Indikationer
Akut behandling av migrän med eller utan aura.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Måttlig eller svår hypertension och lätt okontrollerad hypertension.
Den här gruppen ämnen (5HT1B/1D-receptoragonister) har förknippats med koronar vasospasm och av detta skäl exkluderades patienter med ischemisk hjärtsjukdom från kliniska studier. Zolmitriptan Rivopharm bör således inte ges till patienter som har haft myokardinfarkt eller har ischemisk hjärtsjukdom, koronar vasospasm (Prinzmetals angina), perifer vaskulär sjukdom eller patienter som har symtom eller tecken som överensstämmer med ischemisk hjärtsjukdom.
Samtidig administrering av ergotamin, ergotaminderivat (inklusive metysergid), sumatriptan, naratriptan och andra 5HT1B/1D-receptoragonister med zolmitriptan är kontraindicerad.
Zolmitriptan ska inte ges till patienter med en anamnes på cerebrovaskulär händelse (CVA) eller transitorisk ischemisk attack (TIA).
Zolmitriptan är kontraindicerad hos patienter med en kreatininclearance som understiger 15 ml/min.
Dosering
Dosering
Den rekommenderade dosen zolmitriptan för att behandla ett migränanfall är 2,5 mg. Zolmitriptan bör tas så tidigt som möjligt efter debut av migränen, men det är även effektivt om det tas vid ett senare skede.
Om migränsymtomen skulle återkomma inom 24 timmar efter ett initialt svar, kan en andra dos tas. Om en andra dos krävs, bör den inte tas inom 2 timmar från den första dosen. Om patienten inte svarar på den första dosen, är det inte troligt att en andra dos under samma anfall är till hjälp.
Om en patient inte uppnår tillräcklig lindring med doser på 2,5 mg, bör doser på 5 mg zolmitriptan övervägas vid kommande anfall.
Det totala dagliga intaget ska inte överskrida 10 mg. Högst 2 doser zolmitriptan bör tas under en period av 24 timmar.
Zolmitriptan är inte indicerat för profylax av migrän.
Pediatrisk population
Barn (under 12 år)
Säkerhet och effekt av zolmitriptan-tabletter hos barn har inte utvärderats. Zolmitriptan rekommenderas således inte till barn.
Ungdomar (12–17 år)
Effekten av zolmiptriptan-tabletter har inte påvisats i en placebokontrollerad klinisk studie för patienter mellan 12 och 17 år. Zolmitriptan rekommenderas således inte till ungdomar.
Patienter över 65 år
Säkerheten och effekten för zolmitriptan hos patienter över 65 år har inte utvärderats. Zolmitriptan rekommenderas således inte till äldre.
Patienter med nedsatt leverfunktion
Patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion kräver ingen dosjustering, men för patienter med gravt nedsatt leverfunktion rekommenderas en maximal dos på 5 mg per dygn.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering krävs hos patienter med kreatininclearance som överstiger 15 ml/min.
Interaktioner som kräver dosjustering
Hos patienter som tar MAO-A-hämmare rekommenderas en maximal dos på 5 mg per dygn. En maximal dos på 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas hos patienter som tar cimetidin.
En maximal dos på 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas hos patienter som tar specifika hämmare av CYP1A2 som fluvoxamin och kinoloner (t.ex. ciprofloxacin).
Administreringssätt
Tabletten behöver inte tas med vätska. Tabletten löses upp på tungan och sväljs med saliv. Den här formuleringen kan tas vid tillfällen när vätska inte är tillgänglig, eller för att undvika illamående och kräkningar som kan uppstå vid intag av tabletter med vätska. En fördröjd absorption av zolmitriptan i jämförelse med den dispergerbara tabletten kan förekomma, vilket kan fördröja effekten.
Folien på blisterförpackningen ska dras bort (tabletterna ska inte tryckas genom folien). Tabletten ska placeras på tungan, där den löses upp och sväljs med saliven.
Varningar och försiktighet
Zolmitriptan ska bara användas om en migrändiagnos är helt fastställd. Precis som med andra akuta migränbehandlingar ska försiktighet iakttas för att utesluta andra eventuella allvarliga neurologiska sjukdomar innan patienter som inte tidigare har fått diagnosen migrän och patienter med atypiska symtom behandlas för sin huvudvärk. Zolmitriptan är inte indicerat vid hemiplegisk, basilar eller oftalmoplegisk migrän. Stroke och andra cerebrovaskulära händelser har rapporterats hos patienter behandlade med 5HT1B/1D-agonister. Notera att patienter med migrän löper risk att drabbas av vissa cerebrovaskulära händelser.
Zolmitriptan ska inte ges till patienter med symtomatiskt Wolff-Parkinson-Whites syndrom eller arytmier som förknippas med andra överledningsrubbningar.
I likhet med andra 5HT1B/1D-agonister har koronar vasospasm, angina pectoris och myokardinfarkt rapporterats i mycket sällsynta fall. Zolmitriptan Rivopharm ska inte ges till patienter med riskfaktorer för ischemisk hjärtsjukdom (t.ex. rökning, hypertension, hyperlipidemi, diabetes mellitus, ärftlig) utan föregående kardiovaskulär utvärdering. Särskild försiktighet ska iakttas hos postmenopausala kvinnor och män över 40 år med dessa riskfaktorer. Dessa utvärderingar kanske inte identifierar alla patienter med hjärtsjukdom och, i mycket sällsynta fall, har allvarliga hjärthändelser inträffat hos patienter utan bakomliggande kardiovaskulär sjukdom.
Precis som med andra 5HT1B/1D-receptoragonister har tyngdkänsla, tryck eller åtstramning över hjärttrakten rapporterats efter administrering av zolmitriptan. Om bröstsmärtor eller symtom som överensstämmer med ischemisk hjärtsjukdom uppkommer, ska inga ytterligare doser av zolmitriptan administreras innan lämplig medicinsk bedömning har utförts.
Liksom med andra 5HT1B/1D-agonister har övergående ökningar av det systemiska blodtrycket rapporterats hos patienter med och utan hypertension i anamnesen. I mycket sällsynta fall har dessa ökningar av blodtrycket förknippats med signifikanta kliniska händelser. Dosrekommendationen för zolmitriptan ska inte överskridas.
Biverkningar kan vara mer vanliga vid samtidig användning av triptaner och naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum).
Serotonergt syndrom (inklusive förändrad mental status, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) har rapporterats efter samtidig behandling med triptaner och selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat) eller serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI-preparat). Dessa reaktioner kan vara allvarliga. Om samtidig behandling med zolmitriptan och SSRI- eller SNRI-preparat är kliniskt befogad rekommenderas lämplig observation av patienten, speciellt vid behandlingsstart, vid dosökningar eller vid tillägg av annat serotonergt läkemedel.
Långvarig användning av alla typer av smärtstillande medel för huvudvärk kan leda till att patienten blir sämre. Om patienten upplever eller misstänker detta, bör läkare kontaktas och behandlingen avbrytas. Diagnosen huvudvärk på grund av medicinsk överbehandling bör misstänkas hos patienter som har återkommande eller daglig huvudvärk trots (eller på grund av) regelbunden användning av huvudvärksmediciner.
Zolmitriptan Rivopharm innehåller aspartam en källa till fenylalanin. Kan vara skadligt för personer med fenylketonuri.
Interaktioner
Interaktionsstudier har utförts med koffein, ergotamin, dihydroergotamin, paracetamol, metoklopramid, pizotifen, fluoxetin, rifampicin och propanolol. Inga kliniskt relevanta skillnader i farmakokinetiken för zolmitriptan eller dess aktiva metabolit observerades.
Data från friska patienter tyder inte på några farmakokinetiska eller kliniskt signifikanta interaktioner mellan zolmitriptan och ergotamin. Teoretiskt finns dock en ökad risk för koronar vasospasm och samtidig administrering är kontraindicerad. Det bör gå minst ett dygn efter administrering av preparat som innehåller ergotamin innan zolmitriptan administreras. Omvänt bör det gå minst 6 timmar efter att zolmitriptan administrerats innan ett preparat som innehåller ergotamin administreras.
Efter administrering av moklobemid, en specifik MAO-A-hämmare, sågs en liten ökning (26 %) av AUC för zolmitriptan och en trefaldig ökning av AUC för den aktiva metaboliten. Därför rekommenderas ett maximalt intag på 5 mg zolmitriptan per dygn hos patienter som tar MAO-A-hämmare. Läkemedlen ska inte användas tillsammans om moklobemiddoser som överstiger 150 mg administrerat två gånger dagligen.
Efter administrering av cimetidin, en allmän P450-hämmare, ökade halveringstiden för zolmitriptan med 44 % och AUC ökade med 48 %. Dessutom fördubblades halveringstiden och AUC för den aktiva metaboliten, N-desmetylmetaboliten (183C91). En maximal dos på 5 mg zolmitriptan per dygn rekommenderas hos patienter som tar cimetidin. Baserat på den totala interaktionsprofilen kan en interaktion med specifika hämmare av CYP1A2 inte uteslutas. Därför rekommenderas samma dosminskning med ämnen av den här typen, t.ex. fluvoxamin och kinoloner (t.ex. ciprofloxacin).
Selegilin (en MAO-B-hämmare) och fluoxetin (ett SSRI-preparat) ledde inte till någon farmakokinetisk interaktion med zolmitriptan. Det finns dock rapporter som beskriver patienter med symtom som överensstämmer med serotonergt syndrom (inklusive förändrad mental status, autonom instabilitet och neuromuskulära avvikelser) efter användning av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI-preparat) eller serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI-preparat) och triptaner.
Precis som med andra 5HT1B/1D-receptoragonister kan zolmitriptan fördröja absorptionen av andra läkemedel.
Samtidig tillförsel av andra 5HT1B/1D-agonister inom 24 timmar efter behandling med zolmitriptan bör undvikas. Likaledes bör tillförsel av zolmitriptan inom 24 timmar efter användning av andra 5HT1B/1D-agonister undvikas.
Graviditet
Graviditet:
Säkerheten för detta läkemedel för användning hos gravida kvinnor har inte fastställts. Utvärdering av djurstudier indikerar inte några direkta teratogena effekter. Vissa resultat från embryotoxicitetsstudier tyder dock på nedsatt livsduglighet hos embryon. Administrering av zolmitriptan bör bara övervägas om den förväntade nyttan för mamman är större än alla eventuella risker för fostret.
Amning:
Studier har visat att zolmitriptan passerar över i mjölk hos diande djur. Det finns inga data om zolmitriptan går över i bröstmjölk hos människa. Försiktighet ska således iakttas när zolmitriptan administreras till ammande kvinnor. Exponeringen för barnet kan minskas om amning undviks under ett dygn efter intag.
Amning
Studier har visat att zolmitriptan passerar över i mjölk hos diande djur. Det finns inga data om zolmitriptan går över i bröstmjölk hos människa. Försiktighet ska således iakttas när zolmitriptan administreras till ammande kvinnor. Exponeringen för barnet kan minskas om amning undviks under ett dygn efter intag.
Trafik
Hos en liten grupp friska frivilliga sågs ingen signifikant försämring av prestationsförmågan vid psykomotoriska tester med doser upp till 20 mg zolmitriptan. Försiktighet rekommenderas hos patienter som utför kvalificerade uppgifter (t.ex. kör bil eller använder maskiner) eftersom sömnighet och andra symtom kan uppträda under ett migränanfall.
Biverkningar
Eventuella biverkningar är vanligen övergående, uppträder normalt inom 4 timmar efter dosering, och har inte högre frekvens efter upprepad dosering och försvinner spontant utan ytterligare behandling.
Följande definitioner gäller för incidensen av biverkningar: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.
Följande biverkningar har rapporterats efter administrering av zolmitriptan:
Immunsystemet:
Sällsynta: överkänslighetsreaktioner inklusive urticaria, angioödem och anafylaktiska reaktioner.
Centrala och perifera nervsystemet:
Vanliga: avvikande eller rubbad sinnesförnimmelse, yrsel, huvudvärk, hyperestesi, parestesi, somnolens, värmekänsla.
Hjärtat:
Vanliga: palpitationer.
Mindre vanliga: takykardi.
Mycket sällsynta: myokardinfarkt, angina pectoris, koronar vasospasm.
Blodkärl:
Mindre vanliga: lätt förhöjt blodtryck, övergående ökningar av det systemiska blodtrycket.
Magtarmkanalen:
Vanliga: buksmärta, illamående, kräkningar, muntorrhet, dysfagi.
Mycket sällsynta: ischemi eller infarkt (t.ex. intestinal ischemi, intestinal infarkt, mjältinfarkt) som kan visa sig som blodig diarré eller buksmärta.
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Vanliga: muskelsvaghet, myalgi.
Njurar och urinvägar:
Mindre vanliga: polyuri, frekventa urinträngningar.
Mycket sällsynt: urinträngningar.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Vanliga: asteni, tyngdkänsla, smärta eller tryck i svalg, hals, ben, armar eller bröstkorg.
Vissa symtom kan vara del av själva migränanfallet.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan)
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Friska frivilliga som fått orala engångsdoser på 50 mg upplevde vanligtvis sedering.
Elimineringshalveringstiden för zolmitriptan tabletter är 2,5 till 3 timmar och övervakning av patienter efter överdosering med Zolmitriptan Rivopharm munsönderfallande tabletter bör pågå i minst 15 timmar eller medan symtomen kvarstår.
Det finns ingen specifik antidot mot zolmitriptan. Vid allvarlig förgiftning rekommenderas intensivvårdsbehandling, som inkluderar säkerställande och upprätthållande av öppna luftvägar, säkerställande av tillräcklig syresättning och ventilation, och övervakning och understödjande behandling av det kardiovaskulära systemet.
Det är inte känt vilken effekt hemodialys eller peritonealdialys har på serumkoncentrationer av zolmitriptan.
Farmakodynamik
Verkningsmekanism
Zolmitriptan har visat sig vara en selektiv agonist mot 5HT1B/1D-receptorer som medierar vaskulär kontraktion. Zolmitriptan har hög affinitet till humana rekombinanta 5HTIB- och 5HTID-receptorer och liten affinitet till 5HTIA-receptorer. Zolmitriptan har ingen signifikant affinitet till eller farmakologisk effekt på andra 5HT-receptorsubtyper (5HT2, 5HT3, 5HT4) eller adrenerga, histaminerga, muskarina eller dopaminerga receptorer.
Farmakodynamisk effekt
I djurmodeller har administrering av zolmitriptan lett till vasokonstriktion i arteria carotis. Dessutom tyder djurstudier på att zolmitriptan hämmar central och perifer aktivitet i trigeminusnerven med hämmad frisättning av neuropeptider (kalcitoningenrelaterade peptid [CGRP], vasoaktiv intestinal peptid [VIP] och substans P).
Klinisk effekt och säkerhet
I kliniska studier med vanliga zolmitriptan-tabletter är effekt tydlig från 1 timme, ökad effekt noterades på huvudvärk och andra migränsymtom som illamående, fotofobi och fonofobi under 2 och 4 timmar.
När zolmitriptan administrerats som vanliga orala tabletter är effekten densamma vid migrän, såväl med eller utan aura samt vid migrän i samband med menstruation. Zolmitriptan administrerat som vanliga orala tabletter under auran har ej visats förhindra migränhuvudvärk och således bör Zolmitriptan Rivopharm tas under migränens huvudvärksfas.
Pediatrisk population
En kontrollerad klinisk studie med 696 ungdomar med migrän kunde inte påvisa överlägsenhet för zolmitriptan tabletter i doser på 2,5 mg, 5 mg och 10 mg jämfört med placebo. Klinisk effekt kunde inte påvisas.
Farmakokinetik
Absorption
Efter oral administration av zolmitriptan vanliga tabletter till människa, absorberas zolmitriptan snabbt och bra (minst 64 %). Den genomsnittliga biotillgängligheten av modersubstansen är cirka 40 %. Det finns en aktiv metabolit (N-desmetylmetaboliten) som även är en 5HT1B/1D-receptoragonist och som i djurmodeller är 2 till 6 gånger mer potent än zolmitriptan.
Hos friska personer som fått en enkeldos visar zolmitriptan och dess aktiva metabolit, N desmetylmetaboliten, dosproportionalitet avseende AUC och Cmax över doseringsintervallet 2,5 till 50 mg. Absorptionen av zolmitriptan är snabb. Hos friska frivilliga uppnås 75 % av Cmax inom 1 timme och efter det kvarstår koncentrationen av zolmitriptan i plasma på ungefär den här nivån i 4–5 timmar efter dosering.
Absorptionen av zolmitriptan påverkas inte av födointag. Det fanns inget som tyder på att zolmitriptan ackumuleras vid upprepad dosering.
Plasmakoncentrationen av zolmitriptan och dess metaboliter är lägre de första 4 timmarna efter läkemedelsintag under ett migränanfall jämfört med en migränfri period. Detta tyder på fördröjd absorption, som överensstämmer med den fördröjda magsäckstömning som observerats under ett migränanfall.
Zolmitriptan Rivopharm munsönderfallande tablett visade sig vara bioekvivalent med den vanliga tabletten när det gäller AUC och Cmax för zolmitriptan och dess aktiva metabolit, 183C91. Kliniska farmakologiska data visar att tmax för zolmitriptan kan komma senare för den munsönderfallande tabletten (intervall 0,6 till 5 timmar, median 3 timmar) jämfört med den vanliga tabletten (intervall 0,5 till 3 timmar, median 1,5 timmar). Tmax för den aktiva metaboliten var likartad för båda formuleringarna (median 3 timmar).
Metabolism och eliminering
Zolmitriptan elimineras till största delen genom biontransformation i levern följt av utsöndring av metaboliterna via urinen. Det finns tre huvudmetaboliter: indolättiksyra (huvudmetaboliten i plasma och urin), N-oxid- och N-desmetylanalogerna. N-desmetylmetaboliten är aktiv medan övriga inte är det. Plasmakoncentrationerna av N-desmetylmetaboliten är ungefär hälften jämfört av modersubstansen, varför den sannolikt bidrar till den kliniska effekten. Mer än 60 % av en enkel oral dos utsöndras via urinen (huvudsakligen som indolättiksyrametaboliten) och cirka 30 % i faeces, i huvudsak som oförändrad modersubstans. Efter intravenös administrering är genomsnittlig total plasmaclearance cirka 10 ml/min/kg, en fjärdedel av detta är renaltclearance. Renaltclearance är större än glomerulusfiltrationen vilket tyder på njurtubulär sekretion. Distributionsvolymen efter intravenös administrering är 2,4 l/kg. Plasmaproteinbindningen för zolmitriptan och N-desmetylmetaboliten är låg (cirka 25 %). Den genomsnittliga elimineringshalveringstiden är 2,5–3 timmar. Metaboliternas halveringstid är likartad, vilket tyder på att deras eliminering är begränsad till bildningshastigheten.
Särskilda populationer
Renaltclearance för zolmitriptan och dess metaboliter är nedsatt (7–8 gånger) hos patienter med måttligt till gravt nedsatt njurfunktion jämfört med friska personer, även om AUC för modersubstansen och den aktiva metaboliten bara var något högre (16 respektive 35 %) med 1 timmes ökning av halveringstiden till 3 3,5 timmar. Dessa parametrar ligger inom de intervall som ses hos friska frivilliga.
Metabolismen av zolmitriptan är reducerad vid nedsatt leverfunktion, proportionellt mot graden av nedsättning. AUC och Cmax ökade med 226 % respektive 50 % och halveringstiden förlängdes till 12 timmar hos individer med gravt nedsatt leversjukdom jämfört med friska individer. Exponeringen för metaboliterna inklusive den aktiva metaboliten var reducerad.
Farmakokinetiken för zolmitriptan hos friska äldre personer liknade den hos unga friska frivilliga.
Prekliniska uppgifter
I toxicitetsstudier med enkel och upprepad dosering observerades prekliniska effekter enbart vid exponering, som klart överskred den maximala humana exponeringen.
Resultaten från genetiska toxicitetsstudier in vitro och in vivo tyder inte på några gentoxiska effekter vid klinisk användning av zolmitriptan.
Inga tumörer, som är relevanta för den kliniska användningen, sågs vid karcinogenicitetsstudier på mus och råtta.
I likhet med andra 5HT1B/1D-receptoragonister binder zolmitriptan till melanin.
Innehåll
Kvalitativ och kvantitativ sammansättning
Varje 2,5 mg munsönderfallande tablett innehåller 2,5 mg zolmitriptan.
Varje 5 mg munsönderfallande tablett innehåller 5 mg zolmitriptan.
Hjälpämnen med känd effekt:
Varje 2,5 mg munsönderfallande tablett innehåller 4 mg aspartam.
Varje 5 mg munsönderfallande tablett innehåller 8 mg aspartam.
För fullständig förteckning över hjälpämnen.
Förteckning över hjälpämnen
mannitol (E421)
kalciumsilikat
mikrokristallin cellulosa
aspartam (E951)
natriumstärkelseglykolat, typ A
krospovidon Typ B
kolloidal vattenfri kiseldioxid
magnesiumstearat
apelsinsmak, smakämne (innehåller t.ex. maltodextrin (majs), akacia (E414), askorbinsyra (E300), butylhydroxianisol (E320))
Blandbarhet
Ej relevant.
Miljöpåverkan
Miljöinformationen för zolmitriptan är framtagen av företaget Grunenthal Sweden för Zomig®, Zomig® Nasal, Zomig® Rapimelt
Miljörisk:
Användning av zolmitriptan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning:
Zolmitriptan bryts ned i miljön.
Bioackumulering:
Zolmitriptan har låg potential att bioackumuleras.
Läs mer
Detaljerad miljöinformation
PEC/PNEC = 1.15 x 10-3 µg/L/100 µg/L = 1.15 x 10-5
PEC/PNEC ≤ 0.1
Environmental Risk Classification
Predicted Environmental Concentration (PEC)
PEC is based on following data:
PEC (µg/L) = (A*109*(100-R))/(365*P*V*D*100)
PEC (µg/L) = 1.5*10-6*A*(100-R)
A (kg/year) = total sold amount API in Sweden year 2019, data from IQVIA
R (%) = removal rate (due to loss by adsorption to sludge particles, by volatilization,
hydrolysis or biodegradation) = 0 if no data is available.
P = number of inhabitants in Sweden = 9 *106
V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (default, Ref. 1)
D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (default, Ref. 1)
(Note: The factor 109 converts the quantity used from kg to μg).
A = 7.66 kg
R = 0
PEC = 1.5 * 10-6 * 7.66 * (100-0) = 1.15 x 10-3 μg/L
Endpoint |
Species |
Common Name |
Method |
Time |
Result |
Ref. |
---|---|---|---|---|---|---|
ErC50 - Based on Growth |
Pseudokirchneriella subcapitata (formerly known as Selenastrum capri-cornutum) |
Green Alga |
OECD 201 |
72 h |
160 mg/L |
2 |
NOEC - Based on Growth |
100 mg/L |
|||||
LOEC - Based on Growth |
320 mg/L |
|||||
EBC50 - Based on Biomass |
90 mg/L |
|||||
NOEC - Based on Biomass |
32 mg/L |
|||||
LOEC - Based on Biomass |
56 mg/L |
|||||
EC50 - Based on Immobilisation |
Daphnia magna |
Giant Water Flea |
US FDA Technical Assistance Document 4.08 |
48 h |
250 mg/L |
3 |
NOEC - Based on Immobilisation & Abnormality |
130 mg/L |
|||||
LOEC - Based on Overall Endpoints |
Daphnia magna |
Giant Water Flea |
OECD 211 |
21 d |
33 mg/L |
4 |
NOEC - Based on Overall Endpoints |
21 d |
10 mg/L |
||||
NOEC - Based on Overall Endpoints |
Chironomus riparius |
Midge |
OECD 218 |
28 d |
100 mg/kg dry weight |
5 |
LOEC - Based on Overall Endpoints |
320 mg/kg dry weight |
|||||
NOEC - Based on Overall Endpoints |
Pimephales promelas |
Fathead Minnow |
OECD 210 |
32 d |
1.0 mg/L |
6 |
LOEC - Based on Overall Endpoints |
OECD 210 |
>1.0 mg/L |
||||
EC50 - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition |
- |
- |
OECD 209 |
30 min |
1728 mg/L |
7 |
EC50 - Based on Activated Sludge Respiration Inhibition |
OECD 209 |
3 h |
1080 mg/L |
PNEC (Predicted No Effect Concentration)
Long-term tests have been undertaken for species from three trophic levels, based on internationally accepted guidelines. The PNEC is based on the early life stage to fathead minnow (Pimephales promelas), the most sensitive species, and an assessment factor of 10 is applied, in accordance with EMA guidance (Ref. 8).
PNEC = 1000/10 µg/L = 100 µg/L
Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)
PEC/PNEC = 1.15 x 10-3 µg/L/100 µg/L = 1.15 x 10-5 i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1, thus the risk phrase
‘Use of zolmitriptan has been considered to result in insignificant environmental risk’ is assigned.
In Swedish: “Användning av zolmitriptan har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan” under the heading “Miljörisk”.
Endpoint |
Method |
Test Substance Concentration |
Time |
Result |
Ref. |
---|---|---|---|---|---|
Distribution Coefficient Octanol Water |
OECD 107 |
1000 mg/L |
- |
Log D = -1.20 @ pH 5 Log D = -1.29 @ pH 7 Log D = 0.84 @ pH 9 |
9 |
Percentage Mineralisation |
US FDA Technical Assistance Document 3.11 OECD 301B |
< 10 mg Carbon/L |
28 d |
1 % |
10 |
Percentage Mineralisation |
US FDA Technical Assistance Document 3.12 |
0.64 mg Carbon / kg soil |
76 d |
28.7% in Sandy Loam Soil 14.3% in Sandy Clay Loam Soil 18.8 % in Loamy Soil |
11 |
Biodegradation Half-life |
- |
T1/2 = 192 d in Sandy Loam Soil T1/2 = 388 d in Sandy Clay Loam Soil T1/2 = 225 d in Loamy Soil |
|||
Dissipation Half-Life |
OECD 308 |
0.1 mg/L (Nominal) |
- |
T1/2 <2 d in High Organic Matter Sediment & Water. T1/2 <14 d in Low Organic Matter Sediment & Water |
12 |
Mineralisation Half-life |
T1/2 = 220 d in High Organic Matter Sediment & Water. T1/2 = 116 d in Low Organic Matter Sediment & Water |
||||
Percentage Hydrolysis |
OECD 111 |
- |
120 h |
<10% @ pH 5 or 7 28% @ pH 9 |
13 |
Hydrolysis Half-Life |
- |
- |
- |
T1/2 ≥1 year (Estimated) @ pH 5 or 7 |
Biotic degradation
Zolmitriptan is not readily biodegradable (ref 11) and is hydrolytically stable (ref 13). However, it is predicted to degrade within aquatic sediment systems (ref 12). In both test systems (high and low organic carbon), zolmitriptan was rapidly lost from the aqueous phase through dissipation into the sediment phase and degradation. The dissipation half-lives from the water being <2 days in the high organic carbon test system, and <14 days in the low organic carbon test system. The following extraction scheme was used:
Time-point (Day of sampling) |
1st extraction |
2nd extraction |
3rd extraction |
4th extraction |
5th extraction |
% of applied radioactivity |
|||||
0 |
Acetone + 5% ammonia |
NA |
NA |
NA |
NA |
2 |
Acetone + 5% ammonia |
NA |
NA |
NA |
NA |
6 |
Acetone + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L + 5% ammonia |
NA |
14 |
RO water |
Acetone + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L + 5% ammonia |
42 |
THF + 5% ammonia |
THF + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L in RO water |
SDS at 24 g/L in RO water |
NA |
99 |
THF + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L in THF + 5% ammonia |
SDS at 24 g/L in THF + 5% ammonia |
NA |
NA |
SDS: sodium dodecyl sulphate, THF: tetrahydrofuran, RO water: reverse osmosis water, NA: not applicable (not performed)
Despite considerable attempts to extract this radioactivity, on Day 99, 60 and 32% of the applied radioactivity remained bound to the sediment residue in the high and low organic sediments, respectively. A large amount of mineralisation was observed in both test systems. The mineralisation half-lives were 116 days in the low organic carbon test system, and 220 days high organic carbon test system.
Critically, specific zolmitriptan analysis of sediment and overlying water samples indicated that even at day 0 the extractable radioactivity present as zolmitriptan in overlying water and sediment combined was equivalent to 42 and 47% of applied radioactivity in the high and low organic matter systems respectively.
Day 14 Water Phase:
By day 14 total radioactivity in the overlying water was equivalent to 21 and 32 % of applied radioactivity in high and low organic carbon systems respectively. However, no further specific zolmitriptan analysis is available from the water phase, thus it could be conservatively assumed that 100% of the radioactivity present is therefore attributable to zolmitriptan.
Day 14 Sediment Phase:
In the sediment extracts specific zolmitriptan analysis was conducted throughout the study. At day 14, the specific analysis indicated that 4 and 2 % of applied radioactivity was attributable to zolmitriptan in high and low organic carbon sediments respectively.
Therefore, even considering a highly conservative view that 100% of the measured radioactivity in the overlying water at day 14 remained as zolmitriptan (unlikely given day 0 results), the total system radioactivity attributable to zolmitriptan would be equivalent to 25 and 34 % of the applied radioactivity in high and low organic carbon systems respectively at day 14.
In this case, the total system half-life was not reported; however, as detailed above, the report shows that total amount of radioactivity, attributable to zolmitriptan in the water and sediment extract combined, is <50% after 14d in both the high- and low- organic carbon test systems. The Fass.se guidance indicates that the persistence criteria should be based on loss of parent material and therefore both water/sediment systems would fulfil the <32d DT50 criteria (Table 7 in Ref 1).
The data produced in this study show that Zolmitriptan was degradable in both test systems.
Therefore, it is considered justified to assign this substance the risk phrase: ‘Zolmitriptan is degraded in the environment’.
In Swedish: “Zolmitriptan bryts ned i miljön.” under the heading “Nedbrytning”.
Bioaccumulation
The Log D was determined at different pH values (Ref 9):
pH |
Log D |
5 |
-1.20 |
7 |
-1.29 |
9 |
0.84 |
Since Log D < 4, zolmitriptan has low potential to bioaccumulate and the phrase ‘Zolmitriptan has low potential for bioaccumulation’ is assigned.
In Swedish: “Zolmitriptan har låg potential att bioackumuleras” under the heading “Bioackumulering”.
Endpoint |
Method |
Test Conditions |
Result |
Ref. |
---|---|---|---|---|
Dissociation Constant |
Potentiometric Method |
- |
pKa = 9.64 |
8 |
Solubility Water |
OECD 105 |
pH 5, 7 or 9 |
>1300 mg/L |
14 |
Soil Adsorption Coefficient |
US FDA Technical Assistance Document 3.08 |
Sandy Loam Soil, pH 6.7 |
Koc = 1296 |
15 |
Sandy Clay Loam Soil, pH 5.4 |
Koc = 1962 |
|||
Loamy Soil, pH 6.1 |
Koc = 1431 |
|||
Soil Distribution Coefficient |
Sandy Loam Soil, pH 6.7 |
Kd = 27.2 |
||
Sandy Clay Loam Soil, pH 5.4 |
Kd = 43.2 |
|||
Loamy Soil, pH 6.1 |
Kd = 133 |
Metabolism
Over 60% of a single oral dose is excreted in the urine (mainly as the indoleacetic acid metabolite) and about 30% in faeces mainly as unchanged parent compound (ref 16).
References
-
Environmental Classification of Pharmaceuticals in www.fass.se – Guidance for Pharmaceutical Companies. (2012). https://www.fass.se/pdf/Environmental_classification_of_pharmaceuticals-120816.pdf
-
Zolmitriptan: Toxicity to the green alga Pseudokirchneriella subcapitata.
Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0111.
February 2010
-
No: WPT/95/283
311C90: Static Acute Toxicity to Daphnia magna. GWRD Study Number. K21133.
ABC Laboratories (Europe) Ltd. September 1996
-
Zolmitriptan: Chronic toxicity to Daphnia magna.
Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0136.
August 2010
-
[14C] Zolmitriptan: Determination of the effects in a water-sediment system on the emergence of Chironomus riparius using spiked sediment.
Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0298. October 2010
-
Zolmitriptan: Determination of effects on the Early-Life Stage of the fathead minnow (Pimephales promelas).
Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0117. September 2010
-
Report No: WPT/95/283-70001
311C90: Activated Sludge Respiration Inhibition Test. ABC Laboratories (Europe) Ltd. August-1996
-
ECHA, European Chemicals Agency.
2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.
http://guidance.echa.europa.eu/docs/guidance_document/information_requirements_en.htm -
Zolmitriptan: Determination of n-octanol water partition coefficient.
Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0130
April 2010
-
Report No: WPT/95/283-70004
14C-311C90: Aerobic Biodegradation in Water.
ABC Laboratories (Europe) Ltd.
September 1996
-
Report No: WPT/95/283
14C-311C90: Aerobic Biodegradation in Soils. GWRD Study Number. K21133.
ABC Laboratories (Europe) Ltd.September 1996
-
[14C]Zolmitriptan: Aerobic transformation in aquatic sediment systems.
Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0145
October 2010 -
Zolmitriptan: Hydrolysis as a Function of pH - Preliminary Study Results Summary.
Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0110
December 2009
-
Zolmitriptan: Water Solubility (Shake Flask Method).
Brixham Environmental Laboratory, AstraZeneca, UK, Report BR0109.
November 2009
-
Report No: WPT/95/283
14C-311C90: Soil Adsorption-Desorption.
ABC Laboratories (Europe) Ltd.
August 1996
-
Investigator’s Brochure ZOMIG™ Nasal Spray (Zolimtriptan). AstraZeneca. 10th edition, October 2016.
Hållbarhet, förvaring och hantering
Hållbarhet
3 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 °C.
Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.