Behandling och förebyggande av järnbrist hos vuxna och ungdomar över 12 år.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Järnöverskott, som till exempel hemokromatos, hemosideros.

Störningar i järnets utnyttjande, som till exempel anemi på grund av blyförgiftning, sidero-akrestisk anemi, talassemi.

Anemi som inte orsakas av järnbrist, som till exempel hemolytisk anemi eller megaloblastisk anemi på grund av vitamin B₁₂-brist.

Dosering

Dosen och behandlingstiden beror på graden av järnbrist.

Ungdomar (>12 år), vuxna och gravida kvinnor

Behandling och förebyggande av järnbrist inklusive järnbristanemi: 100 till 300 mg (1 till 3 tabletter) dagligen beroende på allvarlighetsgraden av järnbrist. Effekten av behandlingen ska övervakas genom laboratorietester, som till exempel hemoglobin vid järnbristanemi och/eller järndepåer, för dosoptimering och behandlingstid.

Pediatrisk population

Maltofer tuggtabletter rekommenderas inte för barn 12 år och yngre. Maltofer droppar har en mer lämplig form och koncentration för administrering av de rekommenderade doserna till spädbarn och barn som är 12 år och yngre.

Administreringssätt

Den dagliga dosen kan delas upp i separata doser eller tas samtidigt. Mat och dryck påverkar inte hur väl kroppen tar upp järn från Maltofer. Maltofer kan tas utan mat eller tillsammans med måltider. Det rekommenderas dock att Maltofer tuggtabletter tas under eller direkt efter en måltid. Detta kan minska gastrointestinala biverkningar. Maltofer tuggtabletter kan tuggas eller sväljas hela.

Särskilda populationer

Det finns antingen inga eller endast mycket begränsade data från kliniska studier tillgängliga om användning av Maltofer i patientpopulationer med anamnes eller tecken på betydande gastrointestinala störningar, nedsatt leverfunktion eller nedsatt njurfunktion, och hos äldre patienter. Med tanke på erfarenheterna av effekten och säkerheten för Maltofer efter godkännandet för försäljning finns det inga belägg för att säkerhets- och effektprofilen för Maltofer är annorlunda hos dessa patienter, och därför behövs inga speciella dosrekommendationer för dessa patientpopulationer.

Under behandlingen med Maltofer kan det förekomma mörkfärgning av avföringen, men detta har ingen klinisk relevans.

Infektioner eller tumörer kan orsaka anemi. Eftersom järn endast kan tas upp efter korrigering av den primära sjukdomen, rekommenderas en bedömning av nytta/riskförhållandet.

Maltofer tuggtabletter innehåller glukos (dextrater). Patienter med följande sällsynta tillstånd bör inte ta detta läkemedel: glukos-galaktosmalabsorption. Glukos kan vara skadligt för tänderna.

Detta läkemedel innehåller 10 mg natrium per tablett, motsvarande 0,5 % av WHOs högsta rekommenderat dagligt intag (2 g natrium för vuxna).

Interaktioner mellan IPC och tetracyklin eller aluminiumhydroxid undersöktes i tre studier på människa (crossoverdesign, 22 patienter per studie). Ingen signifikant reduktion i absorptionen av tetracyklin observerades. Koncentrationen av plasmatetracyklin sjönk inte under den minsta hämmande koncentrationsnivå som krävs för bakteriostas. Järnabsorption från IPC reducerades inte med aluminiumhydroxid eller tetracyklin. IPC kan därför administreras samtidigt som tetracyklin eller andra fenolföreningar, liksom aluminiumhydroxid.

Studier på råttor med tetracyklin, aluminiumhydroxid, acetylsalicylat, sulfasalazin, kalciumkarbonat, kalciumacetat och kalciumfosfat i kombination med vitamin D3, bromazepam, magnesiumaspartat, D‑penicillamin, metyldopa, paracetamol och auranofin har inte påvisat några interaktioner med IPC.

Likaledes observerades inga interaktioner med livsmedelsbeståndsdelar som till exempel fytinsyra, oxalsyra, tannin, natriumalginat, kolin och kolinsalter, vitamin A, vitamin D3 och vitamin E, sojaolja och sojamjöl i in vitro-studier med IPC. Dessa resultat visar att IPC kan tas under eller omedelbart efter matintag.

Hemoccult-testet (selektivt för Hb) för detektering av ockult blod påverkas inte och det finns därför inget behov av att avbryta behandlingen.

Samtidig administrering av parenteralt och oralt järn rekommenderas inte eftersom absorptionen av oralt järn skulle minskas.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av Maltofer hos gravida kvinnor under första trimestern. Uppgifter om ett begränsat antal gravida kvinnor efter första trimestern visade inga negativa effekter av Maltofer på graviditeten eller på fostrets/det nyfödda barnets hälsa. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Maltofer kan användas under graviditet när det finns en styrkt risk för järnbrist.

Bröstmjölk innehåller naturligt järn bundet till laktoferrin. Det är inte känt hur mycket järn från komplexet som överförs till bröstmjölk. Maltofer tuggtabletter kan användas vid amning när det finns risk för järnbrist.

Studier av IPC hos djur uppvisade inga effekter på fertiliteten.

Inga relevanta studier har genomförts. Det är emellertid osannolikt att Maltofer har någon effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Maltofer säkerhet och tolerabilitet har utvärderats i en metaanalys av 24 publikationer eller kliniska studierapporter som omfattar totalt 1 473 exponerade patienter.

De viktigaste biverkningarna som rapporterats i dessa studier inträffade i fyra organsystem (se tabell 1).

Missfärgad avföring är en välkänd biverkning av orala järnläkemedel, men detta anses inte ha någon klinisk relevans och är underrapporterat. Andra vanliga biverkningar var mag-tarmsjukdomar (illamående, förstoppning, diarré och buksmärta).

Tabell 1           Biverkningar påvisade i kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen

^{1    Missfärgad avföring rapporterades med mindre frekvens i metaanalysen, men är en välkänd läkemedelsrelaterad effekt av oral järnterapi i allmänhet. Den har därför placerats under rubriken mycket vanliga biverkningar.}

^{2    Inkluderar: buksmärta, dyspepsi, epigastriskt obehag, utspänd buk}

^{3    Inkluderar: kräkningar, uppstötningar}

^{4    Missfärgning av tänder rapporterades som en biverkning hos 0,1 % av patienterna och är en känd biverkning av orala järnläkemedel. Missfärgning av tänder kan elimineras genom intensiv rengöring av tänderna eller undvikas helt genom att svälja tabletten hel}

^{5    Inkluderar: utslag, makulärt utslag, vesikulärt utslag}

^{6    Händelser härrörande från spontanrapportering efter marknadsintroduktion, uppskattad förekomst  < 1/491 patienter (övre gräns för 95 % konfidensintervall)}

^{7    Inkluderar: ofrivillig muskelkontraktion, tremor}

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid överdosering är förgiftning eller järnackumulering osannolikt med IPC på grund av dess låga toxicitet (d.v.s. hos möss eller råttor: dödlig dos, 50 % (LD50) >2 000 mg järn/kg kroppsvikt) och kontrollerade järnupptag. Inga fall av oavsiktlig förgiftning med dödligt resultat har rapporterats.

Verkningsmekanism

I IPC omges den polynukleära järn(III)hydroxidkärnan ytligt av ett antal icke-kovalentbundna polymaltosmolekyler, vilket ger en total genomsnittlig molekylvikt på cirka 50 kDa. Den polynukleära järnkärnan i IPC har en struktur som liknar den hos det fysiologiska järndepåproteinet ferritin. IPC är ett stabilt komplex och frisätter inte stora mängder järn under fysiologiska förhållanden. På grund av dess storlek är diffusionsgraden av IPC genom membranet i slemhinnan cirka 40 gånger mindre än för de flesta vattenlösliga järn(II)salter, vilka finns i vattenlösningar som t.ex. hexaakva-järn(II)jonkomplex. Järn från IPC tas upp i tarmen via en aktiv mekanism.

Farmakodynamisk effekt

Det absorberade järnet är bundet till transferrin och används för Hb-syntes i benmärgen eller lagras, främst i levern, där det är bundet till ferritin. Se avsnitt Interaktioner för farmakodynamiska läkemedelsinteraktioner.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten av IPC vid normalisering av Hb och påfyllning av järndepåerna har påvisats i många randomiserade, placebo- eller referensläkemedelskontrollerade kliniska studier utförda på vuxna och barn med varierande grad av järnbrist. Dessa studier inkluderade över 3 800 personer, varav cirka 2 300 personer fick Maltofer.

Vuxna och äldre patienter

Cirka 900 vuxna individer inkluderades i kliniska studier där cirka 500 personer fick IPC.

I två placebokontrollerade studier, bestående av totalt 91 icke-anemiska vuxna individer med järnbrist, gav Maltofer (200 mg järn/dag) en signifikant ökning av Hb- och serumferritinnivåerna hos 37 vuxna individer efter 8 veckors respektive 6 månaders behandling.

I referensläkemedelskontrollerade studier som involverade >300 Maltofer-behandlade vuxna patienter, gav Maltofer (100 till 200 mg järn/dag) dosberoende Hb-ökningar, liknande de som observerats efter 3 veckors till 6 månaders behandling med järn(II)sulfat eller järn(II)fumarat.

Gravida och ammande kvinnor

Effekten och tolerabiliteten hos Maltofer har studerats i en klinisk prövning som utvärderade IPC-behandling hos ammande mödrar, 7 prövningar som utvärderade IPC med eller utan folsyra hos gravida kvinnor och en prövning som inkluderade både gravida och icke-gravida kvinnor, med totalt cirka 400 gravida kvinnor som fick IPC.

Effekten och tolerabiliteten av Maltofer hos gravida kvinnor har bekräftats i en randomiserad, öppen multicenterstudie på 80 personer (41 som fick IPC) med IDA där man utvärderade effektiviteten och säkerheten av IPC kontra järn(II)sulfat. Förändring i Hb från baslinjen till dag 60 och 90 var likartad mellan behandlingsgrupperna, och de genomsnittliga Hb-nivåerna för dag 90 var 11,89 g/dl respektive 11,70 g/dl, i IPC respektive järn(II)sulfatgrupperna. Sammantaget var biverkningar vanligare med järn(II)sulfat än med IPC.

Maltofer effektivitet för förebyggande och behandling av anemi har bekräftats hos ammande mödrar i en kontrollerad studie av IPC jämfört med en obehandlad kontrollgrupp. Av dessa behandlades 25 kvinnor profylaktiskt med IPC (100 mg järn/dag) i 3 månader, medan de återstående 25 kvinnorna inte fick någon järnbehandling. Mödrar som behandlades med IPC uppvisade en signifikant förbättring (p < 0,001) på alla testade laboratorieparametrar (t.ex. Hb, total järnbindande kapacitet i serum, serumferritin, TSAT, bröstmjölkjärn och laktoferrin) medan de i den obehandlade kontrollgruppen inte uppvisade någon förbättring. Hos mödrar behandlade med IPC ökade de genomsnittliga Hb-nivåerna från 11,1 till 12,4 g/dl (p < 0,001) och serumferritin ökade från 44,53 till 67,55 mikrog/l (p < 0,001). Hos mödrar som inte behandlades minskade de genomsnittliga Hb-nivåerna från 11,2 till 9,1 g/dl (p < 0,001) och serumferritin minskade från 44,95 till 19,03 mikrog/l (p < 0,001). En liknande trend observerades hos ammade barn utan betydande biverkningar.

Barn och ungdomar

Maltofer har visat sig vara effektivt när det gäller att öka Hb-nivåerna hos spädbarn, barn och ungdomar. 18 kliniska studier genomfördes på barn eller ungdomar där IPC-behandling kontrollerades antingen mot placebo (2 studier) eller mot ett annat järnpreparat (16 studier). Ytterligare 11 kliniska studier på effekterna av IPC enbart eller IPC Fol (1 studie) utfördes utan kontrollbehandling. Cirka 2 500 pediatriska personer ingick, varav cirka 1 400 deltagare fick Maltofer.

I studier producerade Maltofer liknande ökningar av Hb-nivåer som de som observerats efter 2 till 6 månaders behandling med järn(II)sulfat eller järn(II)proteinsuccinylat med ett undantag. Ökningen i serumferritin var densamma eller ännu större med Maltofer i vissa studier, men en studie visade en större ökning med järn(II). Matintag har inte visat sig minska effekten av Maltofer.

Absorption

Järnet från IPC absorberas via en kontrollerad mekanism. Ökningen av serumjärn efter applicering korrelerar inte med total järnabsorption uppmätt som inkorporering i Hb. Studier med radiomärkt IPC visade att det finns en god korrelation mellan procentandelen som tas upp av erytrocyterna (inkorporering i Hb) och absorptionen kvantifierad genom helkroppsmätning. Den högsta absorptionen av järn från IPC sker i duodenum och jejunum. Som med andra orala järnpreparat minskade den relativa absorptionen av järn från IPC, mätt som inkorporering i Hb, med högre järndoser. En korrelation mellan graden av järnbrist (d.v.s. nivåerna av serumferritin) och den relativa mängden järn som absorberats observerades också (d.v.s. ju svårare järnbrist, desto bättre är den relativa absorptionen). I motsats till järnhaltiga salter fanns ingen negativ påverkan av livsmedel på biotillgängligheten för järn i IPC i icke-kliniska och kliniska studier. En signifikant ökad biotillgänglighet för järn i IPC uppvisades i en klinisk studie, medan andra studier visade en positiv trend men inga kliniskt relevanta effekter av samtidigt matintag.

Distribution

Järn som absorberas i mag-tarmkanalen överförs till blodet, där det omedelbart binds till transferrin. Transferrinbundet järn distribueras till platser med behov eller till lagringsorgan som till exempel levern och mjälten. Distributionen av IPC efter absorption har visats i en studie med hjälp av dubbelisotopteknik (⁵⁵Fe och ⁵⁹Fe).

Metabolism

Det mesta av järnet inkorporeras i det syretransporterande proteinet hemoglobin under erytropoes i benmärgen, eller lagras som ferritin. Järn från erytrocyter återvinns i slutet av deras livslängd.

Nedbrytningsprodukterna av polymaltos (maltos och glukonat) omvandlas till glukos som används i intermediär metabolism.

Eliminering

Järnet som inte absorberas utsöndras via avföringen.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, gentoxicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje tuggtablett innehåller polymaltoskomplex (IPC) av järn(III)hydroxid motsvarande 100 mg järn (III).

Hjälpämnen med känd effekt: glukos (dextrater) 230 mg.

Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa

Kakaopulver

Natriumcyklamat

Makrogol

Talk

Vanillin

Dextrater, hydratiserade (glukos)

Chokladsmak

Ej relevant.

Järn(III)hydroxidpolymaltoskomplex

Miljörisk: Användning av elektrolyter bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

5 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fukt- och ljuskänsligt.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Tuggtabletter

Vit- och brunfläckiga, runda och platta tabletter med en storlek på 12 mm och med en brytskåra på ena sidan. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan enbart för att underlätta nedsväljning.