1 LÄKEMEDLETS NAMN

Onglyza 2,5 mg filmdragerade tabletter

Onglyza 5 mg filmdragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Onglyza 2,5 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 2,5 mg saxagliptin (som hydroklorid).

Onglyza 5 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 5 mg saxagliptin (som hydroklorid).

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje tablett innehåller 99 mg laktos (som monohydrat).

Onglyza innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är i huvudsak ”natriumfritt”

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett (tablett).

Onglyza 2,5 mg filmdragerade tabletter

Onglyza 2,5 mg tabletter är blekgula till ljusgula, bikonvexa, runda, filmdragerade tabletter med ”2.5” tryckt på ena sidan och ”4214” tryckt på den andra sidan med blått bläck.

Onglyza 5 mg filmdragerade tabletter

Onglyza 5 mg tabletter är rosa, bikonvexa, runda, filmdragerade tabletter med ”5” tryckt på ena sidan och ”4215” tryckt på den andra sidan med blått bläck.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Onglyza är avsett för behandling av vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 som tillägg till kost och motion för att förbättra glykemisk kontroll:

• som monoterapi när metformin är olämpligt på grund av intolerans eller kontraindikationer.

• i kombination med andra läkemedel för behandling av diabetes, inklusive insulin, när dessa inte ger tillräcklig glykemisk kontroll (se avsnitt 4.4, 4.5 och 5.1 för tillgängliga data om olika kombinationer).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Den rekommenderade dosen av Onglyza är 5 mg en gång dagligen. När Onglyza används i kombination med insulin eller en sulfonureid, kan det behövas en lägre dos av insulin eller sulfonureid för att minska risken för hypoglykemi (se avsnitt 4.4).

Säkerheten och effekten av saxagliptin som oral trippelbehandling i kombination med metformin och en tiazolidindion har inte fastställts.

Särskilda patientgrupper

Äldre (≥65 år)

Dosjustering enbart baserad på ålder rekommenderas inte (se även avsnitt 5.1 och 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med lätt njurfunktionsnedsättning eller till patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning med GFR ≥ 45 ml/min.

Dosen bör sänkas till 2,5 mg en gång dagligen hos patienter med måttlig njurfunktionsnedsättning med GFR < 45 ml/min och till patienter med svår njurfunktionsnedsättning.

Onglyza rekommenderas inte för patienter med terminal njursjukdom (ESRD) som behöver hemodialys (se avsnitt 4.4).

Eftersom dosen bör begränsas till 2,5 mg baserat på njurfunktion, rekommenderas bedömning av njurfunktion innan behandling påbörjas, och i enlighet med rutinvård bör njurbedömning därefter ske regelbundet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med mild eller måttlig leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2). Saxagliptin skall användas med försiktighet hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning och rekommenderas inte för användning till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Onglyza för barn från födseln till <18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Tabletterna kan tas med eller utan mat när som helst under dagen.

Tabletterna får inte delas eller brytas.

Om patienten missar en dos, bör den tas så snart patienten kommer ihåg det. Dubbel dos skall inte tas på en och samma dag.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1, eller anamnes med allvarlig överkänslighetsreaktion, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem, mot någon dipeptidylpeptidas-4 (DPP4)-hämmare (se avsnitt 4.4 och 4.8).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänna

Onglyza skall inte användas av patienter med diabetes mellitus typ 1 eller för behandling av diabetesketoacidos.

Onglyza kan inte ersätta insulin hos patienter som behöver insulin.

Akut pankreatit

Användning av DPP‑4 hämmare har satts i samband med en risk att utveckla akut pankreatit. Patienterna ska informeras om de karakteristiska symtomen på akut pankreatit: ihållande, svår magsmärta. Om pankreatit misstänks ska behandlingen med Onglyza avbrytas. Om akut pankreatit kan bekräftas ska behandlingen med Onglyza inte återupptas. Försiktighet ska iakttas för patienter med pankreatit i anamnesen.

Vid erfarenhet efter lansering av saxagliptin har det förekommit spontant rapporterade biverkningar i form av akut pankreatit.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med GFR < 45 ml/min är den rekommenderade dosen 2,5 mg en gång dagligen. Saxagliptin rekommenderas inte för användning hos patienter med terminal njursjukdom (ESRD) som behöver hemodialys. Bedömning av njurfunktion rekommenderas innan behandling med Onglyza påbörjas och i enlighet med rutinvård bör njurbedömning därefter ske regelbundet (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Saxagliptin skall användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och rekommenderas inte för användning till patienter med svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Användning tillsammans med läkemedel kända för att orsaka hypoglykemi

Sulfonureider och insulin är kända för att orsaka hypoglykemi. Därför kan en lägre dos av sulfonureid eller insulin krävas, för att reducera risken för hypoglykemi vid användning i kombination med Onglyza.

Överkänslighetsreaktioner

Onglyza får inte användas av patienter som har haft någon allvarlig överkänslighetsreaktion mot en dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)-hämmare (se avsnitt 4.3).

Vid erfarenhet efter lansering, omfattande spontana rapporter och kliniska prövningar, har följande biverkningar rapporterats vid användning av saxagliptin: allvarliga överkänslighetsreaktioner, däribland anafylaktisk reaktion, anafylaktisk chock och angioödem. Om en allvarlig överkänslighetsreaktion mot saxagliptin misstänks, ska behandlingen med Onglyza avbrytas, utvärdera andra möjliga orsaker till händelsen och sätt in alternativ diabetesbehandling (se avsnitt 4.8).

Hudbesvär

Ulcerösa och nekrotiska hudlesioner har rapporterats på extremiteter hos apor i icke-kliniska toxicitetsstudier (se avsnitt 5.3). Ingen ökad incidens av hudlesioner observerades i kliniska prövningar. Hudutslag har beskrivits i rapporter efter lansering av DPP-4-hämmare. Hudutslag är också känt som en biverkan av Onglyza (se avsnitt 4.8). Därför, i enlighet med rutinvården av diabetespatienten, rekommenderas kontroll av hudbesvär som blåsor, sår eller utslag.

Bullös pemfigoid

Fall av bullös pemfigoid som krävt sjukhusvistelse vid användning av DPP-4-hämmare, inklusive saxagliptin, har rapporterats efter introduktion på marknaden. I rapporterade fall svarade patienter vanligtvis på topikal eller systemisk immunsuppressiv behandling och utsättning av DPP-4-hämmare. Om en patient som får saxagliptin utvecklar blåsor eller erosioner och bullös pemfigoid misstänks, ska behandling med detta läkemedel avbrytas och remiss till en dermatolog bör övervägas för diagnostik och lämplig behandling (se avsnitt 4.8).

Hjärtsvikt

Erfarenheten från NYHA klass III IV är ännu begränsad. I SAVOR-studien sågs en liten ökning av frekvensen av sjukhusvistelser för hjärtsvikt hos saxagliptinbehandlade patienter jämfört med placebo, även om något orsakssamband inte har fastställts (se avsnitt 5.1). Ytterligare analys indikerade inte någon differentiell effekt mellan NYHA klasserna. Försiktighet är motiverad om Onglyza används hos patienter med kända riskfaktorer för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, såsom anamnes med hjärtsvikt eller måttligt till svårt nedsatt njurfunktion. Patienter ska informeras om de karakteristiska symtomen på hjärtsvikt och att de omedelbart ska rapportera sådana symtom.

Artralgi

Ledsmärta, som kan vara svår, har rapporterats i rapporter efter lansering av DPP‑4‑hämmare (se avsnitt 4.8). Patienterna upplevde symtomlindring efter utsättning av läkemedlet och vissa upplevde att symtomen återkom vid återinförande av samma eller annan DPP‑4‑hämmare. Symtomdebut efter påbörjad läkemedelsbehandling kan ske snabbt eller efter längre behandlingsperioder. Om en patient uppvisar svår ledsmärta ska fortsatt läkemedelsbehandlingen bedömas individuellt.

Patienter med nedsatt immunförsvar

Patienter med nedsatt immunförsvar, såsom patienter som har genomgått organtransplantation eller patienter som diagnostiserats med humant immunbristsyndrom, har inte studerats i Onglyzas kliniska program. Effekten och säkerheten för saxagliptin hos dessa patienter har därför inte fastslagits.

Användning tillsammans med potenta CYP3A4­-inducerare

Användning av CYP3A4-inducerare som karbamazepin, dexametason, fenobarbital, fenytoin och rifampicin kan minska den glykemiskt sänkande effekten av Onglyza (se avsnitt 4.5).

Laktos

Tabletterna innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

De kliniska data som beskrivs nedan tyder på att risken för kliniskt betydelsefulla interaktioner med läkemedel som tas samtidigt är låg.

Metabolismen av saxagliptin medieras primärt av cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Samtidig administrering av saxagliptin och andra CYP3A4/5‑inducerare än rifampicin, (såsom karbamazepin, dexametason, fenobarbital och fenytoin) har inte studerats och kan resultera i minskad plasmakoncentration av saxagliptin och förhöjd koncentration av dess huvudmetabolit. Glykemisk kontroll bör noga utvärderas då saxagliptin används samtidigt med en potent CYP3A4/5‑inducerare.

Samtidig administrering av saxagliptin och den måttliga CYP3A4/5‑hämmaren diltiazem ökade C_max och AUC för saxagliptin med 63 % respektive 2,1 gånger och de motsvarande värdena för den aktiva metaboliten minskade med 44 % respektive 34 %.

Samtidig administrering av saxagliptin och den potenta CYP3A4/5‑hämmaren ketokonazol ökade C_max och AUC för saxagliptin med 62 % respektive 2,5 gånger och de motsvarande värdena för den aktiva metaboliten minskade med 95 % respektive 88 %.

Samtidig administrering av saxagliptin och den potenta CYP3A45‑induceraren rifampicin minskade C_max och AUC för saxagliptin med 53 % respektive 76 %. Exponeringen av aktiv metabolit och hämningen av plasma DDP4‑aktivitet över ett dosintervall påverkades inte av rifampicin (se avsnitt 4.4).

I in vitro studier hämmade varken saxagliptin eller dess huvudmetabolit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, eller 3A4, och inducerade inte heller CYP1A2, 2B6, 2C9 eller 3A4. I studier utförda på friska frivilliga försökspersoner förändrades varken farmakokinetiken för saxagliptin eller dess huvudmetabolit, på något betydelsefullt sätt av metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, omeprazol, antacida eller famotidin. Dessutom ändrade inte saxagliptin påtagligen farmakokinetiken för metformin, glibenklamid, pioglitazon, digoxin, simvastatin, de aktiva komponenterna i ett kombinerat oralt preventivmedel (etinylöstradiol och norgestimat), diltiazem eller ketokonazol.

Effekten av rökning, kost, naturmediciner och alkohol på saxagliptins farmakokinetik har inte studeras specifikt.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Användning av saxagliptin till gravida kvinnor har ej studerats. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd. Onglyza skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning

Det är okänt om saxagliptin utsöndras i bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av saxagliptin och/eller metabolit till modersmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen med Onglyza, efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Effekten av saxagliptin på fertiliteten hos människor har ej studerats. Effekter på fertiliteten observerades hos han- och honråttor vid höga doser som gav uppenbara tecken på toxicitet (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Onglyza kan ha försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

När man framför fordon eller använder maskiner bör man beakta att yrsel har rapporterats i studier på saxagliptin. Dessutom bör patienterna varnas för risken för hypoglykemi när Onglyza används i kombination med andra diabetesläkemedel som är kända för att orsaka hypoglykemi (t.ex. insulin, sulfonureider).

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast förekommande biverkningarna i placebokontrollerade prövningar, som rapporterats hos ≥5 % av patienterna som behandlades med Onglyza 5 mg och förekom oftare än hos patienter som behandlades med placebo, är övre luftvägsinfektion (7,7 %), urinvägsinfektion (6,8 %) och huvudvärk (6,5 %).

I sex dubbelblinda, kontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier randomiserades 4 148 patienter med typ 2-diabetes, inklusive 3 021 patienter som behandlades med Onglyza, för att utvärdera effekten av saxagliptin på glykemisk kontroll. I randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar (inklusive erfarenhet från utveckling och efter godkännande för försäljning) har över 17 000 patienter med typ 2‑diabetes behandlats med Onglyza.

I en analys av poolade data från 1 681 patienter med typ 2‑diabetes, inklusive 882 patienter som behandlades med Onglyza 5 mg, randomiserade i fem dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier för att utvärdera effekten av saxagliptin på glykemisk kontroll, var den övergripande incidensen av biverkningar hos patienter som behandlades med 5 mg saxagliptin likartad den hos patienter som fick placebo. Utsättning av behandling på grund av biverkningar var större hos patienter som fick 5 mg saxagliptin jämfört med placebo (3,3 % jämfört med 1,8 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningarna som rapporterats hos ≥5 % av patienter som behandlats med 5 mg saxagliptin och oftare än hos patienter som behandlats med placebo eller som rapporterats hos ≥2 % av patienter som behandlats med 5 mg saxagliptin och ≥1 % oftare jämfört med placebo från analysen av poolade data från fem studier av glykemisk kontroll, plus ytterligare en aktivt kontrollerad studie av initial kombination med metformin visas i Tabell 1.

Biverkningarna är listade enligt organklass och absolut frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningsfrekvens per organsystemklass från kliniska prövningar och från erfarenhet efter marknadsintroduktion

Resultat från SAVOR studien

Prövningen SAVOR inkluderade 8 240 patienter som behandlades med Onglyza 5 mg eller 2,5 mg en gång dagligen och 8 173 patienter som fick placebo. Den totala incidensen av biverkningar hos patienter som behandlades med Onglyza i denna prövning var jämförbar med placebo (72,5 % respektive 72,2 %).

Incidensen av fastställda pankreatithändelser var 0,3 % hos både Onglyzabehandlade patienter och placebobehandlade patienter i ITT (intent-to-treat) populationen.

Incidensen av överkänslighetsreaktioner var 1,1 % hos både Onglyzabehandlade patienter och placebobehandlade patienter.

Den totala incidensen av rapporterad hypoglykemi (registrerat i patientdagböcker) var 17,1 % hos försökspersoner som behandlades med Onglyza och 14,8 % hos patienter som behandlades med placebo. Procentandelen försökspersoner under behandling med rapporterade händelser med svår hypoglykemi (definierad som en händelse som krävde hjälp av annan person) var högre i saxagliptingruppen än i placebogruppen (2,1 % respektive 1,6 %). Den ökade risken för total hypoglykemi och svår hypoglykemi som observerades i den saxagliptinbehandlade gruppen förekom främst hos försökspersoner som behandlades med SU vid baseline och inte hos försökspersoner som fick insulin eller metformin som monoterapi vid baseline. Den ökade risken för total och svår hypoglykemi observerades främst hos försökspersoner med HbA1c < 7 % vid baseline.

Minskat antal lymfocyter rapporterades hos 0,5 % av Onglyzabehandlade patienter och 0,4 % av placebobehandlade patienter.

Sjukhusvistelse för hjärtsvikt förekom i högre frekvens i saxagliptingruppen (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %), med en nominell statistisk signifikans som gynnar placebo [HR = 1,27; 95 % CI: 1,07; 1,51; P = 0,007]. Se även avsnitt 5.1.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hypoglykemi

Biverkningar i form av hypoglykemi baserades på alla rapporter om hypoglykemi; samtidig glukosmätning behövdes inte.

Vid användning som tillägg till kombinationsbehandling med metformin plus sulfonureid var den totala incidensen av rapporterad hypoglykemi 10,1 % för Onglyza 5 mg och 6,3 % för placebo.

Vid användning som tillägg till insulin (med eller utan metformin) var den totala incidensen rapporterad hypoglykemi 18,4 % för Onglyza 5 mg och 19,9 % för placebo.

Undersökningar

I kliniska studier har incidensen av biverkningar i laboratorietester genomgående varit likartad hos patienter behandlade med 5 mg saxagliptin jämfört med patienter som behandlats med placebo. En liten minskning i absolut antal lymfocyter observerades. Från en nivå av absolut antal lymfocyter på i genomsnitt ca 2 200 celler/µl vid baseline, observerades en minskning av ca 100 celler/µl i jämförelse med placebo i den placebokontrollerade poolade analysen. Genomsnittligt antal absoluta lymfocyter bibehölls stabilt vid daglig dosering i upp till 102 veckor. Minskningen av lymfocytantalet associerades inte med kliniskt relevanta biverkningar. Den kliniska signifikansen av denna minskning av lymfocytantalet i jämförelse med placebo är inte känd.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Onglyza hade inga kliniskt betydelsefulla effekter på QTc-intervall eller hjärtrytm vid orala doser upp till 400 mg dagligen i 2 veckor (80 gånger den rekommenderade dosen). Om en överdos inträffar skall lämplig understödjande behandling sättas in och bestämmas utifrån patientens kliniska status. Saxagliptin och dess huvudmetabolit kan avlägsnas genom hemodialys (23 % av dosen under 4 timmar).

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Diabetesmedel. Dipeptidylpeptidas-4-hämmare, ATC-kod: A10BH03

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Saxagliptin är en högpotent (Ki:1,3 nM), selektiv, reversibel, kompetitiv, DPP-4-hämmare. Hos patienter med typ 2-diabetes, ledde administrering av saxagliptin till hämning av DPP-4-enzymaktiviteten under en 24-timmarsperiod. Efter en oral glukosbelastning, resulterade denna DPP-4-hämning till en 2- till 3 gångers ökning av de cirkulerande nivåerna av aktiva inkretinhormoner, inklusive glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinotropisk polypeptid (GIP), minskade glukagonkoncentrationer och ökade glukosberoende beta-cellsvar, vilket resulterade i högre insulin- och C-peptidnivåer. Ökningen av insulin från beta-celler i pankreas och minskningen av glukagon från alfa-cellerna i pankreas, associerades med lägre koncentrationer av fasteglukos och minskad glukosvariabilitet efter en oral glukosbelastning eller en måltid. Saxagliptin förbättrar glykemisk kontroll genom att minska faste- och postprandiala glukoskoncentrationer hos patienter med typ 2-diabetes.

Klinisk effekt och säkerhet

I randomiserade, kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar (inklusive erfarenhet från utveckling och efter godkännande för försäljning) har över 17 000 patienter med typ 2‑diabetes behandlats med saxagliptin.

Glykemisk kontroll

Ett totalt antal av 4 148 patienter med typ 2-diabetes, inklusive 3 021 patienter behandlade med saxagliptin, randomiserades 6 dubbelblinda, kontrollerade kliniska säkerhets- och effektstudier som utfördes för att bedöma saxagliptins effekter på glykemisk kontroll. Behandling med 5 mg saxagliptin en gång dagligen gav kliniskt relevanta och statistiskt signifikanta förbättringar av hemoglobin A1c (HbA1c), plasmaglukos vid fasta (FPG) och postprandialt glukos (PPG) jämfört med placebo i monoterapi, i kombination med metformin (initial eller tilläggsbehandling), i kombination med sulfonureid och i kombination med en tiazolidindion (se Tabell 2). Inga tydliga förändringar av kroppsvikten associerades med saxagliptin. Reduktionerna i HbA1c sågs i alla subgrupper oavsett kön, ålder, etnicitet och BMI (body mass index) vid baseline. Högre HbA1c vid baseline associerades med en större justerad genomsnittlig förändring från baseline med saxagliptin.

Saxagliptin som monoterapi

Två dubbelblinda, placebokontrollerade 24-veckorsstudier utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin som monoterapi till patienter med typ 2-diabetes. I båda studierna gav behandling en gång dagligen med saxagliptin signifikanta förbättringar i HbA1c (se tabell 3). Resultaten av dessa studier bekräftades med två efterföljande 24 veckors regionala (asiatiska) monoterapistudier som jämförde saxagliptin 5 mg med placebo.

Saxagliptin som tillägg till metforminbehandling

En placebokontrollerad 24-veckorsstudie av tillägg till metformin utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin i kombination med metformin hos patienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c 7-10 %) med enbart metformin. Saxagliptin (n=186) gav signifikanta förbättringar i HbA1c, FPG och PPG jämfört med placebo (n=175). Förbättringarna av HbA1c, PPG och FPG nivåerna efter behandling med saxagliptin 5 mg plus metformin bibehölls fram till vecka 102. HbA1c förändringen för 5 mg saxagliptin plus metformin (n=31) jämfört med placebo plus metformin (n=15) var -0,8 % vid vecka 102.

Saxagliptin som tillägg till metformin jämfört med SU som tillägg till metformin

En 52-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten hos saxagliptin 5 mg i kombination med metformin (428 patienter) jämfört med sulfonylurea (glipizid, 5 mg titrerat efter behov till 20 mg, medeldos 15 mg) i kombination med metformin (430 patienter) på 858 patienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c 6,5-10 % ) med enbart metformin. Medeldosen av metformin var cirka 1 900 mg i varje behandlingsgrupp. Efter 52 veckor var den genomsnittliga minskningen av HbA1c från baseline likartad vid PP-analys (per-protocol) i saxagliptin- och glipizidgrupperna (-0,7 % respektive -0,8 % , medel-HbA1c vid baseline var 7,5 % i båda grupperna). ITT-analys (intent-to-treat) visade konsistenta resultat. Minskningen av FPG var aningen mindre i saxagliptingruppen och det förekom fler utsättningar (3,5 % jämfört med 1,2 % ) till följd av bristande effekt baserat på FPG-kriterier under de första 24 veckorna av studien. Saxagliptin ledde även till en signifikant lägre andel patienter med hypoglykemi, 3 % (19 händelser hos 13 patienter) jämfört med 36,3 % (750 händelser hos 156 patienter) för glipizid. Patienter som behandlades med saxagliptin uppvisade en signifikant minskning av kroppsvikten från baseline jämfört med en viktökning hos patienter som fick glipizid (-1,1 kg jämfört med +1,1 kg).

Saxagliptin som tillägg till metformin jämfört med sitagliptin som tillägg till metformin

En 18-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten hos saxagliptin 5 mg i kombination med metformin (403 patienter) jämfört med sitagliptin 100 mg i kombination med metformin (398 patienter) på 801 patienter med inadekvat glykemisk kontroll med enbart metformin. Efter 18 veckor var saxagliptin inte underlägset sitagliptin i fråga om genomsnittlig minskning av HbA1c från baseline i både PP-analysdatasetet (per-protocol) och det fullständiga analysdatasetet. Minskningarna av HbA1c från baseline för saxagliptin och sitagliptin i den primära PP-analysen var -0,5 % (medel och median) respektive -0,6 % (medel och median). I det bekräftande fullständiga analysdatasetet var de genomsnittliga minskningarna -0,4 % respektive -0,6 % för saxagliptin respektive sitagliptin, med medianminskningar på -0,5 % i båda grupperna.

Saxagliptin i kombination med metformin som initial behandling

En 24-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten för 5 mg saxagliptin i kombination med metformin som initial kombinationsbehandling till behandlingsnaiva patienter med ofullständig glykemisk kontroll (HbA1c 8-12 %). Initial behandling med kombinationen 5 mg saxagliptin plus metformin (n=306) gav signifikanta förbättringar i HbA1c, FPG och PPG jämfört med antingen enbart saxagliptin (n=317) eller metformin (n=313) som initial behandling. Minskningar i HbA1c från baseline till vecka 24 observerades i alla utvärderade subgrupper som definierades med baseline HbA1c, med större minskningar observerade hos patienter med ett HbA1c ≥10 % vid baseline (se Tabell 3). Förbättringarna av HbA1c, PPG och FPG efter initial behandling med saxagliptin 5 mg plus metformin bibehölls fram till vecka 76. Förändringen av HbA1c för saxagliptin 5 mg plus metformin (n=177) jämfört med metformin plus placebo (n=147) var -0,5 % i vecka 76.

Saxagliptin som tillägg till glibenklamidbehandling

En placebokontrollerad 24-veckorsstudie av tilläggsbehandling utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin i kombination med glibenklamid till patienter med otillräcklig glykemisk kontroll vid studierekryteringen (HbA1c 7,5-10 %) med en sub-maximal dos av enbart glibenklamid. Saxagliptin i kombination med en fastställd, medelhög dos av en sulfonureid (glibenklamid 7,5 mg) jämfördes med en titrering till en högre dos av glibenklamid (ca 92 % av patienterna i gruppen placebo plus glibenklamid upptitrerades till en slutlig total dos av 15 mg). Saxagliptin (n=250) gav signifikanta förbättringar av HbA1c, FPG och PPG jämfört med en upptitrerad glibenklamiddos (n=264). Förbättringarna av HbA1c och PPG efter behandling med saxagliptin 5 mg bibehölls fram till vecka 76. Förändringen av HbA1c för saxagliptin 5 mg (n=56) jämfört med upptitrerad glibenklamid plus placebo (n=27) var -0,7 % i vecka 76.

Saxagliptin som tillägg till behandling med insulin (med eller utan metformin)

Totalt 455 patienter med typ 2–diabetes deltog i en 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin i kombination med en fast dos av insulin (medelvärde vid baseline: 54,2 enheter) hos patienter med inadekvat glykemisk kontroll (HbA1c ≥7,5 % och ≤11 % DCCT standard) med enbart insulin (n=141) eller med insulin i kombination med en fast dos av metformin (n=314). Saxagliptin 5 mg som tillägg till insulin med eller utan metformin gav signifikanta förbättringar av HbA1c och PPG efter 24 veckor jämfört med placebo som tillägg till insulin med eller utan metformin. Likartade reduktioner i HbA1c jämfört med placebo uppnåddes för patienter som fick saxagliptin 5 mg som tillägg till insulin oberoende av metforminanvändning (-0,4 % för båda subgrupperna). Förbättringarna i HbA1c från baseline bibehölls i gruppen med saxagliptin som tillägg till insulin jämfört med gruppen med placebo som tillägg till insulin med eller utan metformin vid vecka 52. Förändringen av HbA1c i saxagliptingruppen (n=244) jämfört med placebogruppen (n=124) var -0,4 % vid vecka 52.

Saxagliptin som tillägg till tiazolidindionbehandling

En placebokontrollerad 24-veckorsstudie utfördes för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin i kombination med en tiazolidindion (TZD) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c 7-10,5 %) med enbart TZD. Saxagliptin (n=183) gav signifikanta förbättringar i HbA1c, FPG och PPG jämfört med placebo (n=180). Förbättringarna av HbA1c, PPG och FPG efter behandling med saxagliptin 5 mg bibehölls fram till vecka 76. Förändringen av HbA1c för saxagliptin 5 mg (n=82) jämfört med TZD plus placebo (n=53) var -0,9 % i vecka 76.

Saxagliptin som tillägg till kombinationsbehandling med metformin och sulfonureid

Totalt 257 patienter med typ 2-diabetes deltog i en 24-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie för att utvärdera effekten och säkerheten med saxagliptin (5 mg en gång dagligen) i kombination med metformin plus sulfonureid (SU) hos patienter med otillräcklig glykemisk kontroll (HbA1c ≥7 % och ≤10 % ). Saxagliptin (n=127) gav signifikanta förbättringar av HbA1c och PPG jämfört med placebo (n=128). Förbättringen av HbA1c för saxagliptin jämfört med placebo var -0,7 % vid vecka 24.

Saxagliptin som tillägg till behandling med dapagliflozin plus metformin

I en 24‑veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som utfördes på patienter med diabetes mellitus typ 2 jämfördes saxagliptin 5 mg med placebo som tilläggsbehandling för individer med HbA1c 7‑10,5 % som behandlades med dapagliflozin (en SGLT2‑hämmare) och metformin. Patienter som slutförde den inledande 24‑veckorsstudieperioden var kvalificerade att delta i en kontrollerad 28 veckor lång studieförlängning (52 veckor).

Individer som behandlades med saxagliptin som tillägg till dapagliflozin och metformin (n=153) uppnådde statistiskt signifikant (p‑värde < 0,0001) större reduktioner av HbA1c jämfört med gruppen som fick placebo som tillägg till dapagliflozin plus metformin (n=162) vid 24 veckor (se tabell 2). Effekten på HbA1c som observerades vid vecka 24 hade bibehållits vid vecka 52. Säkerhetsprofilen för saxagliptin som tillägg till dapagliflozin plus metformin i den långvariga behandlingsperioden var förenlig med den som observerades i 24‑veckorsbehandlingsperioden i denna studie och i prövningen i vilken saxagliptin och dapagliflozin gavs tillsammans som tilläggsbehandling till patienter som behandlades med metformin (beskrivs nedan).

Andel patienter som uppnådde HbA1c < 7 %

Andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7 % vid vecka 24 var högre i gruppen saxagliptin 5 mg plus dapagliflozin plus metformin, 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,4]) jämfört med gruppen placebo plus dapagliflozin plus metformin, 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Effekten på HbA1c som observerades vid vecka 24 bibehölls vid vecka 52.

Tabell 2 Avgörande effektresultat för Onglyza 5 mg per dag i placebokontrollerade monoterapistudier och i studier som tilläggsbehandling.

Tillägg av saxagliptin och dapagliflozin till metforminbehandling

Totalt 534 vuxna patienter med diabetes mellitus typ 2 och otillräcklig glykemisk kontroll på enbart metformin (HbA1c 8 %‑12 %), deltog i denna 24‑veckors randomiserade, dubbelblinda, aktiv komparator‑kontrollerade prövning för att jämföra kombinationen av saxagliptin och dapagliflozin som samtidigt tillägg till metformin, i motsats till saxagliptin eller dapagliflozin som tillägg till metformin. Patienter randomiserades till en av tre dubbelblinda behandlingsgrupper till att få saxagliptin 5 mg och dapagliflozin 10 mg som tillägg till metformin, saxagliptin 5 mg och placebo som tillägg till metformin, eller dapagliflozin 10 mg och placebo som tillägg till metformin.

Gruppen som fick saxagliptin och dapagliflozin uppnådde signifikant större reduktioner av HbA1c jämfört med antingen saxagliptingruppen eller dapagliflozingruppen vid 24 veckor (se tabell 3).

Tabell 3 HbA1c vid vecka 24 i aktivt kontrollerad studie där man jämförde kombinationen av saxagliptin och dapagliflozin som samtidigt tillägg till metformin med antingen saxagliptin eller dapagliflozin som tillägg till metformin

Andel patienter som uppnådde HbA1c < 7 %

I gruppen med kombination av saxagliptin och dapagliflozin, uppnådde 41,4 % (95 % CI [34,5; 48,2]) av patienterna HbA1c-nivåer på mindre än 7 % jämfört med 18,3 % (95 % CI [13,0; 23,5]) av patienterna i saxagliptingruppen och 22,2 % (95 % CI [16,1; 28,3]) av patienterna i dapagliflozingruppen.

Patienter med nedsatt njurfunktion

En 12-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie genomfördes för att utvärdera behandlingseffekten av saxagliptin 2,5 mg en gång dagligen jämfört med placebo hos 170 patienter (85 patienter fick saxagliptin och 85 patienter fick placebo) med typ 2-diabetes (HbA1c 7,0-11 %) och nedsatt njurfunktion (måttligt [n=90]; svårt [n=41]; eller ESRD [n=39]). I denna studie fick 98,2 % av patienterna andra antihyperglykemiska behandlingar (75,3 % fick insulin och 31,2 % fick orala antihyperglykemiska medel; några fick båda). Saxagliptin minskade signifikant HbA1c jämfört med placebo. Förändringen av HbA1c för saxagliptin var −0,9 % vid vecka 12 (HbA1c-förändring på -0,4 % för placebo). Förbättringarna av HbA1c efter behandling med saxagliptin 2,5 mg kvarstod fram till vecka 52, men antalet patienter som fullföljde 52 veckor utan modifiering av andra antihyperglykemiska behandlingar var lågt (26 patienter i saxagliptingruppen mot 34 patienter i placebogruppen). Incidensen av bekräftade hypoglykemiska händelser var något högre i saxagliptingruppen (9,4 % ) jämfört med placebogruppen (4,7 % ), även om antalet patienter med någon hypoglykemisk händelse inte skilde sig mellan behandlingsgrupperna. Där fanns ingen negativ effekt på njurfunktionen enligt bestämning av uppskattad glomerulär filtrationshastighet eller CrCL vid vecka 12 och vecka 52.

Saxagliptinstudie för bedömning av kärlhändelser registrerade hos patienter med diabetes mellitus-trombolys vid hjärtinfarkt (SAVOR)

SAVOR var en studie av hjärt-kärlhändelser hos 16 492 patienter med HbA1c ≥6,5 % och <12 % (12 959 med fastställd kardiovaskulär sjukdom; 3 533 med endast multipla riskfaktorer) som randomiserades till att få saxagliptin (n=8 280) eller placebo (n=8 212) som tillägg till lokal standardbehandling av HbA1c och kardiovaskulära riskfaktorer. Studiepopulationen inkluderade de som var ≥65 år (n=8 561) och ≥75 år (n=2 330) med normal eller lätt nedsatt njurfunktion (13 916) liksom måttligt (n=2 240) eller svårt (n=336) nedsatt njurfunktion.

Det primära säkerhetsmåttet (non-inferiority) och effektmåttet (superiority) var ett sammansatt resultatmått bestående av tiden till första förekomst av någon av följande större hjärt-kärlhändelser (Major Adverse CV Events, MACE): kardiovaskulär död, icke‑fatal hjärtinfarkt eller icke‑fatal ischemisk stroke.

Efter en genomsnittlig uppföljningstid på 2 år uppnådde studien sitt primära säkerhetsmått som visade att saxagliptin inte ökade den kardiovaskulära risken hos patienter med typ 2‑diabetes jämfört med placebo när saxagliptin adderades till aktuell bakgrundsbehandling.

Ingen nytta gällande MACE eller totalmortalitet observerades.

Tabell 4: Primära och sekundära kliniska resultatmått efter behandlingsgrupp i studien SAVOR*

^* ITT (intent-to-treat)-population

^† Riskkvot justerad efter njurfunktionskategori vid baseline och kategori för kardiovaskulär sjukdomsrisk vid baseline

^‡ p-värde <0,001 för non-inferiority (baserat på riskkvot <1,3) jämfört med placebo.

^§ p-värde = 0,99 för superiority (baserat på riskkvot <1,0) jämfört med placebo.

^# Händelser ackumulerades jämnt över tid och händelsefrekvenser för Onglyza och placebo skiljde sig inte märkbart över tid.

^¶ Signifikans inte testad.

En komponent av det sekundära sammansatta resultatmåttet, sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, förekom i högre frekvens i saxagliptingruppen (3,5 %) jämfört med placebogruppen (2,8 %) med nominell statistisk signifikans (dvs. utan justering för test av flera resultatmått) till förmån för placebo [riskkvot = 1,27; (95 % KI 1,07; 1,51); p=0,007]. Kliniskt relevant faktorer som var prediktiva för ökad relativ risk med saxagliptinbehandling kunde inte slutgiltigt identifieras. Försökspersoner med högre risk för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt, oberoende av behandlingsarm, kunde identifieras med kända riskfaktorer för hjärtsvikt såsom anamnes på hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid baseline. Försökspersoner som fick saxagliptin och som hade en anamnes på hjärtsvikt eller nedsatt njurfunktion vid baseline hade dock ingen ökad risk jämfört med placebo i de primära eller sekundära sammansatta resultatmåtten eller för mortalitet av alla orsaker.

Ett annat sekundärt resultatmått totalmortalitet, inträffade med en frekvens på 5,1 % i saxagliptingruppen och 4,6 % i placebogruppen (se tabell 4). Dödsfall på grund av hjärt-kärlsjukdomar var lika fördelade över behandlingsgrupperna. Det fanns en numerisk obalans för dödsfall som inte berodde på hjärt-kärlsjukdomar, med fler händelser för saxagliptin (1,8 %) än för placebo (1,4 %) [riskkvot = 1,27; (95 % KI 1,00, 1,62); P = 0,051].

HbA1c var lägre med saxagliptin jämfört med placebo i en explorativ analys.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Onglyza för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av diabetes mellitus typ 2 (se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning).

Äldre population

I subgrupper med försökspersoner över 65 år och över 75 år från SAVOR studien överensstämde effekt och säkerhet med den totala studiepopulationen.

GENERATION var en 52‑veckorsstudie av glykemisk kontroll hos 720 äldre patienter, där genomsnittsåldern var 72,6 år; 433 försökspersoner (60,1 %) var <75 år och 287 försökspersoner (39,9 %) var ≥75 år. Det primära resultatmåttet var andelen patienter som uppnådde HbA1c<7 % utan bekräftad eller svår hypoglykemi. Det verkade inte finnas någon skillnad i procentuell andel patienter som svarade: 37,9 % (saxagliptin) och 38,2 % (glimepirid) uppnådde det primära resultatmåttet. En lägre andel patienter i saxagliptingruppen (44,7 %) jämfört med glimepiridgruppen (54,7 %) uppnådde HbA1c målet på 7,0 %. En lägre andel patienter i saxagliptingruppen (1,1 %) jämfört med glimepiridgruppen (15,3 %) upplevde en bekräftad eller svår hypoglykemisk händelse.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiken för saxagliptin och dess huvudmetabolit var likartad hos friska försökspersoner och hos patienter med typ 2-diabetes.

Absorption

Saxagliptin absorberades snabbt efter oral administrering vid fasta och maximala plasmakoncentrationer (C_max) av saxagliptin och dess huvudmetabolit uppnåddes inom 2 respektive 4 timmar (T_max). C_max-och AUC-värdena för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med stegringen av saxagliptindosen och denna dosproportionalitet observerades vid doser upp till 400 mg. Efter en oral enkeldos om 5 mg saxagliptin till friska försökspersoner var de genomsnittliga AUC-värdena i plasma för saxagliptin och dess huvudmetabolit 78 ng•h/ml respektive 214 ng•h/ml. Motsvarande C_max -värden i plasma var 24 ng/ml respektive 47 ng/ml. De intraindividuella variationskoefficienterna för försökspersonerna var för saxagliptin mindre än 12 % för C_max och AUC.

Hämningen av plasma DPP-4-aktivititeten med saxagliptin under minst 24 timmar efter oral administrering av saxagliptin beror på hög potens, hög affinitet och förlängd bindning till det aktiva bindningsstället.

Interaktion med mat

Mat hade en relativt måttlig effekt på farmakokinetiken för saxagliptin hos friska försökspersoner. Administrering tillsammans med mat (en fettrik måltid) resulterade inte i några förändringar av C_max för saxagliptin och i en 27 %-ig ökning av AUC jämfört med fasta. Tiden för saxagliptin att nå C_max (T_max) ökades med ungefär 0,5 timmar med mat jämfört med fasta. Dessa förändringar ansågs inte vara kliniskt betydelsefulla.

Distribution

Proteinbindningsgraden in vitro i humant serum för saxagliptin och dess huvudmetabolit är försumbar. Därmed förväntas inte förändringar i blodproteinnivåer vid olika sjukdomstillstånd (t ex nedsatt njur- eller leverfunktion) påverka fördelningen av saxagliptin.

Metabolism

Biotransformationen av saxagliptin medieras primärt av cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Huvudmetaboliten av saxagliptin är också en selektiv, reversibel, kompetitiv DPP-4-hämmare, hälften så potent som saxagliptin.

Eliminering

Värdena för den genomsnittliga terminala halveringstiden i plasma (t_1/2) för saxagliptin och dess huvudmetabolit är 2,5 timmar respektive 3,1 timmar och det genomsnittliga värdet för t_1/2 av plasma DPP-4-hämning var 26,9 timmar. Saxagliptin elimineras via både renal och hepatisk väg. Efter en enkeldos av 50 mg ¹⁴C-saxagliptin, utsöndrades 24 %, 36 % och 75 % av dosen i urinen som saxagliptin, dess huvudmetabolit respektive total radioaktivitet. Genomsnittligt njurclearance för saxagliptin (~230 ml/min) var större än den genomsnittliga uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (~120 ml/min) vilket tyder på viss aktiv njurutsöndring. För huvudmetaboliten var värdena för njurclearance jämförbara med den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten. Totalt 22 % av den administrerade radioaktiviteten återfanns i faeces, vilket representerar fraktionen av saxagliptindosen som utsöndras via gallan och/eller ej absorberat läkemedel från mag-tarmkanalen.

Linjäritet

C_max och AUC för saxagliptin och dess huvudmetabolit ökade proportionellt med saxagliptindosen. Ingen nämnvärd ackumulering av vare sig saxagliptin eller dess huvudmetabolit observerades vid upprepad dosering en gång dagligen för någon dosnivå. Inget dos- eller tidsberoende clearance observerades för saxagliptin och dess huvudmetabolit vid behandling med saxagliptin en gång dagligen under 14 dagar vid doser från 2,5 mg till 400 mg.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

En öppen enkeldosstudie utfördes för att utvärdera farmakokinetiken för en 10 mg oral dos av saxagliptin hos försökspersoner med olika grad av kroniskt nedsatt njurfunktion i jämförelse med försökspersoner med normal njurfunktion. Studien inkluderade patienter med njurfunktionsnedsättning som klassificerades på basis av kreatininclearance som mild (cirka GFR ≥ 45 till < 90 ml/min), måttlig (cirka GFR ≥ 30 till < 45 ml/min), eller svår (cirka GFR < 30 ml/min), samt patienter med ESRD, vilka får hemodialys.

Graden av njurfunktionsnedsättning påverkade inte C_max för saxagliptin eller dess huvudmetabolit. Hos patienter med mild njurfunktionsnedsättning var de genomsnittliga AUC-värdena för saxagliptin och dess huvudmetabolit 1,2 respektive 1,7 gånger högre än de genomsnittliga AUC-värdena hos patienter med normal njurfunktion. Eftersom ökningar av denna storleksordning inte är kliniskt relevanta, rekommenderas inte dosjusteringar hos patienter med mild njurfunktionsnedsättning. Hos patienter med måttlig eller svår njurfunktionsnedsättning eller hos patienter med ESRD, vilka får hemodialys, var AUC-värdena för saxagliptin och dess huvudmetabolit upp till 2,1 respektive 4,5 gånger högre än AUC-värdena hos patienter med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Hos försökspersoner med mild (Child-Pugh Class A), måttlig (Child-Pugh Class B) eller svår (Child-Pugh Class C) leverfunktionsnedsättning var exponeringen av saxagliptin 1,1, 1,4 respektive 1,8 gånger högre och exponeringen av BMS-510849 var 22%, 7% respektive 33% lägre än den som observerats hos friska försökspersoner.

Äldre (≥65 år)

Äldre patienter (65-80 år) hade ungefär 60 % högre AUC för saxagliptin än yngre patienter (18-40 år). Detta betraktas ej som kliniskt betydelsefullt och därför rekommenderas inga dosjusteringar för Onglyza baserat på enbart ålder.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Hos cynomolgusapor gav saxagliptin upphov till reversibla hudlesioner (sårskorpor, sår och nekros) på extremiteter (svans, tår, scrotum och/eller näsa) vid doser ≥3 mg/kg/dag. Dosnivån utan effekt (NOEL) avseende hudlesioner är 1 respektive 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid rekommenderad human dos om 5 mg/dag (RHD).

Den kliniska relevansen för hudlesionerna är inte känd, kliniska korrelationer till hudlesionerna hos apor har emellertid inte observerats hos människor i kliniska prövningar med saxagliptin.

Immunrelaterade tecken på minimal, icke-progressiv lymfoid hyperplasi i mjälte, lymfnoder och benmärg utan skadlig följd har rapporterats hos alla arter vid exponering från sju gånger RHD.

Saxagliptin gav upphov till gastrointestinal toxicitet hos hundar, inkluderade blodig/slemmig avföring och enteropati vid högre doser med en nivå utan effekter som var 4 och 2 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD.

Saxagliptin var inte genotoxiskt i en uppsättning av konventionella in vitro- och in vivo- studier. Ingen carcinogenicitet observerades vid carcinogenicitetsförsök på mus och råtta under två år.

Effekter på fertilitet observerades hos hanråttor och honråttor vid höga doser orsakande uppenbara tecken på toxicitet. Saxagliptin var inte teratogent vid några av de doser som utvärderats för råttor eller kaniner. Vid höga doser till råtta orsakade saxagliptin minskad benbildning (en utvecklingsförsening) av bäcken hos foster och minskad fostervikt (vid doser som var toxiska för modern), med en dosnivå utan effekt (NOEL) som var 303 och 30 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Hos kaniner var effekterna av saxagliptin begränsade till mindre skelettförändringar som endast observerades vid doser som var toxiska för modern (dosnivån utan effekt var 158 och 224 gånger högre än den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD). I en pre- och postnatal utvecklingsstudie på råtta orsakade saxagliptin minskad vikt hos ungarna vid doser som var toxiska för modern, med en dosnivå utan effekt som var 488 och 45 gånger den humana exponeringen för saxagliptin respektive huvudmetaboliten vid RHD. Effekten på kroppsvikten hos avkomman noterades fram till den 92:a respektive den 120:e postnatala dagen för honor respektive hanar.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa (E460i)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat

Filmdragering

Onglyza 2,5 mg filmdragerade tabletter

Polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Onglyza 5 mg filmdragerade tabletter

Polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Röd järnoxid (E172)

Bläck

Shellack

Indigokarmin (E132)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Alu/alu blister.

Onglyza 2,5 mg filmdragerade tabletter

Förpackningsstorlekar om 14, 28 och 98 filmdragerade tabletter i icke-perforerade kalenderblister.

Förpackningsstorlekar om 30x1 och 90x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Onglyza 5 mg filmdragerade tabletter

Förpackningsstorlekar om 14, 28, 56 och 98 filmdragerade tabletter i icke‑perforerade blister. Förpackningsstorlekar om 14, 28, 56 och 98 filmdragerade tabletter i icke‑perforerade kalenderblister.

Förpackningsstorlekar om 30x1 och 90x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Sverige

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Onglyza 2,5 mg filmdragerade tabletter
EU/1/09/545/011 14 filmdragerade tabletter (kalenderblister)

EU/1/09/545/012 28 filmdragerade tabletter (kalenderblister)

EU/1/09/545/013 98 filmdragerade tabletter (kalenderblister)

EU/1/09/545/014 30x1 (endosblister) filmdragerade tabletter

EU/1/09/545/015 90x1 (endosblister) filmdragerade tabletter

EU/1/09/545/002 28 filmdragerade tabletter

EU/1/09/545/003 56 filmdragerade tabletter

EU/1/09/545/004 98 filmdragerade tabletter

EU/1/09/545/005 14 filmdragerade tabletter (kalenderblister)

EU/1/09/545/006 28 filmdragerade tabletter (kalenderblister)

EU/1/09/545/007 56 filmdragerade tabletter (kalenderblister)

EU/1/09/545/008 98 filmdragerade tabletter (kalenderblister)

EU/1/09/545/009 30x1 (endosblister) filmdragerade tabletter

EU/1/09/545/010 90x1 (endosblister) filmdragerade tabletter

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 1 oktober 2009

Förnyat godkännande: 18 juli 2014

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

April 2023
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu.