Paxlovid är avsett för behandling av coronavirussjukdom 2019 (covid‑19) hos vuxna som inte behöver syrgastillförsel och har ökad risk för sjukdomsprogression till svår covid‑19 (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Läkemedel som anges i listan nedan är en vägledning och ska inte anses vara en uttömmande förteckning över alla läkemedel som är kontraindicerade med Paxlovid.

Läkemedel som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda koncentrationer i plasma är förknippade med allvarliga och/eller livshotande reaktioner.

• Adrenerga alfa-1-receptorblockerare: alfuzosin

• Kärlvidgande medel: ranolazin

• Antiarytmika: dronedaron, propafenon, kinidin

• Cancerläkemedel: neratinib, venetoklax

• Giktmedel: kolkicin

• Antihistaminer: terfenadin

• Antipsykotika/neuroleptika: lurasidon, pimozid, kvetiapin

• Läkemedel mot benign prostatahyperplasi: silodosin

• Kardiovaskulära läkemedel: eplerenon, ivabradin

• Ergotderivat: dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, metylergonovin

• Motilitetsfrämjande medel: cisaprid

• Immunsuppressiva läkemedel: voklosporin

• Lipidmodifierande medel:

  • HMG Co-A-reduktashämmare: lovastatin, simvastatin

  • Hämmare av mikrosomalt triglyceridtransferprotein (MTTP): lomitapid

• Läkemedel vid migrän: eletriptan

• Mineralkortikoidreceptorantagonister: finerenon

• Opioidantagonister: naloxegol

• PDE5-hämmare: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil

• Sedativa läkemedel/hypnotika: klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, oralt midazolam och triazolam

• Vasopressinantagonister: tolvaptan

Läkemedel som är potenta CYP3A-inducerare där signifikant minskade koncentrationer av nirmatrelvir/ritonavir i plasma kan vara förknippade med eventuell förlust av virologiskt svar och möjlig resistens.

• Antibiotika: rifampicin, rifapentin

• Cancerläkemedel: apalutamid

• Antikonvulsiva medel: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, primidon

• CFTR-förstärkare (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator): lumakaftor/ivakaftor

• Traditionellt växtbaserat läkemedel: johannesört (Hypericum perforatum)

Paxlovid kan inte sättas in omedelbart efter utsättning av CYP3A4-inducerare eftersom den inducerande effekten kan dröja kvar efter utsättning av CYP3A4-inducerare (se avsnitt Interaktioner).

Ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt (med exempelvis läkare och specialister inom klinisk farmakologi) ska övervägas för att fastställa den lämpliga tidpunkten för insättning av Paxlovid med hänsyn taget till kvardröjande effekt av den nyligen utsatta CYP3A-induceraren samt att Paxlovid behöver sättas in inom 5 dagar efter symtomdebut.

Den rekommenderade dosen är 300 mg nirmatrelvir (två 150 mg-tabletter) med 100 mg ritonavir (en 100 mg-tablett) som alla tas samtidigt oralt var 12:e timme i 5 dagar. Paxlovid ska administreras så snart som möjligt efter att en diagnos av covid-19 har ställts och inom 5 dagar från symtomdebut. Det rekommenderas att hela 5‑dagarsbehandlingen fullföljs även om patienten behöver sjukhusinläggning på grund av svår eller kritisk covid-19 efter att ha påbörjat behandlingen med Paxlovid.

Om patienten glömt att ta en dos av Paxlovid, och det gått mindre än 8 timmar sedan den normalt skulle ha tagits, ska patienten ta dosen så snart som möjligt och därefter återuppta ordinarie doseringsschema. Om patienten glömt att ta en dos, och det gått mer än 8 timmar, ska patienten inte ta den glömda dosen, utan istället ta nästa dos vid schemalagd tidpunkt. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 60 till < 90 ml/min). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (eGFR ≥ 30 till < 60 ml/min) ska dosen Paxlovid sänkas till nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg var 12:e timme i 5 dagar för att undvika överexponering (denna dosjustering har inte testats kliniskt). Paxlovid bör inte användas hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion [eGFR < 30 ml/min, inklusive patienter med terminal njursjukdom (ESRD) under hemodialys] (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering av Paxlovid är nödvändig för patienter med antingen lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion. Paxlovid bör inte användas hos patienter med gravt nedsatt (Child-Pugh klass C) leverfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Samtidig behandling med ritonavir- eller kobicistat-innehållande regim

Ingen dosjustering av Paxlovid är nödvändig. Patienter som diagnostiserats med infektion med humant immunbristvirus (hiv) eller hepatit C-virus (HCV) och som får ritonavir- eller kobicistat-innehållande regim bör fortsätta sin behandling enligt indikation.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Paxlovid för patienter under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

Nirmatrelvir måste administreras samtidigt med ritonavir. Om nirmatrelvir inte administreras samtidigt med ritonavir på ett korrekt sätt leder det till att plasmanivåerna av den aktiva substansen inte räcker för att uppnå önskad effekt.

Paxlovid kan tas med eller utan mat (se avsnitt Farmakokinetik). Tabletterna ska sväljas hela och inte tuggas, brytas eller krossas, eftersom inga data finns tillgängliga för närvarande.

Risk för allvarliga biverkningar på grund av interaktioner med andra läkemedel

Hantering av läkemedelsinteraktioner hos högriskpatienter med covid-19 som får flera läkemedel samtidigt kan vara komplex och kräver en grundlig förståelse av karaktär och omfattning av interaktioner med alla samtidiga läkemedel. Hos vissa patienter ska ett tvärvetenskapligt tillvägagångsätt (med exempelvis läkare och specialister inom klinisk farmakologi) övervägas för hantering av läkemedelsinteraktioner, särskilt om samtidiga läkemedel pausas, dosen sänks eller om övervakning av biverkningar är nödvändig.

Effekter av Paxlovid på andra läkemedel

Insättning av Paxlovid, en CYP3A-hämmare, hos patienter som får läkemedel som metaboliseras av CYP3A eller insättning av läkemedel som metaboliseras av CYP3A hos patienter som redan får Paxlovid kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras av CYP3A (se avsnitt Interaktioner).

Samtidig användning av Paxlovid med kalcineurinhämmare och mTOR-hämmare

Konsultation med en multidiciplinär grupp (t.ex. läkare, specialister inom immunsuppressiv behandling och/eller specialister inom klinisk farmakologi) krävs för att hantera komplexiteten vid sådan samtidig användning genom noggrann och regelbunden övervakning av serumkoncentrationer av det immunsuppressiva läkemedlet och justering av dosen av det immunsuppressiva läkemedet i enlighet med de senaste riktlinjerna (se avsnitt Interaktioner).

Effekter av andra läkemedel på Paxlovid

Insättning av läkemedel som hämmar eller inducerar CYP3A kan öka respektive minska koncentrationerna av Paxlovid.

Dessa interaktioner kan leda till:

• Kliniskt signifikanta biverkningar som kan leda till allvarliga, livshotande eller dödliga händelser på grund av högre exponering av samtidiga läkemedel.

• Kliniskt signifikanta biverkningar på grund av högre exponering av Paxlovid.

• Förlust av terapeutisk effekt av Paxlovid och möjlig utveckling av resistens hos viruset.

Se tabell 1 för läkemedel som är kontraindicerade för samtidig användning med nirmatrelvir/ritonavir och för potentiellt signifikanta interaktioner med andra läkemedel (se avsnitt Interaktioner). Risken för interaktioner med andra läkemedel ska övervägas före och under behandling med Paxlovid. Samtidiga läkemedel ska granskas under behandling med Paxlovid och patienten ska följas avseende biverkningar förknippade med de samtidiga läkemedlen.

Överkänslighetsreaktioner

Anafylaxi, överkänslighetsreaktioner och allvarliga hudreaktioner (inklusive toxisk epidermal nekrolys och Stevens-Johnsons syndrom) har rapporterats med Paxlovid (se avsnitt Biverkningar). Vid kliniska tecken och symtom på en kliniskt signifikant överkänslighetsreaktion eller anafylaxi, sätt omedelbart ut Paxlovid och sätt in lämpliga läkemedel och/eller understödjande vård.

Gravt nedsatt njurfunktion

Inga kliniska data finns tillgängliga från patienter med gravt nedsatt njurfunktion (inklusive patienter med ESRD). Baserat på farmakokinetiska data (se avsnitt Farmakokinetik) kan användning av Paxlovid hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion leda till överexponering med potentiell toxicitet. Ingen rekommendation vad gäller dosjustering kunde utarbetas i detta skede i avvaktan på en särskild utredning. Paxlovid bör därför inte användas till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (eGFR < 30 ml/min, inklusive patienter med ESRD under hemodialys).

Gravt nedsatt leverfunktion

Inga farmakokinetiska och kliniska data finns tillgängliga från patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Paxlovid bör därför inte användas till patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Levertoxicitet

Förhöjda nivåer av levertransaminaser, klinisk hepatit och gulsot har förekommit hos patienter som får ritonavir. Försiktighet bör därför iakttas vid administrering av Paxlovid till patienter med befintliga leversjukdomar, avvikande leverenzymvärden eller hepatit.

Förhöjt blodtryck

Fall av hypertoni, som i allmänhet är icke-allvarlig och övergående, har rapporterats under behandling med Paxlovid. Särskild uppmärksamhet, inklusive regelbunden övervakning av blodtrycket, är tillrådligt, i synnerhet hos äldre patienter eftersom de löper högre risk för allvarliga komplikationer av hypertoni.

Risk för utveckling av humant immunbristvirus typ 1 (hiv‑1) resistens

Eftersom nirmatrelvir administreras samtidigt med ritonavir kan det finnas en risk för utveckling av hiv‑1-resistens mot hiv-proteashämmare hos individer med okontrollerad eller odiagnostiserad hiv‑1-infektion.

Hjälpämnen

Nirmatrelvir innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Nirmatrelvir - och ritonavirtabletterna innehåller var för sig mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Effekter av andra läkemedel på Paxlovid

Nirmatrelvir och ritonavir är CYP3A-substrat.

Samtidig administrering av Paxlovid och läkemedel som inducerar CYP3A kan minska koncentrationen av nirmatrelvir och ritonavir i plasma och minska den terapeutiska effekten av Paxlovid.

Samtidig administrering av Paxlovid och läkemedel som hämmar CYP3A4 kan öka koncentrationen av nirmatrelvir och ritonavir i plasma.

Effekter av Paxlovid på andra läkemedel

Läkemedel som är CYP3A4-substrat

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) är en stark hämmare av CYP3A och ökar plasmakoncentrationer av läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A. Därför är samtidig administrering av nirmatrelvir/ritonavir och läkemedel som är starkt beroende av CYP3A för clearance och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är förknippade med allvarliga och/eller livshotande händelser kontraindicerad (se tabell 1). Samtidig administrering av andra CYP3A4-substrat som kan leda till potentiellt signifikant interaktion (se tabell 1) ska endast övervägas om fördelarna överväger riskerna.

Läkemedel som är CYP2D6-substrat

Baserat på in vitro-studier har ritonavir en hög affinitet för flera cytokrom (CYP) P450-isoformer och kan hämma oxidation i följande rangordning: CYP3A4 > CYP2D6. Samtidig administrering av Paxlovid och läkemedel som är substrat för CYP2D6 kan öka koncentrationen av CYP2D6-substratet.

Läkemedel som är P-glykoproteinsubstrat

Paxlovid har också en hög affinitet för P‑glykoprotein (P‑gp) och hämmar detta transportprotein; försiktighet ska därför iakttas vid samtidig behandling. Effekt och säkerhet ska övervakas noga och, i enlighet med detta, kan dosen sänkas eller samtidig användning undvikas.

Paxlovid kan inducera glukuronidering och oxidation via CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 och CYP2C19 och därmed öka biotransformeringen av vissa läkemedel som metaboliseras via dessa vägar och kan därmed resultera i minskad systemisk exponering för dessa läkemedel, vilket kan minska eller förkorta deras terapeutiska effekt.

Baserat på in vitro-studier finns en risk för nirmatrelvir att hämma MDR1 och OATP1B1 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Särskilda interaktionsstudier som har genomförts med Paxlovid visar att läkemedelsinteraktionerna främst beror på ritonavir. Läkemedelsinteraktioner som gäller för ritonavir gäller därmed för Paxlovid.

Läkemedel som anges i tabell 1 är en vägledning och ska inte anses vara en uttömmande förteckning över alla läkemedel som är kontraindicerade eller kan interagera med nirmatrelvir/ritonavir.

Fertila kvinnor

Det finns inga data från användningen av Paxlovid i gravida kvinnor som gör det möjligt att bedöma den läkemedelsrelaterade risken för skadliga effekter på utvecklingen. Fertila kvinnor ska undvika att bli gravida under behandling med Paxlovid och, som en försiktighetsåtgärd, i 7 dagar efter fullföljd behandling med Paxlovid.

Användning av ritonavir kan minska effekten av kombinerade hormonella preventivmedel. Patienter som använder kombinerade hormonella preventivmedel ska rådas att använda en annan effektiv preventivmetod eller en barriärpreventivmetod som tillägg under behandling med Paxlovid och under en menstrautionscykel efter avslutad behandling med Paxlovid (se avsnitt Interaktioner).

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen av Paxlovid i gravida kvinnor.

Djurdata med nirmatrelvir har visat på utvecklingstoxicitet hos kanin (lägre fostervikt) men inte hos råtta (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Ett stort antal kvinnor som exponerats för ritonavir under graviditeten indikerar ingen ökning av förekomsten av missbildningar jämfört med förekomsten som observerats i populationsbaserade system för missbildningsövervakning.

Djurdata med ritonavir har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Paxlovid rekommenderas inte under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmedel såvida inte det kliniska tillståndet kräver behandling med Paxlovid.

Det finns inga data om användningen av Paxlovid i ammande kvinnor.

Det är okänt om nirmatrelvir finns i mjölk hos människa eller djur. Effekten på det ammade spädbarnet och på mjölkproduktionen är också okänd. Enligt begränsade publicerade data kan ritanovir påvisas i bröstmjölk. Det finns ingen information om effekterna av ritanovir på det ammade spädbarnet eller på mjölkproduktionen. En risk för spädbarnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling, och som en försiktighetsåtgärd, i 7 dagar efter fullföljd behandling med Paxlovid.

Det finns inga humandata om effekten av Paxlovid (nirmatrelvir och ritonavir) eller ritonavir ensamt på fertilitet. Varken nirmatrelvir eller ritonavir, testade separat, gav några effekter på fertiliteten hos råttor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Paxlovid förväntas inte ha någon effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna som rapporterades under behandling med Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) var dysgeusi (4,6%), diarré (3,0 %), huvudvärk (1,2 %) och kräkningar (1,2 %).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Produktens säkerhetsprofil baseras på biverkningar som har rapporterats i kliniska prövningar och från spontana rapporter.

Biverkningarna i tabell 2 redovisas nedan per organsystem och frekvens. Frekvenserna definieras enligt följande: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

* Dessa biverkningar är även tecken på överkänslighetsreaktion.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Behandling av överdosering med Paxlovid ska bestå av allmänna understödjande åtgärder inklusive övervakning av vitalparametrar och observation av patientens kliniska status. Det finns ingen särskild antidot för överdosering med Paxlovid.

Verkningsmekanism

Nirmatrelvir är en peptidomimetisk hämmare av SARS-CoV-2-huvudproteas (Mpro), även kallat 3C‑liknande proteas (3CLpro) eller nsp5‑proteas. Hämning av SARS-CoV-2 Mpro medför att proteinet inte kan bearbeta polyproteinprekursorer vilket förhindrar virusreplikation.

Ritonavir hämmar den CYP3A-medierade metabolismen av nirmatrelvir, vilket ger ökade koncentrationer av nirmatrelvir i plasma.

Antiviral aktivitet

Nirmatrelvir uppvisade antiviral aktivitet mot SARS-CoV-2-infektion av differentierade normala humana bronkiella epitelceller (dNHBE-celler), en primär human lungalveolär epitelcellslinje (EC₅₀-värde på 61,8 nM och EC₉₀-värde på 181 nM) efter 3 dagars läkemedelsexponering.

Den antivirala aktiviteten hos nirmatrelvir mot Omikron-undervarianterna BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 och XBB.1.5 utvärderades i Vero E6-TMPRSS2-celler vid närvaro av en P-gp-inhibitor. Nirmatrelvir hade ett median-EC₅₀-värde på 83 nM (intervall: 39–146 nM) mot Omikron-undervarianterna, vilket reflekterar EC₅₀-faldig värdeförändring ≤ 1,5 i förhållande till USA-WA1/2020-isolatet.

Dessutom utvärderades den antivirala aktiviteten hos nirmatrelvir mot SARS-CoV-2 Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu och Omicron BA.1-varianterna i Vero E6-P-gp-knockoutceller. Nirmatrelvir hade ett median-EC₅₀-värde på 25 nM (intervall: 16–141 nM). Beta-varianten var den minst känsliga varianten som testades med en EC₅₀-faldig värdeförändring på 3,7 i förhållande till USA‑WA1/2020. De andra varianterna hade EC₅₀-faldiga värdeförändringar på ≤ 1,1 i förhållande till USA-WA1/2020.

Antiviral resistens i cellodlingar och biokemiska analyser

Rester av SARS-CoV-2 M^pro som potentiellt är förknippade med resistens mot nirmatrelvir har identifierats med hjälp av ett flertal metoder, inklusive urval av resistens mot SARS-CoV-2, testning av rekombinanta SARS-CoV-2-virus med M^pro-substitutioner och biokemiska analyser med rekombinant SARS-CoV-2 M^pro som innehåller substitutioner av aminosyror. I tabell 3 anges M^pro-substitutioner och kombinationer av M^pro-substitutioner som har observerats i SARS-CoV-2 utvalt av nirmatrelvir i cellodling. Enskilda M^pro-substitutioner listas oberoende av om de skedde separat eller i kombination med andra M^pro-substitutioner. Observera att substitutionerna av M^pro S301P och T304I överlappar på position P6 och P3 på nsp5/nsp6-klyvningsstället vid C-terminalen i M^pro. Substitutioner på andra M^pro-klyvningsställen har inte förknippats med nirmatrelvirresistens i cellodling. Den kliniska betydelsen av dessa substitutioner är okänd.

De flesta enskilda och vissa dubbla M^pro-aminosyrasubstitutioner som har identifierats och som minskade SARS‑CoV‑2:s känslighet mot nirmatrelvir resulterade i en < 5-faldig förändring av EC₅₀ jämfört med SARS‑CoV‑2 av vildtyp. I allmänhet ledde trippla och vissa dubbla M^pro-aminosyrasubstitutioner till > 5-faldiga EC₅₀-förändringar jämfört med hos vildtypen. Den kliniska betydelsen av dessa substitutioner behöver förstås bättre.

Reboundeffekt av virusbelastning

Reboundeffekter med viralt nasalt RNA efter behandling observerades på dag 10 och/eller dag 14 i en undergrupp med mottagare av Paxlovid och placebo i EPIC-HR, oberoende av covid‑19‑symtom. Incidensen av viral reboundeffekt i EPIC-HR förekom både hos deltagarna som behandlades med Paxlovid och hos de obehandlade (placebo) deltagarna, men med en högre numerisk incidens i Paxlovid-gruppen (6,3 % jämfört med 4,2 %). Viral reboundeffekt och recidiv av covid‑19-symtom förknippades inte med progression till allvarligare sjukdom, inklusive inläggning på sjukhus, dödsfall eller uppkomst av resistens.

Klinisk effekt

Effekten av Paxlovid är baserad på interimanalysen och den stödjande slutanalysen av EPIC‑HR, en randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad fas 2/fas 3‑studie på ej sjukhusinlagda symtomatiska vuxna deltagare med laboratoriebekräftad diagnos på SARS-CoV-2-infektion. Lämpliga deltagare var 18 år eller äldre med minst 1 av följande riskfaktorer för progression till allvarlig sjukdom: diabetes, övervikt (BMI > 25 kg/m²), kronisk lungsjukdom (inklusive astma), kronisk njursjukdom, nuvarande rökare, immunsuppressiv sjukdom eller immunsuppressiv behandling, hjärt‑kärlsjukdom, hypertoni, sicklecellanemi, störningar i den neurologiska utvecklingen, aktiv cancer, medicinskt relaterat teknikberoende eller var 60 år eller äldre oavsett komorbiditet. Deltagare med covid-19-symtomdebut ≤ 5 dagar inkluderades i studien. Studien exkluderade personer med tidigare covid-19-infektion eller -vaccination.

Deltagarna randomiserades (1:1) till att få Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) eller placebo oralt var 12:e timme i 5 dagar. Det primära effektmåttet var andelen deltagare med covid‑19-relaterad sjukhusinläggning eller dödsfall oavsett orsak till och med dag 28. Analysen utfördes i den modifierade ”intent‑to‑treat”-analysuppsättningen (mITT) (alla behandlade deltagare med symtomdebut ≤ 3 dagar som inte fick eller förväntades få terapeutisk monoklonal antikroppsbehandling mot covid-19), mITT1-analysuppsättningen (alla behandlade deltagare med symtomdebut ≤ 5 dagar som vid baslinjen inte fick eller förväntades få terapeutisk monoklonal antikroppsbehandling mot covid-19) och mITT2-analysuppsättningen (alla behandlade deltagare med symtomdebut ≤ 5 dagar).

Totalt 2 113 deltagare randomiserades till att få antingen Paxlovid eller placebo. Vid baslinjen var den genomsnittliga åldern 45 år varav 12 % av deltagarna var 65 år eller äldre (3 % var 75 år eller äldre). 51 % var män. 71 % var vita, 4 % var av afrikansk eller afroamerikansk härkomst och 15 % var av asiatiskt ursprung, 41 % var av latinamerikanskt ursprung. 67 % av deltagarna hade symtomdebut ≤ 3 dagar innan påbörjad studiebehandling. 80 % hade ett BMI > 25 kg/m² (36 % ett BMI > 30 kg/m²); 11 % hade diabetes mellitus, mindre än 1 % av studiepopulationen hade immunbrist, 49 % av deltagarna var serologiskt negativa vid baslinjen och 49 % var serologiskt positiva. Den genomsnittliga (SD) virusmängden vid baslinjen var 4,71 log₁₀ kopior/ml (2,89). 27 % av deltagarna hade en virusmängd vid baslinjen på > 10^7 (kopior/ml) och 6,0 % av deltagarna antingen fick eller förväntades få terapeutisk monoklonal antikroppsbehandling mot covid-19 vid tidpunkten för randomisering och uteslöts från mITT- och mITT1-analyserna. Den primära SARS-CoV-2-varianten i båda behandlingsarmarna var Delta (99 %), mestadels clade 21J.

Demografiska och sjukdomskarakteristika var balanserade mellan Paxlovid- och placebogrupperna.

Bestämning av den primära effekten baserades på en planerad interimanalys av 754 deltagare i mITT-populationen. Den uppskattade riskreduktionen var -6,5 % med ett icke justerat 95 % KI på (‑9,3 %; -3,7 %) och ett 95% KI på (-10,92 %; -2,09 %) vid justering för multiplicitet. Det 2-sidiga p-värdet var < 0,0001 med en 2-sidig signifikansnivå på 0,002.

I tabell 4 visas resultaten för det primära effektmåttet i mITT1-analyspopulationen för hela datasetet vid studiens slutförande.

Den uppskattade riskreduktionen var -6,1 % med 95 % KI på (-8,2 %; -4,1 %) hos deltagare som doserades inom 3 dagar från symtomdebut och -4,6 % med 95 % KI på (-7,4 %; ‑1,8 %) i mITT1 undergrupp av deltagare doserade > 3 dagar från symtomdebut.

Konsekventa resultat sågs i den slutliga mITT- och mITT2-analyspopulationerna. Totalt inkluderades 1 318 deltagare i mITT-analyspopulationen. Frekvensen sjukhusinläggning eller död var 5/671 (0,75 %) i Paxlovid-gruppen och 44/647 (6,80 %) i placebogruppen.

Effektresultaten för mITT1 var konsekventa i alla undergrupper av deltagare inklusive ålder (≥ 65 år), BMI (BMI > 25 och BMI > 30) och diabetes.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Paxlovid för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av covid-19 (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Farmakokinetiken för nirmatrelvir/ritonavir har studerats hos friska deltagare och deltagare med lindrig till måttlig covid‑19.

Ritonavir administreras med nirmatrelvir som en farmakokinetisk förstärkare vilket leder till högre systemiska koncentrationer och längre halveringstid för nirmatrelvir.

Vid upprepad dosering av nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg och 500 mg/100 mg administrerat två gånger dagligen förefaller ökningen av den systemiska exponeringen vid steady-state vara mindre än dosproportionell. Vid multipel dosering under 10 dagar uppnåddes steady-state på dag 2 med cirka 2-faldig ackumulering. Den systemiska exponeringen på dag 5 var likartad den på dag 10 för alla doser.

Absorption

Efter oral administrering av en enkeldos nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg var det geometriska medelvärdet för C_max och AUC_inf för nirmatrelvir vid steady-state 2,21 µg/ml respektive 23,01 µg*h/ml. Medianvärdet för tid till C_max (T_max) var 3,00 timmar. Det aritmetiska medelvärdet för terminal halveringstid var 6,1 timmar.

Efter oral administrering av en enkeldos nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg var det geometriska medelvärdet för C_max och AUC_inf för ritonavir 0,36 µg/ml respektive 3,60 µg*h/ml. Medianvärdet för tid till C_max (T_max) var 3,98 timmar. Det aritmetiska medelvärdet för terminal halveringstid var 6,1 timmar.

Effekt av mat på oral absorption

Vid administrering av 300 mg nirmatrelvir (2 × 150 mg)/100 mg ritonavirtabletter tillsammans med en fettrik måltid ökade exponeringen av nirmatrelvir (cirka 61 % ökning av genomsnittlig C_max och 20 % ökning av genomsnittlig AUC_last) jämfört med dosering på fastande mage.

Distribution

Proteinbindningen av nirmatrelvir i human plasma är cirka 69 %.

Proteinbindningen av ritonavir i human plasma är cirka 98–99 %.

Metabolism

In vitro-studier som har utvärderat nirmatrelvir utan samtidigt ritonavir tyder på att nirmatrelvir primärt metaboliseras av cytokrom P450 (CYP) 3A4. Administrering av nirmatrelvir med ritonavir hämmar dock metabolismen av nirmatrelvir. Den enda läkemedelsrelaterade företeelsen som observerades i plasma var oförändrat nirmatrelvir. Mindre oxidativa metaboliter observerades i feces och urin.

In vitro-studier med humana levermikrosomer har visat att CYP3A är den viktigaste isoform som är involverad i ritonavirmetabolism, även om CYP2D6 också bidrar till bildandet av oxidationsmetaboliten M–2.

Eliminering

Den primära elimineringsvägen för nirmatrelvir vid administrering med ritonavir var renal utsöndring av intakt läkemedel. Cirka 49,6 % och 35,3 % av den administrerade dosen nirmatrelvir 300 mg återfanns i urin respektive feces. Nirmatrelvir var den dominerande läkemedelsrelaterade företeelsen med små mängder av metaboliter bildade genom hydrolysreaktioner i exkret. Den enda kvantifierbara läkemedelsrelaterade företeelsen i plasma var oförändrat nirmatrelvir.

Studier på människa med radiomärkt ritonavir visade att ritonavir primärt elimineras via lever och gallvägar. Cirka 86 % av radiomärkningen återfanns i avföring, varav en del förmodas vara oabsorberat ritonavir.

Specifika populationer

Ålder och kön

Farmakokinetiken för nirmatrelvir/ritonavir baserad på ålder och kön har inte fastställts.

Härkomst eller etniska grupper

Hos japanska deltagare var den systemiska exponeringen numeriskt lägre men utan kliniskt meningsfull skillnad jämfört med deltagare från västvärlden.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Jämfört med friska kontroller utan nedsatt njurfunktion var C_max och AUC för nirmatrelvir hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion 30 % respektive 24 % högre, hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion 38 % respektive 87 % högre och hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion 48 % respektive 204 % högre.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Jämfört med friska kontroller utan nedsatt leverfunktion var farmakokinetiken för nirmatrelvir hos deltagare med måttligt nedsatt leverfunktion inte signifikant annorlunda. Den justerade geometriska medelkvoten (90 % KI) för AUC_inf och C_max för nirmatrelvir som jämförde måttligt nedsatt leverfunktion (test) med normal leverfunktion (referens) var 98,78 % (70,65 %, 138,12 %) respektive 101,96 % (74,20 %, 140,11 %).

Nirmatrelvir/ritonavir har inte studerats på patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Interaktionsstudier utförda med nirmatrelvir/ritonavir

CYP3A4 var den viktigaste bidragande faktorn till oxidativ metabolism av nirmatrelvir, när enbart nirmatrelvir testades i humana levermikrosomer. Ritonavir är en hämmare av CYP3A och ökar plasmakoncentrationer av nirmatrelvir och andra läkemedel som primärt metaboliseras av CYP3A. Trots samtidig administrering med ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare kan starka hämmare och inducerare påverka farmakokinetiken för nirmatrelvir.

Nirmatrelvir hämmar inte CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 eller CYP1A2 reversibelt in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. In vitro-studieresultat visade att nirmatrelvir kan inducera CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8- och CYP2C9-aktivitet. Den kliniska relevansen är okänd. Baserat på in vitro-data har nirmatrelvir en låg risk att hämma BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 och OCT2. Det finns en risk för nirmatrelvir att hämma MDR1 och OATP1B1 vid kliniskt relevanta koncentrationer.

Effekterna på farmakokinetiken hos nirmatrelvir/ritonavir utvärderades med itrakonazol (CYP3A-hämmare) och karbamazepin (CYP3A-inducerare). Test-/referenskvoterna av det justerade geometriska medelvärdet för nirmatrelvir AUC_inf och C_max var 44,50 % respektive 56,82 % efter samtidig administrering av nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg och flera orala doser karbamazepin. Test-/referenskvoterna för det justerade geometriska medelvärdet för nirmatrelvir AUC_tau och C_max var 138,82 % respektive 118,57 % när nirmatrelvir/ritonavir administrerades samtidigt som flera doser itrakonazol jämfört med när nirmatrelvir/ritonavir administrerades ensamt.

Effekten av nirmatrelvir/ritonavir på andra läkemedel utvärderades med midazolam (CYP3A-substrat) och dabigatran (substrat för P-gp). Test-/referenskvoterna för det justerade geometriska medelvärdet för midazolam AUC_inf och C_max var 1 430,02 % respektive 368,33 % när midazolam administrerades samtidigt som flera doser nirmatrelvir/ritonavir jämfört med när midazolam administrerades ensamt. Test-/referenskvoterna för det justerade geometriska medelvärdet för dabigatran AUC_inf och C_max var 194,47 % respektive 233,06 % efter administrering av dabigatran med flera doser nirmatrelvir/ritonavir jämfört med när dabigatran administrerades ensamt.

Inga icke-kliniska säkerhetsstudier har utförts med nirmatrelvir i kombination med ritonavir.

Nirmatrelvir

Toxicitesstudier med upprepad dosering och gentoxicitetsstudier visade ingen risk orsakad av nirmatrelvir. Inga ogynnsamma effekter observerades i studier av fertilitet, embryofetal utveckling eller pre- och postnatal utveckling på råttor. En studie på dräktiga kaniner visade en ogynnsam minskning av fostervikten, utan signifikant toxicitet hos modern. Systemisk exponering (AUC₂₄) hos kaniner vid den maximala dosen utan ogynsam effekt på fostervikten beräknades vara cirka 3 gånger högre än exponeringen hos människa vid rekommenderad terapeutisk dos av Paxlovid.

Inga karcinogenictetsstudier har utförts med nirmatrelvir.

Ritonavir

Toxicitetsstudier med upprepad dosering av ritonavir till djur visade att de viktigaste målorganen är levern, näthinnan, sköldkörteln och njuren. Leverförändringar involverade hepatocellulära-, gall och fagocytiska element och åtföljdes av förhöjda leverenzymer. Hyperplasi av näthinnans pigmentepitel och näthinnedegeneration har observerats i alla gnagarstudier som utförts med ritonavir, men har inte observerats hos hundar. Ultrastrukturell evidens tyder på att dessa förändringar av näthinnan kan vara sekundära till fosfolipidos. Kliniska prövningar har dock inte givit några belägg för läkemedelsinducerade okulära förändringar hos människor. Alla sköldkörtelförändringar var reversibla efter utsättning av ritonavir. Klinisk undersökning av människor har inte påvisat någon kliniskt signifikant förändring i tester av sköldkörtelfunktion.

Njurförändringar inklusive tubulär degenerering, kronisk inflammation och proteinuri observerades hos råttor och anses orsakas av artspecifik spontan sjukdom. Vidare observerades inga kliniskt signifikanta njuravvikelser i kliniska prövningar.

Studier av gentoxicitet visade ingen risk orsakad av ritonavir. Långtidsstudier av karcinogenicitet med ritonavir i möss och råttor visade tumörframkallande potential specifik för dessa arter, men anses inte vara relevanta för människor. Ritonavir gav inga effekter på fertiliteten hos råttor. Den utvecklingstoxicitet som observerats hos råttor (embryodödlighet, minskad fosterkroppsvikt, fördröjd benbildning och viscerala förändringar, inklusive fördröjd nedstigning av testiklar) förekom huvudsakligen vid doser som var toxiska för modern. Uvecklingstoxiciteten hos kaniner (embryodödlighet, minskad kullstorlek och minskad fostervikt) förekom vid doser som var toxiska för modern.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje rosa filmdragerad tablett innehåller 150 mg nirmatrelvir.

Varje vit filmdragerad tablett innehåller 100 mg ritonavir.

Hjälpämnen med känd effekt

Varje rosa 150 mg filmdragerad tablett av nirmatrelvir innehåller 176 mg laktos.

Förteckning över hjälpämnen

Nirmatrelvir filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium

Kolloidal kiseldioxid

Natriumstearylfumarat

Filmdragering:

Hydroxipropylmetylcellulosa (E464)

Titandioxid (E171)

Polyetylenglykol (E1521)

Röd järnoxid (E172)

Ritonavir filmdragerade tabletter

Tablettkärna:

Kopovidon

Sorbitanlaurat

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri (E551)

Kalciumvätefosfat, vattenfri

Natriumstearylfumarat

Filmdragering:

Hypromellos (E464)

Titandioxid (E171)

Makrogol (E1521)

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Talk (E553b)

Kiseldioxid, kolloidal vattenfri (E551)

Polysorbat 80 (E433)

Ej relevant.

Nirmatrelvir

Miljörisk: Risk för miljöpåverkan av nirmatrelvir kan inte uteslutas då ekotoxikologiska data saknas.
Nedbrytning: Det kan inte uteslutas att nirmatrelvir är persistent, då data saknas.
Bioackumulering: Nirmatrelvir har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Nirmatrelvir

Filmdragerad tablett (tablett).

Rosa, oval, med en ungefärlig storlek på 17,6 mm på längden och 8,6 mm på bredden, präglade med ”PFE” på ena sidan och ”3CL” på den andra sidan.

Ritonavir

Filmdragerad tablett (tablett).

Vita till benvita, kapselformade tabletter, med en ungefärlig storlek på 17,1 mm på längden och 9,1 mm på bredden, präglade med ”H” på ena sidan och ”R9” på den andra sidan.