100 mg) till upprepade doser av vericiguat (10 mg) en gång dagligen hos friska försökspersoner var förenat med ytterligare sänkning av blodtrycket (BT) i sittande läge på mindre än eller lika med 5,4 mm Hg (systoliskt/diastoliskt BT, medelartärtryck [MAP]) jämfört med administrering av enbart vericiguat. Ingen dosberoende trend observerades med de olika sildenafildoserna.

Samtidig administrering var inte förenad med någon kliniskt relevant effekt på exponeringen (AUC och C_max) av något av läkemedlen.

Samtidig användning av vericiguat och PDE5‑hämmare, t.ex. sildenafil, har inte studerats hos patienter med hjärtsvikt och rekommenderas därför inte på grund av den potentiellt ökade risken för symtomatisk hypotoni (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Acetylsalicylsyra

Administrering av en enkeldos vericiguat (15 mg) till friska försökspersoner förändrade inte effekten av acetylsalicylsyra (500 mg) beträffande blödningstid eller trombocytaggregation. Blödningstid eller trombocytaggregation förändrades inte under behandling med enbart vericiguat (15 mg).

Samtidig administrering av acetylsalicylsyra var inte förenad med någon kliniskt relevant effekt på exponeringen (AUC och C_max) av vericiguat.

Warfarin

Administrering av upprepade doser vericiguat (10 mg) en gång dagligen till friska försökspersoner förändrade inte effekten av en enkeldos warfarin (25 mg) på protrombintid och aktiviteten hos faktor II, VII och X.

Samtidig administrering var inte förenad med någon kliniskt relevant effekt på exponeringen (AUC och C_max) av något av läkemedlen.

Kombinationen sakubitril/valsartan

Upprepade doser vericiguat (2,5 mg) i tillägg till upprepade doser sakubitril/valsartan (97/103 mg) till friska försökspersoner hade ingen additiv effekt på blodtrycket i sittande läge, jämfört med administrering av enbart sakubitril/valsartan.

Samtidig administrering var inte förenad med någon kliniskt relevant effekt på exponeringen (AUC och C_max) av något av läkemedlen.

Organiska nitrater

Samtidig administrering av upprepade doser vericiguat som ökades till 10 mg en gång dagligen förändrade inte signifikant effekterna av kort- och långverkande nitrater (nitroglycerinspray och isosorbidmononitrat [ISMN]) på blodtrycket i sittande läge hos patienter med kranskärlssjukdom. Hos patienter med hjärtsvikt tolererades samtidig användning av kortverkande nitrater väl. Det finns begränsad erfarenhet av samtidig användning av vericiguat och långverkande nitrater hos patienter med hjärtsvikt (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Farmakokinetiska interaktioner

Vericiguat elimineras via flera vägar hos människan. Den dominerande elimineringsvägen är glukuronidering via UGT1A9 och UGT1A1. Vericiguat påverkar inte farmakokinetiken för andra läkemedel (se avsnitt Farmakokinetik).

UGT1A9-/1A1-hämmare

Vericiguat metaboliseras av UGT1A9 och UGT1A1. Hämmare av dessa UGT:er kan medföra ökad exponering för vericiguat.

Ingen kliniskt betydelsefull effekt på vericiguatexponering observerades vid samtidig administrering av vericiguat och mefenamsyra (svag till måttlig UGT1A9-hämmare).

Eftersom starka hämmare av UGT1A9 eller kombinationen UGT1A9/1A1 inte har testats i kliniska läkemedelsinteraktionsstudier, på grund av brist på tillgängliga hämmare, är de kliniska följderna av samtidig administrering med dessa läkemedel okända.

Samtidig användning av andra läkemedel som höjer gastriskt pH

Samtidig behandling med läkemedel som höjer gastriskt pH, som protonpumpshämmare (omeprazol), H2‑receptorantagonister eller antacida (aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid), påverkade inte vericiguatexponeringen hos hjärtsviktspatienter som tog vericiguat med föda enligt anvisningarna (se avsnitt Dosering).

Inga signifikanta interaktioner

Samtidig administrering av läkemedel som påverkar en eller flera av vericiguats elimineringsvägar har ingen kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för vericiguat.

Ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen av vericiguat observerades när vericiguat administrerades samtidigt med ketokonazol (hämmare av flera CYP- och transportvägar), eller rifampicin (inducerare av flera UGT-, CYP- och transportvägar).

Ingen kliniskt betydelsefull effekt på exponeringen av midazolam (CYP3A‑substrat) eller digoxin (P‑gp‑substrat) observerades när vericiguat administrerades samtidigt med dessa läkemedel.

Det finns inga data från användning av vericiguat hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid maternell toxicitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör vericiguat inte användas under graviditet eller av fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det finns ingen information om förekomst av vericiguat i bröstmjölk, effekter på det ammade spädbarnet eller effekter på mjölkproduktion. Vericiguat utsöndras i mjölken hos lakterande råttor. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med vericiguat efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Data saknas avseende effekten av vericiguat på fertilitet hos människa. I en studie på han- och honråttor försämrade inte vericiguat fertiliteten (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Vericiguat har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Vid framförande av fordon eller användning av maskiner ska hänsyn tas till att yrsel ibland kan förekomma.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade biverkningen under behandling med vericiguat var hypotoni (16,4 %).

Biverkningar i tabellform

Säkerheten för vericiguat utvärderades i en fas III‑studie (VICTORIA) som inkluderade totalt 2 519 patienter behandlade med vericiguat (upp till 10 mg en gång dagligen) (se avsnitt Farmakodynamik). Genomsnittlig duration av vericiguatexponeringen var 1 år och den längsta durationen var 2,6 år.

Biverkningarna som rapporterades med vericiguat i kliniska studier anges i tabellen nedan efter MedDRA:s organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 1: Biverkningar

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypotoni

I VICTORIA-studien var den genomsnittliga sänkningen av systoliskt blodtryck cirka 1 till 2 mm Hg större hos patienter som fick vericiguat än hos de som erhöll placebo. I VICTORIA rapporterades hypotoni hos 16,4 % av de vericiguatbehandlade patienterna jämfört med 14,9 % av de placebobehandlade patienterna. Detta inkluderar även ortostatisk hypotoni, som rapporterades hos 1,3 % av de vericiguatbehandlade patienterna jämfört med 1,0 % av de placebobehandlade patienterna. Symtomatisk hypotoni rapporterades hos 9,1 % av de vericiguatbehandlande och 7,9 % av de placebobehandlade patienterna, och ansågs vara en allvarlig biverkning hos 1,2 % av de vericiguatbehandlade patienterna och 1,5 % av de placebobehandlade patienterna (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering av vericiguat kan leda till hypotoni. Vid behov ska symptomatisk behandling ges. Med tanke på läkemedlets höga proteinbindning är det inte troligt att det avlägsnas med hemodialys.

Verkningsmekanism

Vericiguat är en stimulerare av lösligt guanylatcyklas (sGC). Hjärtsvikt är associerat med nedsatt syntes av kväveoxid (NO) och minskad aktivitet hos dess receptor, sGC. Brist på cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) producerat via sGC bidrar till myokardiell och vaskulär dysfunktion. Vericiguat återställer den relativa bristen i signalvägen NO‑sGC‑cGMP genom att direkt stimulera sGC, oberoende av och synergistiskt med NO för att öka nivåerna av intracellulärt cGMP, vilket kan förbättra både myokardiell och vaskulär funktion.

Farmakodynamisk effekt

Vericiguats farmakodynamiska effekt överensstämmer med verkningsmekanismen hos en sGC-stimulerare och leder till relaxation av glatt muskulatur och kärlvidgning.

I en 12-veckors, placebokontrollerad, dosfinnande studie (SOCRATES‑REDUCED) hos patienter med hjärtsvikt, visade vericiguat en dosberoende minskning av hjärtsviktsbiomarkören NT‑proBNP, jämfört med placebo vid administrering som tillägg till standardbehandling. I VICTORIA var den beräknade minskningen från utgångsvärdet för NT‑proBNP vid vecka 32 större hos patienter som fick vericiguat än hos de som fick placebo (se klinisk effekt och säkerhet).

Kardiell elektrofysiologi

I en dedikerad QT‑studie på patienter med stabil kranskärlssjukdom orsakade administrering av 10 mg vericiguat vid steady state inte någon kliniskt relevant förlängning av QT‑intervallet, dvs. den största genomsnittliga förlängningen av QTcF‑intervallet översteg inte 6 ms (övre gräns för 90 % konfidensintervall (KI) <10 ms).

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt för vericiguat utvärderades i en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, händelsedriven multicenterstudie med parallella grupper (VICTORIA), som jämförde vericiguat och placebo hos 5 050 vuxna patienter med symtomatisk kronisk hjärtsvikt (NYHA klass II‑IV) och vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) under 45 % efter ett vårdtillfälle med försämrad hjärtsvikt. Ett vårdtillfälle med försämrad kronisk hjärtsvikt definierades som sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt inom 6 månader före randomisering eller användning av poliklinisk behandling med i.v. diuretika för hjärtsvikt inom 3 månader före randomisering.

Patienterna behandlades antingen med vericiguat upp till måldosen för underhållsbehandling på 10 mg en gång dagligen, eller med matchande placebo. Behandlingen gavs i kombination med andra hjärtsviktsbehandlingar. Behandlingen inleddes med 2,5 mg vericiguat en gång dagligen och trappades upp med cirka 2 veckors intervall till 5 mg en gång dagligen och sedan till 10 mg en gång dagligen, baserat på maximalt tolererad dos. Efter ungefär 1 år uppnådde 89 % av de vericiguatbehandlade patienterna och 91 % av de placebobehandlade patienterna måldosen 10 mg som tillägg till andra hjärtsviktsbehandlingar.

Primärt effektmått var tiden till första händelse i form av antingen kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt. Medianuppföljning för det primära effektmåttet var 11 månader. Patienterna som fick vericiguat behandlades i genomsnitt 1 år och som längst i 2,6 år.

Den studerade populationens genomsnittliga ålder var 67 år, sammanlagt 1 596 (63 %) patienter som behandlades med vericiguat var 65 år eller äldre och 783 (31 %) patienter som behandlades med vericiguat var 75 år eller äldre. Vid randomisering hade 58,9 % av patienterna NYHA‑-klass II, 39,7 % NYHA‑klass III och 1,3 % NYHA‑klass IV. Genomsnittlig LVEF var 28,9 %, ungefär hälften av alla patienter hade en LVEF <30 % och 14,3 % av patienterna hade en LVEF mellan 40 % och 45 %. De vanligaste rapporterade medicinska tillstånden i anamnesen utöver hjärtsvikt var hypertoni (79 %), kranskärlssjukdom (58 %), hyperlipidemi (57 %), diabetes mellitus (47 %), förmaksflimmer (45 %) och myokardinfarkt (42 %). Vid randomisering var genomsnittlig eGFR 62 ml/min/1,73 m² (88 % av patienterna >30 ml/min/1,73 m²; 10 % av patienterna ≤30 ml/min/1,73 m²). 67 % av patienterna i VICTORIA rekryterades inom 3 månader efter sjukhusinläggning för hjärtsvikt; 17 % rekryterades inom 3 till 6 månader efter sjukhusinläggning för hjärtsvikt och 16 % rekryterades inom 3 månader efter poliklinisk behandling med i.v. diuretika. Mediannivån av NT‑proBNP var 2 816 pg/ml vid randomisering.

Vid studiestart behandlades över 99 % av patienterna med andra hjärtsviktsbehandlingar, vilka inkluderade betablockerare (93 %), hämmare av angiotensinkonverterande enzym (ACE‑hämmare) eller angiotensin‑II‑receptorblockerare (ARB) (73 %), mineralkortikoidreceptorantagonister (MRA) (70 %), angiotensinreceptor-neprilysinhämmare (ARNI) (15 %), ivabradin (6 %), implanterbar hjärtdefibrillator (28 %) och biventrikulär pacemaker (15 %). 91 % av patienterna behandlades med 2 eller flera hjärtsviktsläkemedel (betablockerare, hämmare av renin‑angiotensinsystemet [RAS] eller (MRA) och 60 % av patienterna behandlades med alla 3. 3 % av patienterna stod på en hämmare av natrium‑glukos‑kotransportör 2 (SGLT2).

Vericiguat var överlägset placebo vad gäller minskning av risken för kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, baserat på en analys av tiden till händelse. Under studien var den årliga absoluta riskreduktionen (ARR) 4,2 % med vericiguat jämfört med placebo. Således skulle 24 patienter behöva behandlas under i genomsnitt 1 år för att förhindra 1 av de händelser som ingick i det primära effektmåttet. Behandlingseffekten speglade en minskning av risken för kardiovaskulär död, sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, dödlighet oavsett orsak eller sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt och totalt antal sjukhusinläggningar på grund av hjärtsvikt (se tabell 2 och figur 1).

Tabell 2: Behandlingseffekt för det sammansatta primära effektmåttet, dess komponenter och sekundära effektmått

¹ Totalt antal patienter med en händelse per 100 patientår med risk.

² Riskkvot (vericiguat i förhållande till placebo) och konfidensintervall från en Cox proportionell riskmodell.

³ Från log‑ranktestet. p‑värde gäller enbart riskkvot och inte årlig ARR.

⁴ Annualiserad absolut riskreduktion, beräknad som skillnad (placebo‑vericiguat) i årlig %.

⁵ För patienter med flera händelser räknas endast den första händelsen som bidragande till det sammansatta effektmåttet.

⁶ Riskkvot (vericiguat i förhållande till placebo) och konfidensintervall från en Andersen‑Gill‑modell.

N=Antal patienter i Intent‑to‑treat‑(ITT)‑populationen; n=Antal patienter med en händelse.

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva för det sammansatta primära effektmåttet: tid till första förekomst av kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt

Antal personer med risk

Ett brett urval av demografiska karakteristika, sjukdomskarakteristika vid studiestart och samtidiga läkemedel vid studiestart utvärderades med avseende på möjlig påverkan på utfallet. Resultaten för det primära sammansatta effektmåttet var generellt konsekventa i subgrupperna. Resultaten av valda förspecificerade subgruppsanalyser visas i figur 2.

Figur 2: Sammansatt primärt effektmått (tid till första förekomst av kardiovaskulär död eller sjukhusinläggning för hjärtsvikt) – valda förspecificerade subgruppsanalyser

Patienter med mycket höga nivåer av NT‑proBNP är eventuellt inte tillräckligt stabiliserade och kan vara i behov av ytterligare optimering av volymstatus och behandling med diuretika (se avsnitt Indikationer och Dosering).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Verquvo för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av vänsterkammarsvikt (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Allmän introduktion

Vericiguat visar tidsoberoende farmakokinetik med låg till måttlig variabilitet när det administreras med föda. Farmakokinetiken är dosproportionell hos friska försökspersoner och något mindre än dosproportionell hos hjärtsviktspatienter. Vericiguat ackumuleras i plasma upp till 155‑171 % och når farmakokinetisk steady state efter cirka 6 dagar. Genomsnittliga populationsfarmakokinetiska parametrar för vericiguat vid steady state hos hjärtsviktspatienter sammanfattas i tabell 3. Exponeringen vid steady state beräknas vara cirka 20 % högre hos hjärtsviktspatienter jämfört med friska försökspersoner.

Tabell 3: Populationsfarmakokinetisk modell baserad på geometriskt medelvärde (CV%) för farmakokinetiska (PK) plasmaparametrar vid steady state för 2,5 mg, 5 mg eller 10 mg vericiguat hos hjärtsviktspatienter (N=2 321)

Absorption

Absolut biotillgänglighet för vericiguat är hög (93 %) vid intag med föda. Biotillgänglighet (AUC) och maximala plasmanivåer (C_max) för vericiguat administerat peroralt som en krossad tablett i vatten är jämförbara med dem för en hel tablett (se avsnitt Dosering).

Effekt av föda

Administrering av vericiguat med en fett- och kaloririk måltid ökar T_max från cirka 1 timme (fastande) till cirka 4 timmar (med föda), minskar PK‑variabiliteten och ökar vericiguatexponeringen med 19 % (AUC) och 9 % (C_max) för 5 mg‑tabletten och med 44 % (AUC) och 41 % (C_max) för 10 mg‑tabletten jämfört med fastande tillstånd. Liknande resultat erhölls när vericiguat administrerades med en fettfattig, kolhydratrik måltid. Verquvo ska därför tas med föda (se avsnitt Dosering).

Distribution

Genomsnittlig distributionsvolym för vericiguat vid steady state hos friska försökspersoner är cirka 44 l. Plasmaproteinbindningen av vericiguat är cirka 98 % och serumalbumin är den huvudsakliga bindande komponenten. Plasmaproteinbindningen av vericiguat påverkas inte av nedsatt njur- eller leverfunktion.

Metabolism

Glukuronidering är den huvudsakliga metabola vägen för vericiguat och leder till bildandet av N‑glukuronid, som är farmakologiskt inaktiv och den huvudsakliga läkemedelsrelaterade komponenten i plasma och står för 72 % av total läkemedelsrelaterad AUC, medan modersubstansen vericiguat står för 28 % av total läkemedelsrelaterad AUC. N‑glukuronidering katalyseras främst av UGT1A9 liksom av UGT1A1. CYP‑medierad metabolism utgör endast en mindre del av elimineringsvägen (<5 %).

Den eventuella effekten av UGT‑relaterad genetisk polymorfism har inte undersökts, med tanke på den låga till måttliga interindividuella variabiliteten hos vericiguat (se tabell 3). Titrering av vericiguat minskar den kliniska effekten av eventuella förändringar i exponering (se avsnitt Dosering).

Eliminering

Vericiguat är ett läkemedel med lågt clearance (1,6 l/timme hos friska försökspersoner). Halveringstiden är cirka 20 timmar hos friska försökspersoner och 30 timmar hos hjärtsviktspatienter. Efter peroral administrering av [¹⁴C]‑vericiguat till friska försökspersoner utsöndrades cirka 53 % av dosen i urin (främst som N‑glukuroniden) och 45 % av dosen utsöndrades i feces (främst som vericiguat, troligen på grund av utsöndring av N‑glukuroniden till galla följt av hydrolys tillbaka till vericiguat av tarmens mikroflora).

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Hos hjärtsviktspatienter med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion som inte krävde dialys ökade den genomsnittliga exponeringen (AUC) av vericiguat med 5 %, 13 % respektive 20 % jämfört med patienter med normal njurfunktion. Dessa skillnader i exponering anses inte vara kliniskt relevanta. Farmakokinetiken för vericiguat har inte studerats hos patienter med eGFR <15 ml/min/1,73 m² vid behandlingsstart eller hos patienter som står på dialys (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

I en dedikerad klinisk farmakologistudie var den genomsnittliga vericiguatexponeringen (obundet AUC normaliserat för kroppsvikt) hos i övrigt friska deltagare med lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion 8 %, 73 % respektive 143 % högre efter en enkeldos jämfört med friska kontroller.

Den skenbara skillnaden i effekten av nedsatt njurfunktion på vericiguatexponeringen mellan den dedikerade kliniska farmakologistudien och analysen av hjärtsviktspatienter kan bero på skillnader i studiedesign och storlek.

Nedsatt leverfunktion

Ingen relevant ökning av exponeringen (obunden AUC) observerades för försökspersoner med lätt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh A) med en genomsnittlig exponering för vericiguat som var 21 % högre än hos friska försökspersoner med normal leverfunktion. Hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh B) var exponeringen för vericiguat cirka 47 % högre än hos friska försökspersoner med normal leverfunktion. Farmakokinetiken för vericiguat har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh C) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Effekter av ålder, kroppsvikt, kön, etnicitet, ras och utgångsvärde för NT‑proBNP

Baserat på en integrerad populationsfarmakokinetisk analys av vericiguat hos patienter med hjärtsvikt har ålder (23‑98 år), kroppsvikt, kön, etnicitet, ras och utgångsvärde för NT‑proBNP ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken för vericiguat (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Inga studier med vericiguat har ännu utförts på pediatriska patienter.

In vitro‑bedömning av läkemedelsinteraktioner

Vericiguat är ett substrat för UGT1A9 liksom för UGT1A1 (se avsnitt Interaktioner). In vitro‑studier tyder på att vericiguat och dess N‑glukuronid varken är hämmare av viktiga CYP‑isoformer (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4) eller UGT‑isoformer (UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4 och 2B7), eller inducerare av CYP1A2, 2B6 och 3A4 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Vericiguat är ett substrat för transportörerna P‑glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP) och är inte ett substrat för organisk katjontransportör (OCT1) eller organiska anjontransporterande polypeptider (OATP1B1, OATP1B3). Vericiguat och dess N‑glukuronid är inte hämmare av läkemedelstransportörer, inkluderande P‑gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 och MATE2K vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Samlat tyder dessa data på att det inte är troligt att administrering av vericiguat påverkar farmakokinetiken för samtidigt administrerade läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportörer.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet och manlig och kvinnlig fertilitet visade inte några särskilda risker för människa.

I studier av allmäntoxicitet karakteriserades den toxikologiska profilen av effekter sekundära till överdriven farmakodynamik. Sekundärt till avslappning av glatt muskulatur noterades hemodynamiska och gastrointestinala effekter i alla undersökta arter.

I adolescenta, snabbväxande råttor sågs reversibla benvävnadseffekter i form av hypertrofi av tillväxtplatta och hyperostos samt remodellering av metafysalt och diafysalt ben. Dessa effekter observerades inte efter kronisk administrering av vericiguat till vuxna råttor eller till nästan fullvuxna hundar.

En studie på dräktiga råttor visade att vericiguat överförs till fostret via placenta. Utvecklingstoxicitetstudier på råtta, där vericiguat administrerades peroralt under organogenesen, visade ingen utvecklingstoxicitet upp till minst 21 gånger exponeringen hos människa (baserat på obunden AUC) vid den högsta rekommenderade dosen till människa (MRHD) på 10 mg. Hos kanin observerades sena missfall och resorptioner vid maternellt toxiska doser ≥6 gånger exponeringen hos människa vid MRHD. Vid maternellt toxiska doser i en pre-/postnatal toxicitetsstudie på råtta ledde minskad kroppsvikt hos ungarna till en liten fördröjning av framtändernas frambrytande och en liten fördröjning av vaginal öppenhet vid ungefär ≥21 gånger exponeringen hos människa vid MRHD. En ökad incidens av dödfödslar och minskad överlevnad hos ungarna samt fördröjning av balanopreputial separation observerades vid 49 gånger exponeringen hos människa vid MRHD.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Verquvo 2,5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 2,5 mg vericiguat.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 58,14 mg laktos (som monohydrat), se avsnitt Varningar och försiktighet.

Verquvo 5 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg vericiguat.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 55,59 mg laktos (som monohydrat), se avsnitt Varningar och försiktighet.

Verquvo 10 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg vericiguat.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 111,15 mg laktos (som monohydrat), se avsnitt Varningar och försiktighet.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos 2910

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Natriumlaurilsulfat

Filmdragering

Hypromellos 2910

Talk

Titandioxid (E 171)

Röd järnoxid (E 172) (endast Verquvo 5 mg)

Gul järnoxid (E 172) (endast Verquvo 10 mg)

Ej relevant.

Vericiguat

Miljörisk: Användning av vericiguat har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Vericiguat är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Vericiguat har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett)

Verquvo 2,5 mg filmdragerade tabletter

Rund, bikonvex, vit filmdragerad tablett med diametern 7 mm, märkt med ”2.5” på den ena sidan och ”VC” på den andra sidan.

Verquvo 5 mg filmdragerade tabletter

Rund, bikonvex, brunröd filmdragerad tablett med diametern 7 mm, märkt med ”5” på den ena sidan och ”VC” på den andra sidan.

Verquvo 10 mg filmdragerade tabletter

Rund, bikonvex, gulorange filmdragerad tablett med diametern 9 mm, märkt med ”10” på den ena sidan och ”VC” på den andra sidan.