Onureg är indicerat som underhållsbehandling för vuxna patienter med akut myeloisk leukemi (AML) som uppnått komplett remission (CR) eller komplett remission med inkomplett hematologiskt svar (CRi) efter induktionsbehandling, med eller utan konsolideringsbehandling, och som inte är lämpliga för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), samt patienter som valt att inte gå vidare till HSCT.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Amning (se avsnitt Amning).

Behandling med Onureg ska initieras och övervakas under överinseende av läkare med erfarenhet av användningen av kemoterapeutiska medel.

Vid de första två behandlingscyklerna ska patienterna behandlas med antiemetika 30 minuter före varje dos Onureg. Profylax med antiemetika kan uteslutas efter 2 cykler om patienten inte har drabbats av illamående eller kräkningar (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dosering

Rekommenderad dos är 300 mg azacitidin oralt en gång dagligen. Varje upprepad cykel består av en behandlingsperiod om 14 dagar följt av en behandlingsfri period om 14 dagar (28‑dagars behandlingscykel).

Behandling med Onureg ska fortsätta tills högst 15 % blaster återfinns i perifert blod eller i benmärg eller tills oacceptabel toxicitet inträffar (se riktlinjer för dosjustering vid sjukdomsrecidiv).

Onureg är inte utbytbart mot injicerat azacitidin på grund av olikheter i exponering, dos och behandlingsschema. Hälso- och sjukvårdspersonal rekommenderas att verifiera läkemedlets namn, dos och administreringsväg.

Laboratorietester

Komplett blodstatus ska kontrolleras innan behandling sätts in. Komplett blodstatus rekommenderas även varannan vecka under de första 2 cyklerna (56 dagar), varannan vecka för de 2 första cyklerna efter en dosjustering och därefter en gång i månaden, innan efterföljande behandlingscykler inleds (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Modifierat doseringsschema vid recidiverande AML

Vid sjukdomsrecidiv med 5–15 % blaster i perifert blod eller benmärg, och i enlighet med klinisk bedömning, ska ett utökat doseringsschema från 14 till 21 dagar i upprepade 28‑dagarscykler övervägas. Dosering ska inte överstiga 21 dagar under någon 28‑dagarsperiod. Onureg ska sättas ut om mer än 15 % blaster påvisas i antingen perifert blod eller i benmärgen, eller efter läkarens bedömning.

Dosjustering på grund av biverkningar

Rekommenderade riktlinjer för dosjustering vid hematologiska och icke-hematologiska biverkningar baseras på kliniska fynd och laboratoriefynd (se tabell 1).

Tabell 1: Dosjusteringar vid hematologiska och icke-hematologiska biverkningar

_{* Grad 1 innebär lindriga, grad 2 medelsvåra, grad 3 svåra och grad 4 livshotande biverkningar. Toxicitetsgrader anges i enlighet med National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.3 (NCI-CTCAE v4.3).}

Missade eller försenade doser

Om en dos Onureg missas eller inte tas vid den vanliga tiden ska dosen tas så snart som möjligt samma dag. Därefter tas nästa schemalagda dos vid den vanliga tiden följande dag. Två doser ska inte tas på samma dag.

Om patienten kräks upp en dos får inte ny dos tas samma dag. I stället ska nästa dos tas vid den vanliga tiden följande dag.

Särskilda populationer

Äldre patienter

Inga dosjusteringar rekommenderas för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Onureg kan ges till patienter med lätt, måttlig eller svår njurfunktionsnedsättning, utan initial dosjustering (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas till patienter med lätt leverfunktionsnedsättning (totalt bilirubin [BIL] ≤ övre normalvärdet (ULN) och aspartataminotransferas (ASAT]) > ULN, eller BIL 1‑1,5 × ULN oavsett ASAT) (se avsnitt Farmakokinetik).

Patienter med måttlig (BIL > 1,5–3 × ULN) och svår leverfunktionsnedsättning
(BIL > 3 × ULN) ska övervakas med tätare intervall avseende biverkningar. Lämpliga dosjusteringar ska göras (se tabell 1).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Onureg för barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Onureg är avsett för oral användning.

Onureg kan tas med eller utan föda. Tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten vid ungefär samma tid varje dag. De ska inte delas, krossas, lösas upp eller tuggas (se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering).

Hematologisk toxicitet

Behandling med Onureg kan leda till neutropeni, trombocytopeni och febril neutropeni (se avsnitt Biverkningar för frekvensangivelser). Behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av Onureg kan krävas för hantering av hematologiska biverkningar. Patienterna ska uppmanas att omedelbart rapportera feberepisoder. Patienter med lågt trombocytantal ska rådas att rapportera tidiga tecken eller symtom på blödning. Understödjande behandling såsom antibiotika och/eller antipyretika för hantering av infektion/feber och GCSF vid neutropeni ska ges, baserat på den enskilda patientens förutsättningar och behandlingssvar och i enlighet med gällande kliniska riktlinjer (se tabell 1 i avsnitt Dosering).

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet var de vanligaste biverkningarna hos patienter som behandlades med Onureg (se avsnitt Biverkningar). Patienterna ska behandlas profylaktiskt med antiemetika under de första 2 behandlingscyklerna med Onureg (se avsnitt Dosering). Diarré ska behandlas omedelbart vid symtomdebut. Behandlingsavbrott, dosminskning eller utsättning av Onureg kan krävas för hantering av gastrointestinal toxicitet (se avsnitt Dosering).

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor måste använda effektiva preventivmetoder under och upp till 6 månader efter behandling. Män måste använda effektiva preventivmetoder under och upp till 3 månader efter behandling (se avsnitt Graviditet).

Laktosintolerans

Onuregtabletterna innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Inga formella kliniska studier av läkemedelsinteraktioner med azacitidin har utförts.

Försiktighet och övervakning rekommenderas vid samtidig användning med andra antineoplastiska läkemedel, då en antagonistisk, additiv eller synergistisk farmadynamisk effekt inte kan exkluderas. Dessa effekter kan bero på dos, sekvens och administreringsschema.

Exponeringen för Onureg påverkades minimalt vid administrering tillsammans med en protonpumpshämmare (omeprazol). Ingen dosjustering behövs när Onureg administreras samtidigt med protonpumpshämmare eller andra läkemedel som förändrar pH-värdet.

En in vitro-studie av azacitidin och humana leverfraktioner visade att azacitidin inte metaboliseras av cytokrom P450-isoformerna (CYP). Av denna anledning bedöms interaktioner med CYP-inducerare eller -hämmare vara osannolika (se avsnitt Farmakokinetik).

Kliniskt relevanta hämmande eller inducerade effekter av azacitidin på metabolismen av cytokrom P450-substrat är osannolika (se avsnitt Farmakokinetik). Inga kliniskt relevanta läkemedelsinteraktioner förväntas när Onureg administreras samtidigt med substrat till P-glykoprotein (P-gp), bröstcancerresistensprotein (BCRP), organiska anjontransportörer (OAT) OAT1 och OAT3, organiska anjontransporterande polypeptider (OATP) (OATP1B1 och OATP1B3), eller organisk katjontransportör (OCT) OCT2.

Azacitidin är inte substrat till P-gp och förväntas därmed inte interagera med P‑gp-inducerare eller -hämmare.

Fertila kvinnor/preventivmedel för män och kvinnor

Fertila kvinnor måste använda effektiva preventivmetoder under och upp till 6 månader efter behandling. Män ska uppmanas att inte avla barn under behandlingen och måste använda en effektiv preventivmetod under och upp till 3 månader efter behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet och Prekliniska uppgifter).

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Onureg saknas. Studier på mus och råtta har visat reproduktions- och utvecklingstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den potentiella risken för människa är okänd. Baserat på resultat från djurstudier och läkemedlets verkningsmekanism bör Onureg inte användas under graviditet, (särskilt inte under första trimestern, såvida det inte är absolut nödvändigt), eller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. I varje enskilt fall ska nyttan med behandlingen vägas mot den möjliga risken för fostret. Om en patient eller partner blir gravid under behandlingen med Onureg ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Det är okänt om azacitidin eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. På grund av de potentiellt allvarliga biverkningarna hos det ammade barnet är amning kontraindicerad under behandling med Onureg (se avsnitt Kontraindikationer).

Det finns inga data om azacitidins effekt på fertiliteten hos människa. I djurförsök har biverkningar av azacitidin på hanars fertilitet dokumenterats (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Patienter som vill skaffa barn ska rekommenderas att söka fertilitetsrådgivning och fryskonservering av antingen äggceller eller sperma innan Onureg-behandlingen påbörjas.

Onureg har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet har rapporterats vid användning av Onureg. Försiktighet rekommenderas därför vid framförande av fordon och användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna är illamående (64,8 %), kräkning (59,7 %), diarré (50,4 %), neutropeni (44,5 %), trötthet/asteni (44,1 %)⁵, förstoppning (38,6 %), trombocytopeni (33,5 %), buksmärta (21,6 %)⁴, luftvägsinfektion(17 %)², artralgi (13,6 %), minskad aptit (12,7 %) febril neutropeni (11,9 %), ryggvärk (11,9 %), leukopeni (10,6 %), värk i extremiteterna (10,6 %) och pneumoni (10,2 %)¹.

Allvarliga biverkningar förekom hos 16,1 % av patienterna som behandlades med Onureg. De vanligaste allvarliga biverkningarna är febril neutropeni (6,8 %) och pneumoni (5,1 %)¹.

Onureg sattes ut permanent på grund av biverkningar hos 6,8 % av patienterna. De vanligaste biverkningarna som leder till permanent utsättning är illamående (2,1 %), diarré (1,7 %) och kräkning (1,3 %).

Behandlingen avbröts på grund av en biverkning hos 36,4 % av patienterna som fick Onureg. Biverkningar som kräver dosavbrott är neutropeni (19,9 %), trombocytopeni (8,5 %), illamående (5,5 %), diarré (4,2 %), kräkning (3,8 %), pneumoni (3,4 %)¹, leukopeni (2,5 %), febril neutropeni (2,1 %) och buksmärta (2,1 %)⁴.

Dosen minskades på grund av en period med biverkningar hos 14 % av patienterna som fick Onureg. Biverkningar som krävde dosminskning var neutropeni (5,5 %), diarré (3,4 %), trombocytopeni (1,7 %) och illamående (1,7 %).

Biverkningstabell

I tabell 2 presenteras biverkningar som rapporterades i den pivotala fas 3-studien av Onureg, per frekvenskategori. Totalt behandlades 236 patienter med Onureg. Behandlingens varaktighet var i median 11,6 månader (intervall: 0,5 till 74,3 månader) i Onureg-armen.

Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde i fallande allvarlighetsgrad. Biverkningarna i tabellen nedan redovisas efter den högsta frekvens som observerats.

Tabell 2: Läkemedelsbiverkningar hos AML-patienter som fick underhållsbehandling med Onureg

_{^a Alla biverkningar som förekom hos minst 5,0 % av patienterna i Onureg-armen och med minst 2,0 % högre frekvens än i placeboarmen.¹ Sammanslagen term som innefattar pneumoni, bronkopulmonell aspergillos, lunginfektion, Pneumocystis jirovecii‑pneumoni, atypisk pneumoni, bakteriell pneumoni och pneumoni orsakad av svamp.}

_{² Sammanslagen term som innefattar övre luftvägsinfektion, luftvägsinfektion, och virusorsakad luftvägsinfektion.}

_{³ Sammanslagen term som innefattar urinvägsinfektion, bakteriell urinvägsinfektion, urinvägsinfektion orsakad av Escherichia, samt cystit.}

_{⁴ Sammanslagen term som innefattar buksmärta, övre buksmärta, obehag från buken och gastrointestinal smärta.}

_{⁵ Sammanslagen term som omfattar trötthet och asteni.}

_{⁶ Biverkningar varav minst en ansågs vara livshotande (om biverkningen ledde till döden har detta räknats in i dödsfallen).}

Beskrivning av utvalda biverkningar

Hematologisk toxicitet

Ny eller förvärrad neutropeni (41,1 %), trombocytopeni (22,5 %) eller febril neutropeni (11,4 %) av grad 3 eller högre rapporterades som mycket vanliga biverkningar hos patienter som behandlades med Onureg. Den första förekomsten av neutropeni, trombocytopeni eller febril neutropeni av grad 3 eller 4 inträffade under de första 2 cyklerna hos 19,9 %, 10,6 % respektive 1,7 % av patienterna som behandlades med Onureg. Se avsnitt Dosering för riktlinjer gällande övervakning och hantering.

Gastrointestinal toxicitet

Gastrointestinal toxicitet var de vanligaste biverkningarna hos patienter som behandlades med Onureg. Illamående (64,8 %), kräkning (59,7 %) och diarré (50,4 %) rapporterades hos patienter som behandlades med Onureg. Diarré av grad 3 eller högre förekom hos 5,1 % av patienterna och kräkning och illamående av grad 3 eller högre förekom hos 3,0 % respektive 2,5 % av patienterna som behandlades med Onureg. Den första förekomsten av illamående, kräkning eller diarré av grad 3 eller 4 inträffade under de första 2 cyklerna hos 1,7 %, 3,0 % respektive 1,3 % av patienterna som behandlades med Onureg. Se avsnitt Dosering för riktlinjer gällande övervakning och hantering.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

I händelse av överdosering ska patienten övervakas med lämpliga blodanalyser och understödjande behandling ska ges efter behov, enligt lokala riktlinjer. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering av Onureg.

Verkningsmekanism

Azacitidin är en DNA-metyltransferashämmare och epigenetisk modifierare. Azacitidin inkorporeras i DNA och RNA efter upptag i cellen och enzymatisk metabolisering till nukleotidtrifosfater. Inkorporering av azacitidin i AML-cellernas DNA, modifierade de epigenetiska signalvägarna genom hämning av DNA-metyltransferaser och minskad DNA-metylering. Detta ledde till förändrat genuttryck, såsom återkomst av uttryck av gener som reglerar tumörsuppression, immunvägar, cellcykler och celldifferentiering. Inkorporering av azacitidin i AML-cellernas RNA, hämmade RNA metyltransferas, minskade RNA-metylering, minskade RNA-stabiliteten och minskade proteinsyntesen.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten och säkerheten av Onureg studerades i en placebokontrollerad fas 3-multicenterstudie QUAZAR AML-001 (CC 486-AML-001), med dubbelblinda, randomiserade parallella grupper, där man utvärderade Onureg jämfört med placebo som underhållsbehandling till AML-patienter. Patienter rekryterades med de novo-AML, AML sekundärt till tidigare diagnos på myelodysplastiskt syndrom (MDS), eller kronisk myelomonocytleukemi (KMML). Patienterna var i åldern ≥ 55 år och hade uppnått en första komplett remission (CR) eller komplett remission med inkomplett hematologiskt svar (CRi) inom 4 månader (+/ 7 dagar) efter intensiv induktionskemoterapi med eller utan konsolideringsbehandling. Vid randomiseringen var patienterna inte lämpade för HSCT, vilket även omfattade patienter som saknade donator eller valde att inte gå vidare till HSCT.

Patienterna i båda behandlingsarmana fick bästa understödjande behandling som krävdes enligt prövarens bedömning. Bästa understödjande behandling var t.ex. erytrocyttransfusion, trombocyttransfusion, erytropoesstimulerande läkemedel, antibiotika, antiviral och/eller antimykotisk behandling, GCSF, antiemetika och nutritionsstöd.

Patienter som uppnått CR eller CRi efter avslutad intensiv induktionsbehandling, med eller utan konsolidering, fick Onureg 300 mg (N=236) eller placebo (N=233) en gång dagligen dag 1 t.o.m. 14 i varje 28 dagarscykel. Vid sjukdomsrecidiv (5–15 % blaster i perifert blod eller benmärg) utökades doseringen till 21 dagar i upprepade 28- dagarscykler efter medicinsk bedömning. Behandling pågick fram till sjukdomsprogression (mer än 15 % blaster i perifert blod eller benmärg) eller till oacceptabel toxicitet.

Totalt randomiserades 472 patienter i förhållandet 1:1 till Onureg- eller placeboarmen. Demografi vid baslinjen och sjukdomskaraktäristika för AML-patienterna var balanserad mellan behandlingsarmarna, vilket visas i tabell 3. Behandlingens varaktighet var i median 11,6 månader (intervall: 0,5 till 74,3 månader) i Onureg-armen och 5,7 månader (intervall: 0,7 till 68,5 månader) i placeboarmen. Totalt 51 patienter (21 %) som fick Onureg och 40 patienter (17 %) som fick placebo fick ett utökat doseringsschema till 300 mg dagligen i 21 dagar på grund av recidiv av AML.

Av de 469 patienterna i fas 3-studien som fick behandling var 61 % (285/469) 65 år eller äldre, och 11 % (51/469) var 75 år eller äldre. Inga generella skillnader i säkerheten eller effekten av Onureg observerades mellan dessa patienter och yngre patienter.

Tabell 3: Demografi vid baslinjen och sjukdomskaraktäristika i studien CC-486-AML-001

_{AML=akut myeloisk leukemi, MDS=myelodysplastiskt syndrom, KMML=kronisk myelomonocytleukemi, ECOG=Eastern cooperative oncology group, CR=morfologisk komplett remission, CRi=morfologisk CR med inkomplett hematologiskt svar.}

_{¹ Intermediär risk definierades som normal cytogenetik +8, t(9;11), övriga ej definierade.}

_{² Hög risk definierades som komplex (≥ 3 avvikelser): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - non t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); eller t(9;22). Källa för intermediär och hög risk: National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology for AML.}

_{³MRD-status i benmärgen uppmättes under screeningperioden med flödescytometri och en sensitivitetsnivå på 0,1 %.}

De flesta patienterna fick konsolideringsbehandling efter induktionsbehandling både i Onureg-armen (78 %) och i placeboarmen (82 %). Över 90 % av dessa patienter i respektive behandlingsarm fick 1 eller 2 cykler med konsolideringsbehandling efter induktion (tabell 4).

Tabell 4: Konsolideringsbehandling i studie CC-486-AML-001

_{CR=fullständig remission; CRi=morfologisk CR med ofullständig återhämtning av blodkroppsantal.}

_{^a Dessa patienter hade mindre än 5 % blaster i benmärgen vid baslinjen och såväl ANC <1 x 10⁹ som trombocyter <100 x 10⁹.}

Effekten av Onureg hos vuxna patienter med AML fastställdes baserat på total överlevnad (OS) och recidivfri överlevnad (RFS).

Effektresultaten sammanfattas i tabell 5.

Tabell 5: CC-486-AML-001, effektresultat (ITT-population)

_{CI=Konfidensintervall.}

Förspecificerade undergruppsanalyser av OS och RFS visade en konsekvent behandlingseffekt för Onureg i demografiska och sjukdomsrelaterade undergrupper såsom cytogenetisk risk vid baslinjen, antal tidigare konsolideringscykler samt CR-/CRi-status.

Kaplan-Meier-kurvor visar resultaten för OS (se figur 1) och RFS (se figur 2).

Figur 1: Kaplan-Meier-kurva över total överlevnad: Onureg jfr med placebo (ITT-population)

Figur 2: Kaplan-Meier-kurva över recidivfri överlevnad Onureg jfr med placebo (ITT‑population)

Hos de patienter vars doseringsschema utökades till 300 mg i 21 dagar på grund av sjukdomsrecidiv, var median-OS (22,8 månader för Onureg och 14,6 månader för placebo) och median-RFS (7,4 månader för Onureg och 4,6 månader för placebo) jämförbara med studieresultatet i stort.

Onureg uppvisade en gynnsam behandlingseffekt avseende OS jämfört med placebo, både hos MRD‑positiva och MRD-negativa patienter (MRD=minimal residual disease). Behandlingseffekten avseende OS var mer uttalad hos MRD-positiva patienter (HR=0,69; 95 % CI: 0,51; 0,93) än hos MRD-negativa patienter (HR=0,81; 95 % CI: 0,59; 1,12).

Hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL)

Hälsorelaterad livskvalitet analyserades med Functional assessment of cronic illness therapy-fatigue (FACIT-fatigue) och EQ-5D-3L-index (Five dimensions three levels health utility index) och visuell analog skala (VAS). Vid baslinjen hade patienterna låga poäng på trötthet och en god nivå på HRQoL, som generellt var jämförbara med värdena hos den allmänna populationen i samma ålder. Denna HRQoL-nivå bibehölls över tid med Onureg, jämfört med vid baslinjen, och även jämfört med placebo. Både tiden till definitiv försämring och andelen patienter med kliniskt betydelsefull försämring var likartad hos patienter som fick Onureg och patienter som fick placebo. Totalt sett visade resultaten att HRQoL var likartade mellan Onureg- och placeboarmarna, utan någon kliniskt betydelsefull försämring över tid.

Absorption

Exponeringen var generellt sett linjär med dosproportionella ökningar av den systemiska exponeringen. Variabiliteten mellan försökspersonerna var omfattande. Geometriskt medelvärde (variationskoefficient [%CV]) C_max och AUC efter oral administrering av en engångsdos om 300 mg var 145,1 ng/ml (63,7) respektive 241,6 ng h/ml (64,5). Multipla doser vid den rekommenderade dosregimen resulterade inte i ackumulering av läkemedlet. Absorptionen av azacitidin var snabb med median T_max 1 timme efter dosen. Genomsnittlig oral biotillgänglighet jämfört med vid subkutan (s.c.) administrering var cirka 11 %.

Effekt av föda

Exponeringen av Onureg påverkades minimalt av föda. Onureg kan därför administreras med eller utan föda.

Distribution

Efter oral administrering var den geometriska genomsnittliga synbara distributionsvolymen 12,6 l/kg för en person som väger 70 kg. Azacitidin binds till plasmaproteiner mellan 6 till 12 %.

Metabolism

Baserat på in vitro-data förefaller metabolismen av azacitidin inte medieras av cytokrom P450‑isoenzymer (CYP). Azacitidin undergår spontan hydrolys och deaminering medierad av cytidindeaminas.

Eliminering

Geometrisk genomsnittlig synbar clearance var 1 242 l/timme och geometrisk genomsnittlig halveringstid var cirka 0,5 timmar. Efter intravenös administrering av ¹⁴C-azacitidin till 5 cancerpatienter utsöndrades totalt 85 % av den radioaktiva dosen via urinen. Utsöndring via feces stod för <1 % av den administrerade radioaktiva dosen under 3 dagar. Genomsnittlig utsöndring av radioaktivitet i urinen efter subkutan administrering av ¹⁴C-azacitidin var 50 %. Mängden oförändrat azacitidin som återfanns i urinen jämfört med dosen var < 2 % efter subkutan (s.c.) eller oral administrering. Utsöndring via feces har inte uppmätts efter oral administrering.

Farmakodynamisk effekt

Den epigenetiska reglerande effekten av azacitidin på den totala minskningen av DNA-metylering i blodet kvarstod vid förlängd exponering för 300 mg dagligen i 14 eller 21 dagar i en 28‑dagarscykel vid myeloida cancertyper, inklusive hos AML-patienter, i en fas 1/2-studie. Ett positivt samband observerades mellan plasmaexponeringen för azacitidin och den farmakodynamiska effekten i form av reducerad total DNA-metylering i blodet.

Särskilda populationer

Äldre

I en populationsfarmakokinetisk (PK) analys av 286 AML-patienter hade ålder (46 till 93 år) inte någon kliniskt betydelsefull effekt på Onuregs farmakokinetik. Någon dosjustering av Onureg behövs därför inte grundat på ålder.

Nedsatt leverfunktion

Inga formella studier har utförts på patienter med nedsatt leverfunktion. Nedsatt leverfunktion påverkar sannolikt inte PK i någon kliniskt relevant omfattning eftersom azacitidin undergår spontan hydrolys och deaminering medierad av cytidindeaminas. I en populationsfarmakokinetisk analys fastställdes att ASAT (8 till 155 U/l, ALAT (5 till 185 U/l) och lätt leverfunktionsnedsättning (BIL ≤ ULN och ASAT > ULN, eller BIL 1 till 1,5 × ULN oavsett ASAT) inte hade några kliniskt betydelsefulla effekter på azacitidins farmakokinetik. Effekterna av måttlig till grav leverfunktionsnedsättning (BIL > 1,5 x ULN, oavsett ASAT) på azacitidins farmakokinetik är okända.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med cancer jämfördes farmakokinetiken för azacitidin hos 6 patienter med normal njurfunktion (CrCl >80 ml/min) och 6 patienter med grav njurfunktionsnedsättning (CrCl <30 ml/min) efter dagliga subkutana doser (dag 1 till och med 5) om 75 mg/m²/dag. Grav njurfunktionsnedsättning ökade exponeringen för azacitidin med cirka 70 % efter en engångsdos och 41 % efter flera subkutana administreringar. Den ökade exponeringen stod inte i samband med någon ökning av biverkningar.

I en populationsfarmakokinetisk analys efter en dos om 300 mg Onureg fastställdes att patienter med lätt (CrCl: ≥ 60 till < 90 ml/min), måttlig (CrCl: ≥ 30 till < 60 ml/min), och svår (CrCl: <30 ml/min) njurfunktionsnedsättning fick en ökning av AUC för azacitidin i plasma på 19 %, 25 % respektive 38 %. Effekten av gravt nedsatt njurfunktion på Onureg var densamma som i ovan beskrivna studie av nedsatt njurfunktion vid användning av injicerbart azacitidin (ca 40 % ökning av AUC). Exponeringen för azacitidin (AUC) är cirka 75 % lägre efter oral administrering än efter subkutan administrering. En ökning av exponeringen på cirka 40 % efter oral administrering anses därför fortfarande säker och tolererbar. Av detta skäl rekommenderas inte justering av Onureg-dosen till patienter med lätt, måttlig eller grav njurfunktionsnedsättning.

Etnicitet

Effekterna av etnicitet på Onuregs farmakokinetik är okända.

I en 14 dagar lång oral toxicitetsstudie på hund inträffade mortalitet vid doser på 8 och 16 mg/m²/dag. Maximal tolererad dos (MTD) var 4 mg/m²/dag. Vid 1 eller alla doser hade pancytopeni observerats i samband med benmärgshypoplasi, lymfoidutarmning, körtel-/lumenvidgning och enstaka cellnekros i mukosala kryptor i tunn- och tjocktarm och/eller centrilobulär hepatocellulär vakuolisering. Vid maximal tolererad dos (MTD) hade dessa fynd delvis eller helt gått tillbaka efter 3 veckor. Efter parenteral dosering av azacitidin i jämförbara doser, observerades mortalitet och motsvarande toxiciteter i målorganen hos gnagare, hundar och apor. Icke-kliniska studier av azacitidin avseende toxicitet vid upprepad dos visade inte några särskilda risker för människa.

Azacitidin inducerar både genmutationer och kromosomavvikelser hos bakterie- och däggdjursceller in vitro. Potentiell karcinogenicitet hos azacitidin har utvärderats hos mus och råtta. Azacitidin inducerade tumörer i det hematopoetiska systemet hos honmöss när det administrerades intraperitonealt 3 gånger i veckan i 52 veckor. En ökad tumörincidens i det lymforetikulära systemet, lungor, mjölkkörtlar och hud sågs hos möss som behandlades intraperitonealt med azacitidin i 50 veckor. I en karcinogenicitetsstudie på råtta sågs en ökad incidens av testikeltumörer.

Tidiga studier av embryotoxicitet hos möss visade en frekvens på 44 % för intrauterin embryodöd (ökad resorption) efter en intraperitoneal engångsinjektion av azacitidin under organogenesen. Missbildningar i hjärnan har påvisats hos möss som fick azacitidin vid eller före slutning av hårda gommen. Azacitidin orsakade inga biverkningar hos råtta när det gavs före implantationen, men var tydligt embryotoxiskt när det gavs under organogenesen. Fosterabnormiteter under organogenesen hos råtta inkluderade: CNS-anomalier (exencefali/encefalocele), extremitetsanomalier (mikromeli, klubbfot, syndaktyli, oligodaktyli) och andra missbildningar (mikroftalmi, mikrognati, gastroschis, ödem och revbensabnormiteter).

Administrering av azacitidin till hanmöss före parning med obehandlade honmöss resulterade i minskad fertilitet och förlust av avkommor under efterföljande embryonal och postnatal utveckling. Behandling av hanråttor resulterade i minskad testikel- och bitestikelvikt, minskat spermieantal, minskade dräktighetsfrekvenser, ökat antal abnorma embryon och ökad förlust av embryon hos parade honråttor (se avsnitt Graviditet).

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Onureg 200 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg azacitidin.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 3,61 mg laktos (som laktosmonohydrat).

Onureg 300 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg azacitidin.

Hjälpämne med känd effekt

Varje filmdragerad tablett innehåller 5,42 mg laktos (som laktosmonohydrat).

Förteckning över hjälpämnen

Tablettinnehåll

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E572)

Mannitol (E421)

Kiseldioxidbehandlad mikrokristallin cellulosa (E460, E551)

Onureg 200 mg tablett, dragering

Rosa Opadry II innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol/makrogol (E1521)

Triacetin (E1518)

Röd järnoxid (E172)

Onureg 300 mg tablett, dragering

Brun Opadry II innehållande:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Laktosmonohydrat

Polyetylenglykol/makrogol (E1521)

Triacetin (E1518)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Onureg är ett cytostatikum. Om pulver från de filmdragerade tabletterna kommer i kontakt med huden ska huden omedelbart tvättas noga med tvål och vatten. Om pulvret kommer i kontakt med slemhinnor ska området sköljas noga med vatten.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Onureg 200 mg filmdragerade tabletter

Rosa, oval, filmdragerad tablett, 17,0 x 7,6 mm, med ”200” präglat på den ena sidan och ”ONU” på den andra sidan.

Onureg 300 mg filmdragerade tabletter

Brun, oval, filmdragerad tablett, 19,0 x 9,0 mm, med ”300” präglat på den ena sidan och ”ONU” på den andra sidan.