Opdualag är indicerat för första linjens behandling av avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom hos vuxna och ungdomar 12 år och äldre med PD-L1 tumörcellsuttryck < 1 %.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling ska initieras och övervakas av läkare med erfarenhet av cancerbehandling.

Patienter som behandlas med Opdualag måste få ett patientkort och informeras om riskerna med Opdualag (se även bipacksedeln).

PD-L1-testning

Urvalet av patienter för behandling med Opdualag ska baseras på tumörcellsuttryck av PD‑L1, bekräftat genom ett validerat test (see avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Dosering

Rekommenderad dos för vuxna och ungdomar 12 år och äldre är 480 mg nivolumab och 160 mg relatlimab var fjärde vecka administrerat som en intravenös infusion under 30 minuter. Denna dos är fastställd för ungdomar som väger minst 30 kg (se avsnitt Farmakokinetik).

Behandling med Opdualag ska fortsätta så länge klinisk nytta ses eller tills behandlingen inte längre tolereras av patienten. Upptrappning eller nedtrappning av dosen rekommenderas inte. Dosuppehåll eller permanent utsättning kan krävas baserat på individuell säkerhet och tolerans. Riktlinjer för permanent utsättning eller dosuppehåll finns beskrivna i tabell 1. Detaljerade riktlinjer för hantering av immunrelaterade biverkningar finns beskrivna i avsnitt Varningar och försiktighet.

Tabell 1:          Rekommenderade behandlingsjusteringar för Opdualag

Immunrelaterad biverkning	Allvarlighetsgrad	Behandlingsjustering
Immunrelaterad pneumonit	Grad 2 pneumonit	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört, röntgenfynd förbättrats och kortikosteroidbehandlingen är avslutad
	Grad 3 eller 4 pneumonit	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterad kolit	Grad 2 eller 3 diarré eller kolit	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad
	Grad 4 diarré eller kolit	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterad hepatit	Aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) ökar till mer än 3 och upp till 5 gånger övre normalgränsen [ULN] eller Totalbilirubin ökar till mer än 1,5 och upp till 3 gånger ULN	Gör dosuppehåll tills laboratorievärdena återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen, om så krävs, är avslutad
	ASAT eller ALAT ökar till mer än 5 gånger ULN oavsett utgångsvärde. eller Totalbilirubin ökar till mer än 3 gånger ULN eller Samtidig ökning av ASAT eller ALAT till mer än 3 gånger ULN och ökning av totalbilirubin till mer än 2 gånger ULN	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion	Grad 2 eller 3 kreatininstegring	Gör dosuppehåll tills kreatininnivån återgår till ursprungsnivån och kortikosteroidbehandlingen är avslutad
	Grad 4 kreatininstegring	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterad endokrinopati	Symtomatisk Grad 2 eller 3 hypotyreos, hypertyreos, hypofysit Grad 2 binjurebarksvikt Grad 3 diabetes	Gör dosuppehåll tills symtom upphört och kortikosteroidbehandlingen (om det krävs för symtom på akut inflammation) är avslutad. Behandlingen bör fortsätta samtidigt med hormonersättningsbehandlinga, så länge inga symtom observeras
	Grad 4 hypotyreos Grad 4 hypertyreos Grad 4 hypofysit Grad 3 eller 4 binjurebarksvikt Grad 4 diabetes	Sätt ut behandlingen permanent
Immunrelaterade hudbiverkningar	Grad 3 utslag	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutad.
	Misstänkt Stevens‑Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN)	Gör dosuppehåll
	Grad 4 utslag Bekräftad SJS/TEN	Sätt ut behandlingen permanent (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Immunrelaterad myokardit	Grad 2 myokardit	Gör dosuppehåll tills symtomen upphört och kortikosteroidbehandlingen är avslutadb
	Grad 3 eller 4 myokardit	Sätt ut behandlingen permanent
Övriga immunrelaterade biverkningar	Grad 3 (första gången)	Gör dosuppehåll
	Grad 4 eller återkommande Grad 3; bestående Grad 2 eller 3 trots behandlingsjustering; ej möjligt att minska kortikosteroiddosen till 10 mg prednison per dag eller motsvarande	Sätt ut behandlingen permanent

Observera: Toxicitetsgraderna är i enlighet med ”National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI‑CTCAE v5).

^a          Rekommendationer för användning av hormonersättningsbehandling finns i avsnitt Varningar och försiktighet.

^b          Säkerheten för att återuppta behandling med Opdualag hos patienter som tidigare haft immunrelaterad myokardit är inte känd.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Opdualag för barn under 12 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga (se avsnitt Farmakokinetik).

Äldre patienter

Ingen dosjustering krävs för äldre patienter (≥ 65 år) (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Data från patienter med gravt nedsatt njurfunktion är för begränsade för att dra några slutsatser för den här populationen.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik). Data från patienter med gravt nedsatt leverfunktion är för begränsade för att dra några slutsatser för den här populationen.

Administreringssätt

Opdualag ska enbart ges som en intravenös infusion. Det ska administreras som en intravenös infusion under 30 minuter.

Opdualag ska inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.

Opdualag kan användas utan att spädas, eller spädas med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer dokumenteras.

Utvärdering av PD‑L1-status

Vid utvärdering av tumörcellernas PD‑L1-status är det viktigt att använda en väl validerad och robust metod.

Immunrelaterade biverkningar

Immunrelaterade biverkningar kan förekomma med nivolumab i kombination med relatlimab som kräver lämplig hantering, inklusive kortikosteroidbehandling och behandlingsjusteringar (se avsnitt Dosering).

Immunrelaterade biverkningar som påverkar fler än ett system i kroppen kan förekomma samtidigt.

Patienter ska övervakas kontinuerligt (i minst 5 månader efter sista dosen) då en biverkning av Opdualag kan ske när som helst under eller efter avslutad behandling.

Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad ska uppehåll med Opdualag göras och kortikosteroider administreras. Om immunsuppression med kortikosteroider används för att behandla en biverkning, bör en nedtrappning på åtminstone 1 månad påbörjas vid en förbättring. En snabb nedtrappning kan leda till att biverkningen förvärras eller återkommer. Icke‑kortikosteroid immunsuppressiv behandling ska läggas till om det förvärras eller om förbättring uteblir trots användning av kortikosteroider.

Behandling med Opdualag ska inte återupptas medan patienten får immunsuppressiva doser av kortikosteroider eller annan immunsuppressiv behandling. Profylaktisk antibiotikabehandling kan användas för att förhindra opportunistiska infektioner hos patienter som får immunsuppressiv behandling.

Opdualag ska sättas ut permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.

Immunrelaterad pneumonit

Allvarlig pneumonit eller interstitiell lungsjukdom, inklusive ett fall med dödlig utgång, har setts vid behandling med nivolumab i kombination med relatlimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på pneumonit såsom röntgenförändringar (t.ex. fokala GGO ”ground glass opacities”, fläckiga infiltrat), dyspné och hypoxi. Uteslut infektions‑ och sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid pneumonit av grad 3 eller 4 , sätt ut Opdualag permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid pneumonit av grad 2 (symtomatisk), gör uppehåll med Opdualag och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan Opdualag återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut Opdualag permanent.

Immunrelaterad kolit

Allvarlig diarré eller kolit har setts vid behandling med nivolumab i kombination med relatlimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för diarré och ytterligare symtom på kolit, som buksmärta och slem och/eller blod i avföringen. Infektion/reaktivering av cytomegalovirus (CMV) har rapporterats hos patienter med kortikosteroid‑refraktär immunrelaterad kolit. Uteslut infektions‑ och sjukdomsrelaterade etiologier till diarrén med adekvata laboratorietester och undersökningar. I de fall då diagnosen kortikosteroid‑refraktär immunrelaterad kolit bekräftats, överväg tillägg av ett alternativt immunsuppressivt medel till kortikosteroidbehandlingen, eller byte av kortikosteroidbehandling.

Vid diarré eller kolit av grad 4, sätt ut Opdualag permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid diarré eller kolit av grad 3, gör uppehåll med Opdualag och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan Opdualag återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, sätt ut Opdualag permanent.

Vid diarré eller kolit av grad 2, gör uppehåll med Opdualag. Ihållande diarré eller kolit ska behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan behandling med Opdualag vid behov återupptas, efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut Opdualag permanent.

Immunrelaterad hepatit

Allvarlig hepatit har setts vid behandling med nivolumab i kombination med relatlimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på hepatit som stegring av transaminas och totalbilirubin. Uteslut infektions‑ och sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid ökningar av ASAT eller ALAT till mer än 5 gånger den övre normalgränsen [ULN] oavsett utgångsvärde, ökningar av totalbilirubin till mer än 3 gånger ULN, eller samtidig ökning av ASAT eller ALAT till mer än 3 gånger ULN och ökning av totalbilirubin till mer än 2 gånger ULN, sätt ut Opdualag permanent, och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid ökningar av ASAT eller ALAT till mer än 3 och upp till 5 gånger ULN, eller ökning av totalbilirubin till mer än 1,5 och upp till 3 gånger ULN, gör uppehåll med Opdualag. Ihållande stegring av dessa laboratorievärden bör behandlas med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan behandling med Opdualag vid behov återupptas, efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut Opdualag permanent.

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Allvarlig nefrit och nedsatt njurfunktion har setts vid behandling med nivolumab i kombination med relatlimab (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska övervakas för tecken och symtom på nefrit eller nedsatt njurfunktion. De flesta patienterna har en asymtomatisk ökning av serumkreatinin. Uteslut sjukdomsrelaterade etiologier.

Vid serumkreatininstegring av grad 4, sätt ut Opdualag permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande.

Vid serumkreatininstegring av grad 2 eller 3, gör uppehåll med Opdualag och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 0,5 till 1 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan Opdualag återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut Opdualag permanent.

Immunrelaterad endokrinopati

Allvarliga endokrinopatier, inklusive hypotyreos, hypertyreos, binjurebarksvikt (inklusive sekundär binjurebarksvikt), hypofysit (inklusive hypopituitarism) och diabetes mellitus har setts vid behandling med nivolumab i kombination med relatlimab. Fall av diabetisk ketoacidos har setts vid monoterapi med nivolumab och kan potentiellt förekomma med nivolumab i kombination med relatlimab (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska övervakas för tecken och symtom på endokrinopatier och för hyperglykemi och förändringar i sköldkörtelfunktionen (när behandlingen påbörjas och under behandlingen, baserat på klinisk bedömning). Patienter kan ha symtom som trötthet, huvudvärk, ändrad mental status, buksmärta, ändrade tarmvanor och hypotoni eller icke‑specifika symtom som kan likna de som ses vid hjärnmetastaser eller underliggande sjukdom. Såvida inte en annan etiologi har identifierats ska tecken eller symtom på endokrinopatier anses vara immunrelaterade.

Sköldkörtelrubbning

Vid symtomatisk hypotyreos, gör uppehåll med Opdualag och påbörja behandling med hormonersättning, efter behov. Vid symtomatisk hypertyreos, gör uppehåll med Opdualag och påbörja behandling med antityreoida läkemedel, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande bör också övervägas om akut inflammation av sköldkörteln misstänks. Vid förbättring kan behandling med Opdualag vid behov återupptas, efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Övervakning av sköldkörtelns funktion bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges. Sätt ut Opdualag permanent vid livshotande  hypertyreos eller hypotyreos (grad 4).

Binjurebarksvikt

Vid allvarlig (grad 3) eller livshotande (grad 4) binjurebarksvikt, sätt ut behandling med Opdualag permanent. Vid symtomatisk binjurebarksvikt av grad 2, gör uppehåll med Opdualag och påbörja en fysiologisk ersättningsbehandling med kortikosteroider, efter behov. Övervakning av binjurebarkens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig kortikosteroidbehandling ges.

Hypofysit

Vid livshotande hypofysit (grad 4), sätt ut behandling med Opdualag permanent. Vid symtomatisk hypofysit av grad 2 eller 3, gör uppehåll med Opdualag och påbörja hormonersättning, efter behov. Kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande ska övervägas om akut inflammation av hypofysen misstänks. Vid förbättring kan Opdualag vid behov återupptas, efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Övervakning av hypofysens funktion och hormonnivåer bör fortsätta för att säkerställa att lämplig hormonersättning ges.

Diabetes mellitus

Vid symtomatisk diabetes, gör uppehåll med Opdualag och påbörja behandling med insulin, efter behov. Övervakning av blodsocker bör fortsätta för att säkerställa att lämplig insulinbehandling ges. Vid livshotande diabetes, sätt ut behandling med Opdualag permanent.

Immunrelaterade hudbiverkningar

Allvarliga utslag har setts vid behandling med nivolumab i kombination med relatlimab (se avsnitt Biverkningar). Vid utslag av grad 3, gör uppehåll med Opdualag och sätt ut behandlingen vid utslag av grad 4. Allvarliga utslag behandlas med en hög dos kortikosteroider på 1 till 2 mg/kg metylprednisolon eller motsvarande.

Sällsynta fall av SJS och TEN, några av dem med dödlig utgång, har setts vid monoterapi med nivolumab och kan potentiellt förekomma med nivolumab i kombination med relatlimab. Om symtom eller tecken på SJS eller TEN misstänks ska uppehåll göras i behandlingen med Opdualag och patienten remitteras till en specialistenhet för utvärdering och behandling. Om patienten har bekräftad SJS eller TEN vid användning av Opdualag, rekommenderas att behandlingen sätts ut permanent (se avsnitt Dosering).

Försiktighet ska iakttas när man överväger användning av Opdualag till en patient som tidigare har haft en allvarlig eller livshotande hudreaktion vid tidigare behandling med andra immunstimulerande läkemedel mot cancer.

Immunrelaterad myokardit

Allvarlig immunrelaterad myokardit har setts vid behandling med nivolumab i kombination med relatlimab. Myokardit ska betraktas som en klart möjlig diagnos. Patienter med hjärt‑ eller hjärt-lungsymtom bör utvärderas för potentiell myokardit. Om misstanke om myokardit föreligger bör man snabbt initiera behandling med hög dos av steroider (prednison 1 till 2 mg/kg/dag eller metylprednisolon 1 till 2 mg/kg/dag) och omedelbart initiera kontakt med kardiologkonsult för en noggrann kardiologisk utredning enligt gällande klinisk praxis. När myokardit har fastställts, gör uppehåll i behandlingen med Opdualag eller sätt ut den permanent enligt beskrivningen nedan.

Vid myokardit av grad 3 eller 4, sätt ut Opdualag permanent och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande (se avsnitt Dosering).

Vid myokardit av grad 2, gör uppehåll med Opdualag och påbörja behandling med kortikosteroider med en dos på 1 till 2 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande. Vid förbättring kan återupptagande av Opdualag övervägas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Vid försämring eller utebliven förbättring trots påbörjad behandling med kortikosteroider, öka dosen kortikosteroider till 2 till 4 mg/kg/dag av metylprednisolon eller motsvarande och sätt ut Opdualag permanent (se avsnitt Dosering).

Övriga immunrelaterade biverkningar

Följande kliniskt signifikanta immunrelaterade biverkningar har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med nivolumab i kombination med relatlimab: uveit, pankreatit, Guillain‑Barrés syndrom, myosit/rabdomyolys, encefalit, hemolytisk anemi, Vogt‑Koyanagi‑Haradas syndrom (VKH).

I tillägg har följande kliniskt signifikanta immunrelaterade biverkningar i sällsynta fall rapporterats vid behandling med nivolumab som monoterapi eller nivolumab i kombination med andra godkända läkemedel: demyelinisering, autoimmun neuropati (inklusive ansikts‑ och abducenspares), myastenia gravis, myasteniskt syndrom, aseptisk meningit, gastrit, sarkoidos, duodenit, hypoparatyroidism och icke‑infektiös cystit.

Vid misstänkta immunrelaterade biverkningar ska adekvat utredning göras för att bekräfta etiologi eller utesluta andra orsaker. Baserat på biverkningens allvarlighetsgrad, gör uppehåll med Opdualag och administrera kortikosteroider. Vid förbättring kan Opdualag återupptas efter nedtrappning av kortikosteroidbehandling. Opdualag ska sättas ut permanent vid alla allvarliga immunrelaterade biverkningar som återkommer och vid alla livshotande immunrelaterade biverkningar.

Andra viktiga varningar och försiktighetsåtgärder, inklusive klasseffekter

Avstötning av organtransplantat har rapporterats efter godkännandet för försäljning hos patienter som behandlas med PD‑1‑hämmare. Behandling med nivolumab i kombination med relatlimab kan öka avstötningsrisken hos organtransplanterade patienter. Nyttan med behandling med nivolumab i kombination med relatlimab ska vägas mot risken för möjlig organavstötning hos dessa patienter.

Hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH) har setts vid behandling med nivolumab som monoterapi, nivolumab i kombination med relatlimab och nivolumab i kombination med andra läkemedel med en händelse med dödlig utgång rapporterad med nivolumab i kombination med relatlimab. Försiktighet bör iakttas när nivolumab administreras i kombination med relatlimab. Vid bekräftad HLH ska administreringen av nivolumab i kombination med relatlimab avbrytas och behandling av HLH inledas.

Hos patienter som behandlas med nivolumab före eller efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) har rapporter inkommit om snabbt utvecklande och allvarlig graft-versus-host-disease (GVHD), i vissa fall fatala. Risken för allvarlig GVHD och död, speciellt hos dem som redan haft GVHD, kan öka vid behandling med nivolumab i kombination med relatlimab hos patienter som genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Nyttan med behandling med nivolumab i kombination med relatlimab ska vägas mot möjlig risk hos dessa patienter.

Infusionsreaktioner

Allvarliga infusionsreaktioner har rapporterats i kliniska studier av nivolumab i kombination med relatlimab (se avsnitt Biverkningar). Vid fall av allvarliga eller livshotande infusionsreaktioner ska infusionen med Opdualag avbrytas och lämplig medicinsk behandling ges. Patienter med mild eller måttlig infusionsreaktion kan få Opdualag under noggrann övervakning och förebyggande behandling i enlighet med lokala riktlinjer för profylax mot infusionsreaktioner.

Patienter uteslutna från pivotal klinisk studie av avancerat melanom

Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, medicinska tillstånd som kräver systemisk behandling med måttliga eller höga doser kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel, uvealt melanom, aktiva eller obehandlade hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser, och de som tidigare har haft myokardit, förhöjda troponinnivåer > 2 gånger den övre normalgränsen [ULN] eller ECOG performance‑status ≥ 2, var exkluderade från den pivotala kliniska studien av nivolumab i kombination med relatlimab. I frånvaro av data ska nivolumab i kombination med relatlimab användas med försiktighet hos dessa populationer efter noggrant övervägande av den möjliga nytta/risk-balansen för den enskilda individen.

Patientkort

Förskrivaren måste diskutera riskerna med Opdualag‑behandling med patienten. Patienten ska förses med ett patientkort och instrueras att alltid bära med sig kortet.

Nivolumab och relatlimab är båda humana monoklonala antikroppar och därför har inga interaktionsstudier utförts. Då monoklonala antikroppar inte metaboliseras av cytokrom P450 (CYP)‑enzymer eller andra enzymer som metaboliserar aktiva substanser, förväntas inte samtidig administrering av läkemedel som inhiberar eller inducerar dessa enzymer påverka farmakokinetiken av relatlimab eller nivolumab.

Nivolumab och relatlimab förväntas inte påverka farmakokinetiken för andra aktiva substanser som metaboliseras av CYP‑enzymer då de inte signifikant modulerar cytokiner och därmed saknar effekt på uttrycket av cytokrom P450‑enzym.

Systemisk immunsuppression

Användning av systemiska kortikosteroider och annan immunsuppressiv behandling bör undvikas inför att behandling med nivolumab i kombination med relatlimab påbörjas, på grund av dess möjliga påverkan på den farmakodynamiska aktiviteten. Systemiska kortikosteroider och annan immunsuppressiv behandling kan dock användas, efter att behandling med nivolumab i kombination med relatlimab har påbörjats, för behandling av immunrelaterade biverkningar.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel

Opdualag rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om inte den kliniska nyttan överväger den möjliga risken. Preventivmedel ska användas i minst 5 månader efter den sista dosen av Opdualag.

Graviditet

Det finns en begränsad mängd data från användning av nivolumab i kombination med relatlimab hos gravida kvinnor. Baserat på dess verkningsmekanism och data från djurstudier kan nivolumab i kombination med relatlimab orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Studier på djur som fått nivolumab har visat embryofetala toxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Det är känt att humant IgG4 passerar placentabarriären och då nivolumab och relatlimab är en IgG4 kan nivolumab och relatlimab potentiellt överföras från modern till det växande fostret. Opdualag rekommenderas inte under graviditet eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel om inte den kliniska nyttan överväger den möjliga risken.

Det är okänt om nivolumab och/eller relatlimab utsöndras i bröstmjölk. Humana IgG är kända för att utsöndras i bröstmjölk under de första dagarna efter födseln, vilket minskar till låga koncentrationer kort därefter; följaktligen kan en risk för ammade spädbarn inte uteslutas under denna korta period. Därefter kan Opdualag användas under amning om det är kliniskt nödvändigt.

Studier som utvärderar effekten av nivolumab och/eller relatlimab på fertilitet har inte utförts. Därmed är effekten av nivolumab och/eller relatlimab på manlig och kvinnlig fertilitet okänd.

Opdualag har en mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. På grund av risken för biverkningar som trötthet och yrsel (se avsnitt Biverkningar) ska patienter rådas att vara försiktiga då de framför fordon eller använder maskiner tills de är säkra på att Opdualag inte har negativ inverkan på dem.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Nivolumab i kombination med relatlimab är associerat med immunrelaterade biverkningar (se ”Beskrivning av utvalda biverkningar” nedan). Riktlinjer hur dessa biverkningar ska hanteras beskrivs i avsnitt Varningar och försiktighet.

De vanligaste biverkningarna är trötthet (41 %), muskuloskeletal smärta (32 %), utslag (29 %), artralgi (26 %), diarré (26 %), klåda (26 %), huvudvärk (20 %), illamående (19 %), hosta (16 %), minskad aptit (16 %), hypotyreos (16 %), buksmärtor (14 %), vitiligo (13 %), feber (12 %), förstoppning (11 %), urinvägsinfektion (11 %), dyspné (10 %) och kräkningar (10 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna är binjurebarksvikt (1,4 %), anemi (1,4 %), ryggsmärta (1,1 %), kolit (1,1 %), diarré (1,1 %), myokardit (1,1 %), pneumoni (1,1 %) och urinvägsinfektion (1,1 %). Incidensen av Grad 3–5 biverkningar hos patienter med avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom var 43 % för nivolumab i kombination med relatlimab och 35 % för nivolumabbehandlade patienter.

Biverkningstabell

Säkerheten för nivolumab i kombination med relatlimab har utvärderats hos 355 patienter med avancerat (icke‑resektabelt eller metastaserande) melanom (studie CA224047). Biverkningar som rapporterats för patienter som behandlats med nivolumab i kombination med relatlimab, med en median uppföljningstid på 19,94 månader, presenteras i tabell 2. Frekvenserna som ingår ovan och i tabell 2 är baserade på frekvenser för biverkningar av alla orsaker. Biverkningarna är uppdelade efter organsystemklass och frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 2:          Biverkningar i kliniska studier

Infektioner och infestationer
Mycket vanliga	urinvägsinfektion
Vanliga	övre luftvägsinfektion
Mindre vanliga	follikulit
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga	anemia, lymfopenia, neutropenia, leukopenia
Vanliga	trombocytopenia, eosinofili
Mindre vanliga	hemolytisk anemi
Endokrina systemet
Mycket vanliga	hypotyreos
Vanliga	binjurebarksvikt, hypofysit, hypertyreos, tyreoidit
Mindre vanliga	hypopituitarism, hypogonadism
Metabolism och nutrition
Mycket vanliga	minskad aptit
Vanliga	diabetes mellitus, hypoglykemia, viktminskning, hyperurikemi, hypoalbuminemi, uttorkning
Psykiska störningar
Vanliga	förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	huvudvärk
Vanliga	perifer neuropati, yrsel, dysgeusi
Mindre vanliga	encefalit, Guillain‑Barrés syndrom, optisk neurit
Ögon
Vanliga	uveit, synnedsättning, torra ögon, ökad tårbildning
Mindre vanliga	Vogt‑Koyanagi‑Haradas sjukdom, okulär hyperemi
Hjärtat
Vanliga	myokardit
Mindre vanliga	perikardiell utgjutning
Blodkärl
Vanliga	flebit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga	dyspné, hosta
Vanliga	pneumonitb, nästäppa
Mindre vanliga	astma
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	diarré, kräkningar, illamående, buksmärta, förstoppning
Vanliga	kolit, pankreatit, gastrit, dysfagi, stomatit, muntorrhet
Mindre vanliga	esofagit
Lever och gallvägar
Vanliga	hepatit
Mindre vanliga	kolangit
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga	utslag, vitiligo, klåda
Vanliga	alopeci, likenoid keratos, ljuskänslighetsreaktion, torr hud
Mindre vanliga	pemfigoid, psoriasis, urtikaria
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga	muskuloskeletal smärta, artralgi
Vanliga	artrit, muskelspasmer, muskelsvaghet
Mindre vanliga	myosit, Sjögrens syndrom, polymyalgia reumatika, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus
Njurar och urinvägar
Vanliga	njursvikt, proteinuri
Mindre vanliga	nefrit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga	azoospermi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	trötthet, feber
Vanliga	ödem, influensaliknande sjukdom, frossa
Undersökningar
Mycket vanliga	ökning av ASATa, ökning av ALATa, hyponatremia, ökning av kreatinina, ökning av alkaliskt fosfatasa, hyperkalemia, hypokalcemia, hypomagnesemia, hyperkalcemia, hypokalemia
Vanliga	ökning av bilirubina, hypernatremia, hypermagnesemia, ökning av troponin, ökning av gammaglutamyltransferas, ökning av laktatdehydrogenas i blodet, ökning av lipas, ökning av amylas
Mindre vanliga	ökning av c‑reaktivt protein, ökning av sänkningsreaktion
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
Vanliga	infusionsrelaterad reaktion

^a          Frekvenserna av laboratoriefynden motsvarar andelen patienter som fick försämrade laboratorievärden jämfört med utgångsvärdet.

^b                 Fall med dödlig utgång har rapporterats i den kliniska studien.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Immunrelaterad pneumonit

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med relatlimab inträffade pneumonit, inklusive interstitiell lungsjukdom och lunginfiltration, hos 5,1 % av patienterna. Incidensen av händelser av grad 3/4 var 0,8 %. Händelser med dödlig utgång inträffade hos 0,28 % av patienterna. Mediantiden till debut var 28 veckor (intervall: 3,6–94,4). Hos 83,3 % av patienterna upphörde biverkningarna efter 12,0 veckor (medianvärde; intervall: 2,1–29,7⁺). Immunrelaterad pneumonit ledde till permanent utsättning av nivolumab i kombination med relatlimab hos 1,7 % av patienterna och krävde högdos kortikosteroider (prednison ≥ 40 mg per dag eller motsvarande) hos 55,6 % av patienterna med immunrelaterad pneumonit.

Immunrelaterad kolit

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med relatlimab inträffade diarré, kolit eller ökad avföringsfrekvens hos 15,8 % av patienterna. Incidensen av händelser av grad 3/4 var 2,0 %. Mediantiden till debut var 14 veckor (intervall: 0,1–95,6). Hos 92,7 % av patienterna upphörde biverkningarna efter 3,9 veckor (medianvärde; intervall: 0,1–136,9⁺). Immunrelaterad kolit ledde till permanent utsättning av nivolumab i kombination med relatlimab hos 2,0 % av patienterna och krävde högdos kortikosteroider (prednison ≥ 40 mg per dag eller motsvarande) hos 33,9 % av patienterna med immunrelaterad kolit.

Immunrelaterad hepatit

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med relatlimab inträffade avvikande leverfunktionsvärden hos 13,2 % av patienterna. Incidensen av händelser av grad 3/4 var 3,9 %. Mediantid till debut var 11 veckor (intervall: 2,0–144,9). Hos 78,7 % av patienterna upphörde biverkningarna efter 6,1 veckor (medianvärde; intervall: 1,0–88,1⁺). Immunrelaterad hepatit ledde till permanent utsättning av nivolumab i kombination med relatlimab hos 2,0 % av patienterna och krävde högdos kortikosteroider hos 38,3 % av patienterna med immunrelaterad hepatit.

Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med relatlimab inträffade nefrit eller nedsatt njurfunktion hos 4,5 % av patienterna. Incidensen av händelser av grad 3/4 var 1,4 %. Mediantiden till debut var 21 veckor (intervall: 1,9–127,9). Hos 81,3 % av patienterna upphörde biverkningarna efter 8,1 veckor (medianvärde; intervall: 0,9–91,6⁺). Immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion ledde till permanent utsättning av nivolumab i kombination med relatlimab hos 1,1 % av patienterna och krävde högdos kortikosteroider (prednison ≥ 40 mg per dag eller motsvarande) hos 25,0 % av patienterna med immunrelaterad nefrit och nedsatt njurfunktion.

Immunrelaterad endokrinopati

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med relatlimab inträffade endokrinopatier hos 26 % av patienterna.

Sköldkörtelrubbningar, inklusive hypotyreos eller hypertyreos, inträffade hos 20,8 % av patienterna. Det fanns inga incidenser av sköldkörtelrubbning av grad 3/4. Binjurebarksvikt (inklusive akut binjurebarksvikt) inträffade hos 4,8 % av patienterna. Incidenser av händelser av binjurebarksvikt av grad 3/4 inträffade hos 1,4 %. Det fanns inga incidenser av hypopituitarism av grad 3/4. Hypofysit inträffade hos 1,1 % av patienterna. Incidensen av hypofysit av grad 3/4 var 0,3 %. Diabetes mellitus (inklusive diabetes mellitus typ 1) inträffade hos 0,3 % av patienterna. Incidensen av diabetes mellitus av grad 3/4 var 0,3 %.

Mediantiden till debut av dessa endokrinopatier var 13 veckor (intervall: 1,0–73,0). Biverkningarna upphörde hos 27,7 % av patienterna. Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,4 och 176,0⁺ veckor. Immunrelaterade endokrinopatier ledde till permanent utsättning av nivolumab i kombination med relatlimab hos 1,1 % av patienterna och krävde högdos kortikosteroider (prednison ≥ 40 mg per dag eller motsvarande) hos 7,4 % av patienterna med immunrelaterade endokrinopatier.

Immunrelaterade hudbiverkningar

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med relatlimab inträffade utslag, inklusive klåda och vitiligo, hos 45,1 % av patienterna. Incidensen av händelser av grad 3/4 var 1,4 %. Mediantid till debut var 8 veckor (intervall: 0,1–116,4). Biverkningarna upphörde hos 47,5 % av patienterna. Tiden till att biverkningarna upphörde varierade mellan 0,1 och 166,9⁺ veckor. Immunrelaterade hudbiverkningar ledde till permanent utsättning av nivolumab i kombination med relatlimab hos 0,3 % av patienterna och krävde högdos kortikosteroider (prednison ≥ 40 mg per dag eller motsvarande) hos 3,8 % av patienterna med immunrelaterade hudbiverkningar.

Immunrelaterad myokardit

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med relatlimab inträffade myokardit hos 1,4 % av patienterna. Incidensen av händelser av grad 3/4 var 0,6 %. Mediantiden till debut var 4,14 veckor (intervall: 2,1–6,3). Hos 100 % av patienterna upphörde biverkningarna efter 3 veckor (medianvärde; intervall: 1,9–14,0). Myokardit ledde till permanent utsättning av nivolumab i kombination med relatlimab hos 1,4 % av patienterna och krävde högdos kortikosteroider (prednison ≥ 40 mg per dag eller motsvarande) hos 100 % av patienterna med immunrelaterad myokardit.

Infusionsrelaterade reaktioner

Hos patienter som behandlades med nivolumab i kombination med relatlimab inträffade överkänslighet/infusionsreaktioner hos 6,8 % av patienterna. Alla incidenter var av grad 1/2.

Avvikande laboratorievärden

Hos patienter behandlade med nivolumab i kombination med relatlimab var andelen patienter som fick en förändring från ursprungsnivån till avvikande laboratorievärden av grad 3 eller grad 4 följande: 3,6 % för anemi, 5,2 % för lymfopeni, 0,3 % för neutropeni, 0,6 % för ökat alkaliskt fosfatas, 2,9 % för ökat ASAT, 3,5 % för ökat ALAT, 0,3 % för ökat totalbilirubin, 0,9 % för ökat kreatinin, 1,5 % för hyponatremi, 1,8 % för hyperkalemi, 0,3 % för hypokalemi, 0,9 % för hyperkalcemi, 0,6 % för hypokalcemi, 0,9 % för hypermagnesemi och 0,6 % för hypomagnesemi.

Immunogenicitet

Hos de patienter, i studie CA224047, som kunde utvärderas för antikroppar mot läkemedlen, var incidensen av behandlingsrelaterade antikroppar mot relatlimab och neutraliserande antikroppar mot relatlimab i Opdualag‑gruppen 5,6 % (17/301) respektive 0,3 % (1/301). Incidensen av behandlingsrelaterade antikroppar mot nivolumab och neutraliserande antikroppar mot nivolumab i Opdualag‑gruppen var 4.0 % (12/299) respektive 0,3 % (1/299), vilket liknade den som observerades i nivolumabgruppen 6,7 % (19/283) respektive 0,4 % (1/283). Det fanns inga bevis för förändrad farmakokinetik, effekt eller säkerhetsprofil med utveckling av antikroppar mot nivolumab eller relatlimab.

Särskilda populationer

Äldre

Generellt rapporterades inga skillnader avseende säkerhet mellan äldre (≥ 65 år) och yngre patienter (se avsnitt Farmakodynamik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid händelse av överdosering ska patienten övervakas noga för tecken och symtom på biverkningar och lämplig symtomatisk behandling ska sättas in omedelbart.

Verkningsmekanism

Opdualag är en fast doskombination av nivolumab, en programmerad celldöd 1‑hämmare (anti‑PD‑1) och relatlimab, en lymfocytaktiveringsgen-3‑hämmare (anti‑LAG‑3).

Bindning av PD‑1‑liganderna, PD‑L1 och PD‑L2, till PD‑1‑receptorn som finns på T‑celler, hämmar T‑cellsproliferation och cytokinproduktion. Uppreglering av PD‑1‑ligander inträffar i vissa tumörer, och signalering via denna väg kan bidra till hämning av aktiv T‑cellsimmunövervakning av tumörer. Nivolumab är en human IgG4 monoklonal antikropp som binder till PD‑1‑receptorn, blockerar interaktion med dess ligander PD‑L1 och PD‑L2, och minskar den PD‑1‑signalvägsmedierade hämningen av immunsvaret, inklusive anti-tumörimmunsvaret. I syngena mustumörmodeller resulterade blockering av PD‑1‑aktivitet i minskad tumörtillväxt.

Relatlimab är en human IgG4 monoklonal antikropp som binder till LAG‑3‑receptorn, blockerar dess interaktion med ligander, inklusive MHC II, och minskar LAG‑3‑signalvägsmedierade hämningen av immunsvaret. Blockeringen av denna signalväg främjar T‑cellsproliferation och cytokinsekretion.

Kombinationen av nivolumab (anti‑PD‑1) och relatlimab (anti‑LAG‑3) leder till ökad T‑cellsaktivering jämfört med aktiviteten hos endera antikroppen enbart. I syngena mustumörmodeller förstärker LAG‑3‑blockering anti-tumöraktiviteten av PD‑1‑blockering och hämmar tumörtillväxt samt främjar tumörregression.

Klinisk effekt och säkerhet

Randomiserad fas 2/3‑studie med nivolumab i kombination med relatlimab jämfört med nivolumab hos patienter med tidigare obehandlat metastaserande eller icke-resektabelt melanom (CA224047)

Säkerhet och effekt för nivolumab i kombination med relatlimab för behandling av patienter med tidigare obehandlat metastaserande eller icke‑resektabelt melanom utvärderades i en randomiserad, dubbelblind fas 2/3‑studie (CA224047). Studien inkluderade patienter med ECOG performance‑status 0 eller 1 och histologiskt bekräftat melanom i stadium III (icke‑resektabelt) eller stadium IV enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8. Patienterna tilläts att tidigare ha fått adjuvant eller neoadjuvant melanombehandling (anti‑PD‑1‑, anti‑CTLA‑4‑ eller BRAF‑MEK‑behandling tillätsså länge det gick minst 6 månader mellan den sista behandlingens dos och datumet för återfall; interferonbehandling tillätsså länge som den sista dosen var minst 6 veckor före randomisering). Patienter med aktiv autoimmun sjukdom, som tidigare haft myokardit, förhöjda troponinnivåer > 2 gånger den övre normalgränsen [ULN] eller ECOG performance‑status ≥ 2, medicinska tillstånd som kräver systemisk behandling med måttliga eller höga doser kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel, uvealt melanom och aktiva eller obehandlade hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser exkluderades från studien (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Totalt randomiserades 714 patienter till att få antingen nivolumab i kombination med relatlimab (n = 355) eller nivolumab (n = 359). Patienter i kombinationsarmen fick 480 mg nivolumab/160 mg relatlimab under 60 minuter var fjärde vecka. Patienterna i nivolumabarmen fick 480 mg nivolumab var fjärde vecka. Randomisering stratifierades med avseende på tumöruttryck av PD‑L1 (≥ 1 % jämfört med < 1), med användning av PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx-test, och LAG‑3 (≥ 1 % jämfört med < 1) enligt en validerad LAG‑3 IHC‑analys, BRAF V600‑mutationsstatus och M‑stadium enligt åttonde utgåvan av AJCC bedömningssystem (M0/M1 [0] jämfört med M1 [1]). Patienter behandlades fram till sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet. Tumörutvärdering, enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), version 1.1, utfördes 12 veckor efter randomisering och fortsatte var 8:e vecka upp till 52 veckor och därefter var 12:e vecka fram till sjukdomsprogression eller avslutad behandling, beroende på vilket som inträffade sist. Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad enligt Blinded Independent Central Review (BICR). De sekundära effektmåtten var totalöverlevnad (OS) och total responsfrekvens (ORR) enligt BICR. Den hierarkiska statistiska testordningen var progressionsfri överlevnad följt av totalöverlevnad och sedan total responsfrekvens. De primära och sekundära effektmåtten utvärderades i intent-to-treat-populationen (ITT-populationen). Ingen formell testning av total responsfrekvens utfördes eftersom den formella jämförelsen av totalöverlevnad inte var statistiskt signifikant.

Karakteristika i ITT-populationen vid studiestart var balanserad mellan de två grupperna. Medianåldern var 63 år (intervall: 20–94) med 47 % ≥ 65 år och 19 % ≥ 75 år. Majoriteten av patienterna var vita (97 %) och män (58 %). Utgångsvärde för ECOG performance‑status var 0 (67 %) eller 1 (33 %). Majoriteten av patienterna hade AJCC sjukdomsstadium IV (92 %); 38,9 % hade M1c, 2,4 % hade M1d‑sjukdom, 8,7 % hade tidigare systemisk behandling, 36 % hade ett utgångsvärde för LDH högre än ULN vid studiestart. Trettionio % av patienterna hade melanom positivt för BRAF‑mutation, 75 % hade LAG‑3 ≥ 1 % och 41 % av patienterna hade PD‑L1 ≥ 1 % uttryckt i tumörcellsmembranen. Fördelningen av patienter med kvantifierbart PD‑L1‑tumöruttryck, var balanserad mellan de två behandlingsgrupperna. Demografi och sjukdomskarakteristika hos patienter med PD‑L1-uttryck < 1 % var vid studiestart balanserade mellan behandlingsgrupperna.

Vid primär analys i ITT-populationen, med median uppföljningstid på 13,21 månader (intervall: 0–33,1 månader), observerades en statistiskt signifikant förbättring i progressionsfri överlevnad med ett medianvärde på 10,12 månader i gruppen som fick nivolumab i kombination med relatlimab jämfört med 4,63 månader i nivolumabgruppen (HR = 0,75, 95 % KI: 0,62, 0,92; p = 0,0055). Vid tidpunkten för den förhandsspecificerade finala analysen av totalöverlevnad i ITT-populationen, med median uppföljningstid på 19,3 månader, var totalöverlevnaden inte statistiskt signifikant (HR = 0,80, 95 % KI: 0,64, 1,01).

Förhandsspecificerad undergruppsanalys med avseende på PD‑L1-uttryck < 1 %

De viktigaste effektresultaten för undergruppen av patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 < 1 % från en explorativ analys med en medianuppföljningstid på 17,78 månader (intervall: 0,26–40,64 månader) sammanfattas i tabell 3.

Tabell 3:          Effektresultat hos patienter med tumörcellsuttryck av PD‑L1 < 1 % (CA224047)

	nivolumab + relatlimab (n = 209)	nivolumab (n = 212)
Progressionsfri överlevnad
Riskkvot (95 % KI)a	0,68 (0,53, 0,86)
Medianvärde i månader     (95 % KI)	6,7 (4,7, 12,0)	3,0 (2,8, 4,5)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	42,3 (35,1, 49,4)	26,9 (20,9, 33,3)
Totalöverlevnadb
Riskkvot (95 % KI)a	0,78 (0,59, 1,04)
Medianvärde i månader     (95 % KI)	Ej uppnått (27,4, ej uppnått)	27,0 (17,1, ej uppnått)
Frekvens (95 % KI) vid 12 månader	73,9 (67,4, 79,4)	67,4 (60,6, 73,3)
Frekvens (95 % KI) vid 24 månader	59,6 (52,2, 66,2)	53,1 (45,8, 59,9)
Total responsfrekvens (%)	36,4	24,1
(95 % KI)	(29,8, 43,3)	(18,5, 30,4)
Komplett responsfrekvens (%)	25 (12,0)	20 (9,4)
Partiell responsfrekvens (%)	51 (24,4)	31 (14,6)
Stabil sjukdomsfrekvens (%)	41 (19,6)	31 (14,6)

^a          Riskkvot baserat på en ostratifierad Cox‑proportionell riskmodell.

^b          Resultat för totalöverlevnad är ännu inte mogna.

Mediantid för uppföljning: 17,78 månader.

Kaplan-Meier-kurvorna för progressionsfri överlevnad och totalöverlevnad för patienter med tumörcellsuttryck av PD-L1 < 1% visas i figur 1 respektive figur 2.

Figur 1:             Kaplan‑Meier-kurvor för progressionsfri överlevnad hos patienter med tumörcellsuttryck av PD-L1 < 1 % (CA224047)

Figur 2:           Kaplan‑Meier-kurvor för totalöverlevnad hos patienter med tumörcellsuttryck av PD-L1 < 1 % (CA224047)

Farmakokinetiken (PK) för relatlimab efter administrering av nivolumab i kombination med relatlimab karakteriserades hos patienter med olika cancerformer som fick relatlimabdoser på 20 till 800 mg varannan vecka och 160 till 1 440 mg var 4:e vecka, antingen som monoterapi eller i kombination med nivolumabdoser på 80 eller 240 mg varannan vecka eller 480 mg var fjärde vecka.

Steady‑state‑koncentrationer av relatlimab nåddes efter 16 veckor med en dosering var fjärde vecka och den systemiska ackumuleringen var 1,9‑faldig. Den genomsnittliga koncentrationen (C_avg) av relatlimab efter den första dosen ökade dosen proportionellt vid doser ≥ 160 mg var fjärde vecka.

Tabell 4:          Geometriskt medelvärde (CV%) av steady‑state‑exponeringar med en fast doskombination på 480 mg nivolumab och 160 mg relatlimab var fjärde vecka

	Cmax (μg/ml)	Cmin (μg/ml)	Cavg (μg/ml)
Relatlimab	62,2 (30,1)	15,3 (64,3)	28,8 (44,8)
Nivolumab	187 (32,9)	59,7 (58,6)	94,4 (43,3)

Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser förutspåddes infusionstiden för den fasta kombinationen av nivolumab och relatlimab på 30 min och 60 min ge liknande (< 1 % skillnad) exponeringar av nivolumab och relatlimab.

I CA224047 var nivolumabs geometriska medelvärde C_min vid steady state i nivolumab i kombination med relatlimabarmen liknande det för nivolumabarmen med ett geometriskt medelvärde på 0,931 (95 % KI: 0,855–1,013).

Distribution

Det geometriska medelvärdet (CV%) för nivolumabs distributionsvolym vid steady state är 6,65 l (19,2 %) och relatlimab är 6,65 l (19,8 %).

Metabolism

Nivolumab och relatlimab är terapeutiska mAb IgG4 som förväntas kataboliseras till små peptider, aminosyror och små kolhydrater av lysosom eller receptormedierad endocytos.

Eliminering

Nivolumabs clearance är 21,1 % lägre [geometriskt medelvärde (CV%), 7,57 ml/h (40,1 %)] vid steady state än efter den första dosen [9,59 ml/h (40,3 %)] och den terminala halveringstiden (t_1/2) är 26,5 dagar (36,4 %).

Relatlimabs clearance är 9,7 % lägre [geometriskt medelvärde (CV%), 5,48 ml/h (41,3 %)] vid steady state än efter den första dosen [6,06 ml/h (38,9 %)]. Efter administrering av relatlimab 160 mg och nivolumab 480 mg administrerat var fjärde vecka är det geometriska medelvärdet (CV%) av den effektiva halveringstiden (t_1/2) för relatlimab 26,2 dagar (37 %).

Särskilda populationer

En populationsfarmakokinetisk analys antydde att följande faktorer inte hade någon kliniskt viktig effekt på clearance av nivolumab och relatlimab: ålder (intervall: 17 till 92 år), kön, [man (1 056) och kvinna (657)], eller etnicitet [kaukasisk (1 655), afroamerikansk (167) och asiatisk (41)]. Kroppsvikten (intervall: 37 till 170 kg) var en signifikant kovariat på farmakokinetiken för nivolumab och relatlimab, men det finns ingen kliniskt relevant effekt baserat på exponeringssvarsanalys.

Pediatrisk population

Begränsade data tyder på att nivolumabs clearance och distributionsvolym hos ungdomar med solida tumörer var 36 % respektive 16 % lägre än hos vuxna referenspatienter. Det är inte känt om detsamma gäller för melanompatienter och om relatlimabs clearance och distributionsvolym också är lägre hos ungdomar än hos vuxna. Exponeringen av nivolumab och relatlimab hos ungdomar som väger minst 30 kg förväntas dock, baserat på populationsfarmakokinetiska simuleringar, resultera i liknande säkerhet och effekt som hos vuxna, vid samma rekommenderade dos.

Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på clearance av nivolumab och relatlimab utvärderades genom en farmakokinetisk populationsanalys hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i clearance för nivolumab eller relatlimab sågs mellan patienter med nedsatt njurfunktion och patienter med normal njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på clearance av nivolumab och relatlimab utvärderades genom farmakokinetisk populationsanalys hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (totalbilirubin [TB] mindre än eller lika med övre normalgränsen [ULN] och ASAT högre än ULN eller TB högre än 1 till 1,5 gånger ULN och oavsett ASAT) eller måttligt nedsatt leverfunktion (TB högre än 1,5 till 3 gånger ULN och oavsett ASAT) jämfört med patienter med normal leverfunktion. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i clearance för nivolumab eller relatlimab sågs mellan patienter med nedsatt leverfunktion och patienter med normal leverfunktion.

Immunogenicitet

Den observerade låga incidensen av behandlingsrelaterade antikroppar mot nivolumab och behandlingsrelaterade antikroppar mot relatlimab hade inga effekter på farmakokinetiken för nivolumab och relatlimab.

Nivolumab i kombination med relatlimab

Inga djurstudier har utförts med nivolumab i kombination med relatlimab för att utvärdera potentiell karcinogenicitet, gentoxicitet eller reproduktions- och utvecklingstoxicitet.

I en 1‑månadsstudie på apor som erhållit doser med nivolumab och relatlimab observerades inflammation i det centrala nervsystemet (plexus choroideus, kärl, hjärnhinnor, ryggmärg) och fortplantningsorganen (epididymis, sädesblåsor och testiklar). Även om säkerhetsmarginalerna för dessa effekter inte fastställts med kombinationen, inträffade de vid doser som skulle motsvara signifikant högre exponeringsnivåer (13 gånger högre för nivolumab och 97 gånger högre för relatlimab) än de som uppnås hos patienter.

Relatlimab

Det finns inga tillgängliga djurdata om effekten av relatlimab på graviditet och reproduktion. I en studie om embryofetal toxicitet på möss med anti‑LAG3‑musantikroppar observerades inga maternella effekter eller utvecklingseffekter. Effekterna av relatlimab på prenatal och postnatal utveckling har inte utvärderats; dock kan blockering av LAG‑3 med relatlimab ha en liknande negativ effekt som nivolumab på graviditet, baserat på verkningsmekanismen. Det gjordes inga fertilitetsstudier med relatlimab.

Nivolumab

I modeller med dräktiga möss har det visats att blockering av PD‑1/PD‑L1‑signalvägen stör toleransen till fostret och ökar förlust av foster. Effekterna av nivolumab på prenatal och postnatal utveckling utvärderades hos apor som fick nivolumab två gånger i veckan från påbörjad organogenes i första trimestern fram till nedkomsten, vid exponeringsnivåer som antingen var 8 eller 35 gånger högre än de som setts med den kliniska dosen 3 mg/kg nivolumab (baserat på AUC). Det var en dosberoende ökning av förlust av foster och ökad neonatal dödlighet med början i den tredje trimestern.

Den kvarvarande avkomman från nivolumabbehandlade honor överlevde till planerad avlivning, utan några behandlingsrelaterade kliniska fynd, utan förändring från normal utveckling, utan effekt på organens vikt eller synliga och mikroskopiska patologiska förändringar. Resultat av tillväxtindex så väl som teratogena, neurobeteendemässiga, immunologiska och kliniskt patologiska parametrar under den 6 månader långa postnatala perioden var jämförbara med kontrollgruppen. Baserat på deras verkningsmekanism kan emellertid exponering av nivolumab och på liknande sätt relatlimab, för foster ändå öka risken att utveckla immunrelaterade sjukdomar eller förändra den normala immunresponsen. Immunrelaterade sjukdomar har rapporterats hos PD‑1 och PD‑1/LAG‑3 knockout‑möss. Fertilitetsstudier har inte utförts med nivolumab.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml koncentrat till infusionsvätska innehåller 12 mg nivolumab och 4 mg relatlimab.

En injektionsflaska med 20 ml innehåller 240 mg nivolumab och 80 mg relatlimab.

Nivolumab och relatlimab är humana immunoglobulin G4 (IgG4) monoklonala antikroppar som framställs i ovarieceller från kinesisk hamster med rekombinant DNA‑teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Histidin

Histidinhydrokloridmonohydrat

Sackaros

Pentetsyra (dietylentriamin pentaättiksyra)

Polysorbat 80 (E433)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. Infusion med Opdualag får inte ske i samma intravenösa infart samtidigt med andra läkemedel.

Nivolumab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Relatlimab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

3 år

Efter beredning av infusionen

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning från tidpunkten för beredning har visats enligt följande (tiderna inkluderar administreringstiden):

Beredning av infusionslösning	Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning
	Förvaring vid 2 °C till 8 °C i skydd från ljus	Förvaring vid rumstemperatur (≤ 25 °C) och i dagsljus
Outspädd eller utspädd med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion	30 dagar	24 timmar (av totalt 30 dagars förvaringstid)
Utspädd med 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion	7 dagar	24 timmar (av totalt 7 dagars förvaringstid)

Ur mikrobiologisk synvinkel bör utspädd infusionslösning, oavsett spädningsmedel, användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden som normalt inte bör vara längre än 24 timmar vid 2 °C–8 °C, såvida inte beredning utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C–8 °C).

Får ej frysas.

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

De oöppnade injektionsflaskorna kan förvaras i kontrollerad rumstemperatur (upp till 25 °C) i upp till 72 timmar.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning av infusionen finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Opdualag levereras som injektionsflaska i engångsdos och innehåller inga konserveringsmedel. Beredningen ska utföras av utbildad personal i enlighet med god klinisk praxis, särskilt med avseende på aseptiska förhållanden.

Opdualag kan användas för intravenös administrering antingen:

• utan spädning, efter överföring via en steril spruta till en infusionsbehållare, eller

• efter spädning, enligt följande instruktioner:

  • slutkoncentrationen av infusionen bör vara mellan 3 mg/ml nivolumab och 1 mg/ml relatlimab till 12 mg/ml nivolumab och 4 mg/ml relatlimab

  • den totala infusionsvolymen får inte överstiga 160 ml. För patienter som väger mindre än 40 kg bör den totala infusionsvolymen inte överstiga 4 ml/kg kroppsvikt.

Opdualag‑koncentrat kan spädas med antingen:

• 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion, eller

• 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion.

Beredning av infusionen

• Inspektera Opdualag‑koncentratet avseende partiklar eller missfärgning. Skaka inte injektionsflaskan. Opdualag är en klar till opalescent, ofärgad till svagt gul lösning. Kassera injektionsflaskan om lösningen är grumlig, missfärgad eller innehåller främmande partiklar.

• Dra upp den volym Opdualag‑koncentrat som krävs med en lämplig steril spruta och överför koncentratet till en steril, intravenös behållare (etylvinylacetat (EVA), polyvinylklorid [PVC] eller polyolefin).

• Om tillämpligt, späd Opdualag‑lösningen med den volym som krävs av 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion. För att underlätta beredningen kan koncentratet istället föras över till en förfylld påse med rätt volym av 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion.

• Blanda försiktigt genom att rotera behållaren/påsen för hand. Skaka inte.

Administrering

Infusion med Opdualag får inte administreras som en intravenös stötdos eller bolusinjektion.

Administrera infusionen med Opdualag intravenöst under 30 minuter.

Användning av ett infusionsset och ett inbyggt eller tillagt sterilt, icke‑pyrogent filter med låg proteinbindningsgrad (porstorlek 0,2 ‑1,2 μm) rekommenderas.

Infusion med Opdualag är kompatibel med EVA‑, PVC‑ och polyolefin‑behållare, PVC‑infusionsset och inbyggda filter med membran av polyetersulfon (PES), nylon och polyvinylidenfluorid (PVDF) med en porstorlek på 0,2‑1,2 µm.

Administrera inte andra läkemedel samtidigt genom samma infart.

Efter att dosen av Opdualag har administrerats, spola infarten med 9 mg/ml (0,9 %) natriumkloridlösning för injektion eller 50 mg/ml (5 %) glukoslösning för injektion.

Destruktion

Spara inte oanvänd del av infusionen för att använda senare. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning (sterilt koncentrat).

Klar till opalescent, färglös till svagt gul vätska som i stort sett är fri från partiklar.

Lösningen har ett pH‑värde på cirka 5,8 och en osmolalitet på cirka 310 mOsm/kg.