Behandling av vuxna med diabetes mellitus.

Hypoglykemi.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Lyumjev är ett måltidsinsulin för subkutan injektion och ska administreras noll till två minuter före måltidens början, men kan om så krävs ges upp till 20 minuter efter måltidens början (se avsnitt Farmakodynamik).

Initial dosering ska bestämmas med hänsyn tagen till typen av diabetes samt patientens vikt och blodsockernivå.

Vid förskrivning av Lyumjev måste den snabbt insättande effekten beaktas (se avsnitt Farmakodynamik). Fortsatta justeringar av Lyumjev-dosen ska baseras på patientens metabola behov, blodsockervärden och målvärde för glykemisk kontroll. Dosjustering kan behövas vid byte från annat insulinpreparat samt vid förändring av fysisk aktivitet, samtidigt givna läkemedel, måltidsmönster (till exempel mängd och typ av föda, tidpunkt för måltider), njur- eller leverfunktion och vid akut sjukdom för att minska risken för hypo- eller hyperglykemi (se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner).

Byte från annat måltidsinsulin

Vid byte från ett annat måltidsinsulin till Lyumjev kan patienten fortsätta ta samma antal enheter insulin. Insulinanalogers styrka, vilket även gäller Lyumjev, uttrycks i enheter. En (1) enhet Lyumjev motsvarar 1 internationell enhet (IE) humant insulin eller 1 enhet av en annan snabbverkande insulinanalog.

Glömda doser

Patienter som glömmer ta en måltidsdos ska kontrollera blodsockernivån för att avgöra om en insulindos måste tas och sedan återuppta den vanliga doseringen vid nästa måltid.

Särskilda populationer

Äldre (≥ 65 år)

Säkerhet och effekt för Lyumjev har fastställts hos äldre patienter i åldern 65 till 75 år. Noggrann övervakning av glukosvärdet rekommenderas och insulindosen ska anpassas individuellt (se avsnitt Biverkningar, Farmakodynamik och Farmakokinetik). Den kliniska erfarenheten vad gäller patienter ≥ 75 år är begränsad.

Nedsatt njurfunktion

Minskat insulinbehov kan föreligga vid nedsatt njurfunktion. Glukosövervakningen ska intensifieras hos patienter med nedsatt njurfunktion och dosen ska justeras individuellt.

Nedsatt leverfunktion

Minskat insulinbehov kan föreligga vid nedsatt leverfunktion på grund av försämrad förmåga till glukoneogenes och minskad nedbrytning av insulin. Glukosövervakningen ska intensifieras hos patienter med nedsatt leverfunktion och dosen ska justeras individuellt.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Lyumjev 200 enheter/ml har inte fastställts för barn och ungdomar under 18 år.

Administreringssätt

Innan behandling med Lyumjev inleds ska patienterna tränas i korrekt användning och injektionsteknik. Patienterna ska informeras om att:

• alltid läsa etiketten på insulinet innan det administreras

• visuellt kontrollera Lyumjev före användning och kassera läkemedlet om det innehåller partiklar eller är missfärgat

• Injektionsställena ska alltid växlas inom samma område för att minska risken för lipodystrofi och kutan amyloidos (se avsnitt Varningar och försiktighet och Biverkningar)

• injicera med försiktighet så att blodkärl inte penetreras

• kassera den använda kanylen injektionen

• kassera enheten om någon del verkar trasig verkar trasig eller skadad

• alltid ha med sig en extra eller alternativ administreringsmetod om administreringssystemet går sönder.

Lyumjev ska injiceras subkutant i buk, överarm, lår eller skinka (se avsnitt Farmakokinetik).

Lyumjev används vanligen i kombination med ett medellång- eller långverkande insulin. Ett annat injektionsställe ska användas om injektionen ges samtidigt med annat insulin.

Lyumjev 200 enheter/ml ska inte administreras som kontinuerlig subkutan infusion med insulinpump (CSII).

Lyumjev 200 enheter/ml ska inte administreras intravenöst.

Lyumjev finns i två koncentrationer: Lyumjev 200 enheter/ml KwikPen och Lyumjev 100 enheter/ml KwikPen. Se separat produktresumé för Lyumjev 100 enheter/ml KwikPen. En KwikPen ger 1‑60 enheter i steg om 1 enhet i varje injektion. Antalet insulinenheter visas i doseringsfönstret på pennan, oavsett styrka. Ingen dosomvandling ska ske för patienten vid överföring till ny styrka eller till penna med andra doseringssteg.

För mer detaljerad beskrivning, se bruksanvisningen som medföljer bipacksedeln.

För att förhindra eventuell smittspridning får varje penna endast användas av en patient, även om kanylen byts ut.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel ska läkemedlets namn och tillverkningssatsnummret dokumenteras.

Hypoglykemi

Hypoglykemi är den vanligaste biverkningen vid insulinbehandling. Tidpunkten för hypoglykemi återspeglar vanligen tid-effekt-kurvan för det insulin som administrerats. Hypoglykemi kan inträffa tidigare efter en injektion med Lyumjev än med andra måltidsinsuliner på grund av Lyumjevs snabbt insättande effekt (se avsnitt Farmakodynamik).

Hypoglykemi kan inträffa snabbt och symtomen kan skilja sig åt mellan individer och förändras över tid hos samma individ. Kraftig hypoglykemi kan orsaka krampanfall och leda till medvetslöshet, vara livshotande eller orsaka dödsfall. Patienter som haft diabetes under lång tid kan ha mindre märkbara symtom på hypoglykemi.

Hyperglykemi

Otillräckliga doser eller avbruten behandling kan leda till hyperglykemi och diabetisk ketoacidos, tillstånd som kan leda till dödsfall.

Patienterna ska informeras om hur man känner igen tecken och symtom på ketoacidos och att de omedelbart ska söka hjälp vid misstanke om ketoacidos.

Injektionsteknik

Patienterna måste instrueras att kontinuerligt växla injektionsställe för att minska risken för lipodystrofi och kutan amyloidos. Det finns en potentiell risk för fördröjd insulinabsorption och försämrad glykemisk kontroll efter insulininjektioner på ställen där dessa reaktioner förekommer. En plötslig ändring av injektionsställe till ett intakt område har visat sig resultera i hypoglykemi. Övervakning av blodsockervärdena rekommenderas efter ändring av injektionsställe. Justering av dosen diabetesläkemedel kan också behövas.

Insulinbehov och dosjusteringar

Ändring av insulinprodukt, insulinkoncentration, tillverkare, typ eller administreringssätt kan påverka den glykemiska kontrollen och predisponera för hypo- eller hyperglykemi. Sådana ändringar ska göras med försiktighet och under noggrann medicinsk övervakning. Glukosvärdena ska kontrolleras med tätare intervall. Dosjustering av samtidig diabetesbehandling kan behövas hos patienter med typ 2-diabetes (se avsnitt Dosering och Interaktioner).

Glukosövervakningen ska intensifieras hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion och dosen ska justeras individuellt (se avsnitt Dosering).

Insulinbehovet kan vara större vid sjukdom eller emotionella påfrestningar.

Justering av dosen kan också bli aktuell vid ökad fysisk ansträngning eller förändrad kost. Träning direkt efter en måltid kan öka risken för hypoglykemi.

Användning av tiazolidindioner (TZD) i kombination med insulin

TZD kan orsaka dosrelaterad vätskeretention, särskilt när de används i kombination med insulin. Vätskeretention kan leda till eller förvärra hjärtsvikt. Patienter som behandlas med insulin och TZD ska observeras avseende tecken och symtom på hjärtsvikt. Överväg utsättning av TZD om hjärtsvikt utvecklas.

Överkänslighet och allergiska reaktioner

Allvarlig, livshotande, generaliserad allergi, inklusive anafylaxi, kan förekomma vid användning av insulinprodukter, inklusive Lyumjev. Vid överkänslighetsreaktioner ska Lyumjev sättas ut.

Medicineringsfel

Lyumjev ska inte användas av patienter med nedsatt syn utan hjälp av en person som tränats i användningen.

För att undvika medicineringsfel med Lyumjev och andra insuliner måste patienterna alltid läsa insulinetiketten före varje injektion.

Överför inte insulin från Lyumjev-penna 200 enheter/ml till en spruta. Markeringarna på insulinsprutan kommer inte att ange rätt dos vilket kan resultera i överdosering och svår hypoglykemi.

Patienterna ska alltid använda en ny kanyl för varje injektion för att förhindra infektioner och tilltäppt kanyl. Om kanylen täpps till ska den bytas ut mot en ny.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är nästintill ”natriumfritt”.

Följande substanser kan minska insulinbehovet: diabetesläkemedel (orala eller injicerbara), salicylater, sulfonamider, vissa antidepressiva (monoaminoxidashämmare [MAOI], selektiva serotoninåterupptagshämmare), hämmare av angiotensinkonverterande enzym (ACE-hämmare), angiotensin II-receptorblockerare och somastatinanaloger.

Följande substanser kan öka insulinbehovet: orala preventivmedel, kortikosteroider, tyroideahormoner, danazol, sympatomimetika, diuretika och tillväxthormon.

Alkohol kan öka eller minska Lyumjevs glukossänkande effekt. Intag av stora mängder etanol samtidigt med insulinanvändning kan leda till svår hypoglykemi.

Betablockerare kan dämpa tecken och symtom på hypoglykemi.

TZD kan orsaka dosrelaterad vätskeretention och förvärrad hjärtsvikt, särskilt när de används i kombination med insulin (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

En stor mängd data från gravida kvinnor (mer än 1 000 graviditeter) tyder inte på risk för missbildningstoxicitet och inte heller på foster/neonatal toxicitet av insulin lispro. Lyumjev kan användas under graviditet om det är kliniskt nödvändigt.

Det är viktigt att upprätthålla god kontroll hos insulinbehandlade patienter (insulinberoende eller med graviditetsdiabetes) under graviditeten. Insulinbehovet avtar oftast under den första trimestern och ökar under den andra och tredje trimestern. Efter förlossningen återgår insulinbehovet normalt snabbt till samma värden som före graviditeten. Patienter med diabetes ska informeras om att de ska rådgöra med sin läkare om de är gravida eller planerar graviditet. Noggrann övervakning av glukoskontrollen är viktigt hos gravida patienter med diabetes.

Lyumjev kan användas under amning. Diabetespatienter som ammar kan behöva justera insulindosen, kosten eller båda.

I djurstudier sågs ingen nedsatt fertilitet orsakad av insulin lispro.

Patientens koncentrations- och reaktionsförmåga kan försämras vid hypoglykemi. Detta kan utgöra en risk i situationer när dessa förmågor är särskilt viktiga (till exempel vid bilkörning eller användning av maskiner).

Patienterna ska rådas att vidta åtgärder för att undvika hypoglykemi under bilkörning. Detta är särskilt viktigt för patienter som har svårt att känna igen varningssignalerna på hypoglykemi eller som ofta drabbas av hypoglykemi. I dessa fall bör man överväga lämpligheten av bilkörning.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den vanligaste biverkningen under behandling är hypoglykemi (mycket vanlig) (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Överdosering).

Biverkningar i kliniska prövningar redovisas nedan som MedDRA-rekommenderade termer indelade efter organsystem och med avtagande incidens (mycket vanliga: ≥ 1/10; vanliga: ≥ 1/100, < 1/10; mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100; sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000; mycket sällsynta: < 1/10 000) och har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare).

Tabell 1. Biverkningar

Organsystem enl. MedDRA	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Har rapporterats
Metabolism och nutrition	Hypoglykemi
Hud och subkutan vävnad			Lipodystrofi Hudutslag Klåda	Kutan amyloidos
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Reaktioner vid injektionsstället Allergiska reaktioner*	Ödem

^*

Beskrivning av valda biverkningar

Hypoglykemi

Hypoglykemi är den vanligaste biverkningen hos patienter som använder insulin. Incidensen av allvarlig hypoglykemi under den 26 veckor långa kliniska fas 3-studierna var 5,5% hos patienter med typ 1 diabetes mellitus och 0,9% hos patienter med typ 2 diabetes (se tabell 2 och 3).

Symtomen på hypoglykemi visar sig ofta plötsligt och kan innefatta håglöshet, förvirring, hjärtklappning, svettningar, kräkningar och huvudvärk.

Man såg inga kliniskt signifikanta skillnader i hypoglykemifrekvensen mellan Lyumjev och annat måltidsinsulin (ett annat läkemedel innehållande insulin lispro) i någon av studierna. I studier där Lyumjev och ett annat måltidsinsulin gavs vid olika tidpunkter i förhållande till måltiderna sågs inga kliniskt relevanta skillnader i hypoglykemifrekvensen.

Hypoglykemi kan inträffa tidigare efter en injektion av Lyumjev än med andra måltidsinsuliner på grund av dess snabbare effekt.

Allergiska reaktioner

Allvarlig, livshotande, generaliserad allergi, som anafylaxi, generaliserade hudreaktioner, angioödem, bronkospasm, hypotoni och chock, kan förekomma med alla insuliner, även Lyumjev.

Reaktioner vid injektionsstället

Liksom med annan insulinbehandling kan patienterna få hudutslag, rodnad, inflammation, smärta, blåmärke eller klåda vid platsen för Lyumjev-injektionen. Dessa reaktioner är oftast lindriga och försvinner vanligen vid fortsatt behandling.

Immunogenitet

Administrering av insulin kan leda till bildande av insulinantikroppar. Närvaron av läkemedelsantikroppar hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på farmakokinetiken, effekten eller säkerheten för Lyumjev.

Hud och subkutan vävnad

Lipodystrofi och kutan amyloidos kan förekomma vid injektionsstället och fördröja den lokala insulinabsorptionen. Kontinuerlig växling av injektionsställe inom det angivna injektionsområdet kan bidra till att minska eller förhindra dessa reaktioner (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Ödem

Fall av ödem har rapporterats vid insulinbehandling, i synnerhet om tidigare dålig metabol kontroll förbättrats genom intensifierad insulinbehandling.

Särskilda populationer

Baserat på resultat från kliniska prövningar av insulin lispro i allmänhet skiljer sig biverkningarnas frekvens, typ och svårighetsgrad hos äldre patienter och patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion inte från de som generellt ses i den allmänna populationen. Säkerhetsinformationen gällande äldre patienter 75 år eller äldre, eller patienter med måttlig till svår nedsättning av njur- eller leverfunktionen är begränsad (se avsnitt Farmakodynamik).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Överdosering leder till hypoglykemi med åtföljande symtom som håglöshet, förvirring, hjärtklappning, svettningar, kräkningar och huvudvärk.

Hypoglykemi kan orsakas av alltför hög dos av insulin lispro i förhållande till födointag, energiförbrukning eller båda faktorerna. Milda hypoglykemiska reaktioner kan oftast behandlas genom peroral tillförsel av glukos. Mer allvarliga reaktioner med koma, krampanfall eller neurologisk påverkan kan behandlas med glukagon eller koncentrerat intravenöst glukos. Det kan vara nödvändigt med fortsatt kolhydratintag och observation eftersom hypoglykemi kan återkomma efter synbar klinisk återhämtning. Justering av läkemedelsdos, måltidsmönster och fysisk aktivitet kan krävas.

Verkningsmekanism

Lyumjev verkar främst genom att reglera glukosmetabolismen. Insuliner, däribland insulin lispro som är den aktiva substansen i Lyumjev, utövar sin specifika verkan genom att bindas till insulinreceptorer. Receptorbundet insulin sänker blodsockervärdet genom att stimulera det perifera glukosupptaget i skelettmuskulatur och fettvävnad och hämma glukosproduktionen i levern. Insulin hämmar lipolys och proteolys och stimulerar proteinsyntensen.

Lyumjev är en beredning av insulin lispro som innehåller citrat och treprostinil. Citrat ökar kärlpermeabiliteten lokalt och treprostinil framkallar lokal vasodilatation för att ge en snabbare absorption av insulin lispro.

Farmakodynamisk effekt

Tidig och sen verkan av insulin

En glukosklampstudie utfördes på 40 patienter med diabetes typ 1 som fick 15 enheter Lyumjev och Humalog subkutant som engångsdos. Resultatet visas i figur 1. Lyumjev visade sig vara ekvipotent med Humalog vid samma antal enheter, men dess effekt sätter in snabbare och har kortare duration.

• Lyumjevs effekt satte in 20 minuter efter dosen, vilket var 11 minuter snabbare än Humalog.

• Under de första 30 minuterna efter dosen hade Lyumjev en 3 gånger kraftigare glukossänkande effekt än Humalog.

• Den högsta glukossänkande effekten av Lyumjev sågs 1 till 3 timmar efter injektionen.

• Insulinets sena effekt, från 4 timmar till slutet av glukosklampstudien, var 54 % mindre med Lyumjev än med Humalog.

• Lyumjevs effekt varade i 5 timmar, vilket var 44 minuter kortare än Humalog.

• Total mängd glukos som infunderades under studien var jämförbar för Lyumjev och Humalog.

Figur 1. Genomsnittlig glukosinfusionshastighet hos patienter med typ 1-diabetes efter subkutan injektion av Lyumjev resp. Humalog (dos: 15 enheter)

Man såg också en snabbare insatt effekt och svagare effekt mot slutet av perioden med Lyumjev hos patienter med diabetes typ 2.

Den totala och maximala glukossänkande effekten av Lyumjev ökade med dosen inom det terapeutiska dosintervallet. Den tidigt insatta effekten och den totala insulineffekten var likartad oavsett om Lyumjev gavs i buken, överarmen eller låret.

Sänkning av postprandiellt glukos (PPG)

Lyumjev sänkte PPG under en standardiserad testmåltid under hela den 5 timmar långa testmåltidsperioden (förändring av AUC(0-5h) före måltid) jämfört med Humalog.

• Hos patienter med typ 1-diabetes sänkte Lyumjev PPG under den 5 timmar långa testmåltidsperioden med 32 % när det gavs vid måltidens början och med 18 % när det gavs 20 minuter efter måltidens början, jämfört med Humalog.

• Hos patienter med typ 2-diabetes sänkte Lyumjev PPG under den 5 timmar långa testmåltidsperioden med 26 % när det gavs vid måltidens början och med 24 % när det gavs 20 minuter efter måltidens början, jämfört med Humalog.

Jämförelse av Lyumjev 200 enheter/ml och Lyumjev 100 enheter/ml

Den maximala och totala glukossänkande effekten av Lyumjev 200 enheter/ml och Lyumjev 100 enheter/ml var jämförbar. Ingen dosomvandling behövs om patienterna byter styrka.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av Lyumjev undersöktes i två randomiserade, aktivt kontrollerade prövningar på vuxna.

Typ 1-diabetes – vuxna

PRONTO-T1D var en 26 veckor lång treat-to-target-prövning där man undersökte effekten av Lyumjev hos 1 222 patienter som behandlades med flera injektioner dagligen. Patienterna randomiserades till antingen blindat Lyumjev vid måltid, blindat Humalog vid måltid, eller öppet Lyumjev efter måltid, samtliga i kombination med antingen insulin glargin eller insulin degludek.

De patienter som fick blindat insulin vid måltid injicerade detta 0–2 minuter före måltid. Patienter som fick oblindat Lyumjev injicerade detta 20 min efter påbörjad måltid. Effektresultaten redovisas i tabell 2 och figur 2.

37,4 % av patienterna behandlade med måltids-Lyumjev, 33,6 % av patienterna behandlade med måltids-Humalog och 25,6 % av patienterna som fick Lyumjev efter måltidens början nådde ett målvärde för HbA1c på < 7 %.

Basal-, bolus- och total insulindos var likartade i studiearmarna vid 26 veckor.

Efter 26-veckorsperioden fortsatte de två blindade behandlingsarmarna till en total studielängd på 52 veckor. Skillnaden i HbA1c mellan behandlingarna vid 52 veckor var inte statistiskt signifikant.

Tabell 2 Resultat från 26 veckors klinisk prövning av basal-bolus till patienter med typ 1-diabetes

	Måltids-Lyumjev + basalinsulin	Måltids-Humalog + basalinsulin	Lyumjev efter måltid + basalinsulin
Antal randomiserade deltagare (N)	451	442	329
HbA1c (%)
Baslinjen à vecka 26	7,34 → 7,21	7,33 → 7,29	7,36 → 7,42
Förändring från baslinjen	-0,13	-0,05	0,08
Behandlingsskillnad	-0,08 [-0,16; -0,00]C		0,13 [0,04; 0,22]D
HbA1c (mmol/mol)
Baslinjen à vecka 26	56,7 → 55,3	56,7 → 56,1	56,9 → 57,6
Förändring från baslinjen	-1,4	-0,6	0,8
Behandlingsskillnad	-0,8 [-1,7; 0,00]C		1,4 [0,5; 2,4]D
Postprandiell glukosförändring 1 tim (mg/dl) A
Baslinjen à vecka 26	77,3 → 46,4	71,5 → 74,3	76,3 → 87,5
Förändring från baslinjen	-28,6	-0,7	12,5
Behandlingsskillnad	-27,9 [-35,3; -20,6]C,E		13,2 [5,0; 21,4]D
Postprandiell glukosförändring 1 tim (mmol/l) A
Baslinjen à vecka 26	4,29 → 2,57	3,97 → 4,13	4,24 → 4,86
Förändring från baslinjen	-1,59	-0,04	0,70
Behandlingsskillnad	-1,55 [-1,96; -1,14]C,E		0,73 [0,28; 1,19]D
Postprandiell glukosförändring 2 tim (mg/dl) A
Baslinjen à vecka 26	112,7 → 72,7	101,6 → 103,9	108,0 → 97,2
Förändring från baslinjen	-34,7	-3,5	-10,2
Behandlingsskillnad	-31,2 [-41,1; -21,2]C,E		-6,7 [-17,6; 4,3]D.
Postprandiell glukosförändring 2 tim (mmol/l) A
Baslinjen à vecka 26	6,26 → 4,04	5,64 → 5,77	5,99 → 5,40
Förändring från baslinjen	-1,93	-0,20	-0,56
Behandlingsskillnad	-1,73 [-2,28; -1,18]C,E		-0,37 [-0,98; -0,24]D
Kroppsvikt (kg)
Baslinjen à vecka 26	77,3 → 77,9	77,3 → 78,2	77,6 → 78,1
Förändring från baslinjen	0,6	0,8	0,7
Behandlingsskillnad	-0,2 [-0,6; 0,1]A		-0,1 [-0,5; 0,3]D
Svår hypoglykemi B (% av patienterna)	5,5 %	5,7 %	4,6 %

Värdena vecka 26 och förändring från baslinjen baseras på minsta kvadratmedelvärden (justerade medelvärden).
95-procentigt konfidensintervall anges inom ”[ ]”.

^A Måltidstest

^B Svår hypoglykemi definieras som en episod som kräver assistans av annan person på grund av patientens neurologiska nedsättning.
^C Skillnaden avser måltids-Lyumjev – måltids-Humalog.
^D Skillnaden avser Lyumjev efter måltid – måltids-Humalog.

^E Statistiskt signifikant bättre resultat för måltids-Lyumjev.

Figur 2. Förändring av blodglukos över tid under toleranstest vecka 26 för blandad måltid hos patienter med typ 1-diabetes

PPG = postprandiellt glukos

Lyumjev och Humalog administrerade vid måltid

Lyumjev + 20 = Lyumjev injicerades 20 minuter efter måltidens början.

*p < 0,05 för parvis jämförelse av Lyumjev och Humalog

^p < 0,05 för parvis jämförelse av Lyumjev +20 och Humalog

# < 0,05 för parvis jämförelse av Lyumjev +20 och Lyumjev

Kontinuerlig glukosövervakning (CGM) vid typ 1-diabetes – vuxna

En undergrupp av patienterna (N = 269) deltog i en undersökning av 24-timmars ambulatoriska glukosprofiler som mättes med blindad CGM. Vid analysen vecka 26 uppvisade patienterna som behandlats med måltids-Lyumjev en statistiskt signifikant förbättring av PPG-kontrollen vid CGM-analys av glukosförändringarna eller inkrementell area under kurvan (AUC) 0‑2 timmar, 0‑3 timmar och 0‑4 timmar efter måltid jämfört med de patienter som behandlats med Humalog. Patienterna som behandlades med måltids-Lyumjev rapporterade statistiskt signifikant längre tid inom intervallet (6:00 till midnatt) med 603 minuter inom intervallet (3,9‑10 mmol/l, 71‑80 mg/dl), och 396 minuter inom intervallet (3,9‑7,8 mmol/l, 71‑140 mg/dl), 44 respektive 41 minuter längre än Humalogpatienterna.

Typ 2-diabetes – vuxna

PRONTO-T2D var en 26 veckor lång treat-to-target-prövning där man undersökte effekten av Lyumjev hos 673 patienter som randomiserades till antingen blindat måltids-Lyumjev eller blindat måltids-Humalog, båda i kombination med ett basalinsulin (insulin glargin eller insulin degludek) i en basal-bolus-regim. . Måltids-Lyumjev eller måltids-Humalog injicerades 0‑2 minuter före måltiden.

Effektresultaten redovisas i tabell 3 och figur 3.

58,2 % av patienterna behandlade med måltids-Lyumjev och 52,5 % av patienterna behandlade med Humalog nådde ett målvärde för HbA1c på < 7 %.

Basal-, bolus- och total insulindos var likartade i studiearmarna i slutet av prövningen.

Tabell 3 Resultat från 26 veckors klinisk prövning av basal-bolus till patienter med typ 2-diabetes

	Måltids-Lyumjev + basalinsulin	Måltids-Humalog + basalinsulin
Antal randomiserade deltagare (N)	336	337
HbA1c (%)
Baslinjen à vecka 26	7,28 → 6,92	7,31 → 6,86
Förändring från baslinjen	-0,38	-0,43
Behandlingsskillnad	0,06 [-0,05; 0,16]
HbA1c (mmol/mol)
Baslinjen à vecka 26	56,0 → 52,1	56,4 → 51,5
Förändring från baslinjen	-4,1	-4,7
Behandlingsskillnad	0,6 [-0,6; 1,8]
Postprandiell glukosförändring 1 tim (mg/dl) A
Baslinjen à vecka 26	76,6 → 63,1	77,1 → 74,9
Förändring från baslinjen	-13,8	-2,0
Behandlingsskillnad	-11,8 [-18,1; -5,5]C
Postprandiell glukosförändring 1 tim (mmol/l) A
Baslinjen à vecka 26	4,25 → 3,50	4,28 → 4,16
Förändring från baslinjen	-0,77	-0,11
Behandlingsskillnad	-0,66 [-1,01; -0,30]C
Postprandiell glukosförändring 2 tim (mg/dl) A
Baslinjen à vecka 26	99,3 → 80,4	99,6 → 97,8
Förändring från baslinjen	-19,0	-1,6
Behandlingsskillnad	-17,4 [-25,3; -9,5]C
Postprandiell glukosförändring 2 tim (mmol/l) A
Baslinjen à vecka 26	5,51 → 4,47	5,53 → 5,43
Förändring från baslinjen	-1,06	-0,09
Behandlingsskillnad	-0,96 [-1,41; -0,52]C
Kroppsvikt (kg)
Baslinjen à vecka 26	89,8 → 91,3	90,0 → 91,6
Förändring från baslinjen	1,4	1,7
Behandlingsskillnad	-0,2 [-0,7; 0,3]
Svår hypoglykemi (% av patienterna) B	0,9 %	1,8 %

Värdena vecka 26 och förändring från baslinjen baseras på minsta kvadratmedelvärden (justerade medelvärden).
95-procentigt konfidensintervall anges inom ”[ ]”. Skillnaden avser måltids-Lyumjev – måltids-Humalog.

^A Måltidstest

^B Svår hypoglykemi definieras som en episod som kräver assistans av annan person på grund av patientens neurologiska nedsättning.
^C Statistiskt signifikant bättre resultat för måltids-Lyumjev.

Figur 3. Förändring av blodglukos över tid under toleranstest vecka 26 för blandad måltid hos patienter med typ 2-diabetes

PPG = postprandiellt glukos

Lyumjev och Humalog administrerade vid måltid

Data är minsta kvadratmedelvärden (SE), *p < 0,05

Särskilda patientgrupper

Äldre

I de två 26 veckor långa kliniska studierna (PRONTO-T1D och PRONTO-T2D) var 187 av 1 116 patienter (17 %) som fick Lyumjev och hade typ 1- eller typ 2-diabetes ≥ 65 år och 18 av 1 116 (2 %) var ≥ 75 år. Inga generella skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan äldre och yngre patienter.

Absorption

Insulin lispro absorberades snabbare och durationen var kortare hos friska försökspersoner och diabetespatienter efter injektion med Lyumjev jämfört med Humalog. Hos patienter med typ 1-diabetes:

• återfanns insulin lispro i cirkulationen cirka 1 minut efter Lyumjev-injektionen, vilket var 5 minuter snabbare än med Humalog

• var tiden till 50 % av maximal koncentration 14 minuter kortare med Lyumjev än med Humalog

• fann man efter injektion av Lyumjev sju gånger mer insulin lispro i cirkulationen under de första 15 minuterna än efter injektion av Humalog, och tre gånger mer insulin lispro under de första 30 minuterna än med Humalog

• uppnåddes maximal koncentration av insulin lispro 57 minuter efter administrering av Lyumjev

• sågs 3 timmar efter injektion av Lyumjev 41 % mindre insulin lispro i cirkulationen än med Humalog

• var durationen för insulin lispro-exponeringen 60 minuter kortare med Lyumjev än med Humalog

• var total exponering för insulin lispro (kvot och 95 % CI 1,03 (0,973; 1,09) och maximal koncentration (kvot och 95 % CI 1,06 (0,97; 1,16) jämförbara mellan Lyumjev och Humalog.

Hos typ 1-patienter var förändringarna dag för dag (CV %) med Lyumjev 13 % för total insulin lispro-exponering (AUC, 0‑10 timmar) och 23 % för maximal insulin lispro-koncentration (C_max). Absolut biotillgänglighet för insulin lispro efter subkutan administrering av Lyumjev i buken, överarmen eller låret var cirka 65 %. Den snabbare absorptionen av insulin lispro bibehålls oavsett injektionsställe (buk, överarm eller lår). Det finna inga data om exponering efter injektion i skinkan.

Maximal koncentration och tid till maximal koncentration var jämförbara vid injektion i buken och överarmarna. Tid till maximal koncentration var längre och maximal koncentration lägre vid injektion i låret.

Total exponering för insulin lispro och maximal koncentration av insulin lispro ökade proportionellt med stigande subkutana doser av Lyumjev i dosintervallet 7 E till 30 E.

Jämförelse av Lyumjev 200 enheter/ml och Lyumjev 100 enheter/ml

Resultaten av en studie på friska försökspersoner visade att Lyumjev 200 enheter/ml är bioekvivalent med Lyumjev 100 enheter/ml efter administrering av en engångsdos om 15 enheter vad gäller arean under kurvan för koncentration-tid för insulin lispro från noll till oändlighet och maximal insulin lispro-koncentration. Den snabbare absorptionen av insulin lispro efter administrering av 200 enheter/ml var densamma som observerades med Lyumjev 100 enheter/ml. Ingen dosomvandling behövs om patienterna byter styrka.

Distribution

Geometriskt medelvärde (CV %) för clearance av insulin lispro var 32 l/timme (22 %) och median-halveringstiden var 44 minuter efter intravenös administrering av Lyumjev som bolusdos om 15 enheter till friska försökspersoner.

Eliminering

Geometriskt medelvärde (CV %) för clearance av insulin lispro var 32 l/timme (22 %) och median-halveringstiden var 44 minuter efter intravenös administrering av Lyumjev som bolusdos om 15 enheter till friska försökspersoner.

Särskilda populationer

Ålder, kön eller etniskt ursprung hos vuxna försökspersoner påverkade inte Lyumjevs farmakokinetik eller farmakodynamik.

Pediatrisk population

De farmakokinetiska skillnaderna mellan Lyumjev och Humalog var överlag lika på barn och ungdomar som hos vuxna. Efter en subkutan injektion av Lyumjev sågs en accelererad absorption med ett högre tidigt insulin lispro-exponering hos barn (8–11 år) och ungdomar (12–17 år) samtidigt som en total exponering, maximal koncentration och tid till maximal koncentration jämförbar med Humalog bibehölls.

Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Nedsatt njur- och leverfunktion påverkar inte farmakokinetiken för insulin lispro.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling efter exponering av insulin lispro visade inte några särskilda risker för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En ml innehåller 200 enheter insulin lispro* (motsvarande 6,9 mg).

Varje förfylld penna innehåller 600 enheter insulin lispro i 3 ml lösning.

En KwikPen ger 1‑60 enheter i steg om 1 enhet i varje injektion.

*producerat i E.coli med rekombinant DNA-teknik.

Förteckning över hjälpämnen

Glycerol

Magnesium-klorid-hexahydrat

Metakresol

Natrium-citrat (dihydrat)

Treprostinil-natrium

Zinkoxid

Vatten för injektionsvätskor

Saltsyra och natriumhydroxid (för pH-justering)

Detta läkemedel får inte blandas med annat insulin eller andra läkemedel.

Insulin, lispro

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Före användning

2 år

Efter första användning

28 dagar

Särskilda förvaringsanvisningar

Före användning

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Efter första användning

Förvaras i skydd mot kyla.

Förvaras vid högst 30 °C.

Får ej frysas.

Låt pennhylsan sitta kvar på pennan. Ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion

Lösningen ska vara klar och färglös. Lyumjev ska inte användas om den är grumlig, färgad eller innehåller partiklar eller klumpar.

Lyumjev ska inte användas om det har varit fryst.

Före varje användning måste alltid en ny kanyl sättas fast. Kanylerna får inte återanvändas. Kanyler inkluderas ej.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning.

Klar, färglös vattenlösning.