Hepcludex är avsett för behandling av kronisk infektion med hepatit D-virus (HDV) i plasma (eller serum) hos HDV-RNA-positiva vuxna patienter med kompenserad leversjukdom.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Behandling bör inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med HDV-infektion.

Dosering

Bulevirtid ska administreras med 2 mg en gång dagligen (var 24:e timme ± 4 timmar) genom subkutan injektion som monoterapi eller samadministrerat med en nukleosid-/nukleotidanalog för behandling av underliggande hepatit B-virusinfektion (HBV).

När det gäller samadministrering med nukleosid-/nukleotidanaloger för behandling av HBV-infektion, se avsnitt Varningar och försiktighet.

Behandlingstid

Den optimala behandlingstiden är okänd. Behandlingen bör fortsätta så länge den är förenad med klinisk nytta.

Utsättning av behandlingen bör övervägas vid ihållande (6 månader) HBsAG-serokonversion eller vid förlust av virologiskt och biokemiskt svar.

Glömda doser

Om en injektion inte har administrerats och mindre än 4 timmar har gått sedan tiden enligt schemat ska injektionen ges så snart som möjligt. Tiden för nästa injektion beräknas inte från tidpunkten för ”akutinjektionen”, utan enligt det schema som upprättats sedan tidigare. Därför måste man återgå till det vanliga administreringsmönstret på planerad tid nästa dag.

Om en injektion inte har administrerats och mer än 4 timmar har gått sedan tiden enligt schemat ska injektionen inte ges.

Nästa injektion ska ges enligt det normala schemat (injektion av ordinerad dos, inte dubbel dos) vid planerad tid nästa dag.

Om injektionen av misstag har administrerats mer än 4 timmar efter den schemalagda tiden ska nästa injektion ges som vanligt (dvs. enligt det schema som upprättats sedan tidigare).

Särskilda populationer

Äldre

Data saknas om patienter > 65 år.

Nedsatt njurfunktion

Inga studier av bulevirtid har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

Njurfunktionen ska övervakas noga. En förhöjning av gallsaltsnivåerna kan förekomma under behandling. Eftersom gallsalter utsöndras via njurarna kan förhöjningen vara större hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-Turcotte-klass A). Säkerhet och effekt av bulevirtid hos patienter med dekompenserad levercirros har inte fastställts (se avsnitten Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av bulevirtid har inte fastställts för patienter under 18 års ålder. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Endast för subkutant bruk. Bulevirtid kan injiceras t.ex. i övre delen av låret eller i buken.

Patienter som själva ska administrera läkemedlet ska få lämplig utbildning för att minimera risken för reaktioner på injektionsstället.

Steg för steg-vägledning för att injicera som medföljer i kartongen måste följas noga av patienten.

Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

HDV- och HBV-genotyp

HDV-genotyp 1 var dominerande i populationen som deltog i de kliniska prövningarna. Det är inte känt om HDV- eller HBV-genotypen påverkar den kliniska effekten av bulevirtid.

Dekompenserad leversjukdom

Farmakokinetik, säkerhet och effekt av bulevirtid hos patienter med dekompenserad levercirros har inte fastställts. Därför rekommenderas inte användning till patienter med dekompenserad leversjukdom.

Samtidig infektion med HBV

Den underliggande HBV-infektionen ska hanteras samtidigt enligt gällande behandlingsriktlinjer. I den kliniska studien av bulevirtid MYR202 inkluderades endast patienter med tecken på aktiv hepatit trots behandling med nukleosid-/nukleotidanaloger. Tenofovirdisoproxilfumarat samadministrerades med bulevirtid. Noggrann övervakning av HBV-DNA-halterna rekommenderas.

Förvärrad hepatit efter utsättning av behandlingen

Utsättning av behandlingen med bulevirtid kan leda till återaktivering av HDV- och HBV-infektioner och förvärrad hepatit. Vid utsättning av behandlingen bör leverfunktionstester, inklusive transaminashalter, övervakas, liksom virusbelastningen av HBV-DNA och HDV-RNA.

Samtidig infektion med humant immunbristvirus (hiv) och hepatit C-virus (HCV):

Det finns inga tillgängliga data för patienter med samtidig infektion med hiv eller HCV.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per ml och är således i princip ”natriumfritt”.

In vitro har det visats att vissa läkemedel kan hämma bulevirtids mål, natriumtaurokolat-samtransporterande polypeptid (NTCP). Samadministrering av sådana läkemedel (t.ex. sulfasalazin, irbesartan, ezetimib, ritonavir och ciklosporin A) rekommenderas inte.

Som en försiktighetsåtgärd är det motiverat med noggrann klinisk övervakning när NTCP-substrat (t.ex. estron-3-sulfat, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin och sköldkörtelhormoner) samadministreras med bulevirtid. Om möjligt ska samadministrering av dessa substrat undvikas.

In vitro observerades att bulevirtid hämmade OATP1B1-/3-transportörer, men först vid koncentrationer på ≥ 0,5 µM, som endast uppnås in vivo efter administrering av höga doser bulevirtid (10 mg subkutant). Den kliniska signifikansen av dessa resultat är inte känd. Som en försiktighetsåtgärd är det motiverat med noggrann klinisk övervakning när OATP1B1-/3-substrat (t.ex. atorvastatin, bosentan, docetaxel, fexofenadin, glecaprevir, glyburid (glibenklamid), grazoprevir, nateglinid, paklitaxel, paritaprevir, pitavastatin, pravastatin, repaglinid, rosuvastatin, simeprevir, simvastatin, olmesartan, telmisartan, valsartan, voxilaprevir) samadministreras. Om möjligt ska samadministrering av dessa substrat undvikas.

I en klinisk studie med friska försökspersoner visade samadministrering av tenofovir och bulevirtid ingen effekt på farmakokinetiken för tenofovir.

Ingen CYP-hämning av bulevirtid observerades in vitro vid kliniskt relevanta koncentrationer. I en klinisk studie observerades dock en ökning med ungefär 40 procent av det geometriska medelvärdet av partiella AUC_2-4h-värden för samadministrerat midazolam (CYP3A4-substrat) i kombination med en hög dos bulevirtid (10 mg) och tenofovir (245 mg), medan ingen signifikant inverkan på AUC_2-4h för midazolam kunde visas för enbart tenofovir. Som en försiktighetsåtgärd är det motiverat med noggrann klinisk övervakning vid samadministrering med läkemedel med snävt terapeutiskt index som är känsliga CYP3A4-substrat (t.ex. ciklosporin, karbamazepin, simvastatin, sirolimus och takrolimus).

Det finns inga eller begränsade data från användning av bulevirtid för gravida kvinnor.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter med avseende på reproduktionstoxicitet.

Som en försiktighetsåtgärd bör användning av bulevirtid undvikas under graviditet och för fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Det är inte känt om bulevirtid utsöndras i mjölk hos människa. Därför måste ett beslut fattas om huruvida amningen ska avbrytas eller om behandlingen med bulevirtid ska avbrytas/avstås, samtidigt som amningens nytta för barnet ska vägas mot behandlingens nytta för modern.

Det finns inga data från människor om effekten av bulevirtid på fertiliteten. I djurstudier har inga effekter av bulevirtid konstaterats på parning eller på han- eller hondjurs fertilitet.

Läkemedlet har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna ska informeras om att yrsel har rapporterats under behandling med bulevirtid. (se avsnitt Biverkningar).

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna är förhöjning av halten av gallsalter (mycket vanliga), huvudvärk (mycket vanliga), pruritus (mycket vanliga) och reaktioner på injektionsstället (mycket vanliga).

Ökningar av gallsalter var vanligtvis asymtomatiska och reversibla vid utsättande av behandling.

De oftast rapporterade allvarliga biverkningarna är förvärrad hepatit efter utsättning av bulevirtid, eventuellt relaterad till en virologisk återfallseffekt efter utsättning av behandlingen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Biverkningslista i tabellform

Följande biverkningar är baserade på poolade data från kliniska studier och erfarenhet efter marknadsintroduktionen.

Biverkningarna listas nedan efter systemorganklass och frekvens. Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100).

a     Biverkningar som identifierats genom övervakning efter marknadsintroduktion

b     Inkluderar erytem vid injektionsstället, reaktion vid injektionsstället, smärta vid injektionsstället, förhårdnad vid injektionsstället, svullnad vid injektionsstället, utslag vid injektionsstället, hematom vid injektionsstället, klåda vid injektionsstället och dermatit vid injektionsstället

Beskrivning av utvalda biverkningar

Förhöjning av den totala halten gallsalter

Asymtomatiska förhöjningar av halten gallsalter, som är associerade med bulevirtids verkningsmekanism, var mycket vanligt observerade i kliniska studier av bulevirtid; förhöjningarna av halten gallsalter försvann när behandlingen med bulevirtid avbröts.På grund av renal utsöndring av gallsalter kan förhöjning av halten gallsalter vara större hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Det saknas tillgängliga data om långsiktiga effekter (> 48 veckor) av denna bulevirtid inducerade förhöjning av halter gallsalter.

Reaktioner vid injektionsstället

Bulevirtid är avsett för subkutana injektioner som är associerade med risker för reaktioner vid injektionsstället, inklusive svullnad, rodnad, irritation, klåda, infektion, hematom, utslag, förhårdnad och lokal smärta. Dessa lokala reaktioner uppkommer mer sannolikt om injektionen är felplacerad av misstag eller lösningen av misstag riktats till mjuk vävnad.

Eosinofili

Ökning av eosinofiltalet var vanligt observerat hos patienter som fick bulevirtidbehandling. Det fanns inga associerade följdsjukdomar, leverbiverkningar eller signifikanta leverrelaterade avvikelser i laboratorievärden.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inga data om överdosering av bulevirtid hos människa. Vid överdosering ska patienten övervakas för tecken på toxicitet och ges stödjande standardbehandling efter behov.

Verkningsmekanism

Bulevirtid hindrar HBV- och HDV-virus från att komma in i hepatocyter genom att binda till och inaktivera NTCP, ett leverprotein som transporterar gallsalter och som HBV-/HDV-virus använder som receptor för att tränga in i cellerna.

Klinisk effekt och säkerhet

Den kliniska effekten och säkerheten av bulevirtid undersöktes i en fas 3-studie och två fas 2-studier. I dessa ingick patienter med kronisk HDV-infektion och aktiv hepatit. Populationen i dessa tre studier var i huvudsak kaukasisk och HDV-genotyp 1 var den dominerande virusgenotypen.

Studien MYR301

I studien 301 randomiserades 100 av 150 patienter med kronisk HDV-infektion till att få omedelbar behandling med bulevirtid 2 mg (N = 49) en gång dagligen eller till att få behandlingen senarelagd med 48 veckor (N = 51). Randomiseringen stratifierades efter förekomst eller frånvaro av kompenserad cirros.

Bland de 49 patienterna i den omedelbara behandlingsgruppen var medelåldern 44 år, 61 % var män, 84 % var vita och 16 % var asiatiska. Bland de 51 patienterna i gruppen med senarelagd behandling var medelåldern 41 år; 51 % var män, 78 % var vita och 22 % var asiatiska. Alla 100 patienter hade infektion med HDV av genotyp 1.

Karakteristiska vid baslinjen balanserades mellan de omedelbara och senarelagda behandlingsgrupperna. Bland patienterna som fick 2 mg bulevirtid vid baslinjen var genomsnittliga HDV-RNA-halten i plasma 5,1 log₁₀ IE/ml, det genomsnittliga ALAT-värdet var 108 U/l, 47 % av patienterna hade cirros i anamnesen och 53 % hade erfarenhet av interferon. Under studien (till och med vecka 48) fick 63 % av dessa patienter samtidigt behandling enligt standardvård för sin underliggande HBV-infektion: den vanligaste samtidiga medicineringen utgjordes av läkemedel som innehöll tenofovirdisoproxilfumarat eller läkemedel som innehöll tenofoviralafenamid (49 %) samt av entekavir (14 %).

Tabellen nedan visar de virologiska och biokemiska resultaten av omedelbar behandling med bulevirtid 2 mg en gång dagligen samt med senarelagd behandling vecka 48.

1. För bortfallna värden på det första effektmåttet användes den sista observationen framöver (LOCF) om det var relaterat till COVID-19, i övrigt var bortfall = misslyckande. För det andra och tredje effektmåttet var bortfall = misslyckande.

2. < nedre kvantifieringsgränsen (LLOQ) (inget mål detekterat)

3. Definieras som ett ALAT-värde inom normalområdet – Ryska prövningssites: ≤ 31 U/l för kvinnor och ≤ 41 U/l för män; alla andra prövningssites: ≤ 34 U/l för kvinnor och ≤ 49 U/l för män.

4. p-värde < 0,0001.

5. Inte mångfaldskontrollerat.

Studien MYR202

I studien MYR202 randomiserades 56 av 118 patienter med kronisk HDV-infektion och pågående virusreplikation som hade erfarenhet av interferon, hade en kontraindikation mot interferon eller hade cirrhos, till att få bulevirtid 2 mg + TDF (N = 28) eller enbart TDF (N = 28) i 24 veckor. Vecka 24 hade 21 % av patienterna i gruppen med bulevirtid 2 mg + TDF uppnått ett kombinerat svar, hos 54 % var HDV-RNA odetekterbart (definierat som < detektionsgränsen [LOD], där LOD var 14 IE/ml) eller hade minskat med ≥ 2 log₁₀ IE/ml, och hos 43 % hade ALAT normaliserats. Vecka 24 hade inga patienter i TDF-gruppen uppnått ett kombinerat svar, hos 4 % var HDV-RNA odetekterbart eller hade minskat med ≥ 2 log₁₀ IE/ml och hos 7 % hade ALAT normaliserats (normalt ALAT definierades som ≤ 31 U/l för kvinnor och ≤ 41 U/l för män).

Studien MYR203

I studien MYR203 behandlades sammanlagt 15 patienter med bulevirtid 2 mg dagligen i 48 veckor. I denna begränsade datauppsättning var effekt- och säkerhetsprofilerna inte väsentligt annorlunda än för patienter som behandlats i 24 veckor. Två patienter utvecklade virologiska genombrott, möjligen relaterat till bristande läkemedelsföljsamhet.

Immunogenicitet

Bulevirtid har potential att inducera anti-läkemedelsantikroppar (ADA) enligt vad som upptäckts i kliniska studier genom ELISA-analys (enzyme-linked immunosorbent assay). I studierna MYR203- och MYR301 var totalt 64 patienter som behandlades med bulevirtid 2 mg som monoterapi under 48 veckor lämpliga för bedömning med avseende på förekomsten av ADA; 18 av dessa patienter (28,1 %) var positiva för förekomst av ADA, varav 3 patienter (4,7 %) var positiva för ADA vid baslinjen.

Det finns inga evidens för att bulevirtids farmakokinetik, säkerhet eller effektivitet förändrades hos dessa patienter.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för bulevirtid för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av kronisk hepatit D-infektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

De farmakokinetiska egenskaperna hos bulevirtid beskrevs efter intravenös och subkutan administrering. Exponeringen för bulevirtid ökade oproportionerligt medan påvisbart clearance och påvisbar distributionsvolym minskade med högre doser.

Distribution

Den uppskattade distributionsvolymen är mindre än totalt kroppsvatten. Bindningen till plasmaprotein in vitro är hög, med 99 % bulevirtid bundet till plasmaproteiner.

Metabolism

Ingen biotransformationsstudie gjordes för bulevirtid. Bulevirtid är en rak peptid som består av L-aminosyror och som förväntas brytas ner till mindre peptider och enskilda aminosyror. Inga aktiva metaboliter förväntas.

Baserat på interaktionsstudier in vitro hämmade bulevirtid inte CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4.

Ingen in vitro-induktion av CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 av bulevirtid observerades.

Baserat på in vitro-studier förväntas ingen kliniskt relevant interaktion för de vanligaste effluxtransportörerna (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 och MATE2K) och upptagstransportörerna (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 och OCT2). En specifik in vitro-interaktion identifierades med polypeptiderna OATP1B1 och OATP1B3 som transporterar organiska anjoner, med IC₅₀-värden på 0,5 respektive 8,7 µM.

Eliminering

Ingen utsöndring av bulevirtid i urinen detekterades hos friska frivilliga. Eliminering genom bindning till målet (NTCP) antas vara den huvudsakliga vägen. Både distribution och eliminering minskade efter upprepad dosering jämfört med uppskattade värden efter första dosen. Ackumulationskvoterna för dosen 2 mg var ungefär en fördubbling för C_max och AUC. Steady state antas uppnås inom de första administreringsveckorna. När toppkoncentrationen hade nåtts sjönk plasmakoncentrationen med t_1/2 på 4–7 timmar.

Annan särskild population

Nedsatt njurfunktion

Inga studier av bulevirtid har utförts på patienter med nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Inga studier har utförts med bulevirtid hos patienter med måttligt och kraftigt nedsatt leverfunktion.

Äldre

Inga data finns tillgängliga för patienter över 65 års ålder.

Pediatrisk population

Inga data finns tillgängliga för patienter under 18 års ålder.

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid enkeldoser och upprepad dosering, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Inga gentoxicitets- och karcinogenicitetsstudier utfördes på grund av läkemedlets egenskaper och verkningsmekanism.

En studie av pre- och postnatal utveckling (PPND) genomfördes på råttor och visade ingen bulevirtidrelaterad toxicitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje injektionsflaska innehåller bulevirtidacetat motsvarande 2 mg bulevirtid.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt Innehåll.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumkarbonat, vattenfritt

Natriumvätekarbonat

Mannitol

Saltsyra (för pH-justering)

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Hållbarhet

2 år.

Efter beredning har kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning påvisats under två timmar vid rumstemperatur (upp till 25 °C). Ur ett mikrobiologiskt perspektiv rekommenderas det att läkemedlet används omedelbart.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kyl (2 °C–8 °C). Injektionsflaskorna ska förvaras i ytterkartongen för att skyddas från ljusexponering.

Särskilda anvisningar för destruktion

Varje injektionsflaska är endast avsedd för engångsbruk och rester av oanvänt läkemedel ska kasseras korrekt. Patienten ska förses med sterilt vatten för injektionsvätskor, sprutor, nålar och alkoholservetter.

Bruksanvisning

Injektionsflaskan med bulevirtid ska inte tas ut ur kylskåpet förrän vid tidpunkten för injektionen och det blå snäpplocket måste tas bort. En engångsspruta ska tas fram och en nål ska fästas vid sprutan för uppdragning av 1 ml sterilt vatten för injektionsvätskor i sprutan. Nålen på sprutan med sterilt vatten för injektionsvätskor ska sedan stickas in i injektionsflaskan med bulevirtid via gummiproppen. Det sterila vattnet för injektionsvätska i sprutan ska därefter injiceras i injektionsflaskan med bulevirtid och flaskan roteras försiktigt tills pulvret har löst sig helt och lösningen är klar. Hela innehållet i injektionsflaskan med bulevirtid ska sugas tillbaka in i samma spruta genom samma nål.

Nålen ska sedan lossas från sprutan. En nål för subkutan injektion ska sedan fästas på sprutan och eventuella återstående luftbubblor ska avlägsnas från sprutan före injektion. Därefter administreras innehållet i injektionsflaskan med bulevirtidlösning subkutant.

Destruktion av läkemedel och tillhörande komponenter

Alla använda komponenter/allt avfall ska hanteras i enlighet med gällande bestämmelser.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till injektionsvätska, lösning (pulver till injektion).

Pulvret är vitt till benvitt.

Efter beredning har lösningen ett pH på ca 9,0 och en osmolalitet på ca 300 mOsm/kg.