Leqvio är avsett för behandling av vuxna med primär hyperkolesterolemi (heterozygot familjär och icke-familjär) eller blandad dyslipidemi, som tillägg till diet:

• i kombination med en statin, eller statin i kombination med annan lipidsänkande behandling, hos patienter som inte når målvärdet för LDL‑kolesterol med högsta tolererade statindos, eller

• ensamt eller i kombination med annan lipidsänkande behandling hos patienter som är statinintoleranta eller när statinbehandling är kontraindicerad.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Dosering

Den rekommenderade dosen är 284 mg inklisiran administrerat via en enda subkutan injektion: initialt, efter 3 månader och därefter var 6:e månad.

Glömda doser

Om en planerad dos glöms bort i mindre än 3 månader, ska inklisiran administreras och doseringen fortsätta enligt patientens ursprungliga schema.

Om en planerad dos glöms bort i mer än 3 månader, ska ett nytt doseringsschema påbörjas – inklisiran ska återigen administreras initialt, efter 3 månader och därefter var 6:e månad.

Behandlingsbyte från PCSK9-hämmare i form av monoklonala antikroppar

Inklisiran kan administreras omedelbart efter den sista dosen av en PCSK9‑hämmare (monoklonal antikropp). För att bibehålla sänkningen av LDL‑kolesterol bör inklisiran administreras inom 2 veckor efter den sista dosen av en sådan PCSK9‑hämmare.

Särskilda populationer

Äldre (≥65 år)

Ingen dosjustering är nödvändig för äldre patienter.

Nedsatt leverfunktion

Inga dosjusteringar är nödvändiga för patienter med lätt (Child‑Pugh klass A) eller måttlig (Child‑Pugh klass B) leverfunktionsnedsättning. Data saknas för patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C) (se avsnitt Farmakokinetik). Inklisiran ska användas med försiktighet till patienter med grav leverfunktionsnedsättning.

Nedsatt njurfunktion

Inga dosjusteringar är nödvändiga för patienter med lätt, måttlig eller grav njurfunktionsnedsättning eller för patienter med njursjukdom i slutskedet (se avsnitt Farmakokinetik). Det finns begränsad erfarenhet av inklisiran hos patienter med grav njurfunktionsnedsättning. Inklisiran ska användas med försiktighet till dessa patienter. Se avsnitt Varningar och försiktighet för försiktighetsåtgärder vid hemodialys.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för inklisiran för barn under 18 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Subkutan användning.

Inklisiran är avsett för subkutan injektion i buken; alternativa injektionsställen inkluderar överarm eller lår. Injektioner ska inte ges i områden med aktiv hudsjukdom eller skada såsom solbränna, hudutslag, inflammation eller hudinfektioner.

Varje dos på 284 mg administreras med en förfylld spruta. Varje förfylld spruta är endast avsedd för engångsbruk.

Inklisiran är avsett att administreras av sjukvårdspersonal.

Hemodialys

Effekten av hemodialys på farmakokinetiken för inklisiran har inte studerats. Eftersom inklisiran elimineras renalt, bör hemodialys inte genomföras förrän tidigast 72 timmar efter dosering med inklisiran.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per dosenhet, d.v.s är näst intill ”natriumfritt”.

Inklisiran är inte substrat för vanliga läkemedelstransportörer och även om det inte utförts några in vitro-studier, förväntas det inte vara ett substrat för cytokrom P450. Inklisiran är inte en hämmare eller inducerare av cytokrom P450‑enzymer eller vanliga läkemedelstransportörer. Därför förväntas inga kliniskt signifikanta interaktioner mellan inklisiran och andra läkemedel. Baserat på de begränsade data som finns tillgängliga förväntas ingen kliniskt relevant interaktion med atorvastatin, rosuvastatin eller andra statiner.

Det finns inga eller begränsad mängd data från användning av inklisiran hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Som en försiktighetsåtgärd bör användning av inklisiran undvikas under graviditet.

Det är okänt om inklisiran utsöndras i bröstmjölk hos människa. Tillgängliga farmakodynamiska/toxikologiska djurdata har visat att inklisiran utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter). En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas.

Det finns inga data om effekten av inklisiran på fertilitet hos människa. Djurstudier har inte visat någon påverkan på fertilitet (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Leqvio har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De enda biverkningar som associerats med inklisiran är biverkningar på injektionsstället (8,2 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningar redovisas per organsystemklass (tabell 1). Frekvenserna definieras enligt följande: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 Biverkningar rapporterade hos patienter behandlade med inklisiran

Beskrivning av utvalda biverkningar

Biverkningar på injektionsstället

I de pivotala studierna rapporterandes biverkningar på injektionsstället hos 8,2 % av patienterna behandlade med inklisiran och hos 1,8 % av patienterna i placebo-armen. Andelen behandlingsavbrott på grund av biverkningar vid administreringsstället var 0,2 % respektive 0,0 %. Alla dessa biverkningar var lindriga eller medelsvåra, övergående och orsakade inga bestående symtom. De vanligaste biverkningarna på injektionsstället hos patienter som behandlades med inklisiran var reaktion på injektionsstället (3,1 %), smärta på injektionsstället (2,2 %), erytem på injektionsstället (1,6 %) och utslag på injektionsstället (0,7 %).

Särskilda populationer

Äldre

Av de 1 833 patienter som behandlades med inklisiran i de pivotala studierna var totalt 981 (54 %) 65 år eller äldre och 239 (13 %) var 75 år eller äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhetsprofilen observerades mellan dessa patienter och yngre patienter.

Immunogenitet

I de pivotala studierna testades 1 830 patienter för antikroppar mot läkemedlet. Bekräftat positivt svar visades hos 1,8 % (33/1 830) av patienterna före dosering och hos 4,9 % (90/1 830) av patienterna under den 18 månader långa behandlingen med inklisiran. Inga kliniskt signifikanta skillnader i klinisk effekt, säkerhetsprofil eller farmakodynamisk profil för inklisiran observerades hos de patienter som testades positivt för antikroppar mot inklisiran.

Laboratorievärden

I fas III-studierna var förhöjda levertransaminaser i serum, mellan > 1 x den övre normalgränsen (ULN) och ≤ 3 x ULN, vanligare hos inklisiranpatienterna (ALAT: 19,7% och ASAT: 17,2%) än hos placebopatienterna (ALAT: 13,6% och ASAT: 11,1%). Dessa förhöjningar överskred inte den kliniskt relevanta tröskeln 3 x ULN och var inte associarade med biverkningar eller andra tecken på leverdysfunktion.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga kliniskt relevanta biverkningar observerades hos friska frivilliga som fick inklisiran i doser upp till tre gånger den terapeutiska dosen. Det finns ingen specifik behandling tillgänglig för överdosering av inklisiran. I händelse av överdosering ska patienten behandlas symtomatiskt och stödjande åtgärder sättas in efter behov.

Verkningsmekanism

Inklisiran är en kolesterolsänkande, dubbelsträngad, liten interfererande ribonukleinsyra (small interfering ribonucleic acid, siRNA) vars senssträng är konjugerad med triantennär N-acetylgalaktosamin (GalNAc), så att upptaget i levercellerna fasiliteras. Inklisiran använder RNA-medierad interferens i levercellerna, vilket leder till en katalytisk nedbrytning av mRNA för proproteinkonvertas subtilisin/kexin typ 9. Detta ökar antalet LDL-receptorer på levercellernas yta, vilket leder till ökat upptag av LDL-kolesterol (LDL-C) i levern och sänkta nivåer av LDL-C i blodet.

Farmakodynamisk effekt

Efter en enda subkutan administrering av 284 mg inklisiran var minskningen av LDL‑C uppenbar 14 dagar efter doseringen. Medelsänkningar på 49–51 % av LDL-C observerades 30 till 60 dagar efter doseringen. På dag 180 var LDL-C-nivåerna fortfarande reducerade med omkring 53 %.

Klinisk effekt och säkerhet

I kliniska studier och vissa publikationer är dosen 284 mg inklisiran ekvivalent med och angiven som 300 mg natriuminklisiran.

Effekten av inklisiran utvärderades i tre fas III-studier hos patienter med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD) (kranskärlssjukdom, cerebrovaskulär sjukdom eller perifer arteriell sjukdom), ASCVD-riskekvivalenter (diabetes mellitus typ 2, familjär hyperkolesterolemi eller 10‑årsrisk på 20 % eller högre för en kardiovaskulär händelse enligt Framingham-riskpoäng eller motsvarande) och/eller familjär hyperkolesterolemi (FH). Patienterna tog maximal tolererad dos statin med eller utan annan lipidmodifierande behandling och behövde ytterligare LDL‑C-sänkning (patienter som inte nådde sina behandlingsmål). Ca 17% av patienterna var statinintoleranta. Patienterna fick subkutana injektioner med 284 mg inklisiran eller placebo dag 1, dag 90, dag 270 och dag 450. Patienterna följdes till och med dag 540.

Effekten av inklisiran på kardiovaskulär sjukdom och mortalitet har ännu inte fastställts.

I den poolade fas III-analysen sänkte subkutant administrerad inklisiran LDL‑C mellan 50 % och 55 % redan dag 90 (figur 1), vilket upprätthölls under långtidsbehandling. Maximal LDL-C-sänkning erhölls dag 150 efter den andra administreringen. Små men statistiskt signifikanta ytterligare LDL‑C-sänkningar upp till 65 %, var associerade med lägre baslinjenivåer av LDL‑C (ca <2 mmol/l [77 mg/dl]), högre baslinjenivåer av PCSK9 och högre statindoser och statinintensitet.

Figur 1 Genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen av LDL‑C hos patienter med primär hyperkolesterolemi och blandad dyslipidemi behandlad med inklisiran jämfört med placebo (poolad analys)

ASCVD och ASCVD-riskekvivalenter

Två studier genomfördes med patienter med ASCVD och ASCVD-riskekvivalenter (ORION‑10 och ORION‑11). Patienterna tog maximal tolererad dos statiner med eller utan annan lipidmodifierande behandling, såsom ezetimib, och behövde ytterligare LDL‑C-sänkning. Eftersom sänkning av LDL-C förväntas förbättra de kardiovaskulära utfallen var de co-primära effektmåtten i varje studie följande: den procentuella förändringen av LDL-C från baslinjen till dag 510 jämfört med placebo och den tidsjusterade förändringen av LDL-C från baslinjen efter dag 90 och upp till dag 540 - för att kunna uppskatta den sammanlagda effekten av LDL-C över tid.

ORION‑10 var en 18 månader lång, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie som genomfördes med 1 561 patienter med ASCVD.

Medelåldern vid baslinjen var 66 år (intervall: 35 till 90 år), 60 % var ≥65 år, 31 % var kvinnor, 86 % var vita, 13 % svarta, 1 % asiater och 14 % av spanskt eller latinamerikanskt ursprung. Medelvärdet för LDL-C vid baslinjen var 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Av patientpopulationen tog 69 % högintensiva statiner, 19 % tog medelintensiva statiner, 1 % tog lågintensiva statiner och 11 % stod inte på någon statin. De statiner som oftast administrerades var atorvastatin och rosuvastatin.

Inklisiran gav en signifikant skillnad i sänkning av LDL‑C från baslinjen till dag 510 jämfört med placebo med 52 % (95 % KI: ‑56 %, ‑49 %, p <0,0001) (tabell 2).

Inklisiran gav även en signifikant skillnad i tidsjusterad förändring av LDL‑C från baslinjen efter dag 90 och fram till dag 540 med 54 % jämfört med placebo (95 % KI: ‑56 %, ‑51%, p <0,0001). För fler resultat, se tabell 2.

Tabell 2 Genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen och skillnad i lipidparametrar jämfört med placebo dag 510 i ORION‑10

Dag 510 hade LDL‑C-målvärdet på <1,8 mmol/l (70 mg/dl) uppnåtts hos 84 % av inklisiran-patienterna med ASCVD jämfört med hos 18 % av placebopatienterna.

De procentuella LDL‑C sänkningarna från baslinjen till dag 510 och tidsjusterade förändringar av LDL‑C från baslinjen efter dag 90 och fram till dag 540 var konsekventa och statistiskt signifikanta (p<0,0001). Detta observerades i alla subgrupper oberoende av demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen (inklusive kön, ålder, BMI (body mass index), etnisk tillhörighet och statinanvändning vid baslinjen), komorbiditeter och geografisk region.

ORION‑11 var en 18 månader lång internationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie där 1 617 patienter med ASCVD eller ASCVD-riskekvivalenter utvärderades. Över 75 % av patienterna fick en bakgrundsbehandling med högintensiv statin, 87 % av patienterna hade ASCVD och 13 % hade ASCVD-riskekvivalenter.

Medelåldern vid baslinjen var 65 år (intervall: 20 till 88 år), 55 % var ≥65 år, 28 % var kvinnor, 98 % var vita, 1 % svarta, 1 % asiater och 1 % av spanskt eller latinamerikanskt ursprung. Medelvärdet för LDL-C vid baslinjen var 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Av patientpopulationen tog 78 % högintensiva statiner, 16 % tog medelintensiva statiner, 0,4 % tog lågintensiva statiner och 5 % stod inte på någon statin. De statiner som oftast administrerades var atorvastatin och rosuvastatin.

Inklisiran gav en signifikant skillnad i sänkning av LDL‑C från baslinjen till dag 510 jämfört med placebo med 50 % (95 % KI: ‑53 %, ‑47 %, p <0,0001) (tabell 3).

Inklisiran gav även en signifikant skillnad i tidsjusterad förändring av LDL‑C från baslinjen efter dag 90 och fram till dag 540 med 49 % jämfört med placebo (95 % KI: ‑52%, ‑47%, p <0,0001). För fler resultat, se tabell 3.

Tabell 3 Genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen och skillnad i lipidparametrar jämfört med placebo dag 510 i ORION‑11

Dag 510 hade LDL‑C-målvärdet på <1,8 mmol/l (70 mg/dl) uppnåtts hos 82% av inklisiran-patienterna med ASCVD jämfört med hos 16% av placebopatienterna. Hos patienter med en ASCVD-riskekvivalent hade LDL‑C-målvärdet på <2,6 mmol/l (100 mg/dl) uppnåtts hos 78 % av inklisiran-patienterna med jämfört med hos 31% av placebopatienterna.

Den procentuella förändringen av LDL‑C från baslinjen till dag 510 och den tidsjusterade förändringen av LDL‑C från baslinjen efter dag 90 och fram till dag 540 var konsekvent och statistiskt signifikant (p<0,05). Detta observerades i alla subgrupper oberoende av demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen (inklusive kön, ålder, BMI, etnisk tillhörighet och statinanvändning vid baslinjen), komorbiditeter och geografisk region.

Heterozygot familjär hyperkolesterolemi

ORION‑9 var en18 månader lång internationell, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie med 482 patienter med heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH). Alla patienterna tog maximal tolererad dos statiner med eller utan annan lipidmodifierande behandling, såsom ezetimib, och behövde ytterligare LDL‑C-sänkning. Diagnosen HeFH ställdes antingen genom genotypning eller baserat på kliniska kriterier (”bestämt FH” baserat på antingen Simon Broome- eller WHO/Dutch Lipid Network-kriterierna).

De co-primära effektmåtten var den procentuella förändringen av LDL-C från baslinjen till dag 510 jämfört med placebo och den tidsjusterade förändringen av LDL-C från baslinjen efter dag 90 och fram till dag 540 - för uppskattning av den sammanlagda effekten av LDL-C över tid. Viktiga sekundära effektmått var den absoluta förändringen av LDL‑C från baslinjen till dag 510, den tidsjusterade absoluta förändringen av LDL‑C från baslinjen efter dag 90 och fram till dag 540 samt förändringen i procent från baslinjen till dag 510 av PCSK9, totalt kolesterol, Apo‑B och icke‑HDL‑C. Andra sekundära effektmått var bland annat det individuella behandlingssvaret på inklisiran och andelen patienter som uppnådde globala lipidmål för sin nivå av ASCVD-risk.

Medelåldern vid baslinjen var 55 år (intervall: 21 till 80 år), 22% var ≥65 år, 53% var kvinnor, 94% var vita, 3% svarta, 3% asiater och 3% av spanskt eller latinamerikanskt ursprung. Medelvärdet för LDL-C vid baslinjen var 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Av patientpopulationen tog 74 % högintensiva statiner, 15 % tog medelintensiva statiner och 10 % stod inte på någon statin. 52 % av patienterna behandlades med ezetimib. De statiner som oftast administrerades var atorvastatin och rosuvastatin.

Inklisiran gav en signifikant skillnad i sänkning av LDL‑C från baslinjen till dag 510 jämfört med placebo med 48 % (95 % KI: ‑54 %, ‑42 %, p <0,0001) (tabell 4).

Inklisiran gav även en signifikant skillnad i tidsjusterad förändring av LDL‑C från baslinjen efter dag 90 och fram till dag 540 med 44 % jämfört med placebo (95 % KI: ‑48 %, ‑40 %, p <0,0001). För fler resultat, se tabell 4.

Tabell 4 Genomsnittlig procentuell förändring från baslinjen och skillnad i lipidparametrar jämfört med placebo dag 510 i ORION‑9

Dag 510 hade 52,5 % av inklisiran-patienterna med ASCVD uppnått sitt LDL‑C-målvärde på <1,8 mmol/l (70 mg/dl) jämfört med 1,4 % av placebopatienterna med ASCVD, medan det i gruppen med ASCVD-riskekvivalenter var 66,9 % av inklisiran-patienterna som hade uppnått sitt LDL-C-målvärde på <2,6 mmol/l (100 mg/dl) jämfört med 8,9 % av placebopatienterna.

Den procentuella förändringen av LDL‑C från baslinjen till dag 510 och den tidsjusterade förändringen av LDL‑C var konsekvent och statistiskt signifikant (p<0,05). Detta observerades i alla subgrupper oberoende av demografi och sjukdomskarakteristika vid baslinjen (inklusive kön, ålder, BMI, etnisk tillhörighet och statinanvändning vid baslinjen), komorbiditeter och geografisk region.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för inklisiran för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av förhöjt kolesterol (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Efter subkutan administrering av en enskild dos ökade den systemiska exponeringen för inklisiran ungefär dosproportionerligt i ett intervall från 24 mg till 756 mg. Vid den rekommenderade doseringsregimen på 284 mg uppnåddes toppvärden för plasmakoncentrationerna ungefär 4 timmar efter dosering, med ett medelvärde för C_max på 509 ng/ml. Koncentrationerna nådde icke-detekterbara nivåer inom 48 timmar efter dosering. Medelvärdet för AUC (arean under kurvan för plasmakoncentration-tid) från dosering extrapolerat till oändlighet var 7980 ng*tim/ml. Farmakokinetiska resultat efter flera subkutana administreringar av inklisiran, motsvarade de som erhölls vid administrering av en enstaka dos.

Distribution

Inklisiran är 87 % proteinbundet in vitro vid kliniskt relevanta plasmakoncentrationer. Efter en enda subkutan dos på 284 mg inklisiran till friska vuxna är den skenbara distributionsvolymen ungefär 500 liter. Inklisiran har, baserat på prekliniska data, visats ha högt upptag och hög selektivitet för levern, målorganet för kolesterolsänkning.

Metabolism

Inklisiran metaboliseras primärt av nukleaser till kortare inaktiva nukleotider av varierande längd. Inklisiran är inte substrat för vanliga läkemedelstransportörer och även om det inte utförts några in vitro-studier, förväntas det inte vara ett substrat för cytokrom P450.

Eliminering

Den terminala elimineringshalveringstiden för inklisiran är ungefär 9 timmar och ingen ackumulering sker med flera doser. Andelen inklisiran som elimineras via njurarna är 16 %.

Linjäritet/icke-linjäritet

I den kliniska fas I-studien observerades en ungefär dosproportionell ökning av inklisiranexponeringen efter administrering av subkutana doser av inklisiran från 24 mg till 756 mg. Ingen ackumulering och inga tidsberoende förändringar observerades efter flera subkutana doser inklisiran.

Förhållande(n) mellan farmakokinetik och farmakodynamik

I den kliniska fas I-studien observerades en dissociation mellan de farmakokinetiska parametrarna för inklisiran och de farmakodynamiska effekterna på LDL-C. Inklisiran binder specifikt till leverceller, där det inkorporeras i RNA-induced silencing complex (RISC), vilket resulterar i en lång verkningstid, utöver den som förväntas baserat på plasmahalveringstiden på 9 timmar. De maximala LDL‑C-reducerande effekterna observerades med en dos på 284 mg. Högre doser gav inte större effekter.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Vid analys av farmakokinetiska data från en studie på patienter med nedsatt njurfunktion, sågs en ökning av C_max för inklisiran med ungefär 2,3, 2,0 och 3,3 gånger och en ökning av AUC för inklisiran med ungefär 1,6, 1,8 och 2,3 gånger hos patienter med lätt (kreatininclearance [CrCL] 60 ml/min till 89 ml/min), måttlig (CrCL 30 ml/min till 59 ml/min) respektive grav (CrCL 15 ml/min till 29 ml/min) njurfunktionsnedsättning jämfört med hos patienter med normal njurfunktion. Trots högre övergående plasmaexponeringar under 48 timmar var sänkningen av LDL‑C likartad i alla de olika njurfunktionsgrupperna. Baserat på farmakodynamisk populationsmodellering rekommenderas ingen dosjustering för patienter med njursjukdom i slutskedet. Baserat på bedömningar av farmakokinetik, farmakodynamik och säkerhet behövs ingen dosjustering för patienter med lätt, måttlig eller grav njurfunktionsnedsättning. Effekten av hemodialys på farmakokinetiken för inklisiran har inte studerats. Eftersom inklisiran elimineras renalt, bör hemodialys inte genomföras förrän tidigast 72 timmar efter dosering med Leqvio.

Nedsatt leverfunktion

Vid analys av farmakokinetiska data från en studie på patienter med nedsatt leverfunktion, sågs en ökning av C_max för inklisiran med ungefär 1,1 och 2,1 gånger och en ökning av AUC för inklisiran med ungefär 1,3 och 2,0 gånger hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) respektive måttlig (Child-Pugh klass B) leverfunktionsnedsättning jämfört med patienter med normal leverfunktion. Trots högre övergående plasmaexponeringar av inklisiran, var LDL-C-sänkningarna likartade mellan patientgrupperna med normal leverfunktion och lätt leverfunktionsnedsättning. Hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning var baslinjevärdena för PCSK9 markant lägre och LDL-C-sänkningen mindre än den som observerades hos patienter med normal leverfunktion. Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt till måttlig leverfunktionsnedsättning (ChildPugh klass A och B). Leqvio har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh klass C).

Andra särskilda populationer

En farmakodynamisk populationsanalys gjordes på data från 4 328 patienter. Ålder, kroppsvikt, kön, etnisk tillhörighet och kreatininclearance påverkade inte farmakodynamiken för inklisiran signifikant. Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med dessa demografiska karakteristika.

I toxicitetsstudier med upprepad dos, utförda på råtta och apa, identifierades de högsta subkutant administrerade doserna som högsta dos utan skadlig effekt (NOAEL). Dessa doser gav exponeringar betydligt över den maximala exponeringen hos männinska. Mikroskopiska observationer från toxikologiska studier inkluderade vakuolisering i hepatocyter hos råttor, makrofager i lymfkörtlar hos apor, närvaro av basofila granulat i hepatocyter hos apor samt i njurar hos råttor och apor. Dessa observationer var inte associerade med förändringar i kliniska laboratorieparametrar och anses inte vara skadliga.

Inklisiran var inte karcinogent i Sprague‑Dawley-råttor eller i TgRasH2‑möss, när det administrerades i doser som tillräckligt överskred kliniska doser.

Ingen mutagen eller klastogen potential hos inklisiran hittades med ett batteri av tester, bland annat bakteriell mutagenicitetsanalys, kromosomaberrationsanalys in vitro på humana lymfocyter från perifert blod och in vivo-analys av mikrokärnstest gjord på benmärg från råtta.

Reproduktionsstudier på råtta och kanin har inte visat någon evidens för fosterskada vid de högsta administrerade doserna av inklisiran, doser som gav en väsentligt högre exponering än maximal exponering hos människa.

Inklisiran påverkade inte fertilitet eller reproduktionsförmåga hos hanråttor och honråttor som exponerades för inklisiran före och under dräktighet. Doserna var associerade med systemiska exponeringar många gånger högre än den exponering människor utsätts för vid kliniska doser.

Inklisiran har observerats i mjölk från digivande råttor, men det finns ingen evidens för systemiskt upptag hos diande nyfödda råttor.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje förfylld spruta innehåller natriuminklisiran motsvarande 284 mg inklisiran i 1,5 ml lösning.

Varje ml innehåller natriuminklisiran motsvarande 189 mg inklisiran.

Förteckning över hjälpämnen

Vatten för injektionsvätskor

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Koncentrerad fosforsyra (för pH-justering)

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Inklisiran

Miljörisk: Användning av inklisiran har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Inklisiran bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Inklisiran har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar. Får ej frysas.

Särskilda anvisningar för destruktion

Leqvio ska inspekteras visuellt före administrering. Lösningen ska vara klar, färglös till ljust gul och väsentligen fri från partiklar. Om lösningen innehåller synliga partiklar, ska den inte användas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Injektionsvätska, lösning (injektionsvätska).

Lösningen är klar, färglös till ljust gul och väsentligen fri från partiklar.