Metalyse är avsett för vuxna för trombolytisk behandling vid akut ischemisk stroke (AIS) inom 4,5 timmar efter debut av strokesymtom och efter att intrakraniell blödning har uteslutits.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll eller mot gentamicin (ett spårämne från tillverkningsprocessen).

Dessutom ska Metalyse inte användas vid följande situationer eftersom trombolytisk behandling är förknippad med en ökad blödningsrisk:

• Signifikant blödningsrubbning, pågående eller under de senaste 6 månaderna

• Patienter med effektiv oral antikoagulation (t.ex. INR > 1,3) (se avsnitt Varningar och försiktighet, underrubrik ”Blödning”)

• Känd anamnes på intrakraniell blödning eller misstänkt intrakraniell blödning

• Symtom som tyder på subaraknoidalblödning, även om datortomografi är normal

• Svår stroke enligt klinisk bedömning (t.ex. NIHSS > 25) och/eller med lämplig bilddiagnostisk teknik

• Akut ischemisk stroke utan funktionsnedsättande neurologiskt bortfall, eller symtom som förbättras snabbt innan injektion påbörjas

• Anamnes på skada i centrala nervsystemet (dvs. neoplasm, aneurysm, intrakraniell eller intraspinal kirurgi)

• Känd blödningsbenägenhet

• Svår okontrollerad arteriell hypertoni

• Större kirurgiska ingrepp, biopsi av parenkymorgan eller signifikant trauma under de senaste 2 månaderna

• Färskt skalltrauma

• Hjärt‑lungräddning (> 2 min) under de senaste 2 veckorna

• Akut perikardit och/eller subakut bakteriell endokardit

• Akut pankreatit

• Uttalad nedsättning av leverfunktionen, såsom leverinsufficiens, cirros, portal hypertoni (esofagusvaricer) och aktiv hepatit

• Aktivt peptiskt magsår

• Arteriellt aneurysm och känd arteriovenös missbildning

• Neoplasm med ökad blödningsrisk

• Symtom på ischemisk attack som debuterar mer än 4,5 timmar före injektion eller symtom för vilka tidpunkten för debuten är okänd och som kan ha debuterat mer än 4,5 timmar tidigare

• Krampanfall vid strokedebut

• Administrering av heparin under de föregående 48 timmarna och en tromboplastintid som överstiger den övre normalgränsen för laboratorievärdet

• Patienter med anamnes på tidigare stroke och samtidig diabetes

• Tidigare stroke under de senaste 3 månaderna

• Trombocytantal under 100 000/mm³

• Systoliskt blodtryck > 185 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 110 mmHg, eller aggressiv behandling (intravenös läkemedelsbehandling) som krävs för att sänka blodtrycket till dessa gränser

• Blodglukos < 50 mg/dl eller > 400 mg/dl (< 2,8 mM eller > 22,2 mM)

Metalyse måste förskrivas av läkare med erfarenhet av neurovaskulär vård och användning av trombolytisk behandling, med utrustning för att övervaka denna användning, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Behandling med Metalyse måste påbörjas så tidigt som möjligt och inte senare än 4,5 timmar efter debut av strokesymtom och efter att intrakraniell blödning har uteslutits med lämpliga bilddiagnostiska tekniker, se avsnitt Varningar och försiktighet. Behandlingseffekten är tidsberoende, tidigare behandling ökar sannolikheten för ett gynnsamt utfall.

Lämplig produkt/styrka innehållande tenecteplas ska väljas med omsorg och i enlighet med indikationen. Produkten med 25 mg tenecteplas är endast avsedd för användning vid akut ischemisk stroke.

Metalyse ska administreras baserat på kroppsvikt, med en maximal enkeldos på 5 000 enheter (25 mg tenecteplas) för indikationen akut ischemisk stroke.

På grund av begränsad mängd tillgängliga data ska nyttan och risken med tenecteplasbehandling utvärderas noga hos patienter som väger 50 kg eller mindre.

Den volym som behövs för att administrera rätt total dos kan beräknas från följande tabell:

Äldre (> 80 år)

Metalyse bör administreras med försiktighet till äldre (> 80 år) på grund av en högre blödningsrisk (se information om blödning i avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Metalyse för barn under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Understödjande behandling

Säkerhet och effekt för denna regim med samtidig administrering av heparin eller trombocytaggregationshämmare, såsom acetylsalicylsyra, under de första 24 timmarna efter behandling med Metalyse har inte undersökts tillräckligt. På grund av en ökad blödningsrisk ska därför administrering av intravenöst heparin eller trombocytaggregationshämmare, såsom acetylsalicylsyra, undvikas under de första 24 timmarna efter behandling med Metalyse.

Om heparin krävs för andra indikationer ska dosen inte överstiga 10 000 IE per dag administrerat subkutant.

Administreringssätt

Den beredda lösningen ska administreras intravenöst och ska användas omedelbart. Den beredda lösningen är en klar och färglös till svagt gul vätska.

Den dos som krävs ska administreras som en intravenös engångsbolus under ca 5 till 10 sekunder.

Injektionsflaskorna med 40 mg och 50 mg tenecteplas är inte avsedda för användning vid akut ischemisk stroke. Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Trombolytisk behandling kräver adekvat övervakning. Metalyse ska endast användas under överinseende och uppföljning av läkare som är utbildade i och har erfarenhet av neurovaskulär vård och användning av trombolytisk behandling med utrustning för att övervaka denna användning. Fjärrdiagnostiska mätningar kan anses vara lämpliga för verifiering av behandlingsindikationen, se avsnitt Indikationer och Dosering.

Blödning

Den vanligaste komplikationen vid behandling med tenecteplas är blödning. Samtidig användning av andra aktiva substanser som påverkar koagulationen eller trombocytfunktionen (t.ex. heparin) kan bidra till blödning, se avsnitt Dosering och Kontraindikationer. Eftersom fibrin lyseras under behandling med tenecteplas kan blödning från nyligen punkterade ställen uppkomma. Trombolytisk behandling kräver därför noggrann uppmärksamhet av alla tänkbara blödningsställen (inklusive infarter för katetrar, arteriella och venösa punktionsställen, operationssår och nålpunktionsställen). Användning av stela katetrar, intramuskulära injektioner och andra ingrepp på patienten som är mindre viktiga ska undvikas under behandling med tenecteplas.

Vid allvarlig blödning, särskilt vid cerebrala blödningar, ska samtidig heparinadministrering omedelbart avslutas. Administrering av protamin bör övervägas om heparin har administrerats under de senaste 4 timmarna innan blödningen började. Hos det fåtal patienter som inte svarar på dessa konservativa åtgärder kan omdömesgill användning av transfusionsprodukter vara indicerad. Transfusion med kryoprecipitat, färskfrusen plasma och trombocyter bör övervägas med stöd av klinisk och laboratoriemässig utvärdering efter varje administrering. Fibrinogennivån bör vara 1 g/l vid kryoprecipitatinfusion. Antifibrinolytiska läkemedel finns tillgängliga som ett sista alternativ.

Vid följande tillstånd kan risken vid behandling med tenecteplas vara ökad och ska noggrant vägas mot förväntad nytta av behandlingen:

• Nyligen given intramuskulär injektion eller nyligen upplevda mindre trauman, punktion av större kärl eller hjärtmassage för återupplivning

• Tillstånd som medför ökad risk för blödning och som inte nämns i avsnitt Kontraindikationer

• Låg kroppsvikt (< 60 kg)

• Patienter som får orala antikoagulantia: Användning av Metalyse kan övervägas då lämpligt(a) test(er) inte uppvisar kliniskt relevant påverkan på koagulationssystemet (t.ex. INR ≤ 1,3 för vitamin K‑antagonister eller om annat (andra) relevant(a) test(er) för andra orala antikoagulantia är inom respektive övre normalgräns), se avsnitt Kontraindikationer.

Intracerebral blödning är den viktigaste biverkningen vid behandling av akut ischemisk stroke (upp till 19 % av patienterna utan ökning av total morbiditet eller mortalitet).

Risken för intrakraniell blödning hos patienter med akut ischemisk stroke kan öka vid användning av Metalyse.

Detta gäller särskilt i följande fall:

• alla situationer med hög risk för blödning, inklusive de som listas i avsnitt Kontraindikationer.

• lång tid till behandling från debut av strokesymtom. Metalyse ska därför administreras utan dröjsmål.

• patienter förbehandlade med acetylsalicylsyra (ASA) kan löpa högre risk för intracerebral blödning, särskilt om behandling med Metalyse fördröjs.

• jämfört med yngre patienter kan äldre patienter (över 80 år) ha något sämre utfall oberoende av behandling och kan löpa ökad risk för intracerebral blödning i samband med trombolys. I allmänhet är dock nyttan med trombolys större än risken hos äldre patienter. Trombolys hos AIS-patienter ska utvärderas baserat på individuell nytta och risk.

Behandling får inte sättas in senare än 4,5 timmar efter debut av strokesymtom eftersom ett ogynnsamt nytta-riskförhållande främst baseras på följande:

• positiva behandlingseffekter minskar över tid

• mortaliteten ökar särskilt hos patienter med tidigare ASA-behandling

• ökad risk för symptomatisk blödning.

Blodtrycksövervakning

Blodtrycksövervakning upp till 24 timmar efter tenecteplasbehandling är nödvändig. Intravenös blodtryckssänkande behandling rekommenderas vid systoliskt blodtryck > 180 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 105 mmHg.

Särskilda grupper med sämre nytta-riskförhållande

Nytta-riskförhållandet anses vara mindre gynnsamt hos patienter som tidigare har haft en stroke samt hos dem med känd okontrollerad diabetes men är fortfarande positivt hos dessa patienter.

Hos strokepatienter minskar sannolikheten för ett gynnsamt utfall med tiden från symtomdebut till trombolytisk behandling, ökande ålder, ökad allvarlighetsgrad av stroke och ökad blodglukosnivå vid ankomsten till sjukhuset medan sannolikheten för allvarlig funktionsnedsättning och död eller symptomatisk intrakraniell blödning ökar, oberoende av behandling.

Cerebralt ödem

Reperfusion av det ischemiska området kan inducera cerebralt ödem i infarktzonen.

Överkänslighet/upprepad administrering

Immunmedierade överkänslighetsreaktioner förknippade med Metalyse kan orsakas av den aktiva substansen tenecteplas, gentamicin (ett spårämne från tillverkningsprocessen) eller något av hjälpämnena, se avsnitt Kontraindikationer och Innehåll.

Någon varaktig bildning av antikroppar mot tenecteplas har inte observerats efter behandling. Det finns dock inte någon systematisk erfarenhet av upprepad administrering av tenecteplas.

Det finns också risk för överkänslighetsreaktioner medierade via en icke-immunologisk mekanism.

Angioödem är den vanligaste överkänslighetsreaktionen som har rapporterats med Metalyse. Denna risk kan förstärkas vid indikationen akut ischemisk stroke och/eller vid samtidig behandling med ACE-hämmare. Patienter som behandlas med Metalyse ska övervakas avseende angioödem under och upp till 24 timmar efter administrering.

Om en svår överkänslighetsreaktion (t.ex. angioödem) uppstår ska lämplig behandling omgående sättas in, vilken kan inkludera intubering.

Pediatrisk population

Det finns inga tillgängliga data om säkerhet och effekt för barn under 18 års ålder för Metalyse. Därför rekommenderas inte Metalyse för användning till barn under 18 års ålder.

Inga formella interaktionsstudier med Metalyse och läkemedel som ofta administreras till patienter i samband med akut ischemisk stroke har utförts.

Läkemedel som påverkar koagulation/trombocytfunktion

Läkemedel som påverkar koagulationen eller som ändrar trombocytfunktion kan öka risken för blödning före, under och efter behandling med tenecteplas och ska undvikas under de första 24 timmarna efter behandling för akut ischemisk stroke, se avsnitt Kontraindikationer.

ACE-hämmare

Samtidig behandling med ACE-hämmare kan öka risken för en överkänslighets­reaktion, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Publicerade akademiska randomiserade studier på över 2 000 patienter behandlade med tenecteplas visade inte några kliniskt relevanta interaktioner med andra läkemedel som ofta används till patienter med AIS.

Det finns begränsad mängd data från användning av Metalyse hos gravida kvinnor.

Prekliniska data utförda med tenecteplas har visat blödning med sekundär mortalitet för moderdjuren på grund av den aktiva substansens kända farmakologiska effekt och i ett fåtal fall förekom abort och resorption av fostret (effekter som enbart observerats vid upprepad dosering). Tenecteplas anses inte vara teratogent (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fördelarna med behandlingen måste vägas mot de potentiella riskerna under graviditet.

Det är okänt om tenecteplas utsöndras i bröstmjölk.

Försiktighet ska iakttas när Metalyse administreras till en ammande kvinna och ett beslut måste fattas om amningen ska avbrytas under de första 24 timmarna efter administrering av Metalyse.

Varken kliniska data eller prekliniska fertilitetsstudier finns tillgängliga för tenecteplas (Metalyse).

Ej relevant.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Blödning är den vanligaste biverkningen i samband med behandling med tenecteplas. Typen kan vara ytlig blödning vid injektionsstället eller invärtes blödning var som helst i kroppen.

Dödsfall och permanent funktionsnedsättning har rapporterats hos patienter som har drabbats av blödningsepisoder.

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningarna har sorterats enligt frekvens och systemorganklass. Frekvensgrupperna definieras enligt följande kategorier: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Med undantag av förekomsten av biverkningen reperfusionsarytmier vid indikationen akut hjärtinfarkt och frekvensen av biverkningen intrakraniell blödning vid indikationen akut ischemisk stroke finns det inga medicinska skäl att anta att säkerhetsprofilen för Metalyse vid indikationen akut ischemisk stroke skiljer sig från den vid indikationen akut hjärtinfarkt.

Tabell 1 visar biverkningarnas frekvens.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Symtom

Vid överdosering kan det finnas en ökad blödningsrisk.

Behandling

Vid svår och ihållande blödning bör substitutionsterapi övervägas (plasma, trombocyter), se även avsnitt Varningar och försiktighet.

Verkningsmekanism

Tenecteplas är en rekombinant fibrinspecifik plasminogenaktivator vars ursprung är kroppseget t‑PA som modifierats på tre platser i proteinstrukturen. Det binder till fibrinkomponenten i tromben (blodkoaglet) och omvandlar selektivt trombinbundet plasminogen till plasmin, vilket bryter ned fibrinstrukturen i tromben. Tenecteplas har högre fibrinspecificitet och större motståndskraft mot inaktivering av den endogena inhibitorn (PAI‑1) än kroppseget t‑PA.

Farmakodynamisk effekt

Efter tillförsel av tenecteplas har en dosberoende förbrukning av α2‑antiplasmin (plasmininhibitorn i vätskefasen) observerats och som följd av detta en ökad nivå av systemisk plasminbildning. Denna observation överensstämmer med den avsedda effekten plasminaktivering. I jämförande studier sågs en minskning av fibrinogennivån med mindre än 15 % och plasminogennivån med mindre än 25 % hos patienter behandlade med maximal dos tenecteplas (10 000 E, motsv. 50 mg), medan alteplas minskade fibrinogen- och plasminogennivåerna med ca 50 %. Ingen kliniskt relevant bildning av antikroppar kunde påvisas efter 30 dagar.

Klinisk effekt och säkerhet

AcT-studien

Studien Alteplase Compared to Tenecteplase (AcT) utformades som en pragmatisk, registerbaserad, prospektiv, randomiserad, kontrollerad, öppen studie med blindad bedömning av effektmått av intravenöst tenecteplas jämfört med intravenöst alteplas för att erhålla evidens för att tenecteplas inte är sämre än alteplas hos patienter med akut ischemisk stroke inom 4,5 timmar efter debut av strokesymtom som i övrigt var lämpliga för intravenös trombolys enligt gällande riktlinjer. Studien uppnådde sitt primära syfte att visa non-inferioritet för tenecteplas 0,25 mg/kg (max 25 mg) jämfört med alteplas 0,9 mg/kg (max 90 mg): 296 (36,9 %) av 802 patienter i tenecteplas­gruppen och 266 (34,8 %) av 765 i alteplasgruppen hade en mRS-poäng på 0‑1 efter 90‑120 dagar (ojusterad riskskillnad 2,1 % [95 % KI ‑2,6 till 6,9]. Resultaten i mITT- och mPP-populationerna var likartade.

Viktiga säkerhetsutfall var symptomatisk intrakraniell blödning, orolingualt angioödem och extrakraniell blodtransfusionskrävande blödning, alla inom 24 timmar efter administrering av trombolytika, och 90‑dagars mortalitet oavsett orsak.

Det fanns inga betydelsefulla skillnader i frekvensen av symptomatisk intrakraniell blödning inom 24 timmar. Frekvenser av bilddiagnostiskt definierad intrakraniell blödning (bedömd med blindning för symtomstatus och tilldelad behandling) visade inga skillnader mellan de två grupperna och de bilddiagnostiskt definierade frekvenserna av parenkymalt hematom av typ 2 (d.v.s. hematom som upptar ≥ 30 % av infarkten med tydlig masseffekt) liknade de observerade frekvenserna av symptomatisk intrakraniell blödning i studien. Det fanns inga betydelsefulla skillnader i 90‑dagars mortalitet 90 dagar efter behandling. Orolingualt angioödem och perifer blodtransfusionskrävande blödning var sällsynta och liknande i båda grupperna (se tabell 2).

Tabell 2. Incidens av viktiga säkerhetsutfall i tenecteplas- respektive alteplasgruppen.

EXTEND‑IA TNK-studien

EXTEND‑IA TNK utformades för att bedöma huruvida tenecteplas inte är sämre än alteplas när det gäller att uppnå reperfusion på initialt angiogram vid administrering inom 4,5 timmar efter debut av ischemisk stroke hos patienter för vilka endovaskulär behandling planerades.

Patienter med ischemisk stroke som hade ocklusion av den inre halsartären, basilarartären eller mellersta hjärnartären och för vilka trombektomi var lämplig randomiserades till att få tenecteplas 0,25 mg/kg eller alteplas 0,9 mg/kg inom 4,5 timmar efter symtomdebut. 101 patienter ingick i vardera behandlingsgrupp. Primärt utfall var reperfusion av mer än 50 % av det berörda ischemiska området eller frånvaro av uttagbar tromb vid tidpunkten för den initiala angiografiska bedömningen. Non-inferioritet för tenecteplas testades och därefter testades superioritet.

Det primära utfallet konstaterades hos 22 % av patienterna behandlade med tenecteplas jämfört med 10 % av de som behandlades med alteplas (incidensskillnad, 12 %; 95 % KI 2; 21; incidenskvot, 2,2; 95 % KI 1,1; 4,4).

Sekundära utfall inkluderade mRS-poäng efter 90 dagar.

Andelen med mRS 0‑1 vid dag 90 var 51 % för tenecteplasgruppen och 43 % för alteplasgruppen (justerad incidenskvot, 1,2; 95 % KI 0,9 till 1,6).

Symptomatisk intrakraniell blödning (SICH, symptomatic intracranial haemorrhage) förekom hos 1 % av patienterna i vardera grupp. Tio (10) dödsfall (10 %) inträffade i tenecteplasgruppen och 18 dödsfall (18 %) i alteplasgruppen, vilket inte var signifikant i den förspecificerade logistiska regressionsanalysen. De flesta dödsfallen var relaterade till progression av större stroke (9 i tenecteplasgruppen och 14 i alteplasgruppen). Säkerhetsprofilen för tenecteplas 0,25 mg/kg var likartad den för alteplas 0,9 mg/kg.

Flera icke-interventionella studier jämförde tenecteplas (0,25 mg/kg) med alteplas (0,9 mg/kg) vid AIS med eller utan storkärlsocklusion (LVO) inom 4,5 timmar efter symtomdebut. Dessa observationella studier rapporterade justerade (eller propensitetspoängmatchade) estimat, inkluderade totalt > 2 900 AIS-patienter (från studier med över 100 tenecteplasbehandlade patienter) och rapporterade en konsekvent likartad säkerhets- och effektprofil för tenecteplas jämfört med alteplas.

Absorption och distribution

Tenecteplas är ett intravenöst administrerat, rekombinant protein som aktiverar plasminogen.

Efter en intravenös bolusadministrering på 30 mg tenecteplas till patienter med akut hjärtinfarkt, beräknas den initiala plasmakoncentrationen av tenecteplas vara 6,45 ± 3,60 µg/ml (medelvärde ± standardavvikelse). Distributionsfasen representerar 31 % ± 22 % till 69 % ± 15 % (medelvärde ± standardavvikelse) av den totala AUC efter administration av doser mellan 5 och 50 mg.

Data beträffande distribution till vävnader har erhållits genom studier av radioaktivt märkt tenecteplas i råttor. Tenecteplas distribuerades framförallt till levern. Det är inte känt om eller i vilken utsträckning tenecteplas binds till plasmaproteiner hos människa. Medelresidenstiden (MRT, mean residence time) i kroppen är ungefär 1 timme och genomsnittliga (± standardavvikelse) distributionsvolymen vid steady state (Vss) låg mellan 6,3 ± 2 liter och 15 ± 7 liter.

Metabolism

Tenecteplas avlägsnas från cirkulationen genom bindning till specifika receptorer i levern följt av nedbrytning till små peptider. Bindningen till hepatiska receptorer är dock reducerad jämfört med kroppseget t‑PA, vilket resulterar i en förlängd halveringstid.

Eliminering

Efter en intravenös bolusinjektion av tenecteplas till patienter med akut hjärtinfarkt, uppvisade tenecteplasantigen en bifasisk eliminering från plasma. Clearance av tenecteplas är inte dosberoende inom det terapeutiska dosintervallet. Den initiala, dominerande halveringstiden är 24 ± 5,5 (medelvärde ± standardavvikelse) minuter, vilket är 5 gånger längre än för kroppseget t‑PA. Terminal halveringstid är 129 ± 87 minuter och plasmaclearance är 119 ± 49 ml/min.

Ökande kroppsvikt medförde en måttlig ökning av clearance för tenecteplas och ökande ålder medförde en lätt minskning av clearance. Kvinnor uppvisar i allmänhet lägre clearance än män men detta kan förklaras av att kvinnor i allmänhet har lägre kroppsvikt.

Linjäritet/icke‑linjäritet

Analys av doslinjäritet baserat på AUC antyder att tenecteplas uppvisar icke‑linjär farmakokinetik i det studerade dosintervallet, dvs. 5‑50 mg.

Njur- och leverfunktionsnedsättning

Eftersom tenecteplas elimineras via levern, förväntas inte nedsatt njurfunktion påverka dess farmakokinetik. Detta stödjs även av djurdata. Dock har njur- eller leverfunktionsnedsättningens påverkan på human farmakokinetik inte studerats specifikt. Följaktligen kan ingen vägledning ges för justering av tenecteplasdos till patienter med lever- och allvarlig njurinsufficiens.

Intravenös engångsadministrering till råtta, kanin och hund medförde endast dosberoende och reversibla förändringar av koagulationsparametrar med lokal blödning vid injektionsstället, vilket ansågs vara en följd av de farmakodynamiska effekterna av tenecteplas. Toxicitetsstudier med upprepad dosering till råtta och hund bekräftade ovanstående. Durationen av studierna begränsades dock till 2 veckor p.g.a. bildning av antikroppar mot det humana proteinet tenecteplas, vilket ledde till anafylaxi.

Säkerhetsfarmakologiska data från apa visade reducerat blodtryck följt av EKG‑förändringar men dessa inträffade vid betydligt högre exponering än vid klinisk dosering.

Med hänsyn till indikationen och engångsadministreringen till människa begränsades reproduktionsstudier till en embryotoxicitetsstudie på kanin (känsligt djurslag). Tenecteplas givet under den mellersta embryonala perioden orsakade total embryonal mortalitet. När tenecteplas gavs under den mellersta eller sena embryonala perioden uppvisade moderdjuren vaginalblödningar dagen efter första dosering. Sekundär mortalitet sågs 1‑2 dagar senare. Data från fosterperioden är inte tillgängliga.

Mutagenicitet och karcinogenicitet förväntas ej för denna klass av rekombinanta proteiner och undersökning av genotoxicitet och karcinogenicitet ansågs inte nödvändig.

Ingen lokal irritation av blodkärlen har observerats efter intravenös, intraarteriell eller extravasal tillförsel av den slutliga beredningsformen av tenecteplas.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Metalyse 5 000 enheter (25 mg) pulver till injektionsvätska, lösning

Varje injektionsflaska innehåller 5 000 enheter (25 mg) tenecteplas.

Den beredda lösningen innehåller 1 000 enheter (5 mg) tenecteplas per ml.

Styrkan av tenecteplas uttrycks i enheter (E) med hjälp av en referensstandard, som är specifik för tenecteplas och är inte jämförbar med enheter som används för andra trombolytiska medel.

Tenecteplas är en fibrinspecifik plasminogenaktivator som produceras med hjälp av en ovariecellinje från kinesisk hamster genom rekombinant DNA‑teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Arginin, koncentrerad fosforsyra, polysorbat 20, spårrest från tillverkningsprocessen: gentamicin

Metalyse får inte blandas med infusionsvätskor som innehåller glukos.

Tenecteplas

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Hållbarhet i originalförpackningen

3 år

Beredd lösning

Kemisk och fysikalisk hållbarhet under användning har visats under 24 timmar vid 2‑8 °C och under 8 timmar vid 30 °C.

Ur mikrobiologisk synpunkt ska den beredda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är lagringstid och lagringsförhållanden användarens ansvar och bör normalt inte överskrida 24 timmar vid 2 °C ‑ 8 °C.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 °C. Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Metalyse ska beredas genom tillsats av 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor till injektionsflaskan som innehåller pulver till injektionsvätska, lösning, med användning av en nål och spruta (medföljer inte förpackningen).

1.       Ta bort krymplocket från injektionsflaskan.

2.       Fyll en spruta med 5 ml sterilt vatten för injektionsvätskor och punktera injektionsflaskans propp i mitten med nålen.

3.       Tillsätt allt sterilt vatten för injektionsvätskor till injektionsflaskan genom att trycka ned sprutans kolv långsamt för att undvika skumbildning.

4.       Låt sprutan sitta kvar i injektionsflaskan och bered genom att snurra försiktigt.

5.       Den beredda injektionslösningen är en färglös till svagt gul, klar lösning. Endast klar lösning, utan partiklar, ska användas.

6.       Omedelbart innan lösningen administreras ska injektionsflaskan vändas upp och ned med sprutan fortfarande ansluten, så att sprutan hamnar under injektionsflaskan.

7.       Överför avsedd volym av beredd Metalyse‑lösning till sprutan, baserat på patientens vikt.

8.       En befintlig infusionsslang kan användas för administrering av Metalyse i 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning. Inga andra läkemedel ska tillsättas i injektionsvätskan.

9.       Metalyse ska administreras intravenöst under ca 5 till 10 sekunder. Det ska inte ges i en slang som innehåller glukos eftersom Metalyse är inkompatibelt med glukoslösning.

10.     Slangen ska spolas efter injektionen av Metalyse för en korrekt administrering.

11.     Ej använd beredd lösning ska kasseras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till injektionsvätska, lösning.

Pulvret är vitt till benvitt.