Tegsedi är avsett för behandling av polyneuropati i stadium 1 eller 2 hos vuxna patienter med ärftlig transtyretinamyloidos (hATTR, Skelleftesjukan).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Trombocytantal < 100 x 10⁹/l före behandling.

Urinprotein/kreatininkvot (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) före behandling.

Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m².

Gravt nedsatt leverfunktion.

Behandling ska initieras av och kontrolleras av en läkare med erfarenhet av behandling av patienter med ärftlig transtyretinamyloidos.

Dosering

Rekommenderad dos är 284 mg inotersen som subkutan injektion. Dosen ska administreras en gång per vecka. Patienterna ska informeras att få injektionen samma veckodag varje vecka för konsekvent dosering.

Dosjustering vid minskat antal trombocyter

Inotersen associeras med minskat antal trombocyter, vilket kan leda till trombocytopeni. Dosen ska justeras utifrån laboratorievärden enligt följande:

Tabell 1. Kontroll av inotersen och doseringsrekommendationer efter trombocytantal

Trombocytantal (x109/l)	Kontrollfrekvens	Dosering
> 100	Varannan vecka	Dosering ska fortsätta varje vecka.
≥ 75 till < 100*	Varje vecka	Doseringsfrekvensen ska minskas till 284 mg varannan vecka
< 75*	Två gånger per vecka tills 3 värden i rad är över 75, därefter kontroll varje vecka.	Doseringsavbrott tills 3 värden i rad är > 100. Vid återinsättning av behandling ska doseringsfrekvensen minskas till 284 mg varannan vecka.
< 50‡†	Två gånger per vecka tills 3 värden i rad är över 75, därefter kontroll varje vecka. Tätare kontroller ska övervägas om det finns ytterligare riskfaktorer för blödning.	Doseringsavbrott tills 3 värden i rad är > 100. Vid återinsättning av behandling ska doseringsfrekvensen minskas till 284 mg varannan vecka. Kortikosteroider ska övervägas om det finns ytterligare riskfaktorer för blödning.
< 25†	Dagligen tills 2 värden i rad är över 25. Därefter kontroll två gånger per vecka tills 3 värden i rad är över 75. Därefter kontroll varje vecka tills stabilitet.	Behandlingen ska sättas ut. Kortikosteroider rekommenderas.

* Om det efterföljande testet bekräftar det initiala testresultatet ska kontrollfrekvens och dosering justeras enligt rekommendation i tabellen.

‡ Ytterligare riskfaktorer för blödning inkluderar ålder > 60 år, behandling med antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmare och/eller större blödningshändelser i anamnesen.

† Om inte kortikosteroider är kontraindicerade rekommenderas glukokortikoidbehandling starkt för att vända minskningen av trombocyter. Patienter som avslutar behandling med inotersen på grund av trombocytantal under 25 x 10⁹/l ska inte återinsättas på behandling.

Glömda doser

Om en dos inotersen glöms bort ska nästa dos administreras så snart som möjligt, såvida inte nästa planerade dos är inom två dagar. I det senare fallet ska den glömda dosen hoppas över och nästa dos administreras som planerat.

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjustering krävs hos patienter 65 år och äldre (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Inotersen ska inte användas till patienter med en urinprotein/kreatininkvot (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m² (se avsnitt Kontraindikationer).

På grund av risken för glomerulonefrit och eventuell försämring av njurfunktion ska UPCR och eGFR kontrolleras under behandling med inotersen (se avsnitt Varningar och försiktighet). Om akut glomerulonefrit bekräftas ska permanent utsättning av behandlingen övervägas.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Inotersen får inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Kontraindikationer).

Patienter som genomgår levertransplantation

Inotersen har inte utvärderats hos patienter som genomgår levertransplantation. Det rekommenderas därför att inotersen sätts ut hos patienter som genomgår levertransplantation.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för inotersen för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för subkutan användning. Varje förfylld spruta är endast avsedd för engångsbruk.

Den första injektion som administreras av patienten eller vårdgivare ska ske under vägledning av lämplig hälso- och sjukvårdspersonal. Patient och/eller vårdgivare ska få utbildning i subkutan administrering av Tegsedi.

Injektionsställen inkluderar buken, lårets övre del eller överarmens utsida. Det är viktigt att växla injektionsställen. Injektion i överarmen ska administreras av en annan person. Injektion ska undvikas vid midjelinjen och andra ställen där kläder kan trycka eller skava. Tegsedi ska inte injiceras i områden med hudsjukdom eller hudskada. Tatueringar och ärr ska också undvikas.

Den förfyllda sprutan ska uppnå rumstemperatur före injektion. Den ska tas ut ur kylskåpet minst 30 minuter före användning. Inga andra uppvärmningsmetoder ska användas.

Trombocytopeni

Inotersen förknippas med minskat antal trombocyter, vilket kan leda till trombocytopeni när som helst under behandlingen (se avsnitt Biverkningar). Trombocytantal ska kontrolleras varannan vecka under hela behandlingsperioden med inotersen och under 8 veckor efter utsättning av behandling. Rekommendationer för att ändra kontrollfrekvens och dosering av inotersen finns i tabell 1 (se avsnitt Dosering).

Patienter ska instrueras att omedelbart kontakta läkare om de drabbas av tecken på ovanlig eller långvarig blödning (t.ex. petekier, spontana blåmärken, subkonjunktival blödning, näsblödningar, blödning från tandköttet, blod i urinen eller avföringen, blödning i ögonvitorna), nackstelhet eller atypisk svår huvudvärk, eftersom dessa symtom kan bero på hjärnblödning.

Särskild försiktighet ska iakttas hos äldre patienter, hos patienter som tar antitrombotiska medel, trombocytaggregationshämmare eller läkemedel som kan minska trombocytantalet (se avsnitt Interaktioner) och hos patienter med större blödningshändelser i anamnesen.

Glomerulonefrit/försämring av njurfunktion

Glomerulonefrit har uppkommit hos patienter behandlade med inotersen (se avsnitt Biverkningar). Försämring av njurfunktion har också observerats hos ett antal patienter utan tecken på glomerulonefrit (se avsnitt Biverkningar).

UPCR och eGFR ska kontrolleras var 3:e månad eller oftare, enligt klinisk indikation, baserat på tidigare kronisk njursjukdom och/eller njuramyloidos. UPCR och eGFR ska kontrolleras under 8 veckor efter utsatt behandling. Patienter med UPCR som överstiger eller är lika med två gånger det övre normalvärdet eller eGFR < 60 ml/min (bekräftade med upprepade tester) och där en alternativ förklaring saknas, ska kontrolleras var 4:e vecka.

Vid en minskning av eGFR > 30 % och avsaknad av alternativ förklaring, ska ett doseringsavbrott av inotersen övervägas i väntan på ytterligare utvärdering av orsaken.

Vid UPCR≥ 2 g/g (226 mg/mmol), bekräftad med upprepade tester, ska behandling med inotersen avbrytas medan ytterligare utvärdering för akut glomerulonefrit utförs. Inotersen ska sättas ut permanent om akut glomerulonefrit bekräftas. Om glomerulonefrit kan uteslutas kan dosering återupptas om det är kliniskt indicerat och efter förbättring av njurfunktionen (se avsnitt Kontraindikationer).

Tidig insättning av immunsuppressiv behandling ska övervägas om en diagnos på glomerulonefrit bekräftas.

Försiktighet ska iakttas med nefrotoxiska läkemedel och andra läkemedel som kan försämra njurfunktionen (se avsnitt Interaktioner).

Vitamin A‑brist

Baserat på verkningsmekanismen förväntas inotersen minska plasmanivåerna av vitamin A (retinol) till under normala nivåer (se avsnitt Farmakodynamik).

Plasmanivåer av vitamin A (retinol) under den nedre normalgränsen ska korrigeras och alla ögonsymtom eller tecken på vitamin A‑brist ska ha försvunnit innan inotersen sätts in.

Patienter som får inotersen ska ta ett oralt tillskott på cirka 3 000 IE vitamin A per dag för att minska den eventuella risken för ögontoxicitet på grund av vitamin A‑brist. Remittering för oftalmologisk bedömning rekommenderas om patienter utvecklar ögonsymtom som överensstämmer med vitamin A‑brist, inklusive: försämrat nattseende eller nattblindhet, ihållande torra ögon, ögoninflammation, hornhinneinflammation, hornhinnesår, förtjockning av hornhinnan eller hornhinneperforation.

Under graviditetens första 60 dagar kan både för höga och för låga nivåer av vitamin A associeras med en ökad risk för fostermissbildning. Graviditet bör således uteslutas innan behandling påbörjas och fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod (se avsnitt Graviditet). Om en kvinna avser att bli gravid ska inotersen och tillskott av vitamin A sättas ut före och under graviditet och plasmanivåerna av vitamin A ska kontrolleras och ska ha återgått till det normala före försök till befruktning.

Vid en oplanerad graviditet bör inotersen sättas ut. På grund av inotersens långa halveringstid (se avsnitt Farmakokinetik) kan vitamin A‑brist utvecklas även efter avslutad behandling. Ingen rekommendation kan lämnas om tillskott av vitamin A ska fortsätta ges eller sättas ut under den första trimestern av en oplanerad graviditet. Vid fortsatt tillskott av vitamin A ska dosen inte överstiga 3 000 IE per dag, på grund av avsaknad av data som stöder högre doser. Därefter bör tillskott av 3 000 IE vitamin A per dag återupptas under den andra och tredje trimestern om plasmanivåerna av retinol ännu inte har återgått till det normala på grund av en ökad risk för vitamin A‑brist under den tredje trimestern.

Det är inte känt om tillskott av vitamin A under graviditet räcker för att förhindra vitamin A‑brist om den gravida kvinnan fortsätter få inotersen. Ett ökat tillskott av vitamin A till över 3 000 IE per dag under graviditet korrigerar dock sannolikt inte retinolnivåerna i plasma på grund av inotersens verkningsmekanism och kan vara skadligt för modern och fostret.

Övervakning av leverfunktionen och läkemedelsinducerad leverskada

Det är vanligt med förhöjda transaminaser hos patienter som behandlas med inotersen. Allvarliga fall av läkemedelsinducerad leverskada (DILI) har även rapporterats, inklusive fall med lång tid till debut (upp till 1 år). Leverfunktionen ska bedömas innan behandling med inotersen inleds.

Leverenzymer ska kontrolleras 4 månader efter insättning av behandling med inotersen och därefter årligen eller oftare, om det är kliniskt indicerat. En omgående klinisk bedömning och mätning med leverfunktionstester ska utföras, helst inom 72 timmar, på patienter som rapporterar symtom som kan tyda på leverskada, inklusive trötthet, anorexi, obehag i bukens övre högra kvadrant, mörk urin eller gulsot. Dosuppehåll bör övervägas tills en klinisk utvärdering och en utvärdering av leverfunktionen har genomförts. Om en patient misstänks ha utvecklat leverskada som inducerats av inotersen, ska behandlingen med inotersen avbrytas permanent.

Inotersen får inte användas till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Dosering och Kontraindikationer).

Avstötning av levertransplantat

Inotersen har inte utvärderats i kliniska studier hos patienter som genomgår levertransplantation (se avsnitt Dosering). Fall av avstötning av levertransplantat har rapporterats hos patienter behandlade med inotersen. Patienter med en tidigare levertransplantation bör följas med avseende på tecken och symptom på avstötning av transplantatet under behandling med inotersen. Från dessa patienter bör leverfunktionsprover tagas varje månad. Utsättning av inotersen ska övervägas hos patienter som utvecklar avstötning av levertransplantat under behandling.

Försiktighet innan behandling med inotersen sätts in

Trombocytantal, uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR), urinprotein/kreatininkvot (UPCR), leverenzymer, graviditet och halter av vitamin A ska kontrolleras innan behandling med Tegsedi sätts in.

Övergående ökningar av C‑reaktivt protein (CRP) och trombocytnivåer kan uppkomma hos vissa patienter efter insättning av inotersen. Denna reaktion försvinner vanligtvis spontant efter några dagars behandling.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per 1,5 ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Försiktighet ska iakttas vid behandling med antitrombotiska medel, trombocytaggregationshämmare och läkemedel som kan minska trombocytantalet, t.ex. acetylsalicylsyra, klopidogrel, warfarin, heparin, lågmolekylärt heparin, faktor Xa‑hämmare såsom rivaroxaban och apixaban och trombinhämmare såsom dabigatran (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Försiktighet ska iakttas vid samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel och andra läkemedel som kan försämra njurfunktionen, såsom sulfonamider, aldosteronantagonister, anilider, naturliga opiumalkaloider och andra opioider (se avsnitt Varningar och försiktighet). En systematisk bedömning av samtidig administrering av inotersen och potentiellt nefrotoxiska läkemedel inte utförts.

Fertila kvinnor

Inotersen minskar plasmanivåerna av vitamin A, som är viktigt för normal fosterutveckling. Det är okänt om tillskott av vitamin A räcker för att minska risken för fostret (se avsnitt Varningar och försiktighet). Av detta skäl ska graviditet uteslutas innan behandling med inotersen sätts in och fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod.

Graviditet

Det finns ingen eller begränsad mängd data från användning av inotersen hos gravida kvinnor. Djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). På grund av den eventuella teratogena risken som uppkommer av obalans i vitamin A‑nivåer ska inotersen inte användas under graviditet om inte kvinnans kliniska tillstånd kräver behandling med inotersen. Fertila kvinnor ska använda en effektiv preventivmetod under behandling med inotersen.

Det är okänt om inotersen/metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att metaboliter från inotersen utsöndras i bröstmjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det ammande nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med Tegsedi efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Det finns inga data om inotersens effekter på fertilitet hos människa. Djurstudier indikerade inte någon effekt av inotersen på manlig eller kvinnlig fertilitet.

Tegsedi har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste observerade biverkningarna under behandling med inotersen var händelser som associerades med reaktioner vid injektionsstället (50,9 %). Andra vanliga rapporterade biverkningar med inotersen var illamående (31,3 %), huvudvärk (23,2 %), feber (19,6 %), perifert ödem (18,8 %), frossa (17,9 %), kräkningar (15,2 %), anemi (13,4 %), trombocytopeni (13,4 %) och minskat trombocytantal (10,7 %).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

I tabell 2 visas läkemedelsbiverkningar listade enligt MedDRA:s klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med de vanligaste biverkningarna först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom är motsvarande frekvenskategori för varje biverkning baserad på följande konvention: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2. Lista över biverkningar i kliniska studier och källor efter godkännande för försäljning

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet	Trombocytopeni Anemi Minskat trombocytantal	Eosinofili
Immunsystemet			Överkänslighet
Metabolism och nutrition		Nedsatt aptit
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk
Blodkärl		Ortostatisk hypotoni Hypotoni Hematom
Magtarmkanalen	Kräkningar Illamående
Lever och gallvägar		Förhöjda transaminaser		Läkemedels-inducerad leverskada
Hud och subkutan vävnad		Klåda Utslag
Njurar och urinvägar		Glomerulonefrit Proteinuri Njursvikt Akut njurskada Nedsatt njurfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber Frossa Reaktioner vid injektionsstället Perifert ödem	Influensaliknande sjukdom Perifer svullnad Missfärgning vid injektionsstället
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer		Kontusion

                           

Beskrivning av utvalda biverkningar

Reaktioner vid injektionsstället

De vanligaste observerade biverkningarna inkluderade de som var associerade med reaktioner vid injektionsstället (smärta vid injektionsstället, erytem, klåda, svullnad, utslag, förhårdnad, blåmärken och blödning). Dessa händelser är vanligtvis antingen självbegränsande eller kan behandlas med symtomatisk behandling.

Trombocytopeni

Inotersen associeras med minskat antal trombocyter, vilket kan leda till trombocytopeni. I fas 3‑studien NEURO‑TTR observerades minskat antal trombocyter till under det normala (140 x 10⁹/l) hos 54 % av patienterna behandlade med inotersen och 13 % av patienterna behandlade med placebo; minskningar till under 100 x 10⁹/l observerades hos 23 % av patienterna behandlade med inotersen och 2 % av patienterna som fick placebo; bekräftade trombocytantal på < 75 x 10⁹/l observerades hos 10,7 % av patienterna behandlade med inotersen. Tre (3 %) patienter utvecklade trombocytantal < 25 x 10⁹/l och en av dessa patienter drabbades av en dödlig intrakraniell blödning. Patienterna ska kontrolleras för trombocytopeni under behandling med inotersen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunogenicitet

I den pivotala fas 2/3‑studien testade 30,4 % av patienterna som behandlades med inotersen positivt för anti‑läkemedelsantikroppar efter 15 månaders behandling. Utveckling av anti‑läkemedelsantikroppar mot inotersen kännetecknades av sen debut (median debut > 200 dagar) och låg titer (median maximal titer på 284 i den pivotala studien). Ingen påverkan på de farmakokinetiska egenskaperna (maximal plasmakoncentration [C_max], area under kurvan [AUC] eller halveringstid) eller på effekten av inotersen observerades vid förekomst av anti‑läkemedelsantikroppar, men patienter med anti‑läkemedelsantikroppar hade flera reaktioner vid injektionsstället.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I händelse av en överdosering ska stödjande medicinsk behandling sättas in inklusive konsultation med hälso- och sjukvårdspersonal och noggrann observation av patientens kliniska status.

Trombocytantal och njurfunktion ska kontrolleras regelbundet.

Verkningsmekanism

Inotersen är en 2′‑O‑2-metoxietyl (2′‑MOE) fosforotioat antisensoligonukleotid (ASO)‑hämmare av produktion av humant transtyretin (TTR). Den selektiva bindningen av inotersen till TTR budbärar‑RNA (mRNA) orsakar nedbrytningen av både mutant och vildtyp (normal) TTR mRNA. Detta förhindrar syntesen av TTR‑protein i levern och leder till signifikanta minskningar av nivåerna av muterat och vildtyp TTR‑protein som utsöndras via levern till cirkulationen.

TTR är ett bärarprotein för retinolbindande protein 4 (RBP4) som är den viktigaste bäraren av vitamin A (retinol). Därför förväntas minskning av TTR i plasma leda till minskade plasmanivåer av retinol till under den nedre normalgränsen.

Farmakodynamisk effekt

I den pivotala studien, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie i fas 2/3 för att bedöma effekt och säkerhet för ISIS 420915 hos patienter med familjär amyloid polyneuropati (NEURO‑TTR‑studien) observerades kraftig minskning av cirkulerande TTR‑nivåer under hela behandlingsperioden på 15 månader i behandlingsgruppen som fick inotersen, med genomsnittliga procentuella förändringar av TTR i serum från baseline från 68,41 % till 74,03 % (medianintervall: 74,64 % till 78,98 %) från vecka 13 till vecka 65 (figur 1). I placebogruppen minskade genomsnittlig TTR‑koncentration i serum med 8,50 % vid vecka 3 och kvarstod därefter ganska konstant under behandlingsperioden.

Figur 1 Procentuell förändring från baseline av TTR i serum över tid

Klinisk effekt och säkerhet

Den dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudien NEURO‑TTR omfattade 172 behandlade patienter med ärftlig transtyretinamyloidos med polyneuropati (hATTR‑PN). Sjukdomen hATTR‑PN är indelad i 3 stadier: i) stadium 1 är patienter som inte behöver någon hjälp att gå, ii) stadium 2 är patienter som behöver hjälp att gå och iii) stadium 3 är patienter som är rullstolsburna. Patienter med hATTR‑PN i stadium 1 och stadium 2 och Neuropathy Impairment Score (NIS) ≥ 10 och ≤ 130 rekryterades till den pivotala NEURO‑TTR‑studien. I studien utvärderades 284 mg inotersen administrerat som en subkutan injektion en gång per vecka under 65 behandlingsveckor. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till antingen inotersen eller placebo. De primära resultatmåtten var förändring från baseline till vecka 66 av sammansatta poäng på mNIS+7 (modifierad Neuropathy Impairment Score + 7 tests) och totalpoäng på frågeformuläret Norfolk QoL‑DN (Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy). Patienterna stratifierades efter sjukdomsstadium (stadium 1 mot stadium 2), TTR‑mutation (V30M mot icke‑V30M) och tidigare behandling med antingen tafamidis eller diflunisal (ja mot nej). Demografi vid baseline och sjukdomsegenskaper visas i tabell 3.

Tabell 3. Demografi vid baseline

	Placebo (N=60)	Inotersen (N=112)
Ålder (år), genomsnitt (SD)	59,5 (14,05)	59,0 (12,53)
65 år och äldre, n (%)	26 (43,3)	48 (42,9)
Man, n (%)	41 (68,3)	77 (68,8)
mNIS+7, genomsnitt (SD)	74,75 (39,003)	79,16 (36,958)
Norfolk QoL‑DN, genomsnitt (SD)	48,68 (26,746)	48,22 (27,503)
Sjukdomsstadium, n (%)
Stadium 1	42 (70,0)	74 (66,1)
Stadium 2	18 (30,0)	38 (33,9)
V30M TTR‑mutation1, n (%)
Ja	33 (55,0)	56 (50,0)
Nej	27 (45,0)	56 (50,0)
Tidigare behandling med tafamidis eller diflusinal1, n (%)
Ja	36 (60,0)	63 (56,3)
Nej	24 (40,0)	49 (43,8)
hATTR‑CM2, n (%)	33 (55,0)	75 (66,4)
hATTR‑PN sjukdomsduration3 (mån.)
medelvärde (SD)	64,0 (52,34)	63,9 (53,16)
hATTR‑CM sjukdomsduration3 (mån.)
medelvärde (SD)	34,1 (29,33)	44,7 (58,00

¹  Baserad på klinisk databas

²  Definierad som alla patienter med diagnos på ärftlig transtyretinamyloidos med kardiomyopati (hATTR‑CM) vid studiestart eller vänstersidig kammarväggtjocklek på >1,3 cm på ekokardiogram utan känd anamnes på ihållande hypertoni

³  Duration från symtomdebut till datum för informerat samtycke

    Modifierad Neuropathy Impairment Score (mNIS)

    Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN)

    Ärftlig transtyretinamyloidos med polyneuropati (hATTR-PN)

    Standardavvikelse (SD)

Förändringarna från baseline av båda de primära resultatmåtten (mNIS+7 och Norfolk QoL‑DN) visade statiskt signifikant fördel för inotersenbehandling vid vecka 66 (tabell 4). Resultat för flera sjukdomsegenskaper (TTR‑mutation [V30M, icke‑V30M]), sjukdomsstadium (stadium 1, stadium 2), tidigare behandling med tafamidis eller diflunisal (ja, nej), förekomst av hATTR‑CM (ja, nej) vid vecka 66 visade statistiskt signifikant fördel i alla subgrupper baserat på sammansatta poäng på mNIS+7 och alla utom en av dessa subgrupper (CM‑Echo Set; p=0,067) baserat på totalpoäng på Norfolk QoL‑DN (tabell 5). Dessutom överensstämde resultat för komponenterna i mNIS+7 och domäner i Norfolk QoL‑DN sammansatta poäng med analysen av det primära resultatmåttet, som visar fördel vid motoriska, sensoriska och autonoma neuropatier (figur 2).

Tabell 4. Analys av primära resultatmått mNIS+7 och Norfolk QoL‑DN

	mNIS+7		Norfolk QOL‑DN
	Placebo (N=60)	Inotersen (N=112)	Placebo (N=60)	Inotersen (N=112)
Baseline n    Medelvärde (SD)	60 74,75 (39,003)	112 79,165 (36,958)	59 48,68 (26,746)	111 48,22 (27,503)
Vecka 66 förändring    n    LSM (SE)    95 % KI    Skillnad i LSM      (Tegsedi - placebo)         95 % KI         P‑värde	60 25,43 (3,225) 19,11, 31,75	112 10,54 (2,397) 15,85, 15,24 14,89 -22,55, 7,22 0,0001	59 12,94 (2,840) 7,38, 18,51	111 4,38 (2,175) 0,11, 8,64 -8,56 -15,42 -1,71 0,015

Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN)

Standardavvikelse (SD)

Minsta kvadratmetoden (LSM)

Tabell 5. Subgruppsanalys av mNIS+7 och Norfolk QoL‑DN

	mNIS+7			Norfolk QoL‑DN
		Förändring från baseline (Skillnad inotersen– placebo)			Förändring från baseline (Skillnad inotersen– placebo)
Subgrupp	n (Placebo, inotersen)	LSM‑skillnad (SE)	P‑värde	n (placebo, inotersen)	LSM‑skillnad (SE)	P‑värde
Vecka 66
V30M	32,58	-13,52, (3,795)	P < 0,001	32, 58	8,14 (3,998)	p=0,042
Icke‑V30	28, 54	19,06 (5,334)	P < 0,001	27, 53	9,87 (4,666)	p=0,034
Sjukdom i stadium 1	39, 74	12,13 (3,838)	P=0,002	38, 73	8,44 (3,706)	p=0,023
Sjukdom i stadium 2	21, 38	24,79 (5,601)	P < 0,001	21, 38	11,23 (5,271)	p=0,033
Tidigare användning av stabilisatorer	33, 61	18,04 (4,591)	P < 0,001	32, 60	9,26 (4,060)	p=0,022
Behandlingsnaiva	27, 51	-14,87 (4,377)	P < 0,001	27, 51	-10,21 (4,659)	p=0,028
CM‑Echo‑set	33, 75	-14,94 (4,083)	P < 0,001	33, 75	-7,47 (4,075)	p=0,067
Icke‑CM‑Echo‑set	27, 37	-18,79 (5,197)	P < 0,001	26, 36	-11,67 (4,213)	p=0,006

Minsta kvadratmetoden (LSM)

Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN)

modified Neuropathy Impairment Score (mNIS)

NIS-W – underpoäng för svaghet

NIS-R – underpoäng för sträckreflexer

NIS-S – underpoäng för klinisk förnimmelse

Heart Rate during Deep Breathing (HRDB)

Figur 2 Skillnad i förändring av minsta kvadratmetoden (LSM) från baseline mellan behandlingsgrupper i mNIS+7 och komponenter

En responderanalys av mNIS+7 med tröskelvärden från 0 poäng till 30 poängs ökning från baseline (safety set), visade att inotersengruppen hade cirka 2 gånger högre svarsfrekvens än placebogruppen vid varje testat tröskelvärde, vilket visar konsekvent svar. En svarande definierades som en patient som hade en förändring från baseline som var mindre än eller lika med tröskelvärdet. Patienter som avslutar behandlingen tidigt oavsett skäl eller som saknar data för vecka 66 anses som icke‑svarande. Statistisk signifikans till fördel för inotersen påvisades vid alla tröskelvärden över en förändring på 0 poäng.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Tegsedi för alla grupper av den pediatriska populationen för transtyretinamyloidos (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter subkutan administrering absorberas inotersen snabbt till den systemiska cirkulationen på ett dosberoende sätt och mediantiden till maximala plasmakoncentrationer (C_max) för inotersen nås vanligtvis inom 2 till 4 timmar.

Distribution

Inotersen är i hög grad bundet till humant plasmaprotein (> 94 %) och den bundna fraktionen är oberoende av koncentration. Den skenbara distributionsvolymen för inotersen vid steady‑state är 293 l hos patienter med hATTR. Den höga distributionsvolymen tyder på att inotersen i hög grad distribueras till vävnader efter subkutan administrering.

Metabolism

Inotersen är inte ett substrat för CYP450‑metabolism och metaboliseras i vävnader av endonukleaser för att bilda korta inaktiva oligonukleotider som är substrat för ytterligare metabolism av exonukleaser. Oförändrat inotersen är den dominerande cirkulerande komponenten.

Eliminering

Elimineringen av inotersen omfattar både metabolism i vävnader och utsöndring i urin. Både inotersen och dess kortare oligonukleotidmetaboliter utsöndras i human urin. Den mängd aktiv modersubstans som återfinns i urin uppgår till mindre än 1 % inom 24 timmar efter dos. Efter subkutan administrering är elimineringshalveringstiden för inotersen cirka 1 månad.

Särskilda populationer

Baserat på den populationsfarmakokinetiska analysen har ålder, kroppsvikt, kön eller ras ingen kliniskt relevant effekt på inotersenexponering. Definitiva bedömningar var i vissa fall begränsade eftersom kovariater var begränsade av de totala låga siffrorna.

Äldre

Inga övergripande skillnader i farmakokinetiken observerades mellan andra vuxna och äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

En populationsfarmakokinetisk analys tyder på att lätt och måttligt nedsatt njurfunktion inte har någon kliniskt relevant effekt på den systemiska exponeringen av inotersen. Inga data finns tillgängliga för patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för inotersen hos patienter med nedsatt leverfunktion har inte studerats. Inotersen elimineras inte primärt via metabolism i levern och är inte ett substrat för CYP450‑oxidation, utan metaboliseras i stor omfattning av nukleaser i alla vävnader det distribueras till. Farmakokinetiken bör således inte förändras vid lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.

Toxikologi

Minskat trombocytantal observerades i kroniska toxicitetsstudier på mus, råtta och apa vid 1,4 till 2 gånger human AUC vid den rekommenderade terapeutiska inotersendosen. Omfattande minskning av antalet trombocyter tillsammans med ökad blödning eller blåmärken observerades hos enskilda apor. Trombocytantalet återgick till det normala när behandlingen avbröts men sjönk till ännu lägre nivåer när administreringen av inotersen återupptogs. Detta tyder på en immunologiskt relaterad mekanism.

Omfattande och ihållande upptag av inotersen observerades för olika celltyper i flera organ på alla testade djurarter inklusive monocyter/makrofager, proximala tubulära epitel i njuren, Kupfferceller i levern och histiocytära cellinfiltrat i lymfkörtlar och vid injektionsställen. Ackumuleringen av inotersen i njurarna associerades med proteinuri hos råtta vid 13,4 gånger human AUC vid den rekommenderade terapeutiska inotersendosen. Dessutom observerades minskad brässvikt på grund av lymfocytuttömning på mus och råtta. Hos apa noterades perivaskulär infiltration av lymfohistiocytära celler i flera organ. Dessa proinflammatoriska organförändringar observerades vid 1,4 till 6,6 gånger human AUC vid den rekommenderade terapeutiska dosen hos alla testade djurarter och åtföljdes av ökning av olika cytokiner/kemokiner i plasma.

Gentoxicitet/karcinogenicitet

Inotersen visade ingen gentoxisk potential in vitro och in vivo och var inte karcinogent i transgena rasH2‑möss.

Subkutan administrering av inotersen till Sprague‑Dawley‑råttor i upp till 94 veckor vid doser om 0,5, 2 och 6 m/kg/vecka ledde till en dosrelaterad incidens av subkutant pleomorft fibrosarkom och subkutant fibrosarkom (monomorf typ) vid 2 och 6 mg/kg/vecka vid injektionsstället eller i injektionsområden. Relevansen av dessa fynd för människa anses vara låg.

Reproduktionstoxikologi

Inotersen visade inga effekter på fertilitet, embryofetal eller postnatal utveckling hos mus och kanin vid cirka 3 gånger den maximala rekommenderade humana ekvivalenta dosen. Mjölköverföring av inotersen var låg i möss. Inotersen är dock inte farmakologiskt aktivt i mus och kanin. Som en följd av detta kunde bara effekter relaterade till inotersens kemi ses vid dessa undersökningar. Effekt på embryofetal utveckling sågs inte heller med en musspecifik analog av inotersen hos mus, vilken associerades med cirka 60 % hämning (individuellt upp till 90 % minskning) av TTR mRNA‑uttryck.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje ml innehåller 189 mg inotersen (som inotersennatrium).

Varje förfylld spruta innehåller 284 mg inotersen (som inotersennatrium) i 1,5 ml lösning.

Förteckning över hjälpämnen

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra (för pH‑justering)

Natriumhydroxid (för pH‑justering)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

5 år.

Tegsedi kan förvaras utanför kylskåp i upp till 6 veckor vid högst 30 °C. Om läkemedlet inte användas inom 6 veckor ska det kasseras.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Tegsedi ska inspekteras visuellt före användning. Lösningen ska vara klar och färglös till ljusgul. Om lösningen är grumlig eller innehåller synliga partiklar får innehållet inte injiceras.

Varje förfylld spruta ska bara användas en gång och därefter placeras i en behållare för stickande och skärande avfall för kassering.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektion)

Klar, färglös till ljusgul lösning (pH 7,5‑8,8)