1 LÄKEMEDLETS NAMN

Progynon 1 mg dragerade tabletter
Progynon 2 mg dragerade tabletter

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 1 mg respektive 2 mg estradiolvalerat.

Hjälpämnen med känd effekt:

Laktosmonohydrat: 47 mg per 1 mg tablett; 46 mg per 2 mg tablett)

Sackaros: 34 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Dragerad tablett.

Progynon 1 mg: Tabletterna är gula, runda och har en diameter på 6,8 mm.
Progynon 2 mg: Tabletterna är vita, runda och har en diameter på 6,8 mm.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

• Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus.

Endast Progynon 2 mg:

• Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål, eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos, (se även avsnitt 4.4).

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

4.2 Dosering och administreringssätt

Kvinnor som fortfarande har regelbundna blödningar bör starta behandlingen på femte blödningsdagen. Patienter utan blödningar kan påbörja behandlingen vilken dag som helst.

Kvinnor som byter från en hormonell substitutionsbehandling ska påbörja behandlingen dagen efter det att föregående cykel avslutats.

Progynon ges antingen som kontinuerlig eller som cyklisk behandling. Dosen anpassas individuellt.

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4).

Kvinnor med kvarvarande livmoder: tillägg av gestagen som är godkänd för tillägg till östrogenbehandling ska ges.

Dosering
En tablett dagligen.

Administreringssätt
För oral användning.

Varje förpackning avser 28 dagars behandling. Behandlingen är kontinuerlig, vilket innebär att nästa förpackning ska påbörjas direkt utan uppehåll.

Kontinuerlig sekventiell behandling: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll. Gestagentillägg ges under 12-14 dagar per månad.

Kontinuerlig kombinerad behandling: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll tillsammans med gestagentillägg dagligen utan uppehåll.
Hysterektomerade kvinnor: 1 tablett Progynon dagligen utan uppehåll.

Cyklisk behandling: 1 tablett Progynon dagligen i 21 dagar, därefter 7 tablettfria dagar. Gestagentillägg ges under 12-14 dagar i varje treveckorsperiod tillsammans med Progynon.

Vid cyklisk och kontinuerlig sekventiell behandling uppträder vanligtvis en menstruationsliknande blödning 2-4 dagar efter avslutad gestagenbehandling.

Tabletterna bör sväljas hela med lite vätska vid ungefär samma tidpunkt varje dag.

Glömd tablett:
Glömd tablett bör tas så snart som möjligt. Om det gått mer än 24 timmar sedan tabletten skulle ha tagits behöver ingen extra tablett tas. Följande tabletter tas sedan fortsättningsvis på vanlig tid. Risken för genombrottsblödning eller stänkblödning kan öka vid glömd tablett.

Hysterektomerade kvinnor rekommenderas inte gestagentillägg, utom i fall där endometrios tidigare diagnosticerats.

Vid osteoporosprofylax ska endast Progynon 2 mg användas.

Särskilda patientgrupper

Barn och ungdomar
Progynon är inte indicerat för användning till barn och ungdomar.

Äldre

Det finns inga data som tyder på att dosjustering behöver ske hos äldre.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Progynon har inte studerats specifikt hos patienter med nedsatt leverfunktion. Progynon är kontraindicerat till kvinnor med allvarlig leversjukdom (se avsnitt 4.3). För kvinnor med nedsatt leverfunktion krävs noggrann övervakning och vid försämring av leverfunktionsmarkörer ska användningen av HRT avbrytas (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Progynon har inte studerats specifikt hos patienter med nedsatt njurfunktion.

4.3 Kontraindikationer

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer

• Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t ex endometriecancer)

• Odiagnostiserad genital blödning

• Obehandlad endometriehyperplasi

• Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli)

• Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C-, protein S-, eller antitrombinbrist, se avsnitt 4.4)

• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina,

  hjärtinfarkt).

• Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats

• Överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• Porfyri

4.4 Varningar och försiktighet

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan HRT inleds eller återupptas ska en noggrann anamnes tas, inklusive uppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten och bäckenet, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukdomshistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vilkas frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se avsnittet "Bröstcancer" nedan).
Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas noggrant. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Progynon:

• Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios

• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan)

• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer

• Hypertoni

• Leversjukdom (t.ex. leveradenom)

• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation

• Gallstenssjukdom

• Migrän eller (svår) huvudvärk

• Systemisk lupus erythematosus (SLE)

• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan)

• Epilepsi

• Astma

• Otoskleros

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen

Behandlingen bör avbrytas om kontraindikationer uppträder (se avsnitt 4.3) samt i följande situationer:

• Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion

• Signifikant ökning av blodtrycket

• Debut av migränliknande huvudvärk

• Graviditet

Endometriehyperplasi och carcinom

• För kvinnor med intakt livmoder är risken för endometriehyperplasi och endometriecancer ökad när enbart östrogen ges under lång tid. Den rapporterade ökningen av risk för endometriecancer hos kvinnor behandlade med enbart östrogen varierar mellan en fördubblad till 12 gånger större risk i jämförelse med icke-behandlade, beroende på behandlingens längd och östrogendos (se även avsnitt 4.8). Efter avslutad behandling kan risken förbli förhöjd i minst 10 år.

• Tillägg av ett gestagen cykliskt under minst 12 dagar per månad/28 dagars behandlingscykel, eller kontinuerlig behandling med kombinerat östrogen-gestagen av icke-hysterektomerade kvinnor, minskar den ökade risken associerad med enbart östrogen.

• För orala doser av estradiol > 2 mg, konjugerade ekvina östrogener > 0,625 mg och plåster > 50 mikrogram/dag har endometriesäkerheten vid gestagentillägg inte visats.

• Genombrottsblödning och/eller stänkblödning kan förekomma under de första behandlingsmånaderna. Om genombrottsblödning eller stänkblödning uppträder efter en viss tids behandling eller fortsätter efter avslutad behandling ska orsaken utredas, vilket kan inkludera endometriebiopsi för att utesluta endometriemalignitet.

• Behandling med enbart östrogen kan leda till utveckling av premaligna eller maligna förändringar i eventuella kvarvarande endometrioshärdar. Därför bör tillägg av gestagen övervägas vid östrogenbehandling av kvinnor, som genomgått hysterektomi p.g.a. endometrios, om det finns kvarvarande endometrios.

Bröstcancer

Den samlade kunskapen visar att det finns en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som använder HRT med en kombination av östrogen och gestagen eller med enbart östrogen. Risken är beroende av behandlingstidens längd.

Behandling med kombination av östrogen-gestagen

• Den randomiserade placebokontrollerade studien, Women´s Health Initiative study (WHI), och en metaanlys av prospektiva epidemiologiska studier påvisar konsekvent ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlas med östrogen-gestagen i kombination som HRT, som blir påtaglig efter ca 3 (1-4) år (se avsnitt 4.8).

Behandling med enbart östrogen

• WHI-studien fann ingen ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen. Observationsstudier har oftast rapporterat en liten ökning av risken för att få diagnosen bröstcancer som är lägre hos kvinnor som kombinationsbehandlats med östrogen-gestagen (se även avsnitt 4.8).

Resultat från en stor metaanalys visade att den ökade risken minskar med tiden efter avslutad behandling, och att den tid det tar för att återgå till baslinjevärdena beror på hur länge den tidigare HRT-behandlingen har varat. Om HRT tagits i mer än 5 år kan risken kvarstå i 10 år eller mer.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling.

Enligt andra studier, såsom WHI-studien, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippat med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt 4.8).

Venös tromboembolisk sjukdom

• HRT är associerat med en 1,3 – 3 gånger större risk för utveckling av venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8).

• Patienter med anamnes på VTE eller kända trombofila tillstånd har en ökad risk för VTE och HRT kan öka denna risk ytterligare. HRT är därför kontraindicerat för dessa patienter (se avsnitt 4.3).

• Allmänt erkända riskfaktorer för VTE inkluderar användning av östrogener, högre ålder, stora kirurgiska ingrepp, långvarig immobilisering, fetma (BMI >30 kg/m²), graviditet och postpartum-perioden, systemisk lupus erythematosus (SLE) och cancer. Det råder ingen konsensus om den möjliga rollen för åderbråck i samband med VTE.

• Som hos alla postoperativa patienter bör förebyggande åtgärder övervägas för att förhindra VTE efter kirurgi. Om längre tids immobilisering kan förväntas efter en planerad operation rekommenderas uppehåll i substitutionsbehandlingen 4 - 6 veckor före ingreppet. Behandlingen ska inte återupptas förrän kvinnan är fullständigt mobiliserad.

• Kvinnor utan egen anamnes på VTE, men med en förstahandssläkting med historik av trombos i ung ålder, kan erbjudas screening efter noggrann rådgivning angående dess begränsningar (endast en del av trombofila defekter identifieras av screening). Om en trombofil defekt identifieras som en annan typ än trombos hos familjemedlemmar eller om defekten är allvarlig (t.ex. defekter för antitrombin, protein S eller protein C, eller en kombination av defekter) ska Progynon endast användas efter noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet.

• Balansen mellan risk och nytta bör noga övervägas inför behandling med HRT till kvinnor som kroniskt behandlas med antikoagulantia.

• Om VTE utvecklas efter att behandlingen påbörjats bör preparatet sättas ut. Patienten ska uppmanas att omedelbart kontakta läkare vid symtom som kan tyda på VTE (t.ex. vid smärtsam svullnad av ett ben, plötslig bröstsmärta, dyspné).

Kranskärlssjukdom

• Randomiserade kontrollerade studier har inte kunna påvisa något skydd mot hjärtinfarkt hos kvinnor med eller utan befintlig kranskärlssjukdom som behandlas med kombinerat östrogen-gestagen eller enbart östrogen HRT.

  
  

  Kombinerad östrogen-gestagenbehandling
  Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen-gestagen HRT är något ökad. Eftersom den absoluta baslinjen för risken för kranskärlssjukdom är starkt kopplad till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen-gestagen, mycket lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

  
  

  Behandling med enbart östrogen
  Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.

Ischemisk stroke

• Behandling med kombinerat östrogen-gestagen och med enbart östrogen, är associerat med upp till 1,5 gånger ökad risk för ischemisk stroke. Den relativa risken förändras inte med ålder eller tidsintervall efter menopaus. Dock ökar den generella risken för stroke med åldern hos kvinnor som behandlas med HRT, eftersom baslinjen för stroke-risk är starkt åldersberoende (se avsnitt 4.8).

Hepatit C

• Under kliniska studier med hepatit C-virus (HCV)-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen signifikant mer frekvent förekommande hos kvinnor som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, så som kombinerade hormonella preventivmedel. Dessutom observerades ALAT-förhöjningar även hos kvinnor som behandlades med glekaprevir/pibrentasvir och som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, t.ex. kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol, hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener; men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering med kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir och även behandlingen glekaprevir/pibrentasvir. Se avsnitt 4.5.

Andra tillstånd

• Östrogener kan ge vätskeretention varför patienter med hjärtsjukdom eller nedsatt njurfunktion bör observeras noga.

• Exogena östrogener kan orsaka eller förvärra symtomen på ärftligt eller förvärvat angioödem.

• Kvinnor med känd hypertriglyceridemi bör noggrant följas upp under behandling med HRT eftersom sällsynta fall av starkt förhöjda triglyceridnivåer i plasma, som kan leda till pankreatit, har beskrivits vid östrogenbehandling till kvinnor med detta tillstånd.

• Östrogener ökar mängden tyroideabindande globulin (TBG) vilket medför ökade nivåer av cirkulerande tyroideahormon, mätt såsom proteinbundet jod (PBI), T4-nivåer (mätt med kolonn eller med radioimmunoassay, RIA) och T3-nivåer (mätt med RIA). T3-resinupptaget minskar, vilket speglar de ökade nivåerna av TBG. Koncentrationerna av fritt T4 och fritt T3 är opåverkade. Även andra bindande proteiner kan öka i serum, t.ex. kortikosteroidbindande globulin (CBG) och könshormonbindande globulin (sex hormone binding globuline, SHBG), vilket leder till ökade nivåer av cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. De fria eller biologiskt aktiva hormonkoncentrationerna förändras dock inte. Andra plasmaproteiner kan öka (substrat för angiotensin/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).

• Användning av HRT förbättrar inte den kognitiva funktionen. Det finns vissa bevis för en ökad risk för trolig demens hos kvinnor som börjar använda kontinuerlig kombinerad eller enbart östrogen HRT efter 65 års ålder.

• Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, fruktosintolerans, total laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Observera: Produktresumé för andra, samtidigt använda läkemedel, ska konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner.

Effekter av andra läkemedel på Progynon

Substanser som ökar clearance hos könshormoner (minskad effekt genom enzyminduktion):

Metabolismen av östrogener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450 enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. barbiturater, fenytoin, primidon, karbamazepin) och medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) och möjligen även felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramat och (traditionella) växtbaserade läkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum).

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och ändrad blödningsprofil i livmodern.

Enzyminduktion kan ses redan efter några dagars behandling. Maximal enzyminduktion ses vanligtvis inom några veckor. Efter avslutad behandling kan enzyminduktionen fortgå i ytterligare ca 4 veckor.

Substanser med varierande effekt på clearance hos könshormoner:

Vid samtidig administrering med könshormoner, kan många kombinationer av HIV-proteashämmare och icke-nukleosida hämmare av omvänt transkriptas, inklusive kombinationer med HCV-hämmare, öka eller minska plasmakoncentrationen av östrogener. Nettoeffekten av dessa förändringar kan i vissa fall vara av klinisk relevans.

Därför bör förskrivarinformationen för samtidigt administrerade HIV/HCV-läkemedel konsulteras för att identifiera potentiella interaktioner och eventuella tillhörande rekommendationer.

Substanser som minskar clearance hos könshormoner (enzymhämmare)

Kraftiga och måttliga CYP3A4-hämmare såsom azolantimykotika (t.ex. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolider (t.ex. klaritromycin, erytromycin), diltiazem och grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationerna av östrogener.

Effekt av HRT med östrogener på andra läkemedel

Hormonella preventivmedel som innehåller östrogener har vid samtidig administrering visat sig signifikant minska koncentrationen av lamotrigin i plasma på grund av induktion av lamotriginglukuronidering. Detta kan försämra anfallskontroll. Även om den potentiella interaktionen mellan hormonell substitutionsbehandling och lamotrigin inte har studerats förväntas en liknande interaktion, som kan leda till minskad anfallskontroll hos kvinnor som tar båda läkemedlen samtidigt.

Andra interaktioner

Under kliniska studier med HCV-kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir, var ALAT-förhöjningar på mer än 5 gånger den övre normalvärdesgränsen signifikant mer frekvent förekommande hos kvinnor som använde läkemedel innehållande etinylestradiol, så som kombinerade hormonella preventivmedel. Kvinnor som använde läkemedel innehållande andra östrogener än etinylestradiol, så som estradiol, hade en ALAT-förhöjning liknande de som inte fått några östrogener; men på grund av det begränsade antalet kvinnor som tar dessa andra östrogener bör försiktighet iakttas vid samtidig administrering med kombinationsbehandlingen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir och även behandlingen glekaprevir/pibrentasvir (se avsnitt 4.4).

Laboratorietester

Användningen av könshormoner kan påverka resultaten av vissa laboratorietester, inklusive biokemiska parametrar för lever-, sköldkörtel-, binjure- och njurfunktion, plasmanivåer för (bärar-) proteiner, t ex kortikosteroidbindande globulin och lipid-lipoprotein-fraktioner, parametrar för kolhydratmetabolism och parametrar för koagulation och fibrinolys. Förändringarna ligger vanligtvis inom normala laboratorievärden. För mer information se avsnitt 4.4, ”Andra tillstånd”.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet
Progynon är inte indicerat under graviditet.
Om graviditet inträffar under behandling med Progynon ska behandlingen avbrytas omgående.

Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning
Progynon är inte indicerat under amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det har inte utförts studier för att undersöka effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Inga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har observerats hos användare av Progynon.

4.8 Biverkningar

Allvarliga biverkningar förknippade med användning av hormonbehandling nämns också i avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet. Dosberoende östrogena biverkningar uppträder hos 15-20 % av kvinnorna i början av behandlingen och försvinner vanligen vid fortsatt behandling.

Tabellen nedan rapporterar biverkningar som har rapporterats hos användare av hormonbehandling (HRT) enligt MedDRA-databasen om klassificering av organsystem.

Den MedDRA-term som lämpligast beskriver en viss biverkning anges.

Risk för bröstcancer

• En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

• Den ökade risken för kvinnor som använder enbart östrogen är lägre än för kvinnor som använder en kombination av östrogen och gestagen.

• Risken är beroende av behandlingstidens längd (se avsnitt 4.4).

• Beräkning av absolut risk baserad på resultaten från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier presenteras nedan:

Den största metaanalysen av prospektiva epidemiologiska studier

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 5 års användning hos kvinnor med

BMI 27 (kg/m²)

Beräknad ökad risk för bröstcancer efter 10 års användning hos kvinnor med

BMI 27 (kg/m²)

Women´s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter

5 års användning

Risken för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder
Risken för endometriecancer är ca 5 fall per 1000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.
För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt 4.4). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av en gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ Risk på 1.0 (0.8-1.2)).

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt 4.4).

Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43; 95-procentigt KI 1,31-1,56). För kvinnor i åldern 50-54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2000 användare.

För kvinnor i åldern 50-54 år som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2000 kvinnor att diagnostiseras med ovarialcancer under en femårsperiod.

Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3-3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8). Resultat från WHI-studier presenteras nedan:

WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Risk för kranskärlssjukdom

• Risken för kranskärlssjukdom är något förhöjd hos användare av kombinerat östrogen-gestagen HRT över 60 års ålder (se avsnitt 4.4).

Risk för ischemisk stroke

• Behandling med enbart östrogen och kombinerad östrogen-gestagen är associerat med upp till 1,5 gånger ökad relativ risk för ischemisk stroke. Risken för haemorragisk stroke är inte ökad under användning av HRT.

• Denna relativa risk är inte beroende av ålder eller behandlingstidens längd, men eftersom baslinjerisken är starkt beroende av ålder, kommer den totala risken för stroke hos kvinnor som använder HRT att öka med åldern (se avsnitt 4.4).

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke³* över 5 års användningstid

Andra biverkningar har rapporterats vid behandling med östrogen/gestagen:

• Gallblåsesjukdom

• Hud- och subkutana sjukdomar: kloasma, erytema multiforme, erytema nodosum och vaskulär purpura

• Sannolik demens över 65 års ålder (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Överdosering kan orsaka illamående och kräkningar och bortfallsblödning kan förekomma hos vissa kvinnor. Det finns ingen specifik antidot och behandling bör vara symtomatisk.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: naturliga och halvsyntetiska östrogener, ATC kod: GO3CA03.

Den aktiva substansen, syntetiskt 17β-estradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom.

Östrogener förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

Information från kliniska prövningar

• Lindring av symtom på östrogenbrist:

  • Besvär som atrofisk vaginit, blodvallningar och svettningar reduceras. Symtomlindring erhålls i regel redan under första behandlingscykeln.

• Osteoporosprofylax:

  • Östrogenbrist efter menopaus är associerad med en ökad benomsättning och en minskning av benmassan.

  • Effekten av östrogen på benmineralinnehållet (Bone Mineral Density, BMD) är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

  • Resultat från WHI studien och från meta-analys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg benmassa och/eller med diagnosticerad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

  • Efter 2 års behandling med Progynon hade benmineralinnehållet (BMD) i ländryggen ökat med 5-6 %.

  • Progynon hade också effekter på BMD i höften. Ökningen efter 2 år var 3-5% i lårbenshalsen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Estradiolvalerat:
Efter oral administrering absorberas estradiolvalerat fullständigt. Nedbrytningen till estradiol och valeriansyra sker under absorption i tarmslemhinnan eller vid den första passagen genom levern.
Detta ger naturligt estradiol vilket metaboliseras vidare till metaboliter inkluderande estron, estriol katekol-östrogener samt sulfat- och glukuronid-konjugat. Efter oral administrering är biotillgängligheten av estradiol ca 3 %. Intag av mat påverkar inte biotillgängligheten av estradiol.

Maximal serumkoncentration av estradiol på ca 15 pg/ml (respektive ca 30 pg/ml) nås vanligen 4-9 timmar efter tablettintag. Inom ett dygn efter tablettintag har serumkoncentrationen av estradiol minskat till ca 8 pg/ml (respektive ca 15 pg/ml).
Estradiol binder till albumin och till SHBG (sex hormone binding protein).

Distributionsvolymen av estradiol efter en intravenös administrering är ca 1 l/kg.
Total clearance i plasma av estradiol efter en intravenös administrering varierar mellan 10-30 ml/min/kg. Metaboliterna utsöndras till största delen i urinen i form av glukuronider och sulfater.

Estradiolkoncentrationen i serum efter upprepad administrering varierar i genomsnitt från 15 pg/ml (respektive ca 30 pg/ml) till 30 pg/ml (respektive ca 60 pg/ml). Två till tre dygn efter avslutad behandling är koncentrationerna av estradiol och estron nere på samma nivåer som före initiering av behandling.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

De toxikologiska egenskaperna hos estradiol och levonorgestrel är väl kända. Det finns inga data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

1 mg: Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon 25 000 och 700 000, talk, magnesiumstearat, sackaros, makrogol 6000, kalciumkarbonat, glycerol, titandioxid (E 171), gul järnoxid (E 172), montanglykolvax.

2 mg: Laktosmonohydrat, majsstärkelse, povidon 25 000 och 700 000, talk, magnesiumstearat, sackaros, makrogol 6000, kalciumkarbonat, montanglykolvax.

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Progynon 1 mg:

• Blisterförpackning av aluminiumfolie (den matta sidan värmeförseglad) och genomskinligt överdrag av polyvinylklorid. Förpackning med 3 x 28 tabletter.

Progynon 2 mg:

• Blisterförpackning av aluminiumfolie (den matta sidan värmeförseglad) och genomskinligt överdrag av polyvinylklorid. Förpackning med 3 x 28 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Bayer AB
Box 606

SE-169 26 Solna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Progynon 1 mg; 8423
Progynon 2 mg; 8424

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 1970-01-30

Förnyat godkännande: 2006-07-01

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2024-04-17