Abecma är indicerat för behandling av vuxna med recidiverande och refraktärt multipelt myelom som fått minst två tidigare behandlingar, inklusive ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en anti‑CD38-antikropp, och som uppvisat sjukdomsprogression vid den senaste behandlingen.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något av hjälpämnena som anges i avsnitt Innehåll.

Kontraindikationer för den lymfocytreducerande kemoterapin måste beaktas.

Abecma måste administreras på en kvalificerad behandlingsklinik.

Abecma-behandling ska påbörjas under ledning av och övervakas av sjukvårdspersonal som har erfarenhet av behandling av hematologiska maligniteter och är utbildad för administrering och hantering av patienter som behandlas med Abecma.

I händelse av cytokinfrisättningssyndrom (CRS) måste minst en dos av tocilizumab samt akututrustning, finnas tillgänglig före infusion av Abecma. Behandlingskliniken måste ha tillgång till ytterligare en dos av tocilizumab inom 8 timmar efter varje tidigare dos. I de undantagsfall där tocilizumab inte är tillgängligt på grund av en bristsituation, upptagen på Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restnoterade läkemedel, måste lämpliga alternativa åtgärder för att behandla CRS istället för tocilizumab finnas tillgängliga före infusion.

Dosering

Abecma är avsedd för autolog användning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Behandlingen består av en dos för infusion som innehåller en dispersion av CAR-positiva viabla T-celler i en eller flera infusionspåsar. Måldosen är 420 x 10⁶ CAR‑positiva viabla T‑celler inom intervallet 260‑500 x 10⁶ av CAR-positiva viabla T-celler. Se det medföljande frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC) för ytterligare information avseende dosen.

Förbehandling (lymfocytreducerande kemoterapi)

En lymfocytreducerande kemoterapi bestående av cyklofosfamid 300 mg/m²/dag och fludarabin 30 mg/m²/dag intravenöst ska administreras i 3 dagar. Se förskrivningsinformationen för cyklofosfamid och fludarabin för information om dosjustering vid nedsatt njurfunktion.

Abecma ska administreras 2 dagar efter avslutad lymfocytreducerande kemoterapi, men senast efter 9 dagar. Tillgängligheten av Abecma måste bekräftas innan den lymfocytreducerande kemoterapin påbörjas. Om Abecma-infusionen fördröjs mer än 9 dagar, ska patienten återbehandlas med lymfocytreducerande kemoterapi innan Abecma ges, dock måste minst 4 veckor ha förflutit efter senaste lymfocytreducerande kemoterapi.

Premedicinering

Premedicinering med paracetamol (500‑1000 mg oralt) och difenhydramin (12,5 mg i.v. eller 25‑50 mg oralt), eller annan H₁-antihistamin, administreras ca 30‑60 minuter före infusion av Abecma för att minska risken för en infusionsreaktion.

Profylaktisk användning av systemiska kortikosteroider bör undvikas, eftersom det kan störa Abecmas aktivitet. Terapeutiska doser av kortikosteroider ska undvikas 72 timmar före start av lymfocytreducerande kemoterapi och efter infusion med Abecma, med undantag för hantering av CRS, neurologiska toxiciteter och andra livshotande nödsituationer (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Klinisk bedömning före infusion

Abecma-behandling ska senareläggas hos vissa riskgrupper (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Övervakning efter infusion

• De första 10 dagarna efter infusionen ska patienterna övervakas på en kvalificerad behandlingsklinik, avseendetecken och symptom på CRS, neurologiska händelser och andra toxiciteter.

• Efter de första 10 dagarna ska övervakningen av patienten ske enligt läkarens omdöme.

• Patienter bör instrueras att hålla sig i närheten av den kvalificerade behandlingskliniken (inom 2 timmars resa), under minst 4 veckor efter infusionen.

Särskilda populationer

Patienter med infektion av humant immunbristvirus (hiv), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus- (HCV)

Det finns ingen klinisk erfarenhet av patienter med aktiv hiv-, HBV- eller HCV-infektion. Screening för HBV, aktiv hiv och aktiv HCV måste utföras före insamling av celler för tillverkning. Leukaferesmaterial från patienter med aktiv hiv- eller aktiv HCV-infektion, kommer inte att accepteras för Abecma-tillverkning (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Äldre

Ingen dosjustering krävs för patienter över 65 år (se avsnitt Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Abecma hos barn och ungdomar yngre än 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Abecma är endast avsett för intravenös användning.

Administrering

• Använd INTE ett leukocytreducerande filter.

• Se till att tocilizumab eller lämpliga alternativ, i de undantagsfall där tocilizumab inte är tillgängligt på grund av en bristsituation och därmed upptagen på Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restnoterade läkemedel, och akututrustning finns tillgängliga före infusion och under återhämtningsperioden.

• Centralvenösa katetrar kan användas för infusion av Abecma och uppmuntras hos patienter med dålig, perifer åtkomst.

• Före administrering måste det säkerställas att patientens identitet överensstämmer med de unika patientuppgifter som finns på infusionspåsen med Abecma och medföljande dokumentation. Även för det totala antalet infusionspåsar som ska administreras måste patientspecifik information på frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC) säkerställas (se avsnitt Varningar och försiktighet).

För utförliga anvisningar om beredning, administrering, åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering och kassering av Abecma, se avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

Regler för spårbarhet av läkemedel som används för cellbaserad avancerad terapi ska tillämpas. För att garantera spårbarheten ska läkemedlets namn, tillverkningssatsnummer och namnet på den behandlade patienten sparas i 30 år efter läkemedlets utgångsdatum.

Autolog användning

Abecma är endast avsett för autolog användning och får under inga omständigheter ges till andra patienter. Abecma får inte administreras om informationen på produktetiketterna och frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC) inte överensstämmer med patientens identitet.

Snabbt progredierande sjukdom

Innan patienter väljs ut för behandling med Abecma bör läkaren beakta påverkan av cytogenetiska högriskavvikelser, R-ISS (Revised International Staging System) stadium III, förekomst av extramedullärt plasmacytom eller hög tumörbörda, särskilt för patienter som har en snabbt progredierande sjukdom, vilket kan påverka möjligheten att få CAR‑T‑cellsinfusion i tid. För dessa patienter kan det vara av särskild vikt att optimera den överbryggande behandlingen. Vissa patienter har eventuellt inte någon nytta av behandling med Abecma på grund av ökad risk för tidig död (se avsnitt Farmakodynamik).

Skäl att skjuta upp behandlingen

På grund av de risker som förknippas med Abecma-behandling bör infusion fördröjas upp till 7 dagar om en patient lider av något av följande tillstånd:

• Kvarstående, allvarliga biverkningar (särskilt pulmonella biverkningar, hjärtbiverkningar eller hypotoni) inklusive biverkningar efter föregående kemoterapier.

• Aktiva infektioner eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive pneumonit, myokardit eller hepatit).

• Aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD).

Samtidig sjukdom

Patienter med aktiv sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) eller otillräcklig njur-, lever-, lung- eller hjärtfunktion, kommer sannolikt att vara känsligare för konsekvenserna av de biverkningar som beskrivs nedan, och kräver särskild uppmärksamhet.

Centrala nervsystemets patologi

Det finns ingen erfarenhet av användning av Abecma hos patienter med myelom med CNS‑engagemang eller med andra befintliga, kliniskt relevanta CNS-patologier.

Före allogen stamcellstransplantation

Det rekommenderas inte att patienter får Abecma inom 4 månader efter allogen stamcellstransplantation (SCT), p.g.a. den potentiella risken för att Abecma försämrar GVHD. Leukaferes för Abecma-tillverkning bör utföras minst 12 veckor efter allogen SCT.

Tidigare anti-BCMA-behandling

Det finns begränsad erfarenhet av Abecma hos patienter som tidigare fått BCMA-riktad behandling.

Det finns begränsad erfarenhet av att återbehandla patienter med en andra dos av Abecma. Jämfört med initial behandling var svar på behandling med Abecma mindre frekvent och mindre varaktiga. Dessutom förekom dödsfall hos återbehandlade patienter.

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

CRS, inklusive dödliga eller livshotande reaktioner, har förekommit efter infusion med Abecma. Nästan alla patienter upplevde en viss grad av CRS. I kliniska studier var mediantiden till debut av CRS 1 dag (intervall: 1‑17 dagar) (se avsnitt Biverkningar).

Övervakning och hantering av CRS

CRS ska identifieras baserat på kliniska symptom. Patienter ska utvärderas och behandlas för andra orsaker till feber, hypoxi och hypotoni. CRS har rapporterats vara förknippat med fynd av hemofagocytisk lymfohistiocytos/makrofagaktiveringssyndrom (HLH/MAS) och fysiologin för syndromen kan överlappa varandra. MAS är ett potentiellt livshotande tillstånd, och patienter bör övervakas noggrant för tecken på MAS. Behandling av MAS ska administreras enligt klinikens fastställda rutiner.

En dos av tocilizumab per patient måste finnas på kliniken, och vara tillgängligt för administrering före infusion med Abecma. Behandlingskliniken måste ha tillgång till ytterligare en dos av tocilizumab inom 8 timmar efter varje tidigare dos. I de undantagsfall där tocilizumab inte är tillgängligt på grund av en bristsituation och därmed upptagen på Europeiska läkemedelsmyndighetens lista över restnoterade läkemedel, måste behandlingskliniken se till att lämpliga alternativa åtgärder istället för tocilizumab finns tillgängliga för att behandla CRS. Patienter ska övervakas vid den kvalificerade behandlingskliniken för tecken och symptom på CRS under de första 10 dagarna efter infusion med Abecma. Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning. Patienter bör uppmanas att stanna i närheten av den kvalificerade behandlingskliniken (inom 2 timmars reseavstånd) i minst 4 veckor efter infusionen och att omedelbart uppsöka läkare om tecken eller symptom på CRS uppstår vid någon tidpunkt.

Vid första tecken på CRS bör behandling med stödjande vård, tocilizumab eller tocilizumab och kortikosteroider sättas in, enligt tabell 1. Abecma kan fortsätta att expandera och kvarstå efter administrering av tocilizumab och kortikosteroider (se avsnitt Interaktioner).

Patienter som upplever CRS bör övervakas noggrant för hjärt- och organfunktion tills symptomen försvunnit. För allvarlig eller livshotande CRS bör övervakning och stödjande behandling på intensivvårdsavdelningen övervägas.

Om samtidig neurologisk toxicitet misstänks under CRS ska den neurologiska toxiciteten hanteras i enlighet med rekommendationerna i tabell 2, och mer aggressiv intervention för de två reaktionerna användas, såsom anges i tabell 1 och 2.

Tidigare eskalering (dvs. högre kortikosteroiddos, alternativa anticytokinmedel, anti-T-cellbehandlingar) rekommenderas för patienter med refraktär CRS inom 72 timmar efter infusion med Abecma, vilket kännetecknas av ihållande feber, toxicitet i slutorgan (t.ex. hypoxi, hypotoni) och/eller HLH/MAS som inte förbättras i grad inom 12 timmar efter första linjens interventioner.

Tabell 1. Vägledning om gradering och hantering av CRS

CRS-grada	Tocilizumab	Kortikosteroider
Grad 1 Symptomen kräver endast symptomatisk behandling (t.ex. feber, illamående, trötthet, huvudvärk, myalgi, diffust obehag).	Om debuten sker 72 timmar eller mer efter infusionen ska symptomen behandlas. Om debuten sker mindre än 72 timmar efter infusionen och symptomen inte kontrolleras av enbart stödjande vård, ska tocilizumab 8 mg/kg i.v. under 1 timme (får inte överstiga 800 mg) övervägas.	-
Grad 2 Symptomen kräver och svarar på måttlig intervention. Syrekrav på mindre än 40 % FiO2 eller hypotoni som svarar på vätskor eller låg dos av en vasopressor eller Grad 2 organtoxicitet.	Administrera tocilizumab 8 mg/kg i.v. under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).	Överväg dexametason 10 mg i.v. var 12:e till 24:e timme.
Grad 3 Symptomen kräver och svarar på aggressiv intervention. Feber, syrgaskrav, som är större än eller lika med 40 % FiO2, eller hypotoni som kräver högdos eller flera vasopressorer eller grad 3 organtoxicitet eller grad 4 transaminit.	Administrera tocilizumab 8 mg/kg i.v. under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).	Administrera dexametason (t.ex. 10 mg i.v. var 12:e timme).
För grad 2 och 3: Om ingen förbättring sker inom 24 timmar eller vid snabb försämring ska du upprepa tocilizumab och eskalera dosen och frekvensen av dexametason (20 mg i.v. var 6:e till 12:e timme). Om ingen förbättring sker inom 24 timmar eller vid fortsatt försämring ska du byta till metylprednisolon 2 mg/kg följt av 2 mg/kg uppdelat på 4 gånger per dag. Om steroider initieras ska du fortsätta med steroider med minst 3 doser, och trappa ned under högst 7 dagar. Efter 2 doser med tocilizumab bör du överväga alternativa anticytokinmedel. Överskrid inte 3 doser av tocilizumab under 24 timmar eller totalt 4 doser.
Grad 4 Livshotande symptom. Kräver ventilatorstödd, kontinuerlig veno-venös hemodialys (CVVHD) eller Grad 4 organtoxicitet (exklusive transaminit).	Administrera tocilizumab 8 mg/kg i.v. under 1 timme (får inte överstiga 800 mg).	Administrera dexametason 20 mg i.v. var 6:e timme.
För grad 4: Efter 2 doser med tocilizumab bör du överväga alternativa anticytokinmedel. Överskrid inte 3 doser tocilizumab under 24 timmar eller totalt 4 doser. Om ingen förbättring sker inom 24 timmar bör du överväga metylprednisolon (1‑2 g, upprepa var 24:e timme vid behov; trappa ned enligt vad som indiceras kliniskt) eller anti‑T-cellbehandlingar såsom cyklofosfamid 1,5 g/m2 eller andra.

^a Lee et al, 2014.

Neurologiska biverkningar

Neurologiska toxiciteter, såsom afasi och encefalopati, som kan vara svåra eller livshotande, inträffade efter behandling med Abecma. Mediantiden till debut av den första händelsen med neurotoxicitet var 3 dagar (intervall: 1‑317 dagar), en patient utvecklade encefalopati vid dag 317 som ett resultat av förvärrad lunginflammation och Clostridium difficile-kolit. Parkinsonism av grad 3 med fördröjd debut har också rapporterats. Neurologisk toxicitet kan även inträffa samtidigt med CRS, efter att CRS försvunnit eller i frånvaro av CRS (se avsnitt Biverkningar).

Övervakning och hantering av neurologiska toxiciteter

Patienter ska övervakas under de första 10 dagarna efter infusion med Abecma, vid den kvalificerade behandlingskliniken, för tecken och symptom på neurologiska toxiciteter. Efter de första 10 dagarna efter infusionen ska patienten övervakas enligt läkarens bedömning. Patienter bör uppmanas att stanna i närheten av den kvalificerade behandlingskliniken (inom 2 timmars reseavstånd) i minst 4 veckor efter infusionen och att omedelbart uppsöka läkare om tecken och symptom på neurologiska toxiciteter uppstår vid någon tidpunkt.

Om neurologisk toxicitet misstänks, hantera i enlighet med rekommendationerna i tabell 2. Andra orsaker till neurologiska symptom ska uteslutas. Intensivvård med stödjande behandling ska tillhandahållas för allvarliga eller livshotande neurologiska toxiciteter.

Om samtidig CRS misstänks under den neurologiska toxicitetsreaktionen ska den hanteras i enlighet med rekommendationerna i tabell 1, och mer aggressiv intervention för de två reaktionerna användas, såsom anges i tabell 1 och 2.

Tabell 2. Vägledning om gradering och hantering av neurologisk toxicitet

Neurologisk toxicitetsgrada	Kortikosteroider och antiepileptiska läkemedel
Grad 1 Lindriga eller asymptomatiska.	Påbörja icke-sederande, anti-epileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax. Om debuten sker efter 72 timmar eller mer efter infusionen ska patienten observeras. Om debuten sker mindre än 72 timmar efter infusionen, och symptomen inte kontrolleras av enbart stödjande vård, ska dexametason 10 mg/kg i.v. var 12:e till var 24:e timme övervägas i 2 till 3 dagar.
Grad 2 Måttlig.	Påbörja icke-sederande, anti-epileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax. Starta dexametason 10 mg i.v. var tolfte timme i 2 till 3 dagar eller längre för ihållande symptom. Överväg eskalering för en total steroidexponering på mer än 3 dagar. Steroider rekommenderas inte för isolerad huvudvärk av grad 2. Om ingen förbättring sker efter 24 timmar, eller vid försämring av neurologisk toxicitet, ska dosen och/eller frekvensen av dexametason ökas upp till högst 20 mg i.v. var 6:e timme.
Grad 3 Svår eller medicinskt signifikant, men inte omedelbart livshotande; inläggning på sjukhus eller förlängning av inläggningen; invalidiserande.	Påbörja icke-sederande, anti-epileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax. Påbörja dexametason 10‑20 mg i.v. var 8:e till var 12:e timme. Steroider rekommenderas inte för isolerad huvudvärk av grad 3. Om ingen förbättring sker efter 24 timmar eller vid försämring av neurologisk toxicitet ska du eskalera till metylprednisolon (2 mg/kg laddningsdos, följt av 2 mg/kg uppdelad på fyra gånger per dag; trappa ned inom sju dagar). Om hjärnödem misstänks bör du överväga hyperventilation och hyperosmolär behandling. Ge högdos metylprednisolon (1‑2 g, upprepas var 24:e timme vid behov; trappa ned enligt vad som indiceras kliniskt) och cyklofosfamid 1,5 g/m2.
Grad 4 Livshotande	Påbörja icke-sederande, anti-epileptiska läkemedel (t.ex. levetiracetam) för anfallsprofylax. Påbörja dexametason 20 mg i.v. var 6:e timme. Om ingen förbättring sker efter 24 timmar, eller vid försämring av neurologisk toxicitet, ska du eskalera till högdos metylprednisolon (1‑2 g, upprepas var 24:e timme vid behov; trappa ned där detta är kliniskt indicerat). Överväg cyklofosfamid 1,5 g/m2. Om hjärnödem misstänks bör du överväga hyperventilation och hyperosmolär behandling. Ge högdos metylprednisolon (1‑2 g, upprepas var 24:e timme vid behov; trappa ned enligt vad som indiceras kliniskt) och cyklofosfamid 1,5 g/m2.

^a NCI CTCAE v.4 kriterier för gradering av neurologiska toxiciteter.

Långvariga cytopenier

Patienter kan uppvisa långvariga cytopenier under flera veckor efter lymfocytreducerande kemoterapi och infusion med Abecma (se avsnitt Biverkningar). Blodstatus ska övervakas före och efter infusion med Abecma. Cytopenier bör hanteras med myeloid tillväxtfaktor och blodtransfusionsstöd, enligt klinikens riktlinjer.

Infektioner och febril neutropeni

Abecma ska inte administreras till patienter med aktiva infektioner eller inflammatoriska sjukdomar. Allvarliga infektioner, inklusive livshotande eller dödliga infektioner, har inträffat hos patienter efter att ha fått Abecma (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas med avseende på tecken och symptom på infektion före och efter infusion med Abecma, och behandlas på lämpligt sätt. Profylaktiska, preemptiva och/eller terapeutiska, antimikrobiella medel ska administreras enligt institutionens riktlinjer.

Febril neutropeni observerades hos patienter efter infusion med Abecma (se avsnitt Biverkningar) och kan förekomma samtidigt med CRS. I händelse av febril neutropeni bör infektion utvärderas och hanteras med bredspektrumantibiotika, vätskor och annan stödjande vård, såsom indikeras medicinskt.

Virusreaktivering

Cytomegalovirus- (CMV) infektion, som leder till lunginflammation och dödsfall, har förekommit efter administrering av Abecma (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör övervakas och behandlas för CMV-infektion enligt kliniska riktlinjer.

Återaktivering av HBV, som i vissa fall leder till fulminant hepatit, leversvikt och dödsfall, kan förekomma hos patienter som behandlats med läkemedel mot plasmaceller (se avsnitt Biverkningar).

Screening för CMV, HBV, aktiv hiv och aktiv HCV måste utföras före insamling av celler för tillverkning (se avsnitt Dosering).

Hypogammaglobulinemi

Plasmacellaplasi och hypogammaglobulinemi kan förekomma hos patienter som behandlas med Abecma (se avsnitt Biverkningar). Immunglobulinnivåer bör övervakas efter behandling med Abecma och hanteras enligt klinikens fastställda riktlinjer, inklusive försiktighetsåtgärder för infektion, antibiotika- eller antiviral profylax och immunglobulinersättning.

Sekundära maligniteter

Patienter som behandlas med Abecma kan utveckla sekundära maligniteter. Patienter bör övervakas under hela livet för sekundära maligniteter. Om en sekundär malignitet av T-cellsursprung inträffar, kontakta företaget för att erhålla instruktioner om insamling av patientprover för testning.

Överkänslighetsreaktioner

Allergiska reaktioner kan uppstå vid infusion av Abecma. Allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylax, kan bero på dimetylsulfoxid (DMSO), ett hjälpämne i Abecma. Patienter som inte tidigare exponerats för DMSO bör följas noggrant. Vitala tecken (blodtryck, hjärtfrekvens och syremättnad) och förekomst av symtom bör övervakas innan infusion inleds, ungefär var tionde minut under infusionen och därefter varje timme under 3 timmar efter infusionen.

Överföring av ett smittämne

Även om Abecma har testats avseende sterilitet och mykoplasma, finns det en risk för överföring av smittämnen. Hälso- och sjukvårdspersonal som administrerar Abecma måste därför övervaka patienter för tecken och symtom på infektioner efter behandling och vid behov behandla på lämpligt sätt.

Interferens med virologiska tester

På grund av att begränsade och korta sekvenser av genetisk information är identiska mellan den lentivirala vektor som används för att skapa Abecma och hiv, så kan vissa nukleinsyratester (NAT) för hiv ge ett falskt positivt resultat.

Donation av blod, organ, vävnad och celler

Patienter som behandlas med Abecma får inte donera blod, organ, vävnad eller celler för transplantation.

Långtidsuppföljning

Patienter förväntas delta i en registerstudie och följas upp för bättre förståelse av den långsiktiga säkerheten och effekten av Abecma.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller upp till 33 mmol (752 mg) natrium per dos, motsvarande 37,6 % av WHOs högsta-rekommenderat dagligt intag (2 gram natrium för vuxna).

Detta läkemedel innehåller upp till 7 mmol (274 mg) kalium per dos. Detta bör beaktas av patienter med reducerad njurfunktion eller patienter som ordinerats kaliumfattig kost.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Samtidig administrering av medel som är kända för att hämma T-cellsfunktionen, har inte studerats formellt. Samtidig administrering av medel som är kända för att stimulera T-cellsfunktionen, har inte undersökt och effekterna är okända.

Användning av tocilizumab eller siltuximab och kortikosteroider

Vissa patienter behövde tocilizumab eller siltuximab och/eller kortikosteroider för hantering av CRS (se avsnitt Biverkningar). Användningen av tocilizumab eller siltuximab och/eller steroider för CRS-hantering var vanligare hos patienter med högre cellulär expansion.

I KarMMa‑3-studien hade patienter med CRS som behandlats med tocilizumab eller siltuximab högre cellulära expansionsnivåer av Abecma, uppmätt som en 3,1 gånger högre median C_max (N = 156) och 2,9 gånger högre AUC_{0–28 dagar} (N = 155), jämfört med patienter som inte fick tocilizumab eller siltuximab (N = 64 för C_max och N = 63 för AUC_{0–28 dagar}). Patienter med CRS som behandlats med kortikosteroider hade högre cellulära expansionsnivåer av Abecma, uppmätt som 2,3 gånger högre median C_max (N = 60) och 2,4 gånger högre AUC_{0–28 dagar} (N = 60), jämfört med patienter som inte fick kortikosteroider (N = 160 för C_max och N = 158 för AUC_{0–28 dagar}).

Likaledes hade patienter med CRS i KarMMa‑studien som fick tocilizumab högre cellulära expansionsnivåer av Abecma, uppmätt som 1,4 gånger högre median C_max (N = 66) och 1,6 gånger högre AUC_{0–28 dagar} (N = 65), jämfört med patienter som inte fick tocilizumab (N = 61 för C_max och N = 60 för AUC_{0–28 dagar}). Patienter med CRS, som behandlades med kortikosteroider, hade högre cellulära expansionsnivåer, uppmätt som 1,7 gånger högre median C_max (N = 18) och och 2,2 gånger högre AUC_{0–28 dagar} (N = 18), jämfört med patienter som inte fick kortikosteroider (N = 109 för C_max och N = 107 för AUC_{0–28 dagar}).

Levande vacciner

Säkerheten för immunisering med levande virusvacciner under eller efter behandling med Abecma har inte studerats. Som försiktighetsåtgärd rekommenderas ingen vaccination med levande vacciner i minst 6 veckor före start av lymfocytreducerande kemoterapi, under Abecma-behandling och fram till immunologisk återhämtning efter behandling.

Det finns inga data från användningen av idekabtagen-vikleucel hos gravida kvinnor. Ingen reproduktions- och utvecklingstoxicitetsstudier på djur har utförts med idekabtagen-vikleucel, för att bedöma om det kan orsaka fosterskada när det administreras till gravida kvinnor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det är inte känt om idekabtagen-vikleucel kan överföras till fostret. Baserat på verkningsmekanism, och om de transducerade cellerna passerar placenta, kan de orsaka fostertoxicitet, inklusive plasmacellaplasi eller hypogammaglobulinemi. Därför rekommenderas inte Abecma till gravida kvinnor eller fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Gravida kvinnor bör även informeras om de potentiella riskerna för fostret. Graviditet efter Abecma-behandling bör diskuteras med den behandlande läkaren.

Bedömning av immunglobulinnivåer hos nyfödda barn till mödrar som behandlats med Abecma bör övervägas.

Det är okänt om idekabtagen-vikleucel-celler utsöndras i bröstmjölk eller överförs till det ammande barnet. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Kvinnor som ammar bör informeras om den potentiella risken för det ammade barnet.

Det finns inga data om effekten av idekabtagen-vikleucel på fertilitet. Effekterna av idekabtagen-vikleucel på fertiliteten hos män och kvinnor har inte utvärderats i djurstudier.

Fertila kvinnor/Preventivmedel för män och kvinnor

Graviditetsstatus för fertila kvinnor ska bekräftas med hjälp av ett graviditetstest innan behandling med Abecma påbörjas.

Se förskrivningsinformationen för fludarabin och cyklofosfamid för information om behovet av effektiva preventivmedel för patienter som får lymfocytreducerande kemoterapi.

Det finns inte tillräckligt med exponeringsdata för att ge en detaljerad rekommendation om varaktigheten av preventivmedel efter behandling med Abecma.

Abecma kan ha påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

På grund av risken för neurologiska biverkningar, inklusive förändrad mental status eller krampanfall med Abecma, bör patienter som får Abecma avstå från att köra bil eller använda tunga maskiner eller potentiellt farliga maskiner under minst 8 veckor efter infusion med Abecma eller tills de neurologiska biverkningarna upphört.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerhetsuppgifterna som beskrivs i detta avsnitt gäller exponering för Abecma

studierna KarMMa, CRB‑401 och KarMMa‑3, där 409 patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom fått Abecma. I KarMMa (N = 128) och CRB‑401 (N = 56) var uppföljningstiden i median (från Abecma-infusion till data cut-off) 20,8 månader. I KarMMa‑3 (N = 225) var uppföljningstiden i median 29,3 månader.

De vanligaste biverkningarna (≥ 20 %) inkluderade CRS (84,6 %), neutropeni (80,0 %), anemi (63,6 %), trombocytopeni (55,0 %), infektioner ‑ ospecificerad patogen (43,8 %), hypofosfatemi (33,3 %), diarré (33,0 %), leukopeni (32,8 %), hypokalemi (32,0 %), trötthet (29,8 %), illamående (28,1 %), lymfopeni (26,9 %), pyrexi (24,7 %), infektioner ‑ virala (23,2 %), huvudvärk (22,5 %), hypokalcemi (22,0 %), hypomagnesemi (21,3 %) och artralgi (20,0 %); andra vanliga biverkningar, som skedde vid lägre frekvens och ansågs vara kliniskt viktiga, inkluderade hypotoni (18,6 %), övre luftvägsinfektion (15,6 %), hypogammaglobulinemi (13,7 %), febril neutropeni (11,2 %), lunginflammation (11,0 %), tremor (5,6 %), somnolens (5,6 %), encefalopati (3,4 %), synkope (3,2 %) och afasi (2,9 %).

Allvarliga biverkningsreaktioner förekom hos 57,2 % av patienterna. De vanligaste, allvarliga biverkningarna (≥ 5 %) inkluderade CRS (10,3 %) och pneumoni (7,1 %); andra allvarliga biverkningar, som förekom vid en lägre frekvens och anses vara kliniskt viktiga, är febril neutropeni (4,2 %), pyrexi (3,7 %), neutropeni (2,7 %), sepsis (2,7 %), förvirringstillstånd (2,4 %), hemofagocyterande lymfohistiocytos (1,7 %), trombocytopeni (1,5 %), encefalopati (1,5 %), dyspné (1,5 %), krampanfall (1,0 %), förändringar i mental status (1,0 %), hypoxi (0,7 %) och disseminerad intravaskulär koagulation (0,5 %).

De vanligaste biverkningarna av grad 3 eller 4 (≥ 5 %) var neutropeni (77,3 %), anemi (50,9 %), trombocytopeni (42,5 %), leukopeni (31,5 %), lymfopeni (25,9 %), hypofosfatemi (19,8 %), infektioner – ospecificerad patogen (15,2 %), febril neutropeni (10,5 %), infektioner – virala (7,6 %), pneumoni (6,8 %), hypertoni (6,6 %), hypokalcemi (5,6 %) och infektioner – bakteriella (5,4 %).

Biverkningar av grad 3 eller 4 observerades oftare inom de initiala 8 veckorna efter infusionen (93,2 %), jämfört med 8 veckor efter infusionen (58,1 %). De mest frekvent rapporterade biverkningarna av grad 3 eller 4, som rapporterades inom de första 8 veckorna efter infusionen, var neutropeni (75,8 %), anemi (47,4 %), trombocytopeni (38,6 %), leukopeni (30,3 %) lymfopeni (23,5 %) och hypofosfatemi (18,3 %).

Tabell över biverkningar

Tabell 3 sammanfattar de biverkningar som observerades hos 409 patienter i kliniska studier som behandlats med Abecma inom tillåtet dosintervall 150‑540 x 10⁶ CAR-positiva T-celler (se tabell 6 i avsnitt Farmakodynamik för motsvarande dosintervall för CAR‑positiva viabla T‑celler i KarMMa-studien). Biverkningarna är uppdelade enligt MedDRA-systemets organklasser och enligt frekvens. Frekvenserna definieras som: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data efter godkännandet för försäljning). Inom varje frekvensgrupp är biverkningarna presenterade efter fallande allvarlighetsgrad.

Tabell 3. Biverkningar observerade hos patienter som behandlats med Abecma

Organsystem	Biverkning	Frekvens av alla grader
Infektioner och infestationera	Infektioner – bakteriella Infektioner – virus Infektioner – patogena ospecificerade Infektioner – svamp	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga
Blodet och lymfsystemet	Neutropeni Leukopeni Trombocytopeni Febril neutropeni Lymfopeni Anemi Disseminerad intravaskulär koagulation	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga
Immunsystemet	Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) Hypogammaglobulinemi Hemofagocyterande lymfohistiocytos*	Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga
Metabolism och nutrition	Hypofosfatemi Hypokalemi Hyponatremi Hypokalcemi Hypoalbuminemi Minskad aptit Hypomagnesemi	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga
Psykiska störningar	Sömnlöshet Deliriumb	Mycket vanliga Vanliga
Centrala och perifera nervsystemet	Encefalopatic Huvudvärk* Yrseld Afasie Ataxif Motorisk dysfunktiong Tremor Krampanfall Hemipares	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Vanliga Mindre vanliga Mindre vanliga
Hjärtat	Takykardi* Förmaksflimmer*	Mycket vanliga Vanliga
Blodkärl*	Hypertoni Hypotoni*h	Mycket vanliga Mycket vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné Hosta Lungödem Hypoxi*	Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga Vanliga
Magtarmkanalen	Kräkningar Diarré Illamående Förstoppning Gastrointestinal blödningi	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Artralgi Myalgi	Mycket vanliga Vanliga
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Pyrexi* Trötthet*j Ödemk Frossa* Asteni	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga
Undersökningar	Förhöjda värden av alaninaminotransferas Förhöjda värden av aspartataminotransferas Förhöjt alkaliskt fosfatas i blodet Förhöjt C-reaktivt protein*	Mycket vanliga Mycket vanliga Mycket vanliga Vanliga

* Händelse som har rapporterats som en manifestation av CRS.

^a  Biverkningar i systemorganklassen infektioner och infestationer grupperas enligt patogentyp och utvalda kliniska syndrom.

^b  Delirium inkluderar delirium, desorientering, agitation, hallucination och rastlöshet.

^c  Encefalopati inkluderar amnesi, bradyfreni, kognitiv störning, förvirringstillstånd, nedsatt medvetandenivå, uppmärksamhetsstörning, dyskalkyli, dysgrafi, encefalopati, osammanhängande tal, letargi, försämrat minne, försämrad mental hälsa, förändringar i mental status, metabolisk encefalopati, neurotoxicitet, somnolens, apati.

^d  Yrsel inkluderar yrsel, presynkope, synkope, vertigo.

^e  Afasi inkluderar afasi, dysartri, långsamt tal och talstörning.

^f  Ataxi inkluderar ataxi, dysmetri, gångstörning.

^g  Motorisk dysfunktion inkluderar motorisk dysfunktion, muskelryckningar, muskelsvaghet, parkinsonism.

^h  Hypotoni inkluderar hypotoni, ortostatisk hypotoni.

ⁱ  Gastrointestinal blödning inkluderar gastrointestinal blödning, blödande tandkött, hematochezi, hemorrojdblödning, melena, munblödning.

^j  Trötthet inkluderar trötthet, diffust obehag.

^k  Ödem inkluderar ödem, perifert ödem, ansiktsödem, generaliserat ödem, perifert ödem, perifer svullnad.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Cytokinfrisättningssyndrom

I de sammanslagna studierna (KarMMa, CRB‑401 och KarMMa‑3), förekom CRS hos 84,6 % av patienterna som fick Abecma. CRS av grad 3 eller högre (Lee et al, 2014) uppstod hos 5,1 % av patienterna, där dödlig CRS (grad 5) rapporterades hos 0,7 % av patienterna. Mediantiden till debut, av vilken som helst grad, var 1 dag (intervall: 1‑17) och mediandurationen för CRS var 4 dagar (intervall: 1‑63).

De vanligaste manifestationerna av CRS (≥ 10 %) var feber (82,6 %), hypotoni (29,1 %), takykardi (24,7 %), frossa (18,8 %), hypoxi (15,9 %), i.v. huvudvärk (11,2 %) och förhöjt C-reaktivt protein (10,5 %). Händelser av grad 3 eller högre, som kan observeras i samband med CRS, inkluderade förmaksflimmer, kapillärläckagesyndrom, hypotoni, hypoxi och HLH/MAS.

Av de 409 patienterna fick 59,7 % av patienterna tocilizumab; 37,2 % fick en enda dos medan 22,5 % fick mer än 1 dos av tocilizumab för behandling av CRS. Sammantaget fick 22,7 % av patienterna minst 1 dos av kortikosteroider för behandling av CRS. Av de 92 patienterna i studierna KarMMa och CRB‑401 som fick måldosen 450 x 10⁶ CAR-positiva T-celler, fick 54,3 % av patienterna tocilizumab och 22,8 % fick minst 1 dos av kortikosteroider för behandling av CRS. Av de 225 patienterna i studien KarMMa‑3 som fick infusion med Abecma, fick 71,6 % av patienterna tocilizumab och 28,4 % fick minst 1 dos av kortikosteroider för behandling av CRS. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Neurologiska biverkningar

I de sammanslagna studierna med 409 patienter var de vanligaste neurologiska eller psykiatriska biverkningarna (≥ 5 %) huvudvärk (22,5 %), yrsel (12,5 %), förvirringstillstånd (11,0 %), sömnlöshet (10,3 %), ångest (5,9 %), tremor (5,6 %) och somnolens (5,6 %), oavsett prövarens tillskrivning av neurotoxicitet. Andra neurologiska biverkningar, som inträffade vid en lägre frekvens och som anses vara kliniskt betydelsefulla var encefalopati (3,4 %) och afasi (2,9 %).

Prövaridentifierad neurotoxicitet, som var den primära metoden för att bedöma CAR‑T‑cellsassocierad neurotoxicitet i KarMMa- och KarMMa‑3-studierna, förekom hos 57 patienter (16,1 %) av de 353 patienter som fick Abecma, inklusive grad 3 eller 4 hos 3,1 % av patienterna (inga händelser av grad 5). Mediantiden till debut av den första händelsen var 3 dagar (intervall: 1‑317. En patient utvecklade encefalopati vid dag 317 som ett resultat av förvärrad lunginflammation och Clostridium difficile-kolit.). Mediandurationen var 3 dagar (intervall: 1‑252. En patient utvecklade neurotoxicitet [som högst grad 3] 43 dagar efter Abecma-infusionen, neurotoxiciteten gick tillbaka helt efter 252 dagar.). Totalt sett fick 7,1 % av patienterna minst 1 dos av kortikosteroider för behandling av CAR‑T‑cellsassocierad neurotoxicitet.

För behandling av CAR‑T‑cellsassocierad neurotoxicitet i KarMMa-studien fick vid samtliga måldoser 7,8 % av patienterna minst 1 dos kortikosteroider, medan vid måldosen 450 x 10⁶ CAR‑positiva T‑celler fick 14,8 % av patienterna minst 1 dos av kortikosteroider.

I KarMMa-3-studien fick 6,7 % av de patienter som fick Abecma-infusion i måldosintervallet minst 1 dos av kortikosteroider för behandling av CAR‑T‑cellsassocierad neurotoxicitet.

Av de 353 patienterna i KarMMa- och KarMMa‑3-studierna var de vanligaste manifestationerna av prövaridentifierad neurotoxicitet (≥ 2 %) förvirringstillstånd (8,5 %), encefalopati (3,4 %), somnolens (2,8 %), afasi (2,5 %), tremor (2,3 %), uppmärksamhetsströrning (2,0 %) och dysgrafi (2,0 %). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Febril neutropeni och infektioner

I de sammanslagna studierna förekom infektioner hos 62,8 % av patienterna. Infektioner av grad 3 eller 4 förekom hos 23,2 % av patienterna. Infektioner av grad 3 eller 4 av en ospecificerad patogen, förekom hos 15,2 %, virusinfektioner hos 7,6 %, bakterieinfektioner hos 4,6 % och svampinfektioner hos 1,2 % av patienterna. Dödliga infektioner av en ospecificerad patogen rapporterades hos 2,0 % av patienterna, 0,7 % av patienterna hade dödliga svamp- eller virusinfektioner och 0,2 % av patienterna hade dödliga bakteriella infektioner. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Febril neutropeni (grad 3 eller 4) observerades hos 10,8 % av patienterna efter infusion med Abecma. Febril neutropeni kan förekomma samtidigt med CRS. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Långvarig cytopeni

Patienter kan uppvisa långvariga cytopenier efter lymfocytreducerande kemoterapi och infusion med Abecma. I de sammanslagna studierna hade 38,2 % av de 395 patienterna som fick neutropeni av grad 3 eller 4 och 71,3 % av de 230 patienterna som fick trombocytopeni av grad 3 eller 4 under den första månaden efter infusion med Abecma, inte återhämtat sig vid den senaste bedömningen under den första månaden. Bland de 151 patienterna med neutropeni som inte återhämtat sig efter 1 månad så återhämtade sig 88,7 % från neutropeni av grad 3 eller 4 med en mediantid från infusion med Abecma på 1,9 månader. Bland de 164 patienterna med trombocytopeni, som inte återhämtat sig efter 1 månad så återhämtade sig 79,9% sig från trombocytopeni av grad 3 eller 4 med en mediantid på 2,0 månader. Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Hypogammaglobulinemi

Hypogammaglobulinemi rapporterades hos 13,7 % av patienterna som behandlades med Abecma i de sammanslagna studierna med en mediantid till debut på 90 dagar (intervall 1‑326). Se avsnitt Varningar och försiktighet för vägledning om övervakning och hantering.

Immungenicitet

Abecma kan inducera anti-CAR-antikroppar. I kliniska studier bestämdes Abecmas humorala immunogenicitet genom att mäta antalet anti-CAR-antikroppar i serum före och efter administrering. I de sammanslagna studierna KarMMa, CRB‑401 och KarMMa‑3 hade 3,2 % av patienterna anti-CAR-antikroppar före infusionen och 56,2 % av patienterna hade anti-CAR-antikroppar efter infusionen. Det finns inga bevis för att förekomsten av anti-CAR-antikroppar före eller efter infusionen påverkar den cellulära expansionen, säkerheten eller effekten av Abecma.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns begränsade data om överdosering med Abecma.

Verkningsmekanism

Abecma är en chimär antigenreceptor (CAR)‑T‑cellsbehandling som inriktar sig på B‑cellmognadsantigen (BCMA), som uttrycks på ytan av normala och maligna plasmaceller. CAR-konstruktionen inkluderar en anti‑BCMA scFv-målinriktad domän för antigenspecificitet, en transmembrandomän, en CD3-zeta T-cellsaktiveringsdomän, och en 4-1BB kostimulatoriskdomän. Antigenspecifik aktivering av Abecma leder till CAR-positiv T‑cellsproliferation, cytokinsekretion och efterföljande cytolytisk avdödning av BCMA-uttryckande celler.

Klinisk effekt och säkerhet

KarMMa-3

KarMMa-3 var en öppen, randomiserad, kontrollerad multicenterstudie, som utvärderade effekten och säkerheten av Abecma jämfört med standardbehandling hos vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, vilka tidigare hade fått 2-4 myelombehandlingar varav ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och daratumumab, och var refraktära mot den senaste behandlingsregimen. En standardregim tilldelades varje patient före randomisering, beroende på patientens senaste myelombehandling. Standardregimerna bestod av daratumumab, pomalidomid, dexametason (DPd), daratumumab, bortezomib, dexametason (DVd), ixazomib, lenalidomid, dexametason (IRd), karfilzomib, dexametason (Kd) eller elotuzumab, pomalidomid, dexametason (EPd). Hos patienter randomiserade till Abecma kunde den tilldelade standardregimen användas som överbryggande behandling om kliniskt indicerat.

Studien inkluderade patienter som svarat på minst 1 tidigare behandlingsregim (minimalt svar eller bättre) och hade ECOG funktionsstatus på 0 eller 1. Studien exkluderade patienter med myelom med CNS-engagemang, anamnes av CNS-påverkan (såsom krampanfall), tidigare behandling med allogen SCT, eller tidigare behandlingen för cancer med genterapi, cellterapi under utveckling eller BCMA-riktad terapi, pågående behandling med immunsuppressiva medel, serumkreatininclearance < 45 ml/min, aspartataminotransferas (ASAT) eller alaninaminotransferas (ALAT) > 2,5 gånger övre normalgräns, och vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %. Patienter exkluderades också om absolut antal neutrofiler var < 1 000/µl och antalet trombocyter var < 75 000/μl hos patienter där < 50 % av de kärnförsedda benmärgscellerna utgjordes av plasmaceller, eller om antalet trombocyter var < 50 000/μl hos patienter där ≥ 50 % de kärnförsedda benmärgscellerna utgjordes av plasmaceller.

Patienterna randomiserades 2:1 till antingen Abecma (N = 254) eller standardbehandling (N = 132) för recidiverande och refraktärt multipelt myelom. Randomiseringen stratifierades efter ålder, antal tidigare myelomregimer och cytogenetiska högriskavvikelser. Patienter som fick standardbehandling fick gå över till Abecma vid bekräftad sjukdomsprogression.

Patienter som randomiserades till Abecma fick lymfocytreducerande kemoterapi bestående av cyklofosfamid (300 mg/m2 daglig i.v. infusion i 3 dagar) och fludarabin (30 mg/m2 daglig i.v.-infusion i 3 dagar) med start 5 dagar före målinfusionsdatumet för Abecma. Upp till 1 cykel av behandling med DPd, DVd, IRd, Kd eller EPd för sjukdomskontroll (överbryggande behandling) var tillåten mellan aferes och fram till 14 dagar före starten av lymfocytreducerande kemoterapi.

Av de 254 patienter som randomiserades till Abecma genomgick 249 patienter (98 %) leukaferes och 225 patienter (88,6 %) fick Abecma. Av de 225 patienterna fick 192 patienter (85,3 %) överbryggande behandling. Tjugonio patienter fick inte Abecma på grund av dödsfall (N = 4), biverkning (N = 5), patientens tillbakadragande av samtycke (N = 2), läkarbeslut (N = 7), att de inte uppfyllde kriterierna för den lymfocytreducerande kemoterapibehandlingen (N = 8) eller tillverkningsfel (N = 3).

Det tillåtna dosintervallet var 150-540 x 106 CAR positiva T-celler. Medianvärdet för den faktiska administrerade dosen var 445,3 x 106 CAR positiva T-celler (intervall: 174,9-529,0 x 106 CAR-positiva T-celler). Mediantiden från leukaferes till produkttillgänglighet var 35 dagar (intervall: 24-102 dagar) och mediantiden från leukaferes till infusion var 49 dagar (intervall: 34-117 dagar).

Av de 132 patienter som randomiserades till standardbehandling fick 126 patienter (95,5 %) behandling. Sex patienter avbröt sitt deltagande utan att ha fått behandling på grund av sjukdomsprogression (N = 1), patientens tillbakadragande av samtycke (N = 3) eller läkares beslut (N = 2). Patienter som fick standardbehandling fick gå över till Abecma på läkarens begäran, efter att sjukdomsprogression bekräftats av den oberoende granskningskommittén (IRC) baserat på kriterierna för International Myeloma Working Group (IMWG) och bekräftad lämplighet. Av de för studien kvalificerade patienterna genomgick 69 patienter (54,8 %) leukaferes och 60 patienter (47,6 %) fick Abecma.

I tabell 4 sammanfattas baslinjekarakteristika för patienter i KarMMa 3-studien.

Tabell 4. Baslinjekarakteristika avseende demografi/sjukdom hos patienter i studien KarMMa-3

Egenskap	Abecma (N = 254)	Standardbehandling (N = 132)
Ålder (år)
Median (min, max)	63 (30, 81)	63 (42, 83)
≥ 65 år, n (%)	104 (40,9)	54 (40,9)
≥ 75 år, n (%)	12 (4,7)	9 (6,8)
Kön, man, n (%)	156 (61,4)	79 (59,8)
Etnisk tillhörighet, n (%)
Asiat	7 (2,8)	5 (3,8)
Svart	18 (7,1)	18 (13,6)
Vit	172 (67,7)	78 (59,1)
ECOG funktionsstatus, n (%)a
0	120 (47,2)	66 (50,0)
1	133 (52,4)	62 (47,0)
2	0	3 (2,3)
3	1 (0,4)	1 (0,8)
Patienter med extramedullärt plasmacytom, n (%)	61 (24,0)	32 (24,2)
Tid sedan initial diagnos (år) n median (min, max)	251 4,1 (0,6, 21,8)	131 4,0 (0,7, 17,7)
Tidigare stamcellstransplantation, n (%)	214 (84,3)	114 (86,4)
Cytogenetisk risk vid baslinjen, n (%)b
Hög riskc	107 (42,1)	61 (46,2)
Ej hög risk	114 (44,9)	55 (41,7)
Ej utvärderbar/saknas	33 (13,0)	16 (12,1)
Reviderat ISS-stadium vid baslinjen (härlett)d, n (%)
Stadium I	50 (19,7)	26 (19,7)
Stadium II	150 (59,1)	82 (62,1)
Stadium III	31 (12,2)	14 (10,6)
Okänd	23 (9,1)	10 (7,6)
Antal tidigare myelombehandlingar, n (%)
2	78 (30,7)	39 (29,5)
3	95 (37,4)	49 (37,1)
4	81 (31,9)	44 (33,3)
Refraktär status till tidigare behandlingar, n (%)
IMiD	224 (88,2)	124 (93,9)
Proteasomhämmare	189 (74,4)	95 (72,0)
Anti-CD38-antikroppar	242 (95,3)	124 (93,9)
Trippelrefraktärae , N (%)	164 (64,6)	89 (67,4)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IMiD = Immunmodulerande läkemedel; ISS = International Staging System; max = maximum; min = minimum

^a Alla försökspersoner hade ECOG-poäng 0 eller 1 vid screening, men ECOG-poängen kunde vara >1 vid baslinjen.

^b Cytogenetisk avvikelse vid baslinjen baserades på cytogenetik från centrallaboratoriet om tillgängligt. Om resultat från centrallaboratoriet inte var tillgängligt eller var okänt användes cytogenetik före screening.

^c  Hög risk definierades som deletion i kromosom 17p (del[17p]), translokation i kromosomerna 4 och 14 (t[4;14]) eller translokation i kromosomerna 14 och 16 (t[14;16]).

^d  Reviderat ISS-stadium bestämdes med användning av ISS-stadium vid baslinjen, cytogenetisk avvikelse och laktatdehydrogenas i serum.

^e  Trippelrefraktär definieras som refraktär mot ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en anti-CD38-antikropp.

Det primära effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) enligt IMWG Uniform Response Criteria for multipelt myelom som fastställdes av en oberoende granskningskommitté (IRC). Andra effektmått inkluderade total responsfrekvens (ORR), totalöverlevnad (OS) och patientrapporterade resultat. Vid en förspecificerad interimsanalys med 80 % informationsfraktion och en uppföljningstid i median på 18,6 månader, visade Abecma en statistiskt signifikant förbättring av PFS jämfört med standardbehandling; riskkvot = 0,493 (95 % KI: 0,38, 0,65, tvåsidigt p‑värde < 0,0001). Resultaten från den efterföljande primära analysen (visas i tabell 5 och figur 1), med en medianuppföljningstid på 30,9 månader, överensstämde med interimsanalysen.

Tabell 5. Sammanfattning av effektresultaten från KarMMa‑3-studien

(ITT-populationen)

	Abecma (N = 254)	Standardbehandling (N = 132)
Progressionsfri överlevnad
Antal händelser, n (%)	184 (72,4)	105 (79,5)
Median, månader [95 % KI]a	13,8 [11,8, 16,1]	4,4 [3,4, 5,8]
Riskkvot [95 % KI]b	0,49 [0,38, 0,63]
Total responsfrekvens
n (%)	181 (71,3)	56 (42,4)
95 % KI (%)c	(65,7, 76,8)	(34,0, 50,9)
Komplett respons eller bättre (CR+sCR)	111 (43,7)	7 (5,3)
sCR	103 (40,6)	6 (4,5)
CR	8 (3,1)	1 (0,8)
VGPR	45 (17,7)	15 (11,4)
PR	25 (9,8)	34 (25,8)
Responsduration om bästa respons är CR
N	111	7
Median, månader [95 % KI]	15,7 [12,1, 22,1]	24,1 [4,6, NA]
Responsduration om bästa respons är PR
N	181	56
Median, månader [95 % KI]	16,5 [12,0, 19,4]	9,7 [5,4, 15,5]
MRD-negativ status enligt NGS och ≥CR
MRD-negativ, n (%)de	57 (22,4)	1 (0,8)
95 % KI (%)c	(17,3, 27,6)	(0,0, 2,2)

KI=konfidensintervall; CR=komplett respons; DOR= responsduration; MRD=minimal restsjukdom; PR=partiell respons; sCR=stringent komplett respons; VGPR=mycket god partiell respons

^a Kaplan-Meier-uppskattning.

^b Baserat på en stratifierad Cox proportionell riskmodell.

^c Tvåsidigt Wald-konfidensintervall.

^d MRD-negativitet definierades som andelen av alla patienter i intention-to-treat-populationen som uppnådde CR eller stringent CR och är MRD-negativa vid vilken tidpunkt som helst inom 3 månader innan de uppnådde CR eller stringent CR fram till tidpunkten för progression eller död. Baserat på ett tröskelvärde på 10^-5 med ClonoSEQ, en nästa generations sekvenseringsanalys (NGS).

Figur 1. Kaplan-Meier-kurva för progressionsfri överlevnad baserat på bedömning av oberoende granskningskommitté i KarMMa‑3-studien (ITT-populationen)

Antal patienter i studien
— Abecma
254	206	177	153	131	111	94	77	54	25	14	7	7	2
‑ ‑ ‑ ‑ Standardbehandling
132	76	43	34	31	21	18	12	9	6	5	3	2	1

Vid tidpunkten för den finala analysen av PFS uppnåddes 74 % av planerade händelser av totalöverlevnad. Patienter som fick standardbehandling hade möjlighet att övergå till Abecma vid bekräftad sjukdomsprogression och data för totalöverlevnad påverkas därför av de 74 patienter (56,1 %) som fick Abecma som efterföljande behandling. Median totalöverlevnad var 41,4 månader (95 % KI: 30,9, NR) för Abecma jämfört med 37,9 månader (95 % KI: 23,4, NR) för standardbehandling; riskkvot = 1,01 (95 % KI: 0,73, 1,40). Figur 2 visar Kaplan-Meier-kurvan för totalöverlevnad i intention-to-treat-populationen (ej korrigerad för cross-over).

En högre andel av patienterna i armen med Abecma avled inom 6 månader efter randomiseringen (30/254; 11,8 %) jämfört med de patienter som fick standardbehandling (9/132; 6,8 %). Av de 30 patienter som avled tidigt i Abecma-armen fick 17 patienter aldrig någon behandling med Abecma, varav 13 av de 17 patienterna avled på grund av sjukdomsprogression. Högriskfaktorer såsom cytogenetiska högriskavvikelser, R-ISS stadium III, förekomst av extramedullärt plasmacytom eller hög tumörbörda är förknippade med en högre risk för tidig död (se avsnitt Varningar och försiktighet om snabbt progredierande sjukdom).

Figur 2. Kaplan-Meier-kurva för totalöverlevnad baserat på bedömning av oberoende granskningskommitté i KarMMa‑3-studien (ITT-populationen)

Antal patienter i studien
— Abecma
254	240	223	208	190	175	169	161	143	103	75	48	44	30	13	4	0
‑ ‑ ‑ ‑ Standardbehandling
132	128	120	114	103	91	81	75	59	45	32	24	18	11	4	3	0

KarMMa

KarMMa var en öppen, enarmad, multicenterstudie, som utvärderade effekten och säkerheten av Abecma hos vuxna patienter med recidiverande och refraktärt multipelt myelom, som hade fått minst 3 tidigare antimyelombehandlingar, inklusive ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en anti‑CD38‑antikropp, och som var refraktära mot den senaste behandlingsregimen. Patienter med myelom med CNS-engagemang, en historik av annan målinriktad behandling med BCMA, med allogen SCT, eller tidigare genterapibaserad, eller annan genetiskt modifierad T-cellsbehandling, exkluderades från studien. Patienter med en historik av CNS-sjukdomar (t.ex. krampanfall), otillräcklig leverfunktion, njurfunktion, benmärgsfunktion, hjärtfunktion, lungfunktion eller pågående behandling med immunsuppressiva medel exkluderades från studien.

Studien bestod av förbehandling (screening, leukaferes samt [vid behov] överbyggande behandling); behandling (lymfocytreducerande kemoterapi och infusion med Abecma); samt efterbehandling (pågående) i minst 24 månader efter infusion med Abecma, eller tills dokumenterad sjukdomsprogression, beroende på vilket som var längst. Den lymfocytreducerande kemoterapiperioden bestod av en 3‑dagars cykel med cyklofosfamid (300 mg/m², daglig i.v.-infusion i 3 dagar) och fludarabin (30 mg/m², daglig i.v.-infusion i 3 dagar), som började 5 dagar före måldatumet för infusion med Abecma. Patienterna lades in på sjukhus under 14 dagar efter infusion med Abecma, för att övervaka och hantera potentiell CRS och neurotoxicitet.

Av de 140 patienterna som inkluderades (dvs. genomgick leukaferes) fick 128 patienter infusion med Abecma. Av de 140 patienterna fick endast en inte produkten på grund av tillverkningsfel. Elva andra patienter behandlades inte med Abecma, på grund av läkares beslut (N = 3), att patienten drog sig ur studien (N = 4), på grund av biverkningar (N = 1), progressiv sjukdom (N = 1) eller dödsfall (N = 2) innan de fick Abecma.

Anticancerbehandling för sjukdomskontroll (överbyggande behandling) var tillåtet mellan aferes och lymfocytreducerande behandling, om den sista dosen administrerades minst 14 dagar före initiering av lymfocytreducerande kemoterapi. Av de 128 patienter som behandlades med Abecma fick de flesta patienterna (87,5 %) anticancerbehandling för sjukdomskontroll enligt prövarens bedömning.

Doserna i den kliniska studien var 150, 300 eller 450 x 10⁶ CAR-positiva T‑celler per infusion. Det tillåtna dosintervallet var 150‑540 x 10⁶ CAR-positiva T‑celler. Tabell 6 nedan visar måldosnivåerna som användes i den kliniska studien baserat på totala antalet CAR‑positiva T-celler, och motsvarande intervall av den faktiska administrerade dosen definierad som CAR‑positiva viabla T‑celler.

Tabell 6. Total dos av CAR‑positiva T‑celler och motsvarande dosintervall av CAR‑positiva viabla T‑celler (x106) – KarMMa-studien

Måldos baserat på totala antalet CAR‑positiva T‑celler, inkluderande både viabla och icke-viabla celler (x106)	CAR‑positiva viabla T‑celler (x106) (min, max)
150	133 ‑ 181
300	254 ‑ 299
450	307 ‑ 485

I tabell 7 sammanfattas baslinjekarakteristika för den inkluderade och behandlade studiepopulationen.

Tabell 7. Baslinjekarakteristika hos studiepopulationen avseende demografi/sjukdom – KarMMa-studien

Egenskap	Totalt antal inkluderade (N = 140)	Totalt antal behandlade (N = 128)
Ålder (år)
Median (min, max)	60,5 (33, 78)	60,5 (33, 78)
≥ 65 år, n (%)	48 (34,3)	45 (35,2)
≥ 75 år, n (%)	5 (3,6)	4 (3,1)
Kön, man, n (%)	82 (58,6)	76 (59,4)
Etnisk tillhörighet, n (%)
Asiat	3 (2,1)	3 (2,3)
Svart	8 (5,7)	6 (4,7)
Vit	113 (80,7)	103 (80,5)
ECOG funktionsstatus, n (%)
0	60 (42,9)	57 (44,5)
1	77 (55,0)	68 (53,1)
2a	3 (2,1)	3 (2,3)
Patienter med extramedullärt plasmacytom, n (%)	52 (37,1)	50 (39,1)
Tid sedan initial diagnos (år), median (min, max)	6 (1,0, 17,9)	6 (1,0, 17,9)
Tidigare stamcellstransplantation, n (%)	131 (93,6)	120 (93,8)
Cytogenetisk hög risk vid baslinjenb,c	46 (32,9)	45 (35,2)
Reviderat ISS-stadium vid baslinjen (härlett)d, n (%)
Stadium I	14 (10,0)	14 (10,9)
Stadium II	97 (69,3)	90 (70,3)
Stadium III	26 (18,6)	21 (16,4)
Okänd	3 (2,1)	3 (2,3)
Antal tidigare anti-myelombehandlingare, median (min, max)	6 (3, 17)	6 (3, 16)
Trippel refraktärf , n (%)	117 (83,6)	108 (84,4)
Kreatininclearance (ml/min), n (%)
< 30	3 (2,1)	1 (0,8)
30 till < 45	9 (6,4)	8 (6,3)
45 till < 60	13 (9,3)	10 (7,8)
60 till < 80	38 (27,1)	36 (28,1)
≥ 80	77 (55,0)	73 (57,0)

max = högsta; min = minsta

^a Dessa patienter hade ECOG < 2 vid screeningen, men vid baslinjen innan behandling med lymfocytreducerande kemoterapi påbörjades hade det försämrats till ECOG ≥ 2.

^b Cytogenetisk avvikelse vid baslinjen baserades på cytogenetik från centrallaboratoriet om tillgängligt. Om ett centrallaboratorium inte fanns tillgängligt eller var okänt användes cytogenetik fastställd före screening.

^c Hög risk definierades som deletion i kromosom 17p (del[17p]), translokation i kromosomerna 4 och 14 (t[4;14]) eller translokation i kromosomerna 14 och 16 (t[14;16]).

^d Reviderat ISS-stadium bestämdes med användning av ISS-stadium vid baslinjen, cytogenetisk avvikelse och laktatdehydrogenas i serum.

^e Induktion med eller utan hematopoetisk stamcellstransplantation och med eller utan underhållsbehandling ansågs vara en enkeldos behandling.

^f Trippelrefraktär definieras som refraktär mot ett immunmodulerande läkemedel, en proteasomhämmare och en anti-CD38-antikropp.

Mediantiden från leukaferes till produkttillgänglighet var 32 dagar (intervall: 24‑55 dagar) och mediantiden från leukaferes till infusion var 40 dagar (intervall: 33‑79 dagar). Den faktiska mediandosen när man tar hänsyn till alla doser som användes i den kliniska studien var 315,3 x 10⁶ CAR-positiva T‑celler (intervall 150,5‑518,4).

En oberoende granskningskommitté fastställde effekten utifrån total responsfrekvens (ORR), komplett responsfrekvens (CR) och varaktighet av respons (DOR). Andra effektmått var minimal resterande sjukdom (MRD) med användning av nästa generations sekvensering (NGS).

Effektresultat mellan doser som användes i den kliniska studien (150‑450 x 10⁶ CAR-positiva T‑celler) visas i tabell 8. Medianuppföljning var 19,9 månader för alla Abecma-behandlade patienter.

Tabell 8. Sammanfattning av effekt, baserat på KarMMa-studien

	Inkluderadea (N = 140)	Behandlad population Måldos av Abecma (CAR-positiva T-celler)
		150 x 106b (N = 4)	300 x 106(N = 70)	450 x 106 (N = 54)	Total 150 to 450 x 106 (N = 128)
Total responsfrekvens (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)	94 (67,1)	2 (50,0)	48 (68,6)	44 (81,5)	94 (73,4)
95 % KIc	59,4, 74,9	6,8, 93,2	56,4, 79,1	68,6, 90,7	65,8, 81,1
CR eller bättre, n (%)	42 (30,0)	1 (25,0)	20 (28,6)	21 (38,9)	42 (32,8)
95 % KIc	22,4, 37,6	0,6, 80,6	18,4, 40,6	25,9, 53,1	24,7, 40,9
VGPR eller bättre, n (%)	68 (48,6)	2 (50,0)	31 (44,3)	35 (64,8)	68 (53,1)
95 % KIc	40,3, 56,9	6,8, 93,2	32,4, 56,7	50,6, 77,3	44,5, 61,8
MRD-negativ statusd och ≥ CR
Baserat på behandlade patienter	–	4	70	54	128
n (%)	–	1 (25,0)	17 (24,3)	14 (25,9)	32 (25,0)
95 % KI	–	0,6, 80,6	14,8, 36,0	15,0, 39,7	17,8, 33,4
Tid till respons, n	94	2	48	44	94
Median (månader)	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Min, max	0,5, 8,8	1,0, 1,0	0,5, 8,8	0,9, 2,0	0,5, 8,8
Responsduration (PR eller bättre) e, n	94	2	48	44	94
Median (månader)	10,6	15,8	8,5	11,3	10,6
95 % KI	8,0, 11,4	2,8, 28,8	5,4, 11,0	10,3, 17,0	8,0, 11,4

CAR = chimär antigenreceptor; KI = konfidensintervall; CR = komplett respons; MRD = minimal restsjukdom; NE = kan ej uppskattas; PR = partiell respons; sCR = stringent komplett respons; VGPR = mycket bra partiell respons.

^a Alla patienter som genomgick leukaferes.

^b Dosen 150 x 10⁶ CAR‑positiva T‑celler ingår inte i det godkända dosintervallet.

^c För ”Total (Behandlad population” och ”Inkluderad population”): Wald KI; för enskilda måldosnivåer: Clopper-Pearson exakt KI.

^d Baserat på ett tröskelvärde på 10^-5, vid användning av en nästa generations sekvenseringsanalys. För 95 % KI vid procentandelen med MRD-negativitet används Clopper-Pearson exakt test vid beräkning av KI för såväl individuella dosnivåer som den totala behandlade populationen.

^e Median och 95 % KI baseras på Kaplan-Meiers metod.

Obs! Måldosen är 450 x 10⁶ CAR‑positiva T‑celler inom ett intervall på 150‑540 x 10⁶ CAR‑positiva T‑celler. Dosen 150 x 10⁶ CAR‑positiva T‑celler ingår inte i det godkända dosintervallet.

Kaplan-Meier-kurva för varaktighet av respons enligt bästa totala responsfrekvens, visas i figur 3.

Figur 3. Kaplan-Meier-kurva för varaktighet av respons, baserat på oberoende granskning av responskommitté enligt kriterierna i IMWG – enligt bästa totala responsfrekvens (Abecma-behandlad population) – KarMMa-studien)

KI = konfidensintervall; IMWG = International Myeloma Working Group; NE = kan ej uppskattas. I figur 3 ingår två patienter med dosen 150 x 10⁶  CAR‑positiva T‑celler, vilket inte är inom det godkända dosintervallet.

Särskilda populationer

Äldre

I de kliniska studierna med Abecma var 163 patienter (39,9 %) 65 år eller äldre och 17 (4,2 %) var 75 år eller äldre. Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i säkerhet eller effekt av Abecma observerades mellan dessa patienter och patienter som var yngre än 65 år.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Abecma för alla grupper av den pediatriska populationen vid behandlingen av mogna B‑cellsneoplasmer (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Efter infusion med Abecma förökar sig de CAR-positiva T‑cellerna och genomgår en snabb multi-logaritmisk expansion följt av en biexponentiell nedgång. Mediantiden för maximal expansion i perifert blod (T_max) inträffade 11 dygn efter infusionen.

Abecma kan kvarstå i perifert blod i upp till 1 år efter infusionen.

Abecmas transgennivåer var positivt förknippade med den objektiva turmörresponsen (partiell respons eller bättre). Hos patienter som fick Abecma i KarMMa-3-studien var medianvärdena av C_max hos patienter som svarade på behandlingen (N = 180) ca 5,4 gånger högre jämfört med motsvarande nivåer hos patienter som inte svarade på behandlingen (N = 40). Median‑AUC_{0–28 dagar} hos patienter som svarade på behandlingen (N = 180) var ca 5,5 gånger högre än hos patienter som inte svarade på behandlingen (N = 38). Hos patienter som fick Abecma i KarMMa-studien var medianvärdena för Cmax hos patienter som svarade på behandlingen (N = 93) ca 4,5-faldigt högre jämfört med motsvarande nivåer hos patienter som inte svarade på behandlingen (N = 34). Median‑AUC_{0–28 dagar} hos patienter som svarade på behandlingen (N = 93) var ca 5,5 gånger högre än hos patienter som inte svarade på behandlingen (N = 32).

Särskilda populationer

Nedsatt njur- och leverfunktion

Studier av nedsatt lever- och njurfunktion med Abecma har inte utförts.

Effekter av ålder, vikt, kön eller etnisk tillhörighet

Ålder (intervall: 30‑81 år) hade ingen påverkan på Abecmas expansionsparametrar.Farmakokinetiken för Abecma hos patienter yngre än 18 år har inte utvärderats.

Patienter med lägre kroppsvikt hade högre cellulär expansion. På grund av stor skillnad i farmakokinetisk cellulär expansion, anses den övergripande effekten av vikt på Abecmas expansionparametrar inte vara kliniskt relevant.

Kön hade ingen påverkan på Abecmas expansionsparametrar.

Ras och etnisk tillhörighet hade ingen signifikant påverkan på Abecmas expansionsparametrar.

Efersom Abecma består av modifierade, humana T‑celler finns inga representativa in vitro-metoder, ex vivo-modeller eller in vivo-modeller som på ett korrekt sätt kan belysa de toxikologiska egenskaperna för denna humana produkt. Därför har traditionella toxikologiska studier under läkemedelsutveckling inte utförts. Studier av gentoxicitet och karcinogenicitet har inte utförts.

In vitro-expansionsstudier från friska givare och patienter uppvisade inga tecken på transformering och/eller immortalisering, och inte på någon selektiv integrering i närheten av kristiska gener i Abecma-T‑celler.

Med tanke på produktens beskaffenhet, har icke-kliniska studier av fertilitet, reproduktion och utveckling inte utförts.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

2.1 Allmän beskrivning

Abecma (idekabtagen-vikleucel) är en genetiskt modifierad, autolog cellbaserad produkt som består av T‑celler transducerade ex-vivo med en replikationsinkompetent lentiviral vektor (LVV) som kodar för en chimär antigenreceptor (CAR) som känner igen B‑cellmognadsantigen (BCMA), som består av ett murint anti‑humant BMCA-variabelt fragment med enkel kedja (scFv) kopplat till en 4‑1BB co-stimulatorisk domän och en CD3‑zeta-signaldomän.

2.2 Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje patientspecifik infusionspåse av Abecma innehåller idekabtagen-vikleucel bestående av en tillverkningssatsberoende koncentration av autologa T‑celler som har modifierats genetiskt för att koda för en anti‑BCMA chimär antigenreceptor (CAR‑positiva viabla T‑celler). Läkemedlet är förpackat i en eller flera infusionspåsar som sammanlagt innehåller en celldispersion av 260‑500 x 10⁶ CAR‑positiva viabla T-celler suspenderade i en kryokonserverande lösning.

Varje infusionspåse innehåller 10‑30 ml, 30‑70 ml eller 55‑100 ml av infusionsvätska, dispersion.

Den cellulära sammansättningen och det slutliga cellantalet varierar mellan enskilda patientsatser. Förutom T-celler, kan naturliga mördarceller (NK-celler) förekomma. Den kvantitativa informationen om läkemedlet, inklusive antalet infusionspåsar som ska administreras, visas i frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC), placerat inuti locket till kryobehållaren som används för transport.

Hjälpämnen med känd effekt

Detta läkemedel innehåller 5 % dimetylsulfoxid (DMSO), upp till 752 mg natrium och upp till 274 mg kalium per dos.

Förteckning över hjälpämnen

CryoStor CS10 (innehåller dimetylsulfoxid)

Natriumklorid

Natriumglukonat

Natriumacetattrihydrat

Kaliumklorid

Magnesiumklorid

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Idekabtagen-vikleucel

Miljörisk: Användning av idekabtagen-vikleucel bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

1 år.

Varje påse måste administreras inom 1 timme från start av upptiningen. Efter upptining ska produkt som ska användas till infusionen förvaras vid rumstemperatur (20‑25 °C).

Särskilda förvaringsanvisningar

Abecma måste förvaras i gasfasen av flytande kväve (≤ ‑130 °C) och måste förbli fruset tills patienten är redo för behandling, för att tillse att det finns viabla celler som kan administreras till patienten. Upptinat läkemedel får inte frysas ned på nytt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Försiktighetsåtgärder före hantering eller administreraing av läkemedlet

Abecma ska transporteras inom kliniken i förslutna, okrossbara, läckagesäkra behållare.

Detta läkemedel innehåller humanceller från blod. Hälso- och sjukvårdspersonal som hanterar Abecma måste vidta lämpliga försiktighetsåtgärder (använda skyddshandskar och ögonskydd), för att undvika potentiell överföring av infektionssjukdomar.

Förberedelse före administrering

Före Abecma-infusion, måste man bekräfta att patientens identitet överensstämmer med patientidentifieringsnumren på Abecma-kassetten/kassetterna, infusionspåsen/påsarna och frisläppningscertifikatet för infusion (RfIC). Infusionspåsen får inte tas bort från kassetten om informationen på den patientspecifika etiketten inte överensstämmer med den avsedda patienten. Företaget måste kontaktas omedelbart om det finns några avvikelser mellan etiketterna och patientidentifieringsnumren.

Om fler än en infusionspåse har tagits emot för behandling ska varje infusionspåse tinas för sig. Tidpunkten för upptining av Abecma och infusion bör samordnas. Infusionens starttid ska bekräftas i förväg och justeras för upptining, så att Abecma är tillgängligt för infusion när patienten är redo.

Upptining

• Ta ut infusionspåsen med Abecma ur kassetten och inspektera infusionspåsen före upptining med avseende på behållarens integritet, såsom skador eller sprickor. Om infusionspåsen verkar vara skadad eller läcker ska lösningen inte infunderas och måste kasseras enligt lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung.

• Placera infusionspåsen inuti en annan steril påse enligt lokala riktlinjer.

• Tina Abecma vid ca 37 °C genom att använda en godkänd upptiningsenhet eller vattenbad tills det inte finns någon synlig is i infusionspåsen. Blanda försiktigt innehållet i påsen för att lösa upp klumpar av cellulärt material. Om synliga cellklumpar finns kvar ska du fortsätta att försiktigt blanda innehållet i påsen. Små klumpar av cellulärt material bör lösas upp med försiktig manuell blandning. Tvätta inte, centrifugera inte och/eller resuspendera inte Abecma i nya medier före infusionen.

Administrering

• Fyll slangen på infusionssetet med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska, före infusion.

• Infundera Abecma inom 1 timme från start av upptiningen, så snabbt som gravitationen tillåter.

• När hela innehållet i infusionspåsen har infunderats ska slangen sköljas med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvätska vid samma infusionshastighet, för att säkerställa att all produkt administrerats.

• Följ samma procedur för alla efterföljande infusionspåsar för den identifierade patienten.

Åtgärder som ska vidtas vid oavsiktlig exponering

Vid oavsiktlig exponering ska lokala riktlinjer för hantering av material av humant ursprung följas. Arbetsytor och material som kan ha varit i kontakt med Abecma måste saneras med ett lämpligt desinfektionsmedel.

Försiktighetsåtgärder som ska vidtas för kassering av läkemedlet

Oanvänt läkemedel och allt material som har varit i kontakt med Abecma (fast och flytande avfall) måste hanteras och kasseras som potentiellt infektiöst avfall i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av avfall av humant ursprung.

Infusionsvätska, dispersion.

En färglös dispersion.