Tofacitinib är indicerat för behandling av aktiv polyartikulär juvenil idiopatisk artrit (reumatoid faktorpositiv [RF+] eller reumatoid faktornegativ [RF−] polyartrit och utvidgad oligoartrit) samt juvenil psoriasisartrit (PsA) hos patienter från 2 års ålder som inte fått tillräckligt behandlingssvar vid tidigare behandling med sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARD).

Tofacitinib kan ges i kombination med metotrexat (MTX) eller som monoterapi vid intolerans mot MTX eller om fortsatt behandling med MTX är olämplig.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

• Aktiv tuberkulos (TB), allvarlig infektion såsom sepsis, eller opportunistiska infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

• Grav leverfunktionsnedsättning (se avsnitt Dosering).

• Graviditet och amning (se avsnitt Graviditet)

Behandlingen ska inledas och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av diagnostik och behandling av de sjukdomar för vilka tofacitinib är indicerat.

Dosering

Tofacitinib kan användas som monoterapi eller i kombination med metotrexat (MTX).

Rekommenderad dos till patienter från 2 års ålder är baserad på följande viktkategorier:

Tabell 1: Tofacitinibdos för patienter med polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och juvenil PsA från två års ålder

Patienter som väger ≥ 40 kg och som behandlas med tofacitinib 5 ml oral lösning två gånger dagligen kan gå över till tofacitinib 5 mg filmdragerade tabletter två gånger dagligen. Patienter som väger mindre än 40 kg kan inte byta från tofacitinib oral lösning.

Dosjustering

Ingen dosjustering är nödvändig vid kombinationsbehandling med MTX.

Behandlingsavbrott och utsättning

Tillgängliga data tyder på att klinisk förbättring observeras inom 18 veckor efter att behandling med tofacitinib har påbörjats. Fortsatt behandling ska noga utvärderas på nytt för en patient som inte visar klinisk förbättring inom denna tidsram.

Om patienten utvecklar en allvarlig infektion ska behandlingen med tofacitinib avbrytas till dess att infektionen är under kontroll.

Behandlingsavbrott kan behövas för hantering av dosrelaterade onormala laboratorievärden såsom lymfopeni, neutropeni och anemi. Som beskrivs i tabell 2, 3 och 4 nedan görs rekommendationerna för tillfälligt behandlingsavbrott eller permanent avbrytande av behandling beroende på svårighetsgraden av onormala laboratorievärden (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det rekommenderas att behandling inte påbörjas för pediatriska patienter med ett absolut lymfocyttal (ALC) som understiger 0,75x10⁹/l.

Tabell 2: Lågt absolut lymfocyttal

Behandling bör inte påbörjas till pediatriska patienter med ett absolut neutrofiltal (B-neutrofiler) som understiger 1,2x10⁹/l.

Tabell 3: Lågt absolut neutrofiltal

Behandling bör inte påbörjas till pediatriska patienter med ett hemoglobinvärde som understiger 100 g/l.

Tabell 4: Lågt hemoglobinvärde

Interaktioner

Den totala dagliga tofacitinib-dosen ska minskas till 5 mg filmdragerade tabletter en gång dagligen eller viktbaserad motsvarighet en gång dagligen till patienter som får 5 mg filmdragerade tabletter eller viktbaserad motsvarighet två gånger dagligen för patienter som får potenta hämmare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (t.ex. ketokonazol) och för patienter som samtidigt får ett eller flera läkemedel som leder till både måttlig hämning av CYP3A4 och potent hämning av CYP2C19 (t.ex. flukonazol) (se avsnitt Interaktioner).

Särskilda populationer

Äldre

Säkerhet och effekt för tofacitinib oral lösning har inte fastställts för äldre.

Nedsatt leverfunktion

Tabell 5: Dosjustering vid nedsatt leverfunktion

Nedsatt njurfunktion

Tabell 6: Dosjustering vid nedsatt njurfunktion

Pediatrisk population (barn under 2 års ålder)

Säkerhet och effekt för tofacitinib för barn under 2 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Tofacitinib oral lösning ska administreras med hjälp av den medföljande flaskadaptern som ska tryckas in i flaskhalsen och den orala doseringssprutan.

Tofacitinib ges peroralt, med eller utan mat.

Kombinerat med andra behandlingar

Tofacitinib har inte studerats och ska undvikas i kombination med läkemedel som TNF-antagonister, interleukin-1R-antagonister (IL-1R), IL-6R-antagonister, anti-CD20 monoklonala antikroppar, IL-17-antagonister, IL-12/IL-23-antagonister, anti-integriner, selektiva modulerare av co-stimulering och potenta immunsuppressiva medel t.ex. azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin och takrolimus på grund av eventuellt ökad immunsuppression och ökad risk för infektion.

Det fanns en högre förekomst av biverkningar för kombinationen av tofacitinib med metotrexat jämfört med tofacitinib som monoterapi i kliniska RA-studier.

Användning av tofacitinib i kombination med fosfodiesteras 4-hämmare har inte studerats i kliniska studier.

Venös tromboembolism (VTE)

Allvarliga VTE-händelser, däribland lungemboli (PE), varav vissa med dödlig utgång, och djup ventrombos (DVT) har observerats hos patienter som tar tofacitinib. I en randomiserad säkerhetsstudie på patienter med reumatoid artrit som var 50 år eller äldre och hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor som genomfördes efter godkännande för försäljning sågs en dosberoende ökad risk för VTE med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare (se avsnitt Biverkningar och Farmakodynamik).

I en explorativ post hoc-analys i denna studie observerades fall med efterföljande VTE hos patienter med riskfaktorer för VTE oftare hos tofacitinib-behandlade patienter som vid 12 månaders behandling hade en D-dimernivå ≥2 × ULN jämfört med patienterna med en D-dimernivå <2 × ULN. Detta fynd sågs inte hos patienter som behandlades med TNF-hämmare. Det låga antalet VTE-händelser och den begränsade tillgången till D-dimertest (som endast analyserats vid baslinjen, månad 12 och vid studiens slut) begränsar tolkningen av fyndet. Hos de patienter som inte fick någon VTE under studien var de genomsnittliga D-dimernivåerna signifikant lägre vid månad 12 än vid baslinjen i samtliga behandlingsarmar. D-dimernivåer på ≥2 × ULN vid månad 12 observerades dock hos cirka 30 % av patienterna utan efterföljande VTE-händelser, vilket tyder på en begränsad specificitet för D-dimertestet i denna studie.

För patienter med riskfaktorer för MACE eller malignitet (se även avsnitt  ”Allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE)” och ”Maligniteter”) ska tofacitinib endast användas om det inte finns några lämpliga behandlingsalternativ.

Hos patienter med andra riskfaktorer för VTE än riskfaktorer för MACE eller malignitet ska tofacitinib användas med försiktighet. Andra riskfaktorer för VTE än riskfaktorer för MACE eller malignitet innefattar tidigare VTE, patienter som genomgår en större operation, immobilisering, användning av kombinerade hormonella preventivmedel eller hormonbehandling samt ärftlig koagulationsstörning. Under behandling med tofacitinib ska patienterna utvärderas regelbundet i syfte att bedöma förändringar av risken för VTE.

Hos patienter med RA och kända riskfaktorer för VTE ska testning av D-dimernivåerna efter cirka 12 månaders behandling övervägas. Om D-dimervärdet är ≥2 × ULN ska det bekräftas att den kliniska nyttan överväger riskerna innan beslut om fortsatt behandling med tofacitinib fattas.

Patienter med tecken och symtom på VTE ska bedömas omedelbart och tofacitinib ska sättas ut hos patienter med misstänkt VTE, oavsett dos eller indikation.

Retinal ventrombos

Retinal ventrombos har rapporterats hos patienter som behandlas med tofacitinib (se avsnitt Biverkningar). Patienter ska uppmanas att omedelbart söka läkarvård om de får symtom som tyder på retinal ventrombos.

Allvarliga infektioner

Allvarliga och ibland dödliga infektioner orsakade av bakterier, mykobakterier, invasiva svampar, virus eller andra opportunistiska patogener har rapporterats hos patienter som får tofacitinib (se avsnitt Biverkningar). Risken för opportunistiska infektioner är högre i asiatiska områden (se avsnitt Biverkningar). Patienter som har reumatoid artrit och tar kortikosteroider kan vara predisponerade för infektion.

Behandling med tofacitinib ska inte påbörjas hos patienter med aktiva infektioner, vilket även gäller lokaliserade infektioner.

Risken och nyttan med behandlingen ska övervägas innan tofacitinib sätts in till patienter

• med recidiverande infektioner

• med en allvarlig eller opportunistisk infektion i anamnesen

• som har vistats eller rest omkring i områden med endemiska mykoser

• som har ett underliggande tillstånd som kan göra dem predisponerade för infektion

Patienterna ska övervakas noga avseende tecken och symtom på infektion som utvecklas under och efter behandling med tofacitinib. Om en patient får en allvarlig infektion, en opportunistisk infektion eller sepsis ska behandlingen avbrytas. En patient som får en ny infektion under behandling med tofacitinib ska genomgå omedelbara och fullständiga diagnostiska undersökningar lämpade för en patient med nedsatt immunförsvar, lämplig antimikrobiell behandling ska sättas in och patienten ska övervakas noga.

Eftersom infektionsincidensen generellt är högre hos äldre och hos diabetiker ska försiktighet iakttas vid behandling av äldre patienter och diabetespatienter (se avsnitt Biverkningar). För patienter som är 65 år eller äldre ska tofacitinib endast användas om det inte finns några lämpliga behandlingsalternativ (se avsnitt Farmakodynamik).

Infektionsrisken kan vara högre vid ökad grad av lymfopeni. Vid bedömning av en individs infektionsrisk ska lymfocyttalet beaktas. Kriterier för utsättning och övervakning vid lymfopeni behandlas i avsnitt Dosering.

Tuberkulos

Risken och nyttan med behandlingen ska övervägas innan tofacitinib sätts in till patienter:

• som har exponerats för TB

• som har vistats eller rest omkring i områden med endemisk TB.

Patienterna ska undersökas och testas avseende latent eller aktiv infektion innan administrering av tofacitinib och, enligt gällande riktlinjer, under administreringen.

Patienter med latent TB, som testar positivt, ska behandlas med rutinmässig

antibakteriell behandling mot mykobakterier innan tofacitinib administreras.

Behandling mot tuberkulos ska också övervägas innan tofacitinib administreras till patienter som testar negativt för TB men som tidigare haft en latent eller aktiv TB där man inte kan bekräfta att patienten fått adekvat behandling; eller de som testar negativt men med riskfaktorer för TB-infektion. Konsultation med läkare specialiserad på behandling av TB rekommenderas inför beslutet om huruvida behandling mot tuberkulos är lämplig för en enskild patient. Patienterna ska övervakas noga avseende tecken och symtom på TB, även patienter som testats negativt för latent TB innan behandlingen inleddes.

Virusreaktivering

Virusreaktivering och fall av herpes virus-reaktivering (t.ex. herpes zoster) har observerats hos patienter som får tofacitinib (se avsnitt Biverkningar).

Hos patienter som behandlas med tofacitinib tycks risken för herpes zoster vara högre hos:

• Japanska eller koreanska patienter

• Patienter med ett absolut lymfocyttal som understiger 1,0x10⁹/l (se avsnitt Dosering)

• Patienter med långvarig RA som tidigare fått två eller fler biologiska sjukdomsmodifierande antireumatika (DMARD)

Tofacitinibs betydelse för reaktivering av kronisk virushepatit är okänd. Patienter med positivt resultat vid screening för hepatit B eller C var exkluderade från kliniska studier. Screening för virushepatit ska utföras enligt kliniska riktlinjer innan tofacitinib sätts in.

Allvarliga kardiovaskulära händelser (inklusive hjärtinfarkt)

Allvarliga kardiovaskulära händelser (MACE) har observerats hos patienter som tar tofacitinib.

I en randomiserad säkerhetsstudie på patienter med RA som var 50 år eller äldre och hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor som genomfördes efter godkännande för försäljning, sågs en ökad incidens av hjärtinfarkter med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare (se avsnitten Biverkningar och Farmakodynamik). Till patienter som är 65 år eller äldre, patienter som är eller har varit rökare under lång tid och patienter med anamnes på aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom eller andra kardiovaskulära riskfaktorer bör man endast ge tofacitinib om det inte finns några lämpliga behandlingsalternativ tillgängliga (se avsnitt Farmakodynamik).

Maligniteter och lymfoproliferativ sjukdom

Tofacitinib kan påverka patientens försvar mot maligniteter.

I en randomiserad säkerhetsstudie på patienter med RA som var 50 år eller äldre och hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor som genomfördes efter godkännande för försäljning, sågs en ökad incidens av maligniteter, särskilt NMSC, lungcancer och lymfom, med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare (se avsnitten Biverkningar och Farmakodynamik).

NMSC, lungcancer och lymfom hos patienter som behandlas med tofacitinib har också observerats i andra kliniska studier och efter godkännande för försäljning.

Andra maligniteter hos patienter som behandlas med tofacitinib observerades i kliniska studier och efter godkännande för försäljning, bland annat bröstcancer, melanom, prostatacancer och pankreascancer.

Till patienter som är 65 år eller äldre, patienter som är eller har varit rökare under lång tid och patienter med andra riskfaktorer för malignitet (t.ex. nuvarande malignitet eller tidigare malignitet, undantaget hudcancer av icke-melanomtyp som behandlats med lyckat resultat) bör man endast ge tofacitinib om det inte finns några lämpliga behandlingsalternativ tillgängliga (se avsnitt Farmakodynamik).

Regelbunden undersökning av huden rekommenderas för samtliga patienter, särskilt dem som löper ökad risk för hudcancer (se tabell 7 i avsnitt Biverkningar).

Interstitiell lungsjukdom

Försiktighet rekommenderas också för patienter med kronisk lungsjukdom i anamnesen, eftersom de kan vara mer mottagliga för infektioner. Interstitiell lungsjukdom (varav vissa fall med dödlig utgång) har rapporterats hos patienter som behandlats med tofacitinib i kliniska studier vid RA och efter godkännandet för försäljning, men betydelsen av Januskinas- (JAK-) hämning är inte känd i dessa fall. Asiatiska RA-patienter är kända för att löpa större risk för interstitiell lungsjukdom, varför försiktighet ska iakttas vid behandling av dessa patienter.

Gastrointestinal perforation

Gastrointestinal perforation har rapporterats i kliniska studier men betydelsen av JAK-hämning är inte känd i dessa fall. Tofacitinib ska användas med försiktighet till patienter som kan ha ökad risk för gastrointestinal perforation (t.ex. patienter som tidigare haft divertikulit, patienter som samtidigt tar kortikosteroider och/eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)). Patienter som uppvisar nytillkomna tecken och symtom från buken ska omgående utredas för att möjliggöra tidig upptäckt av gastrointestinal perforation.

Frakturer

Frakturer har observerats hos patienter som behandlas med tofacitinib.

Tofacitinib ska användas med försiktighet hos patienter med kända riskfaktorer för frakturer, som exempelvis äldre, kvinnor och patienter som använder kortikosteroider, oavsett indikation och dosering.

Leverenzymer

Behandling med tofacitinib hade samband med en ökad incidens av förhöjda leverenzymer hos vissa patienter (se avsnitt Biverkningar om leverenzymprover). Försiktighet ska iakttas när man överväger att sätta in tofacitinib till patienter med förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) eller aspartataminotransferas (ASAT), särskilt vid insättning i kombination med potentiellt hepatotoxiska läkemedel såsom MTX. Efter insättning rekommenderas rutinmässig monitorering med leverprover och omedelbar utredning av orsakerna till eventuella förhöjda leverenzymer för att identifiera vad som skulle kunna vara en läkemedelsinducerad leverskada. Om läkemedelsinducerad leverskada misstänks ska administreringen av tofacitinib avbrytas tills diagnosen har kunnat uteslutas.

Överkänslighet

Efter godkännandet för försäljning har fall av överkänslighet i samband med administrering av tofacitinib rapporterats. Allergiska reaktioner innefattade angioödem och urtikaria; allvarliga reaktioner har inträffat. Vid en allvarlig allergisk eller anafylaktisk reaktion ska tofacitinib genast sättas ut.

Laboratorieparametrar

Lymfocyter

Behandling med tofacitinib visade samband med ökad incidens av lymfopeni vid jämförelse med placebo. Lymfocyttal understigande 0,75x10⁹/l var kopplat till ökad incidens av allvarliga infektioner. Behandling med tofacitinib bör inte sättas in eller fortsätta hos patienter med bekräftat lymfocyttal understigande 0,75x10⁹/l. Lymfocyttalet ska kontrolleras vid baslinjen och därefter var tredje månad. Rekommenderade dosjusteringar baserade på lymfocyttal finns i avsnitt Dosering.

Neutrofiler

Behandling med tofacitinib visade samband med ökad incidens av neutropeni (mindre än 2,0x10⁹/l) vid jämförelse med placebo. Behandling med tofacitinib bör inte sättas in till vuxna patienter vars neutrofiltal understiger 1,0x10⁹/l och inte heller till pediatriska patienter vars neutrofiltal understiger 1,2x10⁹/l. Neutrofiltalet ska kontrolleras vid baslinjen, efter 4 till 8 veckors behandling och därefter var tredje månad. Rekommenderade dosjusteringar baserade på neutrofiltal finns i avsnitt Dosering.

Hemoglobin

Behandling med tofacitinib har satts i samband med lägre hemoglobinnivåer. Tofacitinib bör inte sättas in till vuxna patienter vars hemoglobinvärde understiger 90 g/l och inte heller till pediatriska patienter vars hemoglobinvärde understiger 100 g/l. Hemoglobinvärdet ska kontrolleras inför insättning, efter 4 till 8 veckors behandling och därefter var tredje månad. Rekommenderade dosjusteringar baserade på hemoglobinvärdet finns i avsnitt Dosering.

Kontroll av lipider

Behandling med tofacitinib visade samband med förhöjda lipidvärden t.ex. totalt kolesterol, LDL-kolesterol och HDL-kolesterol. Maximala effekter observerades i allmänhet inom 6 veckor. Lipidvärdena ska kontrolleras 8 veckor efter insättning av tofacitinib. Patienterna ska behandlas i enlighet med kliniska riktlinjer för behandling av hyperlipidemi. Förhöjt totalt kolesterol och LDL-kolesterol i samband med tofacitinib-behandling kan med statinbehandling återgå till utgångsvärdena.

Hypoglykemi hos patienter som behandlas för diabetes

Det har förekommit rapporter om hypoglykemi efter initiering av tofacitinib hos patienter som får diabetesläkemedel. Om hypoglykemi uppkommer kan det bli nödvändigt att justera dosen diabetesläkemedel.

Vaccinationer

Innan tofacitinib sätts in, rekommenderas att alla patienter, särskilt pJIA- och jPsA-patienter, uppdateras med alla vaccinationer i enlighet med gällande riktlinjer för allmän vaccination. Levande vacciner rekommenderas inte till patienter som samtidigt behandlas med tofacitinib. Vid beslutet att använda levande vacciner innan tofacitinib-behandling ska hänsyn tas till redan befintlig immunsuppression hos en viss patient.

Profylaktisk zoster-vaccination ska övervägas i enlighet med vaccinationsriktlinjer. Särskild uppmärksamhet ska ägnas patienter med långvarig RA som tidigare fått två eller flera biologiska DMARD. Om levande vaccin mot herpes zoster administreras ska det endast ges till patienter med känd anamnes på vattkoppor eller patienter som är seropositiva för varicella zoster-virus (VZV). Om anamnes på vattkoppor anses tveksam eller otillförlitlig rekommenderas att patienten testas för antikroppar mot VZV.

Vaccination med levande vacciner ska ske minst 2 veckor, men företrädesvis 4 veckor innan tofacitinib-behandling eller i enlighet med gällande vaccinationsriktlinjer för immunmodulerande läkemedel. Det finns inga uppgifter om sekundär överföring av infektion genom levande vacciner till patienter som får tofacitinib.

Innehåll av hjälpämnen

Propylenglykol

Detta läkemedel innehåller 2,39 mg propylenglykol per ml.

Nedan följer exempel på exponering av propylenglykol baserat på dagliga doser (se avsnitt Dosering):

• En dos på 3,2 mg XELJANZ 1 mg/ml oral lösning två gånger dagligen administrerad till ett barn som väger 10 kg till < 20 kg skulle medföra en exponering av propylenglykol på 1,53 mg/kg/dag.

• En dos på 4 mg XELJANZ 1 mg/ml oral lösning två gånger dagligen administrerad till ett barn som väger 20 kg till < 40 kg skulle medföra en exponering av propylenglykol på 0,96 mg/kg/dag.

• En dos på 5 mg XELJANZ 1 mg/ml oral lösning två gånger dagligen administrerad till ett barn som väger ≥ 40 kg skulle medföra en exponering av propylenglykol på 0,60 mg/kg/dag.

Natriumbensoat

Detta läkemedel innehåller 0,9 mg natriumbensoat per ml.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Möjlig inverkan av andra läkemedel på tofacitinibs farmakokinetik (PK)

Eftersom tofacitinib metaboliseras av CYP3A4 är interaktion med läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A4 sannolik. Exponeringen för tofacitinib ökar om det ges samtidigt med potenta CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol)eller när administrering av ett eller flera samtidiga läkemedel leder till såväl en måttlig hämning av CYP3A4 som en stark hämning av CYP2C19 (t.ex. flukonazol) (se avsnitt Dosering).

Exponeringen för tofacitinib minskar om det ges samtidigt med potenta CYP-inducerare (t.ex. rifampicin). Hämmare av enbart CYP2C19 eller P-glykoprotein förändrar sannolikt inte farmakokinetiken för tofacitinib.

Administrering samtidigt med ketokonazol (stark CYP3A4-hämmare), flukonazol (måttlig CYP3A4- och potent CYP2C19-hämmare), takrolimus (svag CYP3A4-hämmare) och ciklosporin (måttlig CYP3A4-hämmare) ökade AUC för tofacitinib, medan rifampicin (potent CYP-inducerare) minskade AUC för tofacitinib. Samtidig administrering av tofacitinib och potenta CYP-inducerare (t.ex. rifampicin) kan leda till utebliven eller lägre klinisk respons (se figur 1). Samtidig administrering av potenta inducerare av CYP3A4 och tofacitinib rekommenderas inte. Samtidig administrering av ketokonazol och flukonazol ökade C_max för tofacitinib, medan takrolimus, ciklosporin och rifampicin minskade C_max. för tofacitinib. Samtidig administrering av metotrexat 15–25 mg en gång per vecka hade ingen effekt på farmakokinetiken för tofacitinib hos RA-patienter (se figur 1).

Figur 1. Andra läkemedels inverkan på tofacitinibs farmakokinetik

Obs! Referensgruppen fick enbart tofacitinib.

^a Tofacitinib-dosen ska minskas till 5 mg filmdragerad tablett en gång dagligen eller viktbaserad motsvarighet som oral lösning till patienter som får 5 mg eller viktbaserad motsvarighet två gånger dagligen (se avsnitt Dosering).

Möjlig inverkan av tofacitinib på andra läkemedels farmakokinetik

Samtidig administrering av tofacitinib påverkade inte farmakokinetiken för orala preventivmedel, levonorgestrel eller etinylestradiol hos friska kvinnliga försökspersoner.

Hos RA-patienter sänkte samtidig administrering av tofacitinib och metotrexat 15–25 mg en gång per vecka AUC och C_max för metotrexat med 10 % respektive 13 %.

Den minskade exponeringen för metotrexat motiverar inte någon dosändring av metotrexat för enskilda patienter.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts för vuxna.

Graviditet

Det saknas adekvata och välkontrollerade studier av användning av tofacitinib till gravida kvinnor. Tofacitinib har visat sig vara teratogent hos råtta och kanin och påverka förlossning och peri-/postnatal utveckling (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd är användning av tofacitinib under graviditet kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Fertila kvinnor/preventivmedel till kvinnor

Fertila kvinnor ska rådas att använda effektiva preventivmedel under behandlingen med tofacitinib och i minst 4 veckor efter den sista dosen.

Det är okänt om tofacitinib utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Tofacitinib utsöndras i mjölken hos lakterande råttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Som en försiktighetsåtgärd är användning av tofacitinib under amning kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Inga formella studier av den potentiella effekten på människans fertilitet har utförts.

Tofacitinib försämrade fertiliteten hos honråttor men inte hos hanråttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Tofacitinib har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Reumatoid artrit

De vanligaste allvarliga biverkningarna var svåra infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet). I populationen för bedömning av långtidssäkerhet vid alla exponeringar var de vanligaste allvarliga infektionerna som rapporterades med tofacitinib pneumoni (1,7 %), herpes zoster (0,6 %), urinvägsinfektion (0,4 %), cellulit (0,4 %), divertikulit (0,3 %) och blindtarmsinflammation (0,2 %). Bland opportunistiska infektioner rapporterades tuberkulos och andra mykobakteriella infektioner, cryptococcus, histoplasmos, esofageal kandidos, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirusinfektion, BK-virusinfektioner och listerios med tofacitinib. Vissa patienter fick spridd snarare än lokaliserad sjukdom. Andra allvarliga infektioner som inte rapporterats i kliniska studier kan också förekomma (t.ex. koccidioidomykos).

De oftast rapporterade biverkningarna under de första 3 månaderna av de dubbelblinda, placebokontrollerade eller metotrexatkontrollerade kliniska studierna var huvudvärk (3,9 %), övre luftvägsinfektion (3,8 %), viral övre luftvägsinfektion (3,3 %), diarré (2,9 %), illamående (2,7 %) och hypertoni (2,2 %).

Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar under de första 3 månaderna av de dubbelblinda, placebo- eller metotrexat-kontrollerade studierna var 3,8 % för patienter som tog tofacitinib. De infektioner som oftast ledde till behandlingsavbrott under de första 3 månaderna i kontrollerade kliniska studierna var herpes zoster (0,19 %) och pneumoni (0,15 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningarna i tabellen nedan har rapporterats i kliniska studier av patienter med RA, PsA och UC och redovisas per organsystem och frekvenskategori, den senare definierad som: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), eller ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom respektive frekvensgrupp redovisas biverkningarna efter minskande allvarlighetsgrad.

Tabell 7: Biverkningar

* Spontan rapporteringsdata

** Venös tromboembolism innefattar lungemboli, DVT och retinal ventrombos

Beskrivning av valda biverkningar

Venös tromboembolism

Reumatoid artrit

I en stor (N = 4 362), randomiserad säkerhetsstudie som genomfördes efter godkännandet för försäljning på patienter med reumatoid artrit som var 50 år eller äldre och som hade minst en ytterligare kardiovaskulär (CV) riskfaktor, observerades en ökad och dosberoende incidens av VTE hos patienter som behandlades med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare (se avsnitt Farmakodynamik). Majoriteten av dessa händelser var allvarliga och några ledde till döden. Incidensen (95 % KI) av lungemboli med tofacitinib 5 mg två gånger dagligen, tofacitinib 10 mg två gånger dagligen och TNF-hämmare var 0,17 (0,08–0,33), 0,50 (0,32–0,74) respektive 0,06 (0,01–0,17) patienter med händelser per 100 patientår. Jämfört med TNF-hämmare var riskkvoten (HR) för lungemboli 2,93 (0,79; 10,83) och 8,26 (2,49; 27,43) för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen respektive tofacitinib 10 mg två gånger dagligen (se avsnitt Farmakodynamik). Hos patienter som behandlades med tofacitinib där lungemboli observerades hade majoriteten (97 %) riskfaktorer för VTE.

Infektioner totalt

Reumatoid artrit

I kontrollerade kliniska fas 3-studier var infektionsfrekvensen under månad 0–3 hos patienter som fick tofacitinib som monoterapi i doserna 5 mg två gånger dagligen (totalt 616 patienter) och 10 mg två gånger dagligen (totalt 642 patienter) 16,2 % (100 patienter) respektive 17,9 % (115 patienter), jämfört med 18,9 % (23 patienter) i placebogruppen (totalt 122 patienter). I kontrollerade kliniska fas 3-studier där patienterna bakgrundsbehandlades med DMARD var infektionsfrekvensen under månad 0–3 hos patienter som fick tofacitinib i doserna 5 mg två gånger dagligen (totalt 973 patienter) och 10 mg två gånger dagligen (totalt 969 patienter) plus DMARD, 21,3 % (207 patienter) respektive 21,8 % (211 patienter), jämfört med 18,4 % (103 patienter) i placebo plus DMARD-gruppen (totalt 559 patienter).

De infektioner som oftast rapporterades var övre luftvägsinfektioner och nasofaryngit (3,7 % respektive 3,2 %).

Den totala infektionsincidensen med tofacitinib i populationen för bedömning av långtidssäkerhet vid alla exponeringar (totalt 4 867 patienter) var 46,1 patienter med händelser per 100 patientår (43,8 respektive 47,2 patienter med händelser för 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen). Hos patienterna som fick monoterapi (totalt 1 750) var frekvensen 48,9 respektive 41,9 patienter med händelser per 100 patientår för 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen. Hos patienter (totalt 3 117) som bakgrundsbehandlades med DMARD var frekvensen 41,0 respektive 50,3 patienter med händelser per 100 patientår för 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen.

Allvarliga infektioner

Reumatoid artrit

I de kontrollerade kliniska studierna på 6 respektive 24 månader var frekvensen allvarliga infektioner i gruppen som fick tofacitinib som monoterapi i dosen 5 mg två gånger dagligen 1,7 patienter med händelser per 100 patientår. I gruppen som fick tofacitinib 10 mg två gånger dagligen som monoterapi var frekvensen 1,6 patienter med händelser per 100 patientår, medan den i placebogruppen var 0 händelser per 100 patientår och i metotrexat-gruppen 1,9 patienter per 100 patientår

I studier med 6, 12 och 24 månaders varaktighet var frekvensen allvarliga infektioner i grupperna som fick 5 mg tofacitinib två gånger dagligen plus DMARD och 10 mg tofacitinib två gånger dagligen plus DMARD 3,6 respektive 3,4 patienter med händelser per 100 patientår, jämfört med 1,7 patienter med händelser per 100 patientår i gruppen som fick placebo plus DMARD.

I populationen för bedömning av långtidssäkerheten vid alla exponeringar var den totala frekvensen allvarliga infektioner 2,4 respektive 3,0 patienter med händelser per 100 patientår för 5 mg respektive 10 mg tofacitinib två gånger dagligen. De vanligaste allvarliga infektionerna var pneumoni, herpes zoster, urinvägsinfektion, cellulit, gastroenterit och divertikulit. Fall av opportunistiska infektioner har rapporterats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I en stor (N = 4 362) randomiserad säkerhetsstudie som genomfördes efter godkännandet för försäljning på patienter med RA som var 50 år eller äldre med minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en dosberoende ökning av allvarliga infektioner med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Incidensen (95 % KI) för allvarliga infektioner för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen, tofacitinib 10 mg två gånger dagligen och TNF-hämmare var 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) respektive 2,44 (2,02; 2,92) patienter med händelser per 100 patientår. Jämfört med TNF-hämmare var riskkvoten (HR) för allvarliga infektioner 1,17 (0,92; 1,50) och 1,48 (1,17; 1,87) för tofacitinib 10 mg två gånger dagligen respektive tofacitinib 5 mg två gånger dagligen.

Virusreaktivering

Patienter som behandlas med tofacitinib och som är av japanskt eller koreanskt ursprung, liksom patienter med långvarig RA som tidigare fått två eller flera biologiska DMARD samt patienter med lymfocyttal mindre än 1,0x10⁹/l, eller behandlas med 10 mg två gånger dagligen, kan ha en ökad risk för herpes zoster (se avsnitt Varningar och försiktighet).

I en stor (N = 4 362) randomiserad säkerhetsstudie, som genomfördes efter godkännandet för försäljning på patienter med RA som var 50 år eller äldre och hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor, observerades en ökning av herpes zoster-händelser hos patienter som behandlades med tofacitinib jämfört med dem som behandlades med TNF-hämmare. Incidensen (95 % KI) för herpes zoster för tofacitinib 5 mg två gånger om dagen, tofacitinib 10 mg två gånger om dagen och TNF-hämmare var 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) respektive 1,18 (0,90; 1,52) patienter med händelser per 100 patientår.

Laboratorietester

Lymfocyter

I de kontrollerade kliniska RA-studierna förekom bekräftad sänkning av lymfocyttal till under 0,5x10⁹/l hos 0,3 % av patienterna och för lymfocyttal mellan 0,5x10⁹ och 0,75x10⁹/l hos 1,9 % av patienterna sammantaget för doserna 5 mg två gånger dagligen och 10 mg två gånger dagligen.

I RA-populationen för bedömning av långtidssäkerheten förekom bekräftad sänkning av lymfocyttalet till under 0,5x10⁹/l hos 1,3 % av patienterna och för lymfocyttal mellan 0,5x10⁹ och 0,75x10⁹/l hos 8,4 % av patienterna sammantaget för doserna 5 mg två gånger dagligen och 10 mg två gånger dagligen.

Bekräftade lymfocyttal understigande 0,75x10⁹/l hade samband med ökad incidens av allvarliga infektioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Neutrofiler

I de kontrollerade kliniska RA-studierna förekom bekräftad sänkning av neutrofiltal till under 1,0x10⁹/l hos 0,08 % av patienterna sammantaget för doserna 5 mg två gånger dagligen och 10 mg två gånger dagligen. Inga bekräftade sänkningar av neutrofiltal till under 0,5x10⁹/l observerades i någon behandlingsgrupp. Det fanns inget klart samband mellan neutropeni och allvarliga infektioner.

I RA-populationen för bedömning av långtidssäkerheten var mönstret och incidensen av bekräftade sänkningar av ANC i överensstämmelse med iakttagelserna i kontrollerade kliniska studier (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Leverenzymtester

Bekräftade ökningar av leverenzymvärden som översteg tre gånger den övre normalgränsen (3 x ULN) var mindre vanliga hos RA-patienter. Hos de patienter som fick förhöjda leverenzymvärden resulterade ändring av behandlingsregimen, t.ex. minskad dos av samtidigt använd DMARD, avbrott i tofacitinib-behandlingen eller minskad tofacitinib-dos, i en sänkning eller normalisering av leverenzymvärdena.

I den kontrollerade delen av fas 3-studien av monoterapi vid RA (0–3 månader), (studie I, se avsnitt Farmakodynamik), sågs förhöjda ALAT-värden som översteg 3 x ULN hos 1,65 %, 0,41 % och 0 % av patienterna som fick placebo respektive tofacitinib 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I denna studie observerades ASAT-höjningar som översteg 3 x ULN hos 1,65 %, 0,41 % respektive 0 % hos patienterna som fick placebo respektive tofacitinib 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen.

I RA-monoterapistudien i fas 3 (0–24 månader) (studie VI, se avsnitt Farmakodynamik), observerades ALAT-höjningar som översteg 3 x ULN hos 7,1 %, 3,0 % respektive 3,0 % hos patienterna som fick metotrexat respektive tofacitinib 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I denna studie observerades ASAT-höjningar som översteg 3 x ULN hos 3,3 %, 1,6 % respektive 1,5 % hos patienterna som fick metotrexat respektive tofacitinib 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen.

I den kontrollerade delen av fas 3-studien med DMARD som bakgrundsbehandling vid RA (0–3 månader), (studie II–V, se avsnitt Farmakodynamik), sågs förhöjda ALAT-värden som översteg 3 x ULN hos 0,9 %, 1,24 % och 1,14 % av patienterna som fick placebo respektive tofacitinib 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. I dessa studier observerades ASAT-höjningar som översteg 3 x ULN hos 0,72 %, 0,5 % respektive 0,31 % hos patienterna som fick placebo respektive tofacitinib 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen.

I förlängningsstudier, som monoterapi vid RA, sågs förhöjda ALAT-värden som översteg 3 x ULN hos 1,1 % och 1,4 % av patienterna som fick tofacitinib 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen. ASAT-höjningar som översteg 3 x ULN observerades hos <1,0 % för både tofacitinib 5 mg och 10 mg två gånger dagligen.

I förlängningsstudier, med DMARD som bakgrundsbehandling vid RA, observerades förhöjda ALAT-värden som översteg 3 x ULN hos 1,8 % och 1,6 % av patienterna som fick tofacitinib 5 mg respektive 10 mg två gånger dagligen. ASAT-höjningar som översteg 3 x ULN observerades hos <1,0 % för både tofacitinib 5 mg och 10 mg två gånger dagligen.

I en stor (N = 4 362) randomiserad säkerhetsstudie, som genomfördes efter godkännandet för försäljning på patienter med RA som var 50 år eller äldre och hade minst ytterligare en kardiovaskulär riskfaktor, observerades ALAT-ökningar större än eller lika med 3 x ULN hos 6,01 %, 6,54 % och 3,77 % av de patienter som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen, tofacitinib 10 mg två gånger dagligen respektive TNF-hämmare. ASAT-ökningar större än eller lika med 3 x ULN observerades hos 3,21 %, 4,57 % och 2,38 % av de patienter som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen, tofacitinib 10 mg två gånger dagligen respektive TNF-hämmare.

Lipider

Förhöjda lipidvärden (totalt kolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider) analyserades först en månad efter initiering av XELJANZ i de kontrollerade dubbelblinda kliniska studierna vid RA. Vid denna tidpunkt kunde ökningar observeras som därefter höll sig stabila.

Förändring av lipidvärdena från baslinjen och fram till studiens slut (6–24 månader) i de kontrollerade kliniska studierna vid RA sammanfattas nedan:

• Genomsnittligt LDL-kolesterol hade vid månad 12 ökat med 15 % i gruppen som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och med 20 % i gruppen som fick tofacitinib10 mg två gånger dagligen, och vid månad 24 med 16 % i gruppen som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och med 19 % i gruppen som fick tofacitinib10 mg två gånger dagligen.

• Genomsnittligt HDL-kolesterol hade vid månad 12 ökat med 17 % i gruppen som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och med 18 % i gruppen som fick tofacitinib 10 mg två gånger dagligen, och vid månad 24 med 19 % i gruppen som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen och med 20 % i gruppen som fick tofacitinib 10 mg två gånger dagligen.

När tofacitinib satts ut återgick lipidvärdena till baslinjevärdena.

Genomsnittlig LDL-kolesterol/HDL-kolesterolkvot och apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1-kvot var i stort oförändrade hos de patienter som fick tofacitinib.

I en kontrollerad klinisk RA-studie återgick de förhöjda LDL-kolesterolvärdena och ApoB efter statinbehandling till de nivåer som gällde före behandlingen.

I RA-populationen för bedömning av långtidssäkerheten var de förhöjda lipidparametrarna i samstämmighet med observationer i kontrollerade kliniska studier.

Nedan sammanfattas förändringarna avseende lipidparametrar från baslinjen till 24 månader i en stor (N = 4 362) randomiserad säkerhetsstudie, som genomfördes efter godkännandet för försäljning på patienter med RA som var 50 år eller äldre och hade minst ytterligare en kardiovaskulär riskfaktor:

• Genomsnittligt LDL-kolesterol ökade med 13,80 %, 17,04 % och 5,50 % vid månad 12 hos patienterna som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen, tofacitinib 10 mg två gånger dagligen respektive TNF-hämmare. Månad 24 var ökningen 12,71 %, 18,14 % respektive 3,64 %.

• Genomsnittligt HDL-kolesterol ökade med 11,71 %, 13,63 % och 2,82 % vid månad 12 hos de patienter som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen, tofacitinib 10 mg två gånger dagligen respektive TNF-hämmare. Månad 24 var ökningen 11,58 %, 13,54 % respektive 1,42 %.

Hjärtinfarkt

Reumatoid artrit

I en stor (N=4 362) randomiserad säkerhetsstudie på patienter med RA som var 50 år eller äldre och hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor som genomfördes efter godkännande för försäljning, var incidensen (95 % KI) för hjärtinfarkt utan dödlig utgång för tofacitinib 5 mg två gånger om dagen, tofacitinib 10 mg två gånger om dagen och TNF-hämmare 0,37 (0,22; 0,57), 0,33 (0,19; 0,53) respektive 0,16 (0,07; 0,31) patienter med händelser per 100 patientår. Få dödliga hjärtinfarkter rapporterades med liknande frekvens hos patienter som behandlades med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Studien krävde att minst 1 500 patienter skulle följas under 3 år.

Maligniteter exklusive NMSC

Reumatoid artrit

I en stor (N=4 362) randomiserad säkerhetsstudie på patienter med RA som var 50 år eller äldre och hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor som genomfördes efter godkännande för försäljning, var incidensen (95 % KI) för lungcancer för tofacitinib 5 mg två gånger om dagen, tofacitinib 10 mg två gånger om dagen och TNF-hämmare 0,23 (0,12; 0,40), 0,32 (0,18; 0,51) respektive 0,13 (0,05; 0,26) patienter med händelser per 100 patientår (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakodynamik). Studien krävde att minst 1 500 patienter skulle följas under 3 år.

Incidensen (95 % KI) för lymfom för tofacitinib 5 mg två gånger om dagen, tofacitinib 10 mg två gånger om dagen och TNF-hämmare var 0,07 (0,02; 0,18), 0,11 (0,04; 0,24) respektive 0,02 (0,00; 0,10) patienter med händelser per 100 patientår (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Pediatrisk population

Polyartikulär juvenil idiopatisk artrit och juvenil PsA

Biverkningarna hos JIA-patienter i det kliniska utvecklingsprogrammet överensstämde i typ och frekvens med de som sågs hos vuxna RA-patienter, med undantag för vissa infektioner (influensa, faryngit, sinuit, virusinfektion) och gastrointestinala eller allmänna symtom (buksmärta, illamående, kräkningar, pyrexi, huvudvärk, hosta), vilka var vanligare i den pediatriska JIA-populationen. MTX var det vanligaste samtidigt använda csDMARD (av de 157 patienter som stod på csDMARD vid dag 1 tog 156 MTX). Data om tofacitinibs säkerhetsprofil vid samtidig användning av andra csDMARD är otillräckliga.

Infektioner

I den dubbelblinda delen av den pivotala fas 3-prövningen (studie JIA-I) var infektion den vanligast rapporterade biverkningen (44,3 %). Infektionerna var i allmänhet av lindrig till måttlig svårighetsgrad.

I den sammanslagna säkerhetspopulationen hade 7 patienter allvarliga infektioner under behandling med tofacitinib inom rapporteringsperioden (upp till 28 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet), vilket motsvarar en incidens på 1,92 patienter med händelser per 100 patientår: pneumoni, epiduralt empyem (med sinuit och subperiosteal abscess), pilonidalcysta, blindtarmsinflammation, pyelonefrit orsakad av escherichia, abscess i arm eller ben samt urinvägsinfektion.

I den sammanslagna säkerhetspopulationen hade 3 patienter icke-allvarliga herpes zoster-händelser inom rapporteringsintervallet, vilket motsvarar en incidens på 0,82 patienter med händelser per 100 patientår. En (1) ytterligare patient hade en händelse med allvarlig herpes zoster utanför rapporteringsintervallet.

Hepatiska händelser

Patienter i den pivotala JIA-studien var tvungna att ha ASAT och ALAT-värden 1,5 gånger under den övre normalgränsen (ULN) för att kunna delta i studien. I den sammanslagna säkerhetspopulationen fanns 2 patienter med förhöjda ALAT-värden ≥ 3 gånger ULN vid 2 besök i följd. Ingen av händelserna uppfyllde kriterier enligt Hys lag. Båda patienter stod på bakgrundsbehandling med MTX och i samtliga fall upphörde händelsen efter utsättning av MTX och permanent utsättning av tofacitinib.

Laboratorietester

Förändringar i laboratorietester hos JIA-patienter i det kliniska utvecklingsprogrammet överensstämde med de som sågs hos vuxna RA-patienter. Patienter i den pivotala JIA-studien var tvungna att ha ett trombocyttal ≥ 100x10⁹/l för att kunna delta i studien. Följaktligen finns det inte någon information tillgänglig för JIA-patienter med ett trombocyttal < 100x10⁹/l före behandlingsstart med tofacitinib.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid en överdosering rekommenderas övervakning av patienten avseende tecken och symtom på biverkningar. Det finns ingen specifik antidot mot överdosering med tofacitinib. Behandlingen ska vara symtomatisk och stödjande.

Farmakokinetiska data upp till och med en engångsdos om 100 mg till friska frivilliga visar att över 95 % av den administrerade dosen kan förväntas vara eliminerad inom 24 timmar.

Verkningsmekanism

Tofacitinib är en potent, selektiv hämmare av januskinas (JAK) familjen. I enzymanalyser hämmar tofacitinib JAK1, JAK2, JAK3 och i mindre utsträckning TyK2. Däremot hämmar tofacitinib i liten grad andra kinaser i människans genom. I humana celler hämmar tofacitinib främst signaleringen från heterodimera cytokinreceptorer som associerar med JAK3 och/eller JAK1, med funktionell selektivitet framför cytokinreceptorer som signalerar via par av JAK2. Hämningen av JAK1 och JAK3 av tofacitinib försvagar signalerna från interleukiner (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) och typ I- och II-interferon, vilket leder till modulering av det immunologiska och inflammatoriska svaret.

Farmakodynamiska effekter

Hos patienter med RA åtföljdes upp till 6 månaders behandling med tofacitinib av dosberoende minskningar av cirkulerande CD16/56+ naturliga mördarceller (NK-celler), med beräknade maximala minskningar ungefär 8–10 veckor efter behandlingsstarten. Dessa förändringar gick vanligen tillbaka inom 2–6 veckor efter utsättning av behandlingen. tofacitinib-behandling åtföljdes av dosberoende ökningar av antalet B-celler. Förändringar av antalet T-lymfocyter och undergrupper av T-lymfocyter (CD3+, CD4+ och CD8+) var små och varierande.

Efter långtidsbehandling (tofacitinib-behandling med en mediantid på cirka 5 år), hade antalet CD4+ och CD8+ minskat med i median 28 % respektive 27 % från baslinjevärdet. I motsats till den observerade minskningen efter korttidsdosering, hade antalet CD16/56+ NK-celler ökat med i median 73 % från baslinjen. Antalet CD19+ B-celler uppvisade ingen fortsatt ökning efter långtidsbehandling med tofacitinib. Alla dessa förändringar av lymfocytundergrupperna återgick till baslinjevärdena efter tillfällig behandlingsutsättning. Man såg inga tecken på något samband mellan allvarliga eller opportunistiska infektioner eller herpes zoster och antalet celler i lymfocytundergrupperna (se avsnitt Dosering angående övervakning av absolut lymfocyttal).

Förändringar av totalt IgG, IgM och IgA i serum under 6 månaders behandling med tofacitinib till patienter med RA var små, ej dosberoende och motsvarade de som sågs med placebo, vilket visar att ingen systemisk suppression av det humorala immunsystemet förelåg.

Efter behandling av RA-patienter med tofacitinib observerades snabba sänkningar av C-reaktivt protein (CRP) i serum, som kvarstod under hela behandlingen. Förändringar av CRP som observerats vid tofacitinib-behandling återgår inte helt inom 2 veckor efter utsättning, vilket visar på längre varaktighet för den farmakodynamiska aktiviteten jämfört med halveringstiden.

Studier av vaccin

I en kontrollerad klinisk studie där patienter med RA fick tofacitinib 10 mg två gånger dagligen eller placebo, var antalet respondenter på influensavaccin likartat i båda grupperna: Tofacitinib (57 %) och placebo (62 %). För pneumokockpolysackaridvaccin var antalet respondenter som följer: 32 % av patienterna som fick både XELJANZ och metotrexat; 62 % för tofacitinib som monoterapi; 62 % för metotrexat som monoterapi och 77 % för placebo. Den kliniska signifikansen av detta är okänd, men liknande resultat erhölls i en separat vaccinstudie av influensavaccin och pneumokockpolysackaridvaccin hos patienter som långtidsbehandlades med tofacitinib 10 mg två gånger dagligen.

En kontrollerad studie utfördes på patienter med RA med metotrexat som bakgrundsbehandling som vaccinerades med levande försvagat herpesvirusvaccin 2 till 3 veckor innan en 12-veckors behandling med tofacitinib 5 mg två gånger dagligen eller placebo sattes in. Efter 6 veckor sågs humoral och cellmedierad respons mot VZV både hos patienterna som fått tofacitinib och hos dem som fått placebo. Responsen var densamma som hos friska frivilliga personer från 50 års ålder. Hos en patient som tidigare inte haft någon varicella-infektion och inte hade några antikroppar mot varicella vid baslinjen sågs en spridning av vaccinstammen av varicella 16 dagar efter vaccinationen. Tofacitinib sattes ut och patienten återhämtade sig efter behandling med standarddoser av antiviralt läkemedel. Patienten utvecklade sedan ett starkt, men dock fördröjt, humoralt och cellulärt svar på vaccinet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Klinisk effekt och säkerhet

Klinisk respons

Fas 3-programmet med tofacitinib mot JIA bestod av en nu slutförd fas 3-studie (JIA-I-studien [A3921104]) och en pågående förlängningsstudie av långtidsbehandling (LTE) (A3921145). I dessa studier ingick följande JIA-undergrupper: patienter med antingen RF-positiv eller RF-negativ polyartrit, utvidgad oligoartrit, systemisk JIA med aktiv artrit och utan pågående systemiska symtom (benämnda pJIA-datamängder) samt två separata undergrupper av patienter med juvenil PsA och entesit-relaterad artrit (ERA). Effektpopulationen för pJIA inkluderar dock endast undergrupper med antingen RF-positiv eller RF-negativ polyartrit eller utvidgad oligoartrit. Ofullständiga resultat har setts i undergruppen av patienter med systemisk JIA med aktiv artrit och utan pågående systemiska symtom. Patienter med juvenil PsA är inkluderade som en separat effektundergrupp. ERA-patienter är inte inkluderade i effektanalysen.

Alla patienter som kunde delta i JIA-I-studien fick oblindat tofacitinib 5 mg filmdragerade tabletter två gånger dagligen eller en viktbaserad motsvarighet som tofacitinib oral lösning två gånger dagligen i 18 veckor (run-in-fas). Patienter som uppnådde minst ett JIA ACR30-svar i slutet av den öppna fasen randomiserades (1:1) till att få antingen aktivt tofacitinib 5 mg filmdragerade tabletter eller tofacitinib oral lösning, eller placebo i den 26 veckor långa dubbelblinda placebokontrollerade fasen. Patienter som inte uppnådde ett JIA ACR30-svar i slutet av den öppna run-in-fasen eller som fick ett enstaka sjukdomsskov vid någon tidpunkt fick avbryta sitt deltagande i studien. Totalt 225 patienter inkluderades i den öppna run-in-fasen. Av dessa var 173 (76,9 %) berättigade till randomisering till den dubbelblinda fasen för att få antingen aktivt tofacitinib 5 mg filmdragerade tabletter eller tofacitinib oral lösning som viktbaserad motsvarighet två gånger dagligen (n=88) eller placebo (n=85). Det var 58 (65,9 %) patienter som ingick i tofacitinibgruppen och 58 (68,2 %) patienter som ingick i placebogruppen som tog MTX under den dubbelblinda fasen, vilket var tillåtet men inte ett krav enligt protokollet.

133 patienter med pJIA [RF-positiv eller RF-negativ polyartrit och utvidgad oligoartrit] och 15 patienter med juvenil PsA randomiserades till studiens dubbelblindade fas och inkluderades i effektanalysen som presenteras nedan.

Tecken och symtom

En betydligt mindre andel av patienter med pJIA i studien JIA-I som behandlats med tofacitinib 5 mg filmdragerade tabletter två gånger dagligen eller viktbaserad motsvarighet av tofacitinib oral lösning två gånger dagligen fick skov vecka 44 jämfört med patienter som behandlats med placebo. En betydligt större andel patienter med pJIA som behandlats med tofacitinib 5 mg filmdragerade tabletter eller tofacitinib oral lösning uppnådde JIA ACR30-, 50- och 70-svar jämfört med patienter som behandlats med placebo vecka 44 (tabell 8).

Förekomsten av sjukdomsskov och JIA ACR30/50/70-resultat var fördelaktigare för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen i jämförelse med placebo för RF-positiv polyartrit, RF-negativ polyartrit, utvidgad oligoartrit samt jPSA JIA-subtyper och överensstämde med de som observerats för den totala studiepopulationen.

Förekomsten av sjukdomsskov och JIA ACR30/50/70-resultat var fördelaktigare för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen i jämförelse med placebo för pJIA-patienter som fick tofacitinib 5 mg två gånger dagligen med samtidig MTX-användning dag 1 [n = 101 (76 %)] och de som fick tofacitinib som monoterapi [n = 32 (24) %)]. Dessutom var förekomsten av sjukdomsskov och JIA ACR30/50/70-resultat fördelaktigare för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen jämfört med placebo för såväl pJIA-patienter som fått tidigare behandling med bDMARD [n=39 (29 %)] som bDMARD-naiva patienter [n=94 (71) %)].

Hos patienter med pJIA var JIA ARC30-svaret vecka 2 i run-in-fasen för JIA-I-studien 45,03 %.

Tabell 8: Primära och sekundära effektmått hos patienter med pJIA vecka 44* i JIA-I-studien (alla p-värden < 0,05)

ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = childhood health assessment questionnaire; KI = konfidensintervall; JIA = juvenil idiopatisk artrit; LS = least squares (minsta kvadrat); n = antal patienter med observationer under besöket; N = totalt antal patienter; SEM = standard error of the mean (standardfel för medelvärdet)

* Den 26 veckor långa dubbelblinda fasen sträcker sig från vecka 18 till vecka 44 på och efter randomiseringsdagen.

Effektmått som kontrollerats för typ I-fel testas i följande ordning: sjukdomsskov, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ Disability Index.

I den dubbelblinda fasen visade alla komponenter av JIA ACR-svaret större förbättring från den öppna baslinjen (dag 1) vid vecka 24, respektive vecka 44 för patienter med pJIA som behandlats med tofacitinib oral lösning doserat som 5 mg två gånger dagligen eller som viktbaserad motsvarighet två gånger dagligen jämfört med de som fick placebo i JIA-I-studien.

Fysisk funktion och hälsorelaterad livskvalitet

Förändringar i fysisk funktion i JIA-I-studien mättes med CHAQ Disability Index. Den genomsnittliga förändringen från den dubbelblinda baslinjen i CHAQ Disability Index hos patienter med pJIA var betydligt lägre för tofacitinib 5 mg filmdragerade tabletter två gånger dagligen eller tofacitinib oral lösning som viktbaserad motsvarighet två gånger dagligen jämfört med placebo vid vecka 44 (tabell 8). Den genomsnittliga förändringen från den dubbelblinda baslinjen i CHAQ Disability Index-resultaten var fördelaktigare för tofacitinib 5 mg två gånger dagligen i jämförelse med placebo för RF-positiv polyartrit, RF-negativ polyartrit, utvidgad oligoartrit och jPSA JIA-subtyper samt överensstämde med förändringarna i den totala studiepopulationen.

Långsiktigt kontrollerade säkerhetsdata vid reumatoid artrit

Studien ORAL Surveillance (A3921133) var en stor (N=4 362), randomiserad, aktivt kontrollerad studie för att övervaka säkerheten efter marknadsintroduktionen hos patienter med reumatoid artrit som var 50 år eller äldre och som hade minst en ytterligare kardiovaskulär riskfaktor (kardiovaskulära riskfaktorer definieras som: aktiv rökare, hypertonidiagnos, diabetes mellitus, familjeanamnes på prematur kranskärlssjukdom, anamnes på kranskärlssjukdom som inkluderar anamnes på revaskulariseringsingrepp, koronar bypassoperation, hjärtinfarkt, hjärtstillestånd, instabil angina, akut koronart syndrom samt förekomst av extraartikulär sjukdom associerad med reumatoid artrit, t.ex. knutor, Sjögrens syndrom, anemi vid kronisk sjukdom, lungmanifestationer). Majoriteten (mer än 90 %) av patienterna i tofacitinibgruppen som var nuvarande eller tidigare rökare hade rökt mer än 10 år med en mediantid på 35,0 respektive 39,0 år. Patienterna skulle stå på en stabil dos metotrexat vid inträdet i studien. Dosjustering var tillåten under studien.

Patienterna randomiserades öppet till tofacitinib 10 mg två gånger dagligen, tofacitinib 5 mg två gånger dagligen eller en TNF-hämmare (TNF-hämmaren var antingen etanercept 50 mg en gång i veckan eller adalimumab 40 mg varannan vecka) i förhållandet 1:1:1. De co-primära effektmåtten var bedömda maligniteter exklusive NMSC och bedömda större, oönskade kardiovaskulära händelser (MACE); kumulativ incidens och statistisk bedömning av effektmåtten var blindade. Studien var en händelsestyrd studie som också krävde att minst 1 500 patienter följdes under 3 år. Studiebehandlingen med tofacitinib 10 mg två gånger dagligen stoppades och patienterna fick gå över till 5 mg två gånger dagligen på grund av en dosberoende signal för venös tromboembolism (VTE). För patienter i behandlingsarmen med tofacitinib 10 mg två gånger om dagen analyserades de data som samlades in före och efter dosbytet i deras ursprungliga randomiserade behandlingsgrupp.

Studien uppfyllde inte kriteriet för likvärdighet (non-inferiority) avseende den primära jämförelsen av de kombinerade tofacitinibdoserna med TNF-hämmare eftersom den övre gränsen för det 95-procentiga KI för riskkvot (HR) överskred det i förväg specificerade kriteriet för likvärdighet på 1,8 för bedömda MACE och bedömda maligniteter exklusive NMSC.

Resultaten för bedömda MACE, bedömda maligniteter exklusive NMSC och andra utvalda händelser anges nedan.

MACE (inklusive hjärtinfarkt) och venös tromboembolism (VTE)

En ökning av hjärtinfarkt utan dödlig utgång sågs hos patienter som behandlades med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare. En dosberoende ökning av VTE-händelser observerades hos patienter som behandlades med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Tabell 9: Incidens och riskkvot för MACE, hjärtinfarkt och venös tromboembolism

Följande prediktiva faktorer för utveckling av hjärtinfarkt (med och utan dödlig utgång) identifierades med hjälp av en multivariat Cox-modell med bakåtselektion: ålder ≥ 65 år, man, nuvarande eller tidigare rökare, patienter som har diabetes och anamnes på kranskärlssjukdom (som inkluderar hjärtinfarkt, kranskärlssjukdom, stabil angina pectoris eller kranskärlsingrepp) (se avsnitten Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Maligniteter

En ökning av maligniteter exklusive NMSC, särskilt lungcancer och lymfom, samt en ökning av NMSC sågs hos patienter som behandlades med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare.

Tabell 10: Incidens och riskkvot för maligniteter^a

Följande prediktiva faktorer för utveckling av maligniteter exklusive NMSC identifierades med hjälp av en multivariat Cox-modell med bakåtselektion: ålder ≥ 65 år och nuvarande eller tidigare rökare (se avsnitten Varningar och försiktighet och Biverkningar).

Mortalitet

Ökad mortalitet observerades hos patienter som behandlades med tofacitinib jämfört med TNF-hämmare. Mortalitet berodde främst på kardiovaskulära händelser, infektioner och maligniteter.

Tabell 11:  Incidens och riskkvot för mortalitet^a

^a Baserat på händelser som inträffade under behandling eller inom 28 dagar efter behandlingsavbrott.

^b I behandlingsgruppen med tofacitinib 10 mg två gånger om dagen ingår data från patienter som övergick från tofacitinib 10 mg två gånger om dagen till tofacitinib 5 mg två gånger om dagen som resultat av en studiemodifiering.

^c Kombinerad tofacitinib 5 mg två gånger om dagen och tofacitinib 10 mg två gånger om dagen.

Förkortningar: TNF = tumörnekrosfaktor, IR = incidens (incidence rate), HR = riskkvot (hazard ratio), KI = konfidensintervall, CV = kardiovaskulära.

Tofacitinibs PK-profil kännetecknas av snabb absorption (maximal plasmakoncentration uppnås inom 0,5–1 timme), snabb eliminering (halveringstid ca 3 timmar) och dosproportionell ökning av systemisk exponering. Steady state-koncentrationer uppnås inom 24–48 timmar med försumbar ackumulering efter administrering två gånger dagligen.

Absorption och distribution

Tofacitinib absorberas väl och har en oral biotillgänglighet på 74 %.Samtidig administrering av tofacitinib och en måltid med hög fetthalt ledde inte till några förändringar av AUC men C_max minskade med 32 %. I kliniska studier administrerades tofacitinib utan hänsyn till måltider.

Efter intravenös administrering är distributionsvolymen 87 l. Ungefär 40 % av cirkulerande tofacitinib är bundet till plasmaproteiner. Tofacitinib binder främst till albumin och verkar inte binda till surt α1-glykoprotein. Tofacitinib fördelas i lika omfattning mellan röda blodkroppar och plasma.

Metabolism och eliminering

Eliminering av tofacitinib sker till cirka 70 % genom metabolism i levern och 30 % genom utsöndring via njurarna av modersubstansen. Metabolismen av tofacitinib sker främst via CYP3A4 med ett mindre bidrag från CYP2C19. I en studie på människa utförd med radiomärkt läkemedel återfanns 65 % av den totala cirkulerande radioaktiviteten i oförändrad aktiv substans, medan resterande 35 % återfanns i 8 metaboliter där var och en stod för mindre än 8 % av den totala radioaktiviteten. Alla metaboliter har observerats i djurarter och antas ha mer än 10 gånger lägre potens än tofacitinib för hämning av JAK1/3. Inga tecken på stereokonversion i prover från människa detekterades. Den farmakologiska aktiviteten hos tofacitinib tillskrivs modermolekylen. In vitro är tofacitinib ett substrat för MDR1, men inte för ”breast cancer resistance protein” (BCRP), OATP1B/1B3 eller OCT1/2.

Nedsatt njurfunktion

Försökspersoner med lätt (kreatininclearance 50–80 ml/min), måttlig (kreatininclearance 30–49 ml/min) och grav (kreatininclearance < 30 ml/min) njurfunktionsnedsättning hade 37 %, 43 % respektive 123 % högre AUC än försökspersoner med normal njurfunktion (se avsnitt Dosering). Hos försökspersoner med terminal njursjukdom medförde dialys ingen större förbättring av totalt clearance av tofacitinib. Efter en engångsdos om 10 mg var genomsnittlig AUC hos försökspersoner med terminal njursjukdom, baserat på koncentrationer uppmätta en dialysfri dag, cirka 40 % högre (90 % konfidensintervall: 1,5–95 %) än hos försökspersoner med normal njurfunktion. Tofacitinib har inte utvärderats i kliniska studier hos patienter med kreatininclearance understigande 40 ml/min vid baslinjen (beräknad med Cockcroft-Gaults ekvation) (se avsnitt Dosering).

Nedsatt leverfunktion

Hos försökspersoner med lätt (Child–Pugh A) och måttligt (Child–Pugh B) nedsatt leverfunktion var AUC 3 % respektive 65 % högre än hos försökspersoner med normal leverfunktion. Tofacitinib har inte utvärderats i kliniska studier hos försökspersoner med gravt nedsatt leverfunktion (Child–Pugh C) (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet) eller hos patienter med positivt resultat på screening för hepatit B eller C.

Interaktioner

Tofacitinib är inte en hämmare eller inducerare av CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4) och är inte en hämmare av UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 eller UGT2B7). Tofacitinib är inte en hämmare av MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 eller MRP vid kliniskt meningsfulla koncentrationer.

Farmakokinetik hos pediatriska patienter med juvenil idiopatisk artrit

Populationsfarmakokinetisk analys baserad på resultat från både tofacitinib 5 mg filmdragerade tabletter två gånger dagligen och den viktbaserade motsvarigheten för tofacitinib oral lösning två gånger dagligen tyder på att både clearance och distributionsvolym för tofacitinib minskar med minskade kroppsvikt hos JIA-patienter. Tillgängliga data visar att det inte förelåg några kliniskt relevanta skillnader i tofacitinibexponering (AUC), baserat på ålder, etniskt ursprung, kön, patienttyp eller sjukdomens svårighetsgrad vid baslinjen. Interindividuell variabilitet (% variationskoefficient) (AUC) uppskattades till cirka 24 %.

I icke-kliniska studier observerades effekter på immunsystemet och det hematopoetiska systemet som tillskrevs tofacitinibs farmakologiska egenskaper (JAK-hämning). Sekundära effekter av immunsuppression, såsom bakterie- och virusinfektioner och lymfom, observerades vid kliniskt relevanta doser. Lymfom observerades hos 3 av 8 vuxna apor vid exponering som var 6 eller 3 gånger högre än klinisk exponering för tofacitinib (obundet AUC hos människa vid dosen 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen), och hos 0 av 14 juvenila apor vid exponering som var 5 eller 2,5 gånger högre än klinisk exponering vid dosen 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. Exponering hos apor vid nivån för ingen negativ effekt (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) avseende lymfom var ungefär 1 eller 0,5 gånger den kliniska exponeringen vid 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. Andra resultat vid doser som överstiger exponeringen hos människa var effekter på de hepatiska och gastrointestinala systemen.

Tofacitinib är inte mutagent eller gentoxiskt baserat på resultaten av en serie in vitro- och in vivo-tester för genmutationer och kromosomavvikelser.

Tofacitinibs karcinogena potential bedömdes i en 6-månadersstudie av karcinogenicitet hos rasH2-transgena möss och en 2-årsstudie av karcinogenicitet hos råtta. Tofacitinib var inte karcinogent hos möss vid exponeringar upp till 38 eller 19 gånger den kliniska exponeringen vid 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. Godartade interstitiella testikeltumörer (Leydigcellstumörer) observerades hos råtta. Godartade Leydigcellstumörer hos råtta sätts inte i samband med någon risk för Leydigcellstumörer hos människa. Hibernom (malignitet i brun fettvävnad) observerades hos honråttor vid eller över exponeringar på 83 eller 41 gånger den kliniska nivån vid 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen. Godartade tymom observerades hos honråttor vid exponeringar motsvarande 187 eller 94 gånger den kliniska exponeringsnivån vid 5 mg eller 10 mg två gånger dagligen.

Tofacitinib visades vara teratogent hos råtta och kanin och ha effekter på honråttors fertilitet (färre antal dräktigheter, färre gulkroppar, implantationsställen och livsdugliga foster, samt ökning av tidiga resorptioner) och förlossning, samt på den peri-/postnatala utvecklingen. Tofacitinib hade inga effekter på handjurens fertilitet, spermiernas motilitet eller spermiekoncentrationen. Tofacitinib utsöndrades i mjölk hos lakterande råttor vid koncentrationer på ungefär det dubbla jämfört med koncentrationerna i serum 1–8 timmar efter administrering. I studier utförda på juvenila råttor och apor sågs inga tofacitinib-relaterade effekter på benutvecklingen hos hanar eller honor vid exponeringar som liknar de som uppnås med godkända doser hos människor.

I studier på juvenila djur observerades inga tofacitinib-relaterade fynd som tyder på en högre känslighet hos den pediatriska populationen jämfört med vuxna. I fertilitetsstudien på juvenila råttor fanns inga tecken på utvecklingstoxicitet, inga effekter på könsmognad och inga tecken på reproduktionstoxicitet (parning och fertilitet) kunde konstateras efter könsmognad. I en 1-månadsstudie på juvenila råttor och en 39-veckorsstudie på juvenila apor sågs tofacitinib-relaterade effekter på immunologiska och hematologiska parametrar som överensstämde med JAK1/3- och JAK2-hämning. Dessa effekter var reversibla och överensstämde med de som också observerats hos vuxna djur vid snarlika exponeringar.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje ml oral lösning innehåller tofacitinibcitrat motsvarande 1 mg tofacitinib.

Hjälpämne(n) med känd effekt

Varje ml oral lösning innehåller 2,39 mg propylenglykol.

Varje ml oral lösning innehåller 0,9 mg natriumbensoat.

Förteckning över hjälpämnen

Vindruvssmak (innehåller propylenglykol [E1520], glycerin [E422] och naturliga smakämnen)

Saltsyra

Mjölksyra (E270)

Renat vatten

Natriumbensoat (E211)

Sukralos (E955)

Xylitol (E967)

Ej relevant

Tofacitinib

Miljörisk: Användning av tofacitinib har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Tofacitinib bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Tofacitinib har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år.

Hållbarhet efter första öppnandet:

Ska kastas 60 dagar efter första öppnandet.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda temperaturanvisningar.

Förvaras i originalflaskan och originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Oral lösning

Klar, färglös lösning.