Symkevi är avsett för en kombinationsregim med ivakaftor tabletter för behandling av patienter med cystisk fibros (CF) 6 år och äldre som är homozygota för F508del‑mutationen eller är heterozygota för F508del‑mutationen och har en av följande mutationer i CFTR‑genen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G, och 3849+10kbC→T.

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne.

Symkevi ska endast förskrivas av läkare med erfarenhet av att behandla CF. Om patientens genotyp är okänd ska en noggrann och validerad genotypningsmetod användas för att bekräfta förekomsten av en angiven mutation med användning av en genotypningsanalys.

Dosering

Vuxna, ungdomar och barn från 6 år ska doseras enligt tabell 1.

Tabell 1: Doseringsrekommendationer för patienter från 6 år
Ålder/Vikt	Morgon (1 tablett)	Kväll (1 tablett)
6 till <12 år som väger < 30 kg	tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg	ivakaftor 75 mg
6 till < 12 som väger ≥ 30 kg	tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg	ivakaftor 150 mg
≥ 12 år	tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg	ivakaftor 150 mg

Morgon- och kvällsdosen ska tas med ungefär 12 timmars mellanrum tillsammans med mat som innehåller fett (se Administreringssätt).

Glömd dos

Om 6 timmar eller mindre har förflutit sedan den glömda morgon- eller kvällsdosen, ska patienten ta den glömda dosen så snart som möjligt och sedan fortsätta enligt den planerade doseringen.

Om mer än 6 timmar har förflutit sedan den glömda morgon- eller kvällsdosen, ska patienten inte ta den glömda dosen. Nästa planerade dos kan tas vid den vanliga tidpunkten.

Mer än en dos av någon av tabletterna får inte tas vid samma tidpunkt.

Samtidig användning av CYP3A‑hämmare

Dosen av Symkevi och ivakaftor ska justeras vid samtidig administrering av måttliga och starka CYP3A‑hämmare.

Vid samtidig administrering av måttliga CYP3A‑hämmare (t.ex. flukonazol, erytromycin, verapamil) eller starka CYP3A-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromycin och klaritromycin) ska dosen reduceras enligt tabell 2.

Tabell 2: Doseringsrekommendationer vid samtidig användning med måttliga eller starka CYP3A-hämmare
Ålder/Vikt	Måttliga CYP3A-hämmare	Starka CYP3A-hämmare
6 år till < 12 år, < 30 kg	Alternera varje morgon: en tablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg en gång dagligen den första dagen en tablett ivakaftor 75 mg nästa dag. Fortsätt alternera tabletter varje dag. Ingen kvällsdos.	En morgontablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg två gånger per vecka, med cirka 3 till 4 dagars mellanrum. Ingen kvällsdos.
6 år till < 12 år, ≥ 30 kg	Alternera varje morgon: en tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen den första dagen en tablett ivakaftor 150 mg nästa dag. Fortsätt alternera tabletter varje dag. Ingen kvällsdos.	En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg två gånger per vecka, med cirka 3 till 4 dagars mellanrum. Ingen kvällsdos.
12 år och äldre	Alternera varje morgon: en tablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen den första dagen en tablett ivakaftor 150 mg nästa dag. Fortsätt alternera tabletter varje dag. Ingen kvällsdos.	En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg två gånger per vecka, med cirka 3 till 4 dagars mellanrum. Ingen kvällsdos.

Särskilda patientgrupper

Äldre

Säkerhet, effekt och farmakokinetik för Symkevi har undersökts hos ett begränsat antal äldre patienter. Ingen särskild dosjustering krävs för denna patientgrupp.

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.

Nedsatt leverfunktion

För dosjusteringar gällande patienter med nedsatt leverfunktion (se tabell 3). Erfarenhet saknas av användning av Symkevi hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C). Dess användning rekommenderas därför inte såvida inte fördelarna överväger riskerna. Symkevi ska i sådana fall användas vid reducerad dos. Ingen dosjustering krävs för Symkevi hos patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass A).

Tabell 3: Doseringsrekommendationer vid användning till patienter med nedsatt leverfunktion
Ålder/Vikt		Måttlig (Child-Pugh Class B)	Svår (Child-Pugh Class C)
6 år till < 12 år, < 30 kg		En morgontablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg en gång dagligen. Ingen kvällsdos.	En morgontablett tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg en gång dagligen eller mer sällan. Doseringsintervallen ska modifieras enligt kliniskt svar och tolerabilitet. Ingen kvällsdos.
6 år till < 12 år, ≥ 30 kg		En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen. Ingen kvällsdos.	En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen eller mer sällan. Doseringsintervallen ska modifieras enligt kliniskt svar och tolerabilitet. Ingen kvällsdos.
12 år och äldre		En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen. Ingen kvällsdos.	En morgontablett tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg en gång dagligen eller mer sällan. Doseringsintervallen ska modifieras enligt kliniskt svar och tolerabilitet. Ingen kvällsdos.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Symkevi för barn yngre än 6 år har ännu inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

För oral användning.

Patienter ska instrueras att svälja tabletterna hela. Tabletterna får inte tuggas, krossas eller delas innan de sväljs eftersom det inte finns några aktuella kliniska data tillgängliga som stöder andra administreringssätt.

Både Symkevi och ivakaftor ska tas tillsammans med mat som innehåller fett, t.ex. mat som rekommenderas i standardmässiga näringsriktlinjer.

Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska undvikas under behandlingen.

Symkevi ska inte förskrivas till patienter med CF som är heterozygota för F508del‑mutationen och har en andra CFTR‑mutation som inte anges i indikationsavsnittet.

Förhöjda transaminaser och leverskada

Dekompenserad leverfunktion, inklusive leversvikt som ledde till transplantation och död har rapporterats hos CF-patienter med preexisterande levercirros och portahypertension vid behandling med andra CFTR‑modulatorer. TEZ/IVA i kombination med IVA ska användas med försiktighet hos patienter med framskriden leversjukdom och endast om fördelarna förväntas överväga riskerna. Om TEZ/IVA används hos dessa patienter ska de övervakas noggrant efter insättning av behandlingen.

Förhöjda transaminaser är vanliga hos patienter med CF, och har observerats hos vissa patienter som behandlats med Symkevi i kombination med ivakaftor samt med ivakaftor som monoterapi. Leverfunktionsprover rekommenderas därför hos alla patienter innan insättning av behandling, var tredje månad under det första året av behandlingen och därefter en gång per år. För patienter med en anamnes på transaminasförhöjningar ska mer frekventa leverfunktionstester övervägas. Vid betydande transaminasförhöjningar (t.ex. patienter med ALAT eller ASAT >5 x den övre normalgränsen (ULN) eller ALAT eller ASAT >3 x ULN med bilirubin >2 x ULN), ska doseringen avbrytas och laboratorieprover följas noga tills dess de avvikande nivåerna har normaliserats. När transaminasnivåerna sjunkit till normalnivå ska fördelarna och riskerna med att återuppta behandlingen övervägas.

Nedsatt leverfunktion

Användning av Symkevi rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt leverfunktion såvida inte fördelarna väntas överväga riskerna.

Depression

Depression (inklusive självmordstankar och självmordsförsök) har rapporterats hos patienter som behandlas med IVA/TEZ, vanligtvis inom tre månader efter behandlingsstart och hos patienter med psykiska sjukdomar i anamnesen. I vissa fall har symtomförbättring rapporterats efter dosreduktion eller utsättning av behandlingen. Patienter (och anhörigvårdare) ska uppmanas att vara uppmärksamma på nedstämdhet, självmordstankar eller onormala beteendeförändringar och att omedelbart kontakta läkare om sådana symtom uppkommer.

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet rekommenderas till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.

Patienter efter organtransplantation

Symkevi i kombination med ivakaftor har inte studerats hos patienter med CF som har genomgått organtransplantation. Användning till transplanterade patienter rekommenderas därför inte.

Läkemedelsinteraktioner

CYP3A-inducerare

Exponeringen för tezakaftor och ivakaftor kan reduceras av samtidig användning av CYP3A‑inducerare, vilket eventuellt leder till minskad effekt av Symkevi och ivakaftor. Samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare rekommenderas därför inte.

CYP3A-hämmare

Dosen av Symkevi och ivakaftor ska justeras vid samtidig användning av starka eller måttliga CYP3A-hämmare.

Pediatrisk population

Katarakter

Fall av icke medfödda linsgrumlingar utan påverkan på synen har rapporterats hos pediatriska patienter som behandlats med regimer som innehåller ivakaftor. Även om det i vissa fall fanns andra riskfaktorer (såsom användning av kortikosteroider och exponering för strålning) kan en möjlig risk i samband med behandling inte uteslutas. Oftalmologiska undersökningar rekommenderas hos pediatriska patienter vid behandlingsstart med Symkevi i kombination med ivakaftor och som uppföljningskontroll.

Natriuminnehåll

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

Läkemedel som påverkar farmakokinetiken för tezakaftor och ivakaftor

CYP3A‑inducerare

Tezakaftor och ivakaftor är CYP3A‑substrat (ivakaftor är ett känsligt CYP3A‑substrat). Samtidig användning av CYP3A‑inducerare kan resultera i minskade exponeringar och därmed minskad effekt av Symkevi och ivakaftor. När ivakaftor administrerades samtidigt med rifampicin, en stark CYP3A‑inducerare, minskade ivakaftor-exponeringen markant (area under kurvan [AUC]) med 89 %. Exponeringar för tezakaftor kan också förväntas minska markant under samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare. Samtidig administrering av starka CYP3A‑inducerare rekommenderas därför inte.

Exempel på starka CYP3‑inducerare är rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och johannesört (Hypericum perforatum).

CYP3A-hämmare

Samtidig administrering av itrakonazol, en stark CYP3A‑hämmare, ökade tezakaftor‑exponeringen (uppmätt som AUC) 4‑faldigt och ökade AUC för ivakaftor 15,6‑faldigt. Dosen av Symkevi ska justeras vid samtidig användning av starka CYP3A‑hämmare.

Exempel på starka CYP3A‑hämmare är ketokonazol, itrakonazol, posakonazol och vorikonazol, telitromycin och klaritromycin.

Fysiologiskt baserad farmakokinetisk modellering tydde på att samtidig administrering av flukonazol, en måttlig CYP3A‑hämmare, kan öka exponeringen för tezakaftor (AUC) cirka 2‑faldigt. Samtidig administrering av flukonazol ökade AUC för ivakaftor 3‑faldigt. Dosen av Symkevi och ivakaftor bör justeras vid samtidig användning av måttliga CYP3A‑hämmare.

Exempel på måttliga CYP3A‑hämmare är flukonazol, erytromycin och verapamil.

Samtidig administrering av grapefruktjuice, som innehåller en eller flera komponenter som måttligt hämmar CYP3A, kan öka exponeringen för ivakaftor och tezakaftor. Mat eller dryck som innehåller grapefrukt ska därför undvikas under behandling.

Risken för att tezakaftor/ivakaftor interagerar med transportörer

In vitro-studier visade att tezakaftor är ett substrat för upptagstransportören OATP1B1 och effluxtransportörerna P-glykoprotein (P‑gp) och BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Tezakaftor är inte ett substrat för OATP1B3. Exponeringen för tezakaftor förväntas inte påverkas markant av samtidiga hämmare av OATP1B1, P‑gp eller BCRP till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt. Exponeringen för M2-TEZ (en tezakaftormetabolit) kan emellertid ökas av hämmare av P‑gp. När hämmare av P‑gp används tillsammans med Symkevi, ska det därför göras med försiktighet.

In vitro-studier visade att ivakaftor inte är ett substrat för OATP1B1, OATP1B3 eller P‑gp. Ivakaftor och dess metaboliter är BCRP‑substrat in vitro. Till följd av dess höga inre permeabilitet och låga sannolikhet att utsöndras intakt, förväntas samtidig administrering av BCRP‑hämmare inte påverka exponeringen för ivakaftor och M1‑IVA, och potentiella förändringar i M6‑IVA-exponeringar förväntas inte vara kliniskt relevanta.

Ciprofloxacin

Samtidig administrering av ciprofloxacin påverkade inte exponeringen för ivakaftor eller tezakaftor. Ingen dosjustering krävs när Symkevi administreras samtidigt med ciprofloxacin.

Läkemedel som påverkas av tezakaftor och ivakaftor

CYP2C9‑substrat

Eftersom ivakaftor kan hämma CYP2C9, rekommenderas att internationell normaliserad kvot (International Normalised Ratio, INR) följs under samtidig administrering av warfarin och Symkevi som ges i kombination med ivakaftor. Andra läkemedel för vilka exponeringen kan öka är glimepirid och glipizid. Dessa läkemedel ska användas med försiktighet.

CYP3A-, digoxin- och andra P‑gp‑substrat

CYP3A-substrat

Vid samtidig administrering av (oralt) midazolam, ett känsligt CYP3A‑substrat, ökade inte midazolamexponeringen. Ingen dosjustering av CYP3A‑substrat krävs vid samtidig administrering av Symkevi i kombination med ivakaftor.

Digoxin- och andra P‑gp‑substrat

Vid samtidig administrering av digoxin, ett känsligt P‑gp-substrat, ökade digoxinexponeringen 1,3‑faldigt, som överensstämde med svag hämning av P‑gp med ivakaftor. Administrering av Symkevi i kombination med ivakaftor kan öka systemisk exponering av läkemedel som är känsliga P‑gp‑substrat, vilket i sin tur kan öka eller förlänga deras terapeutiska effekt och biverkningar. Vid samtidig användning av digoxin eller andra P‑gp‑substrat med ett smalt terapeutiskt index, såsom ciklosporin, everolimus, sirolimus och takrolimus, ska detta ske med försiktighet och lämplig övervakning.

Hormonella preventivmedel

Symkevi i kombination med ivakaftor har studerats tillsammans med p‑piller med östrogen/progesteron, men någon signifikant effekt på exponeringarna av p‑pillret kunde inte ses. Symkevi och ivakaftor väntas inte förändra effekten av hormonella preventivmedel.

OATP1B1-substrat

Symkevi i kombination med ivakaftor har studerats tillsammans med pitavastatin, ett OATP1B1-substrat, och ingen kliniskt relevant effekt på exponeringen för pitavastatin noterades (ökning med 1,24 gånger baserat på AUC). Ingen dosjustering av OATP1B1-substrat krävs vid samtidig administrering av Symkevi.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användningen av tezakaftor eller ivakaftor hos gravida kvinnor. Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter. Som en försiktighetsåtgärd ska man undvika användning av behandling under graviditet.

En begränsad mängd data visar att tezakaftor och ivakaftor utsöndras i bröstmjölk . En risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Tezakaftor

Det finns inga tillgängliga data om effekten av tezakaftor på fertilitet hos människa. Tezakaftor hade inga effekter på index för fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- eller honråttor vid doser på upp till 100 mg/kg/dag.

Ivakaftor

Det finns inga tillgängliga data om effekten av ivakaftor på fertilitet hos människa. Ivakaftor hade effekt på fertiliteten hos råttor.

Symkevi i kombination med ivakaftor har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Yrsel har rapporterats hos patienter som fått Symkevi i kombination med ivakaftor samt med ivakaftor som monoterapi. Patienter som får yrsel ska därför informeras om att inte framföra fordon eller använda maskiner förrän symtomen avklingat.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste biverkningarna hos patienter 12 år och äldre som fick Symkevi i kombination med ivakaftor i de kliniska fas 3‑studierna var huvudvärk (14 % kontra 11 % med placebo) och nasofaryngit (12 % kontra 10 % med placebo).

Lista över biverkningar i tabellform

Tabell 4 visar biverkningar som observerats med Symkevi i kombination med ivakaftor och med ivakaftor som monoterapi i kliniska studier. Biverkningarna anges i listform enligt MedDRA‑klassificeringen av organsystem och frekvenskategorier: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 4: Biverkningar
MedDRA-klassificering av organsystem	Biverkningar	Frekvens
Infektioner och infestationer	Övre luftvägsinfektion, nasofaryngit *	mycket vanliga
	Rinit	vanliga
Psykiatriska sjukdomar	Depression	ingen känd frekvens
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk*, yrsel*	mycket vanliga
Öron och balansorgan	Öronvärk, öronbesvär, tinnitus, hyperemi i trumhinnan, vestibulära besvär	vanliga
	Täppta öron	mindre vanliga
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Orofaryngeal smärta, nästäppa	mycket vanliga
	Täppta bihålor*, svalgrodnad	vanliga
Magtarmkanalen	Buksmärta, diarré	mycket vanliga
	Illamående*	vanliga
Lever och gallvägar	Transaminasförhöjningar	mycket vanliga
Hud och subkutan vävnad	Hudutslag	mycket vanliga
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Knöl i bröstet	vanliga
	Bröstkörtelinflammation, gynekomasti, bröstvårtsbesvär, smärta i bröstvårtorna	mindre vanliga
Undersökningar	Bakterier i sputum	mycket vanliga
*Biverkningar som observerats under kliniska studier med IVA/TEZ i kombination med ivakaftor.

Säkerhetsdata från 1 042 vuxna och 130 barn i åldrarna 6 år och upp till 12 år som behandlades med Symkevi i kombination med ivakaftor i upp till ytterligare 96 veckor i två rollover-studier på långtidssäkerhet och effekt (studie 661-110 respektive studie 661-116, del A) stämde överens med säkerhetsdata från de placebokontrollerade fas 3‑studierna.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Transaminasförhöjningar

Under de placebokontrollerade fas 3-studierna (upp till 24 veckor) på vuxna var incidensen för maximalt transaminas (ALAT eller ASAT) >8, >5 eller >3 x ULN liknande för patienter som behandlades med Symkevi jämfört med placebobehandlade patienter: 0,2 %, 1,0 % och 3,4 % hos patienter som behandlades med Symkevi och 0,4 %, 1,0 % och 3,4 % hos placebobehandlade patienter. En patient (0,2 %) med behandling och två patienter (0,4 %) med placebo avbröt permanent behandlingen på grund av förhöjda transaminaser. Inga patienter som behandlades med Symkevi fick en transaminasförhöjning på >3 x ULN i samband med förhöjt totalt bilirubin >2 x ULN.

Pediatrisk population

Säkerheten för Symkevi i kombination med ivakaftor utvärderades hos 124 patienter i åldrarna 6 år och upp till 12 år. Dosen tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg och ivakaftor 150 mg har inte analyserats i kliniska studier hos barn från 6 år och upp till 12 år som väger 30 till < 40 kg.

Säkerhetsprofilen är i allmänhet överensstämmande hos barn och ungdomar och är även överensstämmande med den hos vuxna.

I en öppen fas 3-studie studerades patienter från 6 år och upp till 12 år (studie 661-113, del B, n=70) under 24 veckor, och där var förekomsten av ett maximalt transaminasvärde (ALAT eller ASAT) på > 8, > 5 och > 3 x ULN, 1,4 %, 4,3 % respektive 10,0 %. Ingen patient som behandlades med Symkevi fick en transaminasförhöjning >3 x ULN förknippad med förhöjt totalt bilirubin > 2 x ULN, eller avbröt behandlingen med Symkevi på grund av transaminasförhöjningar. En patient avbröt behandlingen på grund av förhöjda transaminaser och kunde senare återuppta Symkevi-behandlingen.

Andra särskilda patientgrupper

Säkerhetsprofilen för Symkevi i kombination med ivakaftor, inklusive respiratoriska händelser (t.ex. obehag i bröstet, dyspné och onormal andning), var i allmänhet liknande över alla undergrupper av patienter, inklusive analys enligt ålder, kön och procentuellt förväntad FEV₁ (ppFEV₁) vid baslinjen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns inga kända risker till följd av överdosering av Symkevi. Det finns ingen specifik antidot i händelse av överdosering. Behandlingen av överdosering består av allmänna stödåtgärder, däribland övervakning av vitala parametrar och observation av patientens kliniska status.

Verkningsmekanism

Tezakaftor är en selektiv CFTR‑korrigerare som binder till MSD‑1 (Membrane Spanning Domain) av CFTR. Tezakaftor möjliggör för de cellulära processerna och transporterna av normala eller flera mutanta CFTR‑former (inklusive F508del‑CFTR) att öka mängden CFTR‑protein som överförs till cellytan, vilket leder till ökad kloridtransport in vitro.

Ivakaftor är en CFTR-förstärkare som ökar sannolikheten för öppen kanal (eller grind) hos CFTR på cellytan för att öka kloridtransporten. CFTR-proteinet måste finnas på cellytan för att ivakaftor ska verka. Ivakaftor kan öka CFTR-proteinet som överförs till cellytan genom tezakaftor, vilket leder till en ytterligare ökning av kloridtransporten än enbart en av de aktiva substanserna. Kombinationen riktar sig mot det onormala CFTR-proteinet genom att öka mängden och funktionen av CFTR på cellytan och ökar därmed vätskenivån på luftvägsytan och den ciliära slagfrekvensen in vitro i bronkiella epitelceller hos människa från homozygota patienter med F508del‑CF. De exakta mekanismerna med vilka tezakaftor förbättrar cellprocessen och transporten av F508del‑CFTR och ivakaftor förstärker F508del‑CFTR är inte kända.

Farmakodynamisk effekt

Effekter på svettklorid

I studie 661-106 (patienter homozygota för F508del‑mutationen) var behandlingsskillnaden mellan Symkevi i kombination med ivakaftor och placebo i genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen till och med vecka 24, ‑10,1 mmol/l (95 % KI: ‑11,4; ‑8,8, nominellt P<0,0001*).

I studie 661-108 (patienter heterozygota för F508del‑mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR‑aktivitet) var behandlingsskillnaden i genomsnittlig absolut förändring i svettklorid från baslinjen fram till och med vecka 8, ‑9,5 mmol (95 % KI: ‑11,7; ‑7,3, nominellt P<0,0001*) mellan Symkevi i kombination med ivakaftor och placebo och ‑4,5 mmol/l (95 % KI: ‑6,7; ‑2,3, nominellt P<0,0001*) mellan ivakaftor och placebo.

I studie 661-115 (patienter från 6 år och upp till 12 år som var homozygota eller heterozygota för F508del‑mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR‑aktivitet) var genomsnittlig absolut förändring i svettklorid under behandlingen från baslinjen till vecka 8 ‑12,3 mmol/l (95 % KI: -15,3; -9,3; nominellt P <0,0001). I subgruppsanalyser var genomsnittlig absolut förändring -12,9 mmol/l (95 % KI: -16,0; -9,9) för patienter med F/F och för patienter med F/RF var genomsnittlig absolut förändring -10,9 mmol/l (95 % KI: -20,8; -0,9).

*Nominellt p-värde baserat på hierarkisk testprocedur.

I studie 661-116, del A, deltog patienter (från 6 års ålder) som överfördes från studie 661-113 del B och 660-115. Förändringarna i svettklorid som observerades i studie 661-113, del B och 661-115 kvarstod under 96 veckors behandling med Symkevi i kombination med ivakaftor. Vecka 96 var den genomsnittliga absoluta förändringen (LS) i svettklorid från baslinjen i grundstudien för patienter från studie 661-113, del B −16,2 mmol/l (95 % KI: −21,9; −10,5) och för patienter från studie 661-115 −13,8 mmol/l (95 % KI: −17,7; −9,9).

EKG-bedömning

Varken tezakaftor eller ivakaftor förlänger QTcF‑intervallet hos friska försökspersoner vid 3 gånger den terapeutiska dosen.

Klinisk effekt och säkerhet

Effekten för Symkevi i kombination med ivakaftor 150 mg tablett hos vuxna och ungdomar med CF påvisades i två dubbelblinda, kontrollerade studier i fas 3 (studie 661-106 och studie 661-108) och en öppen förlängningsstudie i fas 3 (studie 661-110).

Studie 661-106 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie under 24 veckor. Totalt 504 patienter från 12 år och äldre (medelålder 26,3 år) som var homozygota för F508del‑mutationen i CFTR‑genen randomiserades (randomisering 1:1: 248 Symkevi i kombination med ivakaftor, 256 placebo). Patienterna hade en procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under en sekund (ppFEV₁) vid screening på 40 till 90 %. Genomsnittlig ppFEV₁ vid baslinjen var 60,0 % (intervall: 27,8 % till 96,2 %).

Studie 661-108 var en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad korsstudie i 2 perioder med 3 behandlingar under 8 veckor. Totalt 244 patienter från 12 år och äldre (medelålder 34,8 år) som var heterozygota för F508del‑mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR‑aktivitet randomiserades till och fick behandlingsserier som inkluderade Symkevi i kombination med ivakaftor, ivakaftor och placebo. Patienter hade en ppFEV₁ vid screening på 40 till 90 %. Genomsnittlig ppFEV₁ vid baslinjen var 62,3 % (intervall: 34,6 % till 93,5 %).

Patienter i studie 661-106 och 661-108 fortsatte med sina standardbehandlingar för CF under studierna (t.ex. bronkdilaterare, antibiotika i inhalationsform, dornas alfa och hyperton natriumklorid) och var kvalificerade till att övergå till en öppen förlängningsstudie som varade i 96 veckor (studie 661-110). Patienterna hade en bekräftad genotyp av en protokollspecificerad CFTR‑mutation och en bekräftad CF-diagnos.

Patienter med en anamnes på kolonisering av organismer förknippade med en snabbare försämring av lungstatus såsom Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa eller Mycobacterium abscessus, eller som hade två eller flera onormala leverfunktionsprover vid screening (ALAT, ASAT, ALP, GT ≥3 x ULN eller totalt bilirubin ≥2 x ULN) eller ASAT eller ALAT ≥5 x ULN, uteslöts från båda studierna.

Studie 661-106

I studie 661-106 resulterade behandling med Symkevi i kombination med ivakaftor i en statistiskt signifikant förbättring av ppFEV₁ (se tabell 5). Behandlingsskillnad mellan Symkevi (i kombination med ivakaftor) jämfört med placebo för det primära effektmåttet genomsnittlig absolut förändring (95 % KI) av ppFEV₁ från baslinjen till och med vecka 24 var 4,0 procentenheter (95 % KI: 3,1; 4,8, P<0,0001). Genomsnittlig förbättring av ppFEV₁ observerades vid den första bedömningen på dag 15 och kvarstod under behandlingsperioden på 24 veckor. Förbättringar i ppFEV₁ observerades oavsett ålder, kön, ppFEV₁ vid baslinjen, kolonisering med Pseudomonas, samtidig användning av standardbehandlingar med läkemedel för CF och geografiskt område. Se tabell 5 för sammanfattning av primära och huvudsakliga sekundära resultat.

Tabell 5: Primära och huvudsakliga sekundära effektanalyser, fullständigt analys-set (studie 661-106)
Analys	Statistik	Placebo N=256	Symkevi i kombination med ivakaftor N=248
Primära
ppFEV1 Baslinjevärde Genomsnittlig absolut förändring från baslinjen t.o.m. vecka 24 (procentenheter)**	n/N Medelvärde (SD)	256/256 60,4 (15,7)	247/248 59,6 (14,7)
	n/N Förändring inom gruppen, LS-medelvärde (95 % KI)	256/256 ‑0,6 (‑1,3; 0,0)	245/248 3,4 (2,7; 4,0)
	Behandlingsskillnad, LS-medelvärde (95 % KI) P-värde	4,0 (3,1; 4,8) P<0,0001*
Huvudsakliga sekundära
ppFEV1 Baslinjevärde Relativ förändring från baslinje t.o.m. vecka 24 (%)**	n/N Medelvärde (SD)	256/256 60,4 (15,7)	247/248 59,6 (14,7)
	n/N Förändring inom gruppen, LS-medelvärde (95 % KI)	256/256 ‑0,5 (‑1,7; 0,6)	245/248 6,3 (5,1; 7,4)
	Behandlingsskillnad, LS-medelvärde (95 % KI) P-värde	6,8 (5,3; 8,3) P<0.0001*
Pulmonella exacerbationer Antal pulmonella exacerbationer från baslinjen t.o.m. vecka 24	Antal deltagare med händelser (n)/N Antal händelser (uppskattad frekvens per år^­)	88/256 122 (0,99)		62/248 78 (0,64)
	Frekvenskvot (RR) (95 % KI) P-värde	0,65 (0,48; 0,88) P=0,0054*
BMI Baslinjevärde Absolut förändring från baslinjen vecka 24 (kg/m2)**	n/N Medelvärde (SD)	256/256 21,12 (2,88)	248/248 20,96 (2,95)
	n/N Förändring inom gruppen, LS-medelvärde (95 % KI)	245/256 0,12 (0,03; 0,22)	237/248 0,18 (0,08; 0,28)
	Behandlingsskillnad, LS-medelvärde (95 % KI) P-värde	0,06 (‑0,08; 0,19) P=0,4127#
Poäng på CFQ‑R för andningsfunktion Baslinjevärde Absolut förändring från baslinjen t.o.m. vecka 24 (poäng)**	n/N Medelvärde (SD)	256/256 69,9 (16,6)	248/248 70,1 (16,8)
	n/N Förändring inom gruppen, LS-medelvärde (95 % KI)	256/256 ‑0,1 (‑1,6; 1,4)	246/248 5,0 (3,5; 6,5)
	Behandlingsskillnad, LS-medelvärde (95 % KI) P-värde	5,1 (3,2; 7,0) nominellt P<0,0001±
ppFEV1: procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under 1 sekund; SD: standardavvikelse; LS medelvärde: minsta kvadrat-medelvärde; KI: konfidensintervall; BMI: kroppsmasseindex; CFQ‑R: Cystic Fibrosis Questionnaire‑Revised, reviderat frågeformulär om cystisk fibros. **Blandad effektmodell för upprepade mätningar med behandling, besök, interaktion behandling–besök, kön, åldersgrupp (<18, ≥18 år) vid screeningen, baslinjevärde och interaktion baslinjevärde–besök som fast effekt. *Visar att statistisk signifikans bekräftats i den hierarkiska testproceduren. ­^Uppskattad händelsefrekvens per år beräknat på 48 veckor per år. #P-värdet är inte statistiskt signifikant. ±Nominellt p-värde, baserat på hierarkisk testprocedur.

Symkevi i kombination med ivakaftor förknippades med en lägre händelsefrekvens per år av svåra pulmonella exacerbationer som krävde sjukhusvård eller intravenös antibiotikabehandling (0,29), jämfört med placebo (0,54). Frekvenskvot (rate ratio, RR) kontra placebo var 0,53 (95 % KI: 0,34; 0,82; nominellt P=0,0042). Pulmonella exacerbationer som krävde intravenös antibiotikabehandling var lägre i behandlingsgruppen jämfört med placebo (RR: 0,53 [95 % KI: 0,34; 0,82]; nominellt P=0,0042). Pulmonella exacerbationer som krävde sjukhusvård var jämförbara mellan behandlingsgrupperna (RR: 0,78 [95 % KI: 0,44; 1,36]; P=0,3801).

BMI ökade i båda behandlingsgrupperna (Symkevi i kombination med ivakaftor: 0,18 kg/m², placebo: 0,12 kg/m²). Behandlingsskillnaden på 0,06 kg/m² för medelförändring av BMI från baslinjen till vecka 24 (95 % KI: 0,08; 0,19) var inte statistiskt signifikant (P=0,4127).

För poängskalan för respiratorisk funktion enligt CFQ‑R (en mätning av respiratoriska symtom som är relevanta för patienter med CF inklusive hosta, sputumproduktion och svårighet att andas) var den procentuella andelen försökspersoner med minst en 4-poängsökning från baslinjen (minimal kliniskt betydelsefull skillnad) 51,1 % för Symkevi och 35,7 % för placebo vid vecka 24.

Studie 661-108

Av de 244 patienterna som var registrerade i studie 661-108 fanns följande mutationer som tydde på samband med kvarstående CFTR‑aktivitet representerade: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272‑26A→G, och 3849+10kbC→T.

I studie 661-108 resulterade behandling med Symkevi i kombination med ivakaftor i en statistiskt signifikant förbättring av ppFEV₁ (se tabell 6). Behandlingsskillnad mellan patienter som behandlades med Symkevi i kombination med ivakaftor jämfört med placebo för det primära effektmåttet för genomsnittlig absolut förändring av ppFEV₁ från studiens baslinje till genomsnittet i vecka 4 och vecka 8 var 6,8 procentenheter (95 % KI: 5,7; 7,8, P<0,0001). Behandlingsskillnad mellan patienter som behandlades med endast ivakaftor jämfört med placebo var 4,7 procentenheter (95 % KI: 3,7; 5,8, P<0,0001) och 2,1 procentenheter (95 % KI: 1,2; 2,9) mellan patienter som behandlades med Symkevi i kombination med ivakaftor och endast ivakaftor. Genomsnittlig förbättring av ppFEV₁ observerades vid den första bedömningen på dag 15 och kvarstod under behandlingsperioden på 8 veckor. Förbättringar i ppFEV₁ observerades oavsett ålder, sjukdomens svårighetsgrad, kön, mutationsklass, kolonisering med Pseudomonas, samtidig användning av standardbehandlingar för CF och geografiskt område. Se tabell 6 för sammanfattning av primära och huvudsakliga sekundära resultat.

Tabell 6: Primära och huvudsakliga sekundära effektanalyser, fullständigt analys-set (studie 661-108)
Analys	Statistik	Placebo N=161	Ivakaftor N=156	Symkevi i kombination med ivakaftor N=161
ppFEV1 Baslinjevärde Absolut förändring från baslinjen till medelvärdet för vecka 4 och vecka 8 (procentenheter)**	n/N Medelvärde (SD)	161/161 62,2 (14,3)	156/156 62,1 (14,6)	161/161 62,1 (14,7)
	n/N Förändring inom gruppen LS-medelvärde (95 % KI)	160/161 ‑0,3 (‑1,2; 0,6)	156/156 4,4 (3,5; 5,3)	156/161 6,5 (5,6; 7,3)
	LS-medelvärde för behandlingsskillnad mot placebo (95 % KI) P-värde	NA NA	4,7 (3,7; 5,8) P<0,0001*	6,8 (5,7; 7,8) P<0,0001*
	LS-medelvärde för behandlingsskillnad mot IVA (95 % KI)	NA	NA	2,1 (1,2; 2,9)
Poäng enl. CFQ-R Baslinjevärde Absolut förändring från baslinjen till medelvärdet för vecka 4 och vecka 8 (poäng)**	n/N Medelvärde (SD)	161/161 68,7 (18,3)	156/156 67,9 (16,9)	161/161 68,2 (17,5)
	n/N Förändring inom gruppen, LS medelvärde (95 % KI)	160/161 ‑1,0 (‑2,9; 1,0)	156/156 8,7 (6,8; 10,7)	161/161 10,1 (8,2; 12,1)
	LS-medelvärde för behandlingsskillnad mot placebo (95 % KI) P-värde	NA NA	9,7 (7,2; 12,2) P<0,0001*	11,1 (8,7; 13,6) P<0,0001*
	LS-medelvärde för behandlingsskillnad mot IVA (95 % KI)	NA	NA	1,4 (‑1,0; 3,9)
ppFEV1: procentuell förväntad forcerad utandningsvolym under 1 sekund; SD: standardavvikelse; LS‑medelvärde: minsta kvadrat-medelvärde; KI: konfidensintervall; NA: ej tillämpligt; IVA: ivakaftor; CFQ‑R: Cystic Fibrosis Questionnaire‑Revised, reviderat frågeformulär om cystisk fibros. **Linjär blandad effekt-modell med behandling, period och baslinje-ppFEV1 som fasta effekter och studiedeltagare som slumpmässig effekt. *Visar att statistisk signifikans bekräftats i den hierarkiska testproceduren.

Analys av undergrupp av patienter med svår lungdysfunktion (ppFEV₁ <40)

I studie 661-106 och studie 661-108 ingick totalt 39 patienter som behandlades med Symkevi i kombination med ivakaftor med ppFEV₁ <40. I studie 661-106 deltog 23 patienter med ppFEV₁ <40 vid baslinjen som fick Symkevi och 24 patienter som fick placebo. Den genomsnittliga behandlingsskillnaden mellan patienter som behandlades med Symkevi jämfört med placebo för absolut förändring av ppFEV₁ fram till och med vecka 24 i denna undergrupp var 3,5 procentenheter (95 % KI: 1,0; 6,1). I studie 661-108 deltog 16 patienter med ppFEV₁ <40 vid baslinjen som fick Symkevi, 13 som fick ivakaftor och 15 patienter som fick placebo. Den genomsnittliga behandlingsskillnaden mellan patienter som behandlades med Symkevi jämfört med placebo för absolut förändring av ppFEV₁ till genomsnittet i vecka 4 och vecka 8 var 4,4 procentenheter (95 % KI: 1,1; 7,8). Den genomsnittliga behandlingsskillnaden mellan patienter som behandlades med ivakaftor jämfört med placebo var 4,4 procentenheter (95 % KI: 0,9; 7,9).

Studie 661-110

Studie 661-110 var en öppen, multicenter-, rollover‑studie i fas 3 under 96 veckor för att utvärdera säkerhet och effekt vid långvarig behandling med Symkevi i kombination med ivakaftor på patienter från studie 661-106 (n=462) och 661-108 (n=227). Effekt var ett sekundärt mål för studie 3 och effektmåtten justerades inte för multiplicitet.

Patienter som fick placebo både i studie 661-106 och studie 661-108 uppvisade förbättringar av ppFEV₁ vid behandling med Symkevi i kombination med ivakaftor i studie 661-110 (studie 661-106: förändring inom gruppen = 2,1 [95 % KI: 0,8; 3,3] procentenheter, studie 661-108: förändring inom gruppen = 4,1 [95 % KI: 2,2; 6,0] procentenheter). Patienter som fick Symkevi i kombination med ivakaftor i grundstudierna och fortsatte med behandlingen uppvisade en liten försämring av ppFEV₁ i förlängningsstudien, även om den totala behandlingseffekten fortfarande var positiv fram till och med 120 veckor i studie 661-106 respektive fram till och med 104 veckor i studie 661-108).

Liknande trender observerades för poängskalan för respiratorisk funktion enligt CFQ‑R, pulmonell exacerbationsfrekvens och BMI.

Pediatrisk population

Ungdomar från 12 års ålder

Ungdomar såväl som vuxna var inkluderade i studierna.

Ungdomar med CF som var homozygota för F508del-mutation i CFTR-genen (studie 661-106)

Genomsnittlig absolut förändring (SE) av ppFEV₁ från baslinjen var 3,5 (0,6) procentenheter i gruppen som fick Symkevi i kombination med ivakaftor och ‑0,4 (0,6) procentenheter i placebogruppen i studie 661-106. Patienter som fick Symkevi i kombination med ivakaftor i studie 661-106 och fortsatte med behandlingen uppvisade kvarstående förbättringar av ppFEV₁ t.o.m. vecka 96 i studie 661-110 (förändring inom gruppen = 1,5 [1,6] procentenheter). Patienter som tidigare fått placebo och fick Symkevi i kombination med ivakaftor i studie 661-110 uppvisade en ökning med 0,9 (1,7) procentenheter.

Genomsnittlig absolut förändring (SE) av BMI z-värdet från baslinjen var ‑0,01 (0,05) kg/m² i gruppen som fick Symkevi i kombination med ivakaftor och 0,00 (0,05) kg/m² i placebogruppen i studie 661-106. I studie 661-110 kvarstod förändringen av BMI z-värdet i gruppen som fick Symkevi i kombination med ivakaftor medan patienter som tidigare behandlats med placebo uppvisade en ökning med 0,12 (0,07) kg/m².

Ungdomar med CF som var heterozygota för F508del-mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR-aktivitet (studie 661-108)

Genomsnittlig absolut förändring (SE) av ppFEV₁ från baslinjen var 11,7 (1,2) procentenheter i gruppen som fick Symkevi i kombination med ivakaftor, 7,6 (1,2) procentenheter i gruppen som fick ivakaftor och ‑0,4 (1,2) procentenheter i placebogruppen i studie 661-108. Patienter som fick Symkevi i kombination med ivakaftor i studie 661-108 och fortsatte med behandlingen uppvisade kvarstående förbättringar av ppFEV₁ t.o.m. vecka 96 i studie 661-110 (förändring inom gruppen = 16,9 [4,0] procentenheter). Patienter som tidigare fått ivakaftor eller placebo och fick Symkevi i kombination med ivakaftor i studie 661-110 uppvisade en ökning med 4,1 (4,5) procentenheter respektive 6,0 (3,5) procentenheter.

Genomsnittlig absolut förändring (SE) av BMI z-värdet från baslinjen var 0,24 (0,07) kg/m² i gruppen som fick Symkevi i kombination med ivakaftor, 0,20 (0,07) kg/m² i ivakaftorgruppen och 0,04 (0,07) kg/m² i placebogruppen i studie 661-108. I studie 661-110 kvarstod förändringen av BMI z-värdet i gruppen som fick Symkevi i kombination med ivakaftor: 0,29 (0,22) kg/m², i ivakaftorgruppen: 0,23 (0,27) kg/m² och i placebogruppen: 0,23 (0,19) kg/m².

Pediatriska patienter i åldrarna 6 år till < 12 år

Studie 661-115

Studie 661-115 var en dubbelblind studie i fas 3 under 8 veckor på 67 patienter från 6 år upp till 12 år (genomsnittsålder 8,6 år) som randomiserades 4:1 till antingen Symkevi eller en blindad grupp. Symkevi-gruppen omfattade patienter som var homozygota för F508del-mutationen (F/F) (n=42) eller heterozygota för F508del-mutationen och en andra mutation förknippad med kvarstående CFTR-aktivitet (F/RF) (n=12). Blindade grupper var placebo om homozygot F/F (n=10), eller ivakaftor om heterozygot F/RF (n=3). Femtiofyra patienter fick antingen tezakaftor 50 mg/ivakaftor 75 mg och ivakaftor 75 mg (patienter som vägde <40 kg vid baslinjen), eller tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg och ivakaftor 150 mg (patienter som vägde ≥ 40 kg vid baslinjen) med 12 timmars mellanrum. Patienter som fick tezakaftor/ivakaftor hade ett screening-ppFEV₁ på ≥ 70 % (genomsnittligt ppFEV₁ vid baslinjen på 86,5 % [intervall: 57,9; 124,1 %]), LCI_2.5 på 9,56 vid baslinjen (intervall: 6,95; 15,52) och vägde ≥ 15 kg. Patienter med onormal lever- eller njurfunktion uteslöts från studien. Onormal leverfunktionsnedsättning definierades som två eller flera värden för ASAT, ALAT, GT, ALP på ≥ 3 x ULN; totalt bilirubin på ≥ 2 x ULN; eller ALAT eller ASAT på ≥ 5 x ULN. Onormal njurfunktion definierades som GFR ≤ 45 ml/min./1,73 m² beräknat med Counahan-Barratt-ekvationen.

I studie 661-115 resulterade behandlingen med Symkevi i kombination med ivakaftor i en statistiskt signifikant reduktion inom gruppen av LCI_2.5 från baslinjen till och med vecka 8. Reduktionen i LCI_2.5 observerades vid vecka 2 och kvarstod till och med vecka 8. Se tabell 7 för sammanfattning av primära effektmått och sekundära huvudeffektmått. Tillväxtparametrarna, som var explorativa effektmått, var fortsatt stabila under 8 veckors Symkevi-behandling.

Tabell 7: Effekt av Symkevi på effektparametrar (studie 661-115)
Parameter	Vid baslinjen medel (SD) N=54	Absolut förändring t.o.m. vecka 8* medel (95 % KI) N=54
Primärt effektmått
LCI2.5	9,56 (2,06)	-0,51 (-0,74; -0,29) P <0,0001
Sekundära och andra huvudeffektmått
Poäng på CFQ-R för respiratorisk funktion	84,6 (11,4)	2,3 (-0,1; 4,6)
ppFEV1	86,5 (12,9)	2,8 (1,0; 4,6)
SD: standardavvikelse; KI: konfidensintervall; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (reviderat frågeformulär om cystisk fibros); FEV1: forcerad expiratorisk volym under 1 sekund * förändring inom gruppen

I subgruppsanalyser på F/F- och F/RF-patienter var den genomsnittliga absoluta förändringen inom gruppen av LCI_2.5 -0,39 (95 % KI: -0,67; -0,10) respektive -0,92 (95 % KI: -1,65; -0,20). Genomsnittlig förändring inom gruppen för poäng på CFQ-R för respiratorisk funktion hos F/F- och F/RF-patienter var 1,4 poäng (95 % KI: -1,9; 4,7) respektive 5,6 (95 % KI: -2,8; 13,9).

Dosen med tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg och ivakaftor 150 mg har inte analyserats i kliniska studier på barn från 6 år och upp till 12 år som väger 30 till < 40 kg.

Studie 661-116, del A

Studie 661-116, del A var en öppen, fas 3-, multicenter-, rolloverstudie under 96 veckor för att utvärdera säkerhet och effekt av långtidsbehandling med Symkevi i kombination med ivakaftor hos patienter i åldern 6 år och äldre. Patienterna i studie 661-116, del A, överfördes från studie 661-113, del B (n=64) och 661-115 (n=66). Studie 661-113 var en öppen fas 3‑studie för att utvärdera säkerhet och effekt för Symkevi i kombination med ivakaftor hos patienter från 6 år upp till 12 år. Uppskattad LS‑medelförändring för patienter som överfördes från studie 661-115 beräknades för patienter som randomiserades till tezakaftor/ivakaftorgruppen i grundstudien (n=53). Effekt var ett sekundärt mål i studiens del A.

Förändringarna som sågs i grundstudierna kvarstod under 96 veckors behandling med Symkevi i kombination med ivakaftor: Vecka 96 var den genomsnittliga absoluta förändringen (LS) av LCI2.5 från baslinjen i grundstudien för patienter från studie 661-115 −0,95 (95 % KI: −1,38; −0,52). Den genomsnittliga absoluta förändringen (LS) av CFQ-R för respiratorisk funktion från baslinjen i grundstudien för patienter från studie 661-113, del B, var 6,0 poäng (95 % KI: 1,1; 10,8) och för patienter från studie 661-115 6,4 poäng (95 % KI: 3,5; 9.3). Genomsnittlig absolut förändring (LS) av BMI z‑värdet från baslinjen i grundstudien för patienter från studie 661-113, del B var −0,07 (SD: 0,61) och för patienter från studie 661-115 0,05 (SD: 0,52).

Barn under 6 år

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Symkevi i kombination med ivakaftor för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för cystisk fibros.

Farmakokinetiken för tezakaftor och ivakaftor är likartad hos friska, vuxna försökspersoner och CF‑patienter. Efter dosering en gång dagligen av tezakaftor och dosering två gånger dagligen av ivakaftor till patienter med CF uppnår plasmakoncentrationerna av tezakaftor och ivakaftor steady-state inom 8 dagar respektive inom 3 till 5 dagar efter behandlingsstart. Vid steady state är ackumuleringsnivån ungefär 2,3 för tezakaftor och 3,0 för ivakaftor. Exponeringar för tezakaftor (administrerat enbart eller i kombination med ivakaftor) ökar på ett genomsnittligt dosproportionerligt sätt med ökande doser från 10 mg till 300 mg en gång dagligen. Huvudsakliga farmakokinetiska parametrar för tezakaftor och ivakaftor vid steady state visas i tabell 8.

Tabell 8: Genomsnittliga (SD) farmakokinetiska parametrar för tezakaftor och ivakaftor vid steady state hos patienter med CF
	Aktiv substans	Cmax (mcg/ml)	t½ (h)	AUC0‑24h eller AUC0‑12h (mcg x h/ml)*
Tezakaftor 100 mg en gång dagligen/ivakaftor 150 mg var 12 timme	Tezakaftor	6,52 (1,83)	156 (52,7)	82,7 (23,3)
	Ivakaftor	1,28 (0,440)	9,3 (1,7)	10,9 (3,89)
*AUC0‑24h för tezakaftor och AUC0‑12h för ivakaftor

Absorption

Efter en dos till friska försökspersoner efter födointag absorberades tezakaftor med en mediantid (intervall) till maximal koncentration (t_max) på ungefär 4 timmar (2 till 6 timmar). Median (intervall) t_max av ivakaftor var ungefär 6 timmar (3 till 10 timmar) efter födointag. AUC för tezakaftor förändrades inte när det gavs med mat som innehåller fett i förhållande till fastande tillstånd. AUC för ivakaftor när det gavs i kombination med tezakaftor ökade ungefär 3‑faldigt när det gavs med mat som innehåller fett. Symkevi och ivakaftor ska därför administreras med mat som innehåller fett.

Distribution

Tezakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till albumin. Ivakaftor är till cirka 99 % bundet till plasmaproteiner, främst till alfa-1‑surt glykoprotein och albumin. Efter oral administrering av tezakaftor 100 mg en gång dagligen i kombination med ivakaftor 150 mg var 12:e timme till patienter efter födointag var genomsnittet (± SD) för uppenbar distributionsvolym av tezakaftor och ivakaftor 271 (157) liter respektive 206 (82,9) liter. Varken tezakaftor eller ivakaftor fördelas framförallt till röda blodkroppar hos människa.

Metabolism

Tezakaftor metaboliseras i hög grad hos människa. In vitro-data tydde på att tezakaftor främst metaboliseras av CYP3A4 och CYP3A5. Efter oral administrering av en dos på 100 mg ¹⁴C‑tezakaftor till friska manliga försökspersoner var M1‑TEZ, M2‑TEZ och M5‑TEZ de tre främsta cirkulerande metaboliterna av tezakaftor hos människa, vilka bidrog till 15 %, 31 % och 33 % av total radioaktivitet. Under steady state för varje metabolit är exponeringen för M1‑TEZ, M2‑TEZ och M5‑TEZ ungefär 1,5‑faldigt högre än för tezakaftor. M1‑TEZ har likartad styrka som den för tezakaftor och anses farmakologiskt aktiv. M2‑TEZ är mycket mindre farmakologiskt aktiv än tezakaftor eller M1‑TEZ. M5‑TEZ anses inte farmakologiskt aktiv. En annan mindre cirkulerande metabolit, M3‑TEZ, bildas av direkt glukuronidering av tezakaftor.

Ivakaftor metaboliseras också i hög grad hos människa. In vitro- och in vivo-data indicerar att ivakaftor främst metaboliseras av CYP3A4 och CYP3A5. M1‑IVA och M6‑IVA är de två främsta metaboliterna av ivakaftor hos människa. M1‑IVA har cirka en sjättedel av styrkan för ivakaftor och anses vara farmakologiskt aktiv. M6‑IVA anses inte farmakologiskt aktiv.

Effekten av den heterozygota genotypen CYP3A4*22 på tezakaftor- och ivakaftor-exponeringen stämmer överens med effekten av en samtidigt administrerad svag CYP3A4-hämmare och är inte kliniskt relevant. Inga dosjusteringar av tezakaftor och ivakaftor anses nödvändiga. Inga data finns tillgängliga för patienter homozygota för CYP3A4*22.

Eliminering

Efter oral administrering av tezakaftor 100 mg en gång dagligen i kombination med ivakaftor 150 mg var 12:e timme till patienter med CF efter födointag var genomsnittet (± SD) för uppenbara clearancevärden av tezakaftor och ivakaftor 1,31 (0,41) respektive 15,7 (6,38) l/h. Efter dosering vid steady state av tezakaftor i kombination med ivakaftor till patienter med CF var medelvärdet (SD) för den terminala halveringstiden för tezakaftor och ivakaftor ungefär 156 (52,7) respektive 9,3 (1,7) timmar. Medelvärdet (SD) för elimineringshalveringstiden för M1‑TEZ, M2‑TEZ och M5‑TEZ var likartat det för modersubstansen. Medelvärdet (SD) för elimineringshalveringstiden för M1‑IVA och M6‑IVA var 11,3 (2,12) timmar respektive 14,4 (6,14) timmar.

Efter oral administrering av ¹⁴C‑tezakaftor utsöndrades den största delen av dosen (72 %) i faeces (oförändrat eller som M2‑TEZ-metabolit) och cirka 14 % återfanns i urinen (det mesta som M2‑TEZ‑metabolit), vilket resulterade i ett totalt medelåterfinnande på 86 % upp till 21 dagar efter dosen. Mindre än 1 % av den administrerade dosen som utsöndrades i urin var oförändrad tezakaftor, vilket visar att renal utsöndring inte är den främsta elimineringsvägen för tezakaftor hos människa.

Efter oral administrering av endast ivakaftor elimineras majoriteten av ivakaftor (87,8 %) i faeces efter metabolisk omvandling. Det fanns försumbar urinutsöndring av ivakaftor som oförändrat läkemedel.

Nedsatt leverfunktion

Efter flera doser av tezakaftor och ivakaftor under 10 dagar hade försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass B, poäng 7–9) cirka 36 % ökning av AUC och 10 % ökning av C_max för tezakaftor och 50 % ökning av AUC för ivakaftor jämfört med friska försökspersoner som matchades för demografi. Utifrån dessa resultat rekommenderas en modifierad regim av Symkevi för patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

Påverkan av svårt nedsatt leverfunktion (Child‑Pugh klass C, poäng 10 till 15) på farmakokinetiken för tezakaftor har inte studerats. Omfattningen av ökningen av exponering för dessa patienter är okänd men förväntas vara högre än vad som observerats hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion. Användningen av Symkevi till patienter med svårt nedsatt leverfunktion rekommenderas därför inte såvida inte fördelarna överväger riskerna.

Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion.

Nedsatt njurfunktion

Tezakaftor enbart eller i kombination med ivakaftor har inte studerats hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤30 ml/min) eller hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. I en farmakokinetisk studie på människa med enbart tezakaftor fanns minimal eliminering av tezakaftor och dess metaboliter i urin (endast 13,7 % total radioaktivitet återfanns i urinen med 0,79 % som oförändrat läkemedel).

I en farmakokinetisk studie på människa med enbart ivakaftor fanns minimal eliminering av ivakaftor och dess metaboliter i urin (endast 6,6 % total radioaktivitet återfanns i urinen).

I en populationsfarmakokinetisk analys indikerade data från 665 patienter som behandlades med tezakaftor eller tezakaftor i kombination med ivakaftor i kliniska studier i fas 2/3 att lindrigt nedsatt njurfunktion (N=147; beräknad glomerulär filtrationshastighet [eGFR], beräknad genom metod för modifiering av kost vid njursjukdom, 60 till ≤ 89 ml/min/1,73 m²) och måttligt nedsatt njurfunktion (N=7; eGFR 30 till < 60 ml/min/1,73 m²) inte påverkade clearance för tezakaftor avsevärt. Ingen dosjustering rekommenderas vid lindrigt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas vid behandling med Symkevi i kombination med ivakaftor till patienter med svårt nedsatt njurfunktion eller njursjukdom i slutstadiet.

Kön

De farmakokinetiska parametrarna för tezakaftor och ivakaftor är likartade hos män och kvinnor.

Etnicitet

Mycket begränsade farmakokinetiska data tyder på jämförbar exponering för tezakaftor hos vita (n=652) och icke‑vita (n=8) patienter. Etnicitet hade ingen kliniskt betydelsefull effekt på PK för ivakaftor hos vita (n=379) och icke-vita (n=29) patienter baserat på populationsanalyser av farmakokinetik.

Äldre

I kliniska studier på Symkevi i kombination med ivakaftor ingick inte patienter över 75 år. De farmakokinetiska parametrarna för tezakaftor i kombination med ivakaftor hos äldre patienter (i åldern 65 till 72 år) är jämförbara med de hos yngre vuxna.

Pediatrisk population

De farmakokinetiska parametrarna för tezakaftor och ivakaftor presenteras i tabell 9. Farmakokinetiken för tezakaftor/ivakaftor hos barn under 6 års ålder har inte undersökts.

Tabell 9. Genomsnittlig (SD) exponering för tezakaftor och ivakaftor efter åldersgrupp
Ålders­grupp	Dos	Tezakaftor medel (SD) AUC0-24h (mcg*h/ml)	Ivakaftor medel (SD) AUC0-12h (mcg*h/ml)	M1-TEZ medel (SD) AUC0-24h (mcg*h/ml)
6 till < 12 år, < 30 kg	TEZ 50 mg dagligen/ IVA 75 mg var 12:e timme	58,9 (17,5)	7,1 (1,95)	126 (30,0)
6 till < 12 år, ≥ 30 kg*	TEZ 100 mg dagligen/ IVA 150 mg var 12:e timme	107 (30,1)	11,8 (3,89)	193 (45,8)
Ungdomar	TEZ 100 mg dagligen/ IVA 150 mg var 12:e timme	97,1 (35,8)	11,4 (5,5)	146 (35,7)
Vuxna	TEZ 100 mg dagligen/ IVA 150 mg var 12:e timme	85,9 (28,0)	11,4 (4,14)	126 (34,9)
*Exponeringar i viktintervallet ≥ 30 kg till < 40 kg är beräkningar härledda från den populationsfarmakokinetiska modellen.

Tezakaftor

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet samt reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa. Överföring via placenta av tezakaftor observerades hos dräktiga råttor.

Juvenila toxicitetsstudier på råttor som exponerades dag 7 till 35 efter födsel (PND7‑35) visade mortalitet och moribunditet, även vid låga doser. Resultaten var dosrelaterade och i allmänhet allvarligare när doseringen med tezakaftor inleddes tidigare under den postnatala perioden. Exponering hos råttor från PND 21‑49 visade ingen toxicitet vid den högsta dosen, som var ungefär två gånger den avsedda exponeringen för människor. Tezacaftor och dess metabolit, M1‑TEZ, är substrat för P‑gp. Lägre nivåer av P gp-aktivitet i hjärnan hos yngre råttor resulterade i högre nivåer av tezacaftor och M1‑TEZ i hjärnan. Dessa resultat är inte relevanta för den indicerade pediatriska populationen i åldern 6 till 11 år, för vilken nivåerna av P-gp-aktivitet motsvarar de nivåer som observerats hos vuxna.

Ivakaftor

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Ivakaftor förknippades med lätt sänkning av sädesblåsornas vikt, en minskning av totalt fertilitetsindex och antalet dräktigheter hos honor som parats med behandlade hanar och betydande reduktioner i antalet corpora lutea och implantationsställen med efterföljande reduktioner i genomsnittlig kullstorlek och genomsnittligt antal levande embryon per kull hos behandlade honor. Nivån av inga observerade biverkningar (NOAEL, No Observed Adverse Effect Level) för fertilitetsfynd ger en exponeringsnivå på ungefär fem gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som tezakaftor/ivakaftor till vuxna personer vid maximal rekommenderad humandos (MRHD).

I den pre- och postnatala studien av ivakaftor minskade index för överlevnad och laktering och orsakade en reduktion av ungarnas kroppsvikt. NOAEL för livskraftighet och tillväxt hos avkomman ger en exponeringsnivå på ungefär 4 gånger den systemiska exponeringen för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som tezakaftor/ivakaftor hos vuxna människor vid MRHD. Överföring via placenta av ivakaftor observerades hos dräktiga råttor och kaniner.

Kataraktfynd sågs hos juvenila råttor som doserades från postnatal dag 7 till 35 vid exponeringsnivåer av ivakaftor på 0,25 gånger MRHD (maximal rekommenderad human dos) baserat på systemisk exponering för ivakaftor och dess metaboliter vid administrering som tezakaftor/ivakaftor. Detta fynd har inte observerats hos foster från råtthonor som behandlades med ivakaftor på gestationsdag 7 till 17, hos råttungar som exponerades för ivakaftor via mjölkintag upp till postnatal dag 20, hos 7 veckor gamla råttor inte eller hos 3,5 till 5 månader gamla hundar som behandlades med ivakaftor. Det är okänt vilken potentiell relevans dessa fynd har hos människa.

Tezakaftor/ivakaftor

Kombinerade studier av upprepad dos till råttor och hundar med samtidig administrering av tezakaftor och ivakaftor för att utvärdera potentialen för additiv och/eller synergistisk toxicitet gav inga oväntade toxiciteter eller interaktioner.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Symkevi 50 mg/75 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 50 mg tezakaftor och 75 mg ivakaftor.

Symkevi 100 mg/150 mg filmdragerade tabletter

Varje tablett innehåller 100 mg tezakaftor och 150 mg ivakaftor.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Hypromellosacetatsuccinat

Natriumlaurilsulfat (E487)

Hypromellos (E464)

Mikrokristallin cellulosa (E460(i))

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmdragering (Symkevi 50 mg/75 mg filmdragerade tabletter)

Hypromellos 2910 (E464)

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Filmdragering (Symkevi 100 mg/150 mg filmdragerade tabletter)

Hypromellos 2910 (E464)

Hydroxipropylcellulosa (E463)

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Ej relevant.

Hållbarhet

Symkevi 100 mg/150 mg filmdragerade tabletter

4 år

Symkevi 50 mg/75 mg filmdragerade tabletter

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.