MINJUVI är indicerat i kombination med lenalidomid följt av MINJUVI monoterapi för behandling av vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B‑cellslymfom (DLBCL) som inte är lämpade för autolog stamcellstransplantation (ASCT).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

MINJUVI ska administreras av vårdpersonal med erfarenhet av behandling av cancerpatienter.

Rekommenderad förmedicinering

Förmedicinering för att minska risken för infusionsrelaterade reaktioner bör administreras 30 minuter till 2 timmar före tafasitamab‑infusionen. Om patienten inte får infusionsrelaterade reaktioner under de första tre infusionerna, är förmedicinering valfri vid efterföljande infusioner.

Förmedicinering kan innefatta antipyretika (t ex paracetamol), histamin H1‑receptorblockerare (t ex difenhydramin), histamin H2‑receptorblockerare (t ex cimetidin) eller glukokortikoider (t ex metylprednisolon).

Behandling av infusionsrelaterade reaktioner

Om en infusionsrelaterad reaktion uppstår (av grad 2 eller högre) bör infusionen avbrytas. Dessutom bör lämplig medicinsk behandling av symtomen initieras. När tecken och symtom avtagit eller reducerats till grad 1 kan MINJUVI‑infusionen återupptas med lägre infusionshastighet (se Tabell 1).

Om patienten har upplevt infusionsrelaterade reaktioner av grad 1‑3 bör förmedicinering administreras inför efterföljande tafasitamab‑infusioner.

Dosering

Den rekommenderade dosen av MINJUVI är 12 mg per kg kroppsvikt, administrerat som en intravenös infusion enligt följande schema:

• Cykel 1: infusion dag 1, 4, 8, 15 och 22 av cykeln.

• Cykel 2 och 3: infusion dag 1, 8, 15 och 22 av varje cykel.

• Cykel 4 fram till att sjukdomen progredierar: infusion dag 1 och dag 15 av varje cykel

Varje cykel är 28 dagar.

Patienter bör även självadministrera lenalidomid‑kapslar enligt den rekommenderade startdosen på 25 mg dagligen under dag 1 till 21 av varje cykel. Startdosen och efterföljande doser kan justeras enligt lenalidomids produktresumé (SmPC).

MINJUVI och lenalidomid ges i kombination i upp till tolv cykler.

Behandling med lenalidomid skall avslutas efter max tolv cykler av kombinationsterapi. Patienter skall fortsätta få MINJUVI‑infusioner som monoterapi dag 1 och 15 av varje 28‑dagarscykel till dess sjukdomen progredierar eller till oacceptabel toxicitet.

Dosjusteringar

Tabell 1 anger dosjusteringar vid biverkningar. För dosjusteringar gällande lenalidomid, se lenalidomids SmPC.

Tabell 1: Dosjusteringar vid biverkningar

Biverkning	Allvarlighetsgrad	Dosjustering
Infusionsrelaterade reaktioner	Grad 2 (måttlig)	Avbryt MINJUVI-infusionen omedelbart och hantera tecken och symtom. När tecken och symtom går över eller reduceras till Grad 1, återuppta MINJUVI-infusionen med maximalt 50 % av hastigheten vid vilken reaktionen uppkom. Om patienten inte upplever fler reaktioner inom 1 timme och vitala tecken är stabila, kan infusionshastigheten höjas var 30:e minut, om det tolereras, till den hastighet vid vilken reaktionen uppkom.
	Grad 3 (allvarlig)	Avbryt MINJUVI-infusionen omedelbart och hantera tecken och symtom. När tecken och symtom går över eller reduceras till Grad 1, återuppta MINJUVI-infusionen med maximalt 25 % av hastigheten vid vilken reaktionen uppkom. Om patienten inte upplever fler reaktioner inom 1 timme och vitala tecken är stabila, kan infusionshastigheten höjas var 30:e minut, om det tolereras, till max 50 % av hastigheten vid vilken reaktionen uppkom. Om reaktionen återkommer efter återinsättning ska infusionen omedelbart avbrytas.
	Grad 4 (livshotande)	Stoppa infusionen omedelbart och sätt ut MINJUVI permanent.
Myelosuppression	Trombocytantal mindre än 50 000/mikroliter	Avvakta med MINJUVI och lenalidomid och monitorera totalt blodcellsantal veckovis tills trombocytantalet är 50 000/mikroliter eller högre. Återuppta MINJUVI vid samma dos och lenalidomid vid reducerad dos om trombocyter återgår till ≥ 50 000/mikroliter. Se lenalidomids SmPC för dosjustering.
	Neutrofilantal mindre än 1 000/mikroliter i minst 7 dagar eller Neutrofilantal mindre än 1 000/mikroliter med ökning i kroppstemperatur till 38 °C eller mer eller Neutrofilantal mindre än 500/mikroliter	Avvakta med MINJUVI och lenalidomid och monitorera totalt blodcellsantal veckovis tills neutrofilantalet är 1 000/mikroliter eller högre. Återuppta MINJUVI vid samma dos och lenalidomid vid reducerad dos om neutrofiler återgår till ≥ 1 000/mikroliter. Se lenalidomids SmPC för dosjustering.

Särskilda populationer

Pediatrisk population

Säkerhet och effektivitet för MINJUVI för barn under 18 år har inte fastställts.

Inga data finns tillgängliga.

Äldre

Inga dosjusteringar krävs för äldre patienter (≥ 65 år).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion (se sektion Farmakokinetik). Data saknas för dosrekommendationer till patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion (se sektion Farmakokinetik). Data saknas för dosrekommendationer till patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion.

Administreringssätt

MINJUVI är avsett för intravenös användning efter beredning och spädning.

• Vid den första infusionen under cykel 1 bör den intravenösa infusionshastigheten vara 70 ml/timme de första 30 minuterna. Därefter bör hastigheten höjas för att slutföra den första infusionen inom en 2,5‑timmarsperiod.

• Samtliga efterföljande infusioner bör administreras inom en period av 1,5 till 2 timmar.

• Om biverkningar uppkommer, ta hänsyn till de rekommenderade dosjusteringar som anges i Tabell 1.

• MINJUVI får inte samadministreras med andra läkemedel via samma infusionslinje.

• MINJUVI får inte administreras som intravenös snabbinjektion eller bolusinjektion.

Anvisningar om beredning och spädning av läkemedlet inför administrering finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Spårbarhet

För att underlätta spårbarhet av biologiska läkemedel, ska det administrerade läkemedlets namn och tillverkningssatsnummer tydligt dokumenteras.

Infusionsrelaterade reaktioner

Infusionsrelaterade reaktioner kan uppkomma och har rapporterats mer frekvent under den första infusionen (se avsnitt Biverkningar). Patienter bör hållas under noggrann uppsikt under infusionen. Patienter bör rådas att kontakta sina vårdgivare om de upplever tecken och symtom på infusionsrelaterade reaktioner som inkluderar feber, frossa, utslag eller andningssvårigheter inom 24 timmar efter infusionen. Förmedicinering bör administreras till patienter innan tafasitamab‑infusionen påbörjas. Beroende på reaktionens allvarlighetsgrad bör tafasitamab‑infusionen avbrytas eller avslutas och lämplig medicinsk hantering bör sättas in (se avsnitt Dosering).

Myelosuppression

Behandling med tafasitamab kan orsaka allvarlig och/eller svår myelosuppression som inkluderar neutropeni, trombocytopeni och anemi (se avsnitt Biverkningar). Fullständigt blodcellsantal bör monitoreras under hela behandlingen och före administrering av varje behandlingscykel. Beroende på reaktionens allvarlighetsgrad bör tafasitamab‑infusionen skjutas upp (se Tabell 1). Se lenalidomids SmPC för dosjustering.

Neutropeni

Neutropeni, inklusive febril neutropeni, har rapporterats under behandling med tafasitamab. Administrering av granulocyt‑kolonistimulerande faktorer (G‑CSF) bör övervägas, särskilt för patienter med neutropeni av grad 3 eller 4. Symtom eller tecken på infektion bör förväntas, utvärderas och behandlas.

Trombocytopeni

Trombocytopeni har rapporterats under behandling med tafasitamab. Uppehåll med samtidig läkemedelsbehandling som kan öka risken för blödning (t ex trombocythämmare, antikoagulantia) bör övervägas. Patienter bör rådas att omedelbart rapportera tecken eller symtom på blåmärken eller blödning.

Infektioner

Dödliga och allvarliga infektioner, inklusive opportunistiska infektioner, förekom hos patienter under behandling med tafasitamab. Patienter som har en aktiv infektion bör endast få tafasitamab om infektionen behandlas på lämpligt sätt och är väl kontrollerad. Patienter med historia av återkommande eller kroniska infektioner kan löpa större risk för infektion och bör monitoreras regelbundet.

Patienter bör rådas att kontakta vårdgivare vid feber eller andra tecken på potentiell infektion, såsom frossa, hosta eller smärta vid urinering.

Progressiv multifokal leukoencefalopati

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har rapporterats under kombinationsbehandling med tafasitamab. Patienterna ska monitoreras avseende nya eller förvärrade neurologiska symtom eller tecken som kan tyda på PML. Symtomen på PML är ospecifika och kan variera beroende på vilket område av hjärnan som påverkas. Symtomen innefattar förändrad mental status, minnesförlust, talsvårigheter, motoriska brister (hemipares eller monopares), ataxi i en extremitet, ataktisk gång och synrubbningar såsom hemianopsi och diplopi. Om PML misstänks ska administreringen av tafasitamab avbrytas omedelbart och remittering till en neurolog övervägas. Lämpliga diagnostiska åtgärder kan innefatta magnetresonanstomografi, analys av cerebrospinalvätskan avseende DNA från JC‑virus samt upprepade neurologiska bedömningar. Om PML bekräftas måste tafasitamab sättas ut permanent.

Tumörlyssyndrom

Patienter med stor tumörbörda och högproliferativa tumörer kan löpa större risk för tumörlyssyndrom. Hos patienter med DLBCL har tumörlyssyndrom observerats under tafasitamab‑behandling. Lämpliga åtgärder/profylax i enlighet med lokala riktlinjer bör vidtas före behandling med tafasitamab. Patienter bör monitoreras noggrant för tumörlyssyndrom under behandling med tafasitamab.

Immuniseringar

Säkerheten vid immunisering med levande vaccin efter tafasitamab‑behandling har inte undersökts och vaccinering med levande vaccin rekommenderas inte i samband med tafasitamab‑behandling.

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller 37,0 mg natrium per 5 injektionsflaskor (dos till patient på 83 kg), vilket motsvarar 1,85 % av det av WHO rekommenderade maximala dagliga intaget på 2 g natrium för vuxna.

Inga interaktionsstudier har utförts.

Behandling med tafasitamab i kombination med lenalidomid bör inte påbörjas hos kvinnor, innan eventuell graviditet har uteslutits. Se även lenalidomids SmPC.

Fertila kvinnor/preventivmedel för kvinnor

Fertila kvinnor bör rekommenderas att använda effektiva preventivmedel under behandling med tafasitamab och under 3 månader efter avslutad behandling.

Graviditet

Reproduktions‑ och utvecklingstoxicitetsstudier har inte gjorts med tafasitamab.

Det finns inga data om användning av tafasitamab hos gravida kvinnor. IgG är emellertid känd för att passera moderkakan, och baserat på de farmakologiska egenskaperna kan tafasitamab orsaka utarmning av B‑celler (se avsnitt Farmakodynamik). Vid exponering under graviditet, bör det nyfödda barnet undersökas med avseende på utarmning av B‑celler, och vaccineringar med levande vaccin bör skjutas upp tills spädbarnets B‑cellantal har normaliserats (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tafasitamab rekommenderas inte under graviditet och inte heller till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel.

Lenalidomid kan orsaka embryo‑fetal skada och är kontraindicerad hos gravida samt fertila kvinnor, såvida inte samtliga villkor i lenalidomids program för graviditetsprevention är uppfyllda.

Det är inte känt om tafasitamab utsöndras i mänsklig bröstmjölk. Det är emellertid känt att moderns IgG utsöndras i mänsklig mjölk. Det finns inga data om användning av tafasitamab hos ammande kvinnor och en risk för det nyfödda barnet/spädbarnet kan inte uteslutas. Kvinnor bör rådas att inte amma under tafasitamab‑behandlingen och under åtminstone 3 månader efter den sista dosen.

Inga specifika studier har gjorts avseende tafasitamabs effekt på fertilitet. Inga biverkningar på manliga‑ eller kvinnliga fortplantningsorgan har observerats vid toxicitetsstudier med upprepade doser till djur (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

MINJUVI har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Trötthet har dock rapporterats hos patienter som får tafasitamab och detta bör beaktas vid körning eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De mest förekommande biverkningarna är: infektioner (73 %), neutropeni (51 %), asteni (40 %), anemi (36 %), diarré (36 %), trombocytopeni (31 %), hosta (26 %), perifert ödem (24 %), pyrexi (24 %), minskad aptit (22 %).

De mest förekommande allvarliga biverkningarna var infektion (26 %) inklusive lunginflammation (7 %), och febril neutropeni (6 %).

Permanent utsättning av tafasitamab p g a en biverkning förekom hos 15 % av patienterna. De mest förekommande biverkningarna som ledde till permanent utsättning av tafasitamab var infektioner och infestationer (5 %), störningar i nervsystemet (2,5 %) samt störningar i andningsvägar, bröstkorg och mediastinum (2,5 %).

Frekvensen av dosjusteringar eller uppehåll pga biverkningar uppgick till 65 %. De mest förekommande biverkningarna som ledde till uppehåll i tafasitamab‑behandlingen var påverkan på blod‑ och lymfsystemet (41 %).

Lista över biverkningar i tabellform

Biverkningar som rapporterats i kliniska prövningar listas efter MedDRA‑organsystemklass och efter frekvens. Frekvensen av biverkningar baseras på den huvudsakliga fas 2‑prövningen MOR208C203 (L‑MIND) med 81 patienter. Patienter exponerades för tafasitamab under ca 7,7 månader (medianvärde). Frekvensen av biverkningar från kliniska prövningar baseras på biverkningsfrekvens oavsett orsak, vilket innebär att en andel av biverknings‑förekomsten kan ha andra orsaker än själva läkemedlet, såsom sjukdomen, andra mediciner eller orelaterade orsaker.

Frekvenser definieras enligt följande: mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna enligt fallande svårighetsgrad.

Tabell 2: Biverkningar hos patienter med recidiverande‑ eller refraktär DLBCL som fick tafasitamab i den kliniska studien MOR208C203 (L‑MIND)

Organsystemklass	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer	Mycket vanliga	Bakteriella, virala och svampinfektioner+, inklusive opportunistiska infektioner med dödlig utgång (t ex lungaspergillos, bronkit, lunginflammation och urinvägsinfektion)
	Vanliga	Sepsis (inklusive neutropen sepsis)
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Vanliga	Basalcellscancer
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	Febril neutropeni+, neutropeni+, trombocytopeni+, anemi, leukopeni+
	Vanliga	Lymfopeni
Immunsystemet	Vanliga	Hypogammaglobulinemi
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga	Hypokalemi, minskad aptit
	Vanliga	Hypokalcemi, hypomagnesemi
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Huvudvärk, parestesi, dysgeusi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket vanliga	Dyspné, hosta
	Vanliga	Försämring av kronisk obstruktiv lungsjukdom, nästäppa
Magtarmkanalen	Mycket vanliga	Diarré, förstoppning, kräkning, illamående, buksmärta
Lever och gallvägar	Vanliga	Hyperbilirubinemi, ökat antal transaminaser (inklusive ökat ALAT och/eller ASAT), ökad Gamma-glutamyltransferas
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	Utslag (inklusive olika typer av utslag, t ex eksem, parapsoriasis, pruritus, erytem)
	Vanliga	Pruritus, alopeci, erytem, hyperhidros
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Mycket vanliga	Ryggont, muskelspasmer
	Vanliga	Artralgi, smärta i extremiteter, muskuloskeletal smärta
Njurar och urinvägar	Vanliga	Ökad mängd kreatinin i blodet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga	Asteni++, perifert ödem, pyrexi
	Vanliga	Slemhinneinflammation
Undersökningar	Vanliga	Viktminskning, ökad C‑reaktivt protein
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Vanliga	Infusionsrelaterade reaktioner

+Mer information om biverkningar finns i texten nedan.

⁺⁺Asteni innefattar asteni, fatigue och allmän sjukdomskänsla.

Jämfört med incidensen vid kombinationsbehandling med lenalidomid, minskade incidensen av icke‑hematologiska biverkningar vid monobehandling med tafasitamab med åtminstone 10 % för minskad aptit, asteni, hypokalemi, förstoppning, illamående, muskelspasmer, dyspné och ökad C‑reaktivt protein.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Myelosuppression

Behandling med tafasitamab kan orsaka allvarlig eller svår myelosuppression som inkluderar neutropeni, trombocytopeni och anemi (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

I L‑MIND‑studien förekom myelosuppression (d.v.s. neutropeni, febril neutropeni, trombocytopeni, leukopeni, lymfopeni eller anemi) hos 65,4 % av patienterna som behandlats med tafasitamab. Myelosuppression hanterades genom att reducera eller göra ett upphåll av lenalidomid, uppehåll av tafasitamab och/eller administrering av G‑CSF (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet). Myelosuppression ledde till tillfälligt uppehåll av tafasitamab i 41 % respektive permanent utsättning av tafasitamab i 1,2 % av fallen.

Neutropeni/febril neutropeni

Incidensen av neutropeni var 51 %. Incidensen av neutropeni grad 3 eller 4 var 49 %, och incidensen av febril neutropeni grad 3 eller 4 var 12 %. Mediandurationen för neutropeni/febril neutropeni var 8 dagar (intervall 1‑222 dagar); mediantiden till uppkomst av första förekomsten av neutropeni var 49 dagar (intervall 1‑994 dagar).

Trombocytopeni

Incidensen av trombocytopeni var 31 %. Incidensen av trombocytopeni grad 3 eller 4 var 17 %. Mediandurationen för trombocytopeni var 11 dagar (intervall 1‑470 dagar); mediantiden till uppkomst av första förekomsten av trombocytopeni var 71 dagar (intervall 1‑358 dagar).

Anemi

Incidensen av anemi var 36 %. Incidensen av anemi grad 3 eller 4 var 7 %. Mediandurationen för anemi var 15 dagar (intervall 1‑535 dagar); mediantiden till uppkomst av första förekomsten av anemi var 49 dagar (intervall 1‑1129 dagar).

När patienter i L‑MIND‑studien bytte från tafasitamab och lenalidomid i kombinationsterapifasen till endast tafasitamab i den förlängda monobehandlingsfasen, minskade incidensen av hematologisk påverkan med åtminstone 20 % för neutropeni, trombocytopeni och anemi; ingen incidens av febril neutropeni rapporterades med tafasitamab monobehandling (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Infektioner

I L‑MIND‑studien förekom infektioner hos 73 % av patienterna. Incidens av infektion grad 3 eller 4 var 28 %. De mest förekommande rapporterade infektionerna av grad 3 eller högre var lunginflammation (7 %), luftvägsinfektioner (4,9 %), urinvägsinfektioner (4,9 %) och sepsis (4,9 %). Infektionen var dödlig hos < 1 % av patienterna (lunginflammation) inom 30 dagar från senaste behandlingen.

Mediantiden till första uppkomst av infektion av grad 3 eller 4 var 62,5 dagar (4‑1 014 dagar). Mediandurationen för samtliga infektioner var 11 dagar (1‑392 dagar).

Rekommendationer för hantering av infektioner finns i avsnitt Varningar och försiktighet.

Infektion ledde till tillfälligt uppehåll av tafasitamab i 27 % respektive permanent utsättning av tafasitamab i 4,9 % av fallen.

Infusionsrelaterade reaktioner

I L‑MIND‑studien förekom infusionsrelaterade reaktioner hos 6 % av patienterna. Samtliga infusionsrelaterade reaktioner var av grad 1 och försvann samma dag som de uppstod. Åttio procent av dessa reaktioner förekom under cykel 1 och 2. Symtomen inkluderade frossa, rodnad, dyspné och högt blodtryck (se avsnitt Dosering och Varningar och försiktighet).

Immunogenicitet

Hos 245 patienter som behandlades med tafasitamab observerades inga behandlingsuppkomna eller behandlingsinducerade anti‑tafasitamab‑antikroppar. Preexisterande anti‑tafasitamab‑antikroppar upptäcktes hos 17/245 patienter (6,9 %) utan inverkan på farmakokinetik, effektivitet eller säkerhet av tafasitamab.

Särskilda populationer

Äldre

Bland 81 patienter som behandlats i L‑MIND‑studien var 56 (69 %) av patienterna > 65 år. Patienter > 65 år hade numeriskt högre incidens av allvarliga behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE:er) (55 %) än patienter ≤ 65 år (44 %).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Vid fall av överdosering bör patienter noggrant övervakas för tecken och symtom på biverkningar och lämplig stödjande behandling bör ges, efter behov.

Verkningsmekanism

Tafasitamab är en Fc‑förstärkt monoklonal antikropp som riktar sig mot CD19‑antigenen uttryckt på ytan av pre‑B och mogna B‑lymfocyter.

När den bundit vid CD19, förmedlar tafasitamab B‑cell‑lys genom:

• aktivering av immuneffektorceller såsom naturliga mördarceller (NK‑celler), γδ T‑celler och fagocyter

• direkt induktion av celldöd (apoptos)

Fc‑modifikationen resulterar i förstärkt antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet och antikroppsberoende cellulär fagocytos.

Farmakodynamisk effekt

Hos patienter med recidiverande‑ eller refraktär DLBCL, ledde behandling med tafasitamab till reducerat B‑cellantal i perifert blod. Reduktionen i relation till baslinjens B‑cellantal nådde 97 % efter åtta dagars behandling i L‑MIND‑studien. Maximal B‑cellreduktion om ca 100 % (median) nåddes inom 16 veckor efter behandling.

Trots att utplåningen av B‑celler i perifert blod är en mätbar farmakodynamisk effekt, är den inte direkt sammankopplat med utplåning av B‑celler i solida organ eller i maligna depositioner.

Klinisk effekt

Tafasitamab och lenalidomid i kombination, följt av tafasitamab som monobehandling, studerades i L‑MIND‑studien, en öppen multicenterstudie med en arm. Denna studie gjordes på vuxna patienter med recidiverande eller refraktär DLBCL efter 1 till 3 tidigare systemiska DLBCL‑behandlingar, och som vid tiden då studien gjordes inte var lämpade för kemoterapi i hög dos följt av ASCT eller som vägrat ASCT. En av de tidigare systemiska behandlingarna skulle innehålla CD20‑riktad behandling. Studien exkluderade patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubinserum > 3 mg/dl) och patienter med nedsatt njurfunktion (CrCL < 60 ml/min.), såväl som patienter med historia av eller belägg för kliniskt signifikanta kardiovaskulära, CNS‑ och/eller andra systemiska sjukdomar. Även patienter med känd historia av ”double/triple‑hit”‑genetisk DLBCL exkluderades från att delta i studien.

De första tre cyklerna fick patienter 12 mg/kg tafasitamab via infusion dag 1, 8, 15 och 22 av varje 28‑dagarscykel, samt en laddningsdos dag 4 av cykel 1. Därefter administrerades tafasitamab dag 1 och 15 av varje cykel fram till sjukdomsprogression. Förmedicinering inkluderande antipyretika, histamin H1‑ och H2‑receptorblockerare och glukokortikoider gavs 30 till 120 minuter före de första tre tafasitamab‑infusionerna.

Patienter självadministrerade 25 mg lenalidomid dagligen dag 1 till 21 av varje 28‑dagarscykel, upp till 12 cykler.

Totalt 81 patienter inkluderades i L‑MIND‑ studien. Medianåldern var 72 år (intervall: 41 till 86 år), 89 % var vita och 54 % var män. Av de 81 patienterna hade 74 (91,4 %) ECOG‑resultat på 0 eller 1 och 7 (8,6 %) hade ECOG‑poäng på 2. Medianantalet tidigare behandlingar var två (intervall: 1 till 4), där 40 patienter (49,4 %) hade fått en tidigare behandling och 35 patienter (43,2 %) 2 tidigare behandlingslinjer. Fem patienter (6,2 %) hade fått 3 tidigare behandlingslinjer och 1 (1,2 %) hade fått 4 tidigare behandlingslinjer. Alla patienter hade fått en tidigare anti-CD20‑innehållande terapi. Åtta patienter hade DLBCL som utvecklats från indolent lymfom. Femton patienter (18,5 %) hade primär refraktär sjukdom, 36 (44,4 %) var refraktära till sin senaste tidigare behandling och 34 (42,0 %) var refraktära mot rituximab. Nio patienter (11,1 %) hade fått tidigare ASCT. De främsta orsakerna till att patienter inte var lämpade för ASCT inkluderade ålder (45,7 %), att de var refraktära mot effektiv kemoterapi (23,5 %), komorbiditet (13,6 %) och vägran att ta hög dos kemoterapi/ASCT (16,0 %).

En patient fick tafasitamab, men inte lenalidomid. De återstående 80 patienterna fick minst en dos tafasitamab och lenalidomid. Alla patienter som var inskrivna i L‑MIND‑studien hade diagnosen DLBCL baserat på lokal patologi. Enligt central patologi‑översyn kunde dock 10 patienter inte klassificeras som DLBCL.

Mediandurationen för behandlingsexponering var 9,2 månader (intervall: 0,23 till 54,67 månader). Trettiotvå (39,5 %) patienter avslutade 12 cykler av tafasitamab. Trettio (37,0 %) patienter avslutade 12 cykler av lenalidomid.

Det primära effektmåttet var den bästa objektiva responsfrekvensen (ORR), definierad som andelen fullständiga och partiella respondenter, bedömd av en oberoende granskningskommitté (IRC). Andra effektmått inkluderade varaktighet av respons (DoR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS). Effektresultaten sammanfattas i tabell 3.

Tabell 3: Effektresultat för patienter med recidiverande eller refraktärt diffust storcelligt B‑cellslymfom i MOR208C203 (L‑‑MIND)‑studien

Effektparameter	Tafasitamab + lenalidomid (N = 81 [ITT]*)
	30-NOV-2019 cut-off (24-månadersanalys)	30-OCT-2020 cut-off (35-månadersanalys)
Primärt effektmått
Bästa objektiva svarsfrekvens, ORR (per IRC)
Total svarsfrekvens, n (%) (95 % KI)	46 (56,8) [45,3; 67,8]	46 (56,8) [45,3; 67,8]
Fullständig svarsfrekvens, n (%) (95 % KI)	32 (39,5) [28,8; 51,0]	32 (39,5) [28,8; 51,0]
Partiell svarsfrekvens, n (%) (95 % KI)	14 (17,3) [9,8; 27,3]	14 (17,3) [9,8; 27,3]
Sekundärt effektmått
Varaktighet av respons, DoR (fullständigt + partiellt svar)
Median, månader (95 % KI)	34,6 [26,1, NR]	43,9 [26,1; NR]

^{ITT = Avsikt att behandla}

^{*En patient fick endast tafasitamab}

^{KI: Binomialt exakt konfidensintervall med Clopper Pearson‑metoden; NR: inte nått}

^{a Kaplan Meier‑beräkningar}

Total överlevnad (OS) var ett sekundärt effektmått i studien. Efter en medianuppföljningstid på 42,7 månader (95 % KI: 38,0; 47,2) var median‑OS 31,6 månader (95 % KI: 18,3; inte nått).

Av de åtta patienterna som hade DLBCL som utvecklats från tidigare indolent lymfom, hade sju patienter objektiv respons (tre patienter med CR, fyra patienter med PR) och en patient hade en stabil sjukdom som bästa respons på tafasitamab + lenalidomid‑behandlingen.

Äldre

I ITT‑underlaget var 32 av 71 patienter ≤ 70 år och 39 av 71 patienter var > 70 år. Ingen väsentlig skillnad i effektivitet observerads för patienter ≤ 70 år mot patienter > 70 år.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för MINJUVI i samtliga undergrupper av den pediatriska populationen vid diffust storcelligt B‑cellslymfom (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Detta läkemedel har godkänts enligt reglerna om ”villkorat godkännande för försäljning”. Detta innebär att det ska inkomma ytterligare evidens för detta läkemedel.

Europeiska läkemedelsmyndigheten går igenom ny information om detta läkemedel minst varje år och uppdaterar denna produktresumé när så behövs.

Absorption, distribution, metabolism och eliminering dokumenterades utefter en farmakokinetisk populationsanalys.

Absorption

Enligt analys av tafasitamab i kombination med lenalidomid var den genomsnittliga serumkoncentration (dalvärde) av tafasitamab (± standardavvikelse) 179 (± 53) mikrogram/ml under veckovis (och ytterligare en dos dag 4 av cykel 1) intravenös administrering av 12 mg/kg. Under administrering var 14:e dag från och med cykel 4 var den genomsnittliga serumkoncentrationen (dalvärde) 153 (± 68) mikrogram/ml. Generell maximal serumkoncentration av tafasitamab var 483 (± 109) mikrogram/ml.

Distribution

Den totala distributionsvolymen av tafasitamab var 9,3 liter.

Metabolism

Exakt metabolismväg för tafasitamab har inte fastställts. Som en human IgG monoklonal antikropp förväntas tafasitamab brytas ned till små peptider och aminosyror genom katabolism, på samma sätt som endogena immunglobuliner.

Eliminering

Clearance‑ för tafasitamab var 0,41 liter/dag och terminal elimineringshalvtid var 16,9 dagar. Efter långtidsobservationer fastslogs att clearance för tafasitamab minskade över tid till 0,19 liter/dag efter två år.

Särskilda populationer

Ålder, kroppsvikt, kön, tumörstorlek, sjukdomstyp, B‑cellantal eller absoluta lymfocytantal, anti‑läkemedelsantikroppar, laktatdehydrogenas och albuminnivåer hade ingen relevant effekt på farmakokinetiken hos tafasitamab. Det är okänt om ras och etnicitet påverkar farmakokinetiken för tafasitamab.

Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion testades inte formellt i dedikerade kliniska studier; dock observerades inga betydande skillnader i farmakokinetiken för tafasitamab vid lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (kreatinin‑clearance (CrCL) ≥ 30 och < 90 ml/min, beräknat enligt Cockcroft‑Gault‑ekvationen). Effekten av allvarligt nedsatt njurfunktionen till njursvikt i terminalfas (CrCL < 30 ml/min) är inte känd.

Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion testades inte formellt i dedikerade kliniska studier; dock observerades inga betydande skillnader i farmakokinetiken för tafasitamab vid lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin ≤ övre normalgräns (ULN) och aspartataminotransferas (ASAT) > ULN, eller totalt bilirubin 1 till 1,5 gånger mer än ULN och ASAT). Effekten av måttligt till allvarligt nedsatt leverfunktion (totalt bilirubin > 1,5 gånger mer än ULN och ASAT) är inte känd.

Prekliniska data tyder inte på några särskilda risker för människa.

Toxikologiska studier med upprepad dosering

Tafasitamab har visat sig vara mycket specifik för CD19‑antigenen på B‑celler. Toxicitetstudier med intravenös administrering till krabbmakak har inte visat andra effekter än den förväntade farmakologiska utarmningen av B‑celler i perifert blod och i lymfatisk vävnad. Dessa förändringar reverserades efter att behandlingen upphört.

Mutagenicitet/karcinogenicitet

Då tafasitamab är en monoklon antikropp har genotoxicitets‑ och karcinogenicitetsstudier inte utförts, eftersom sådana studier är irrelevanta för denna molekyl vid föreslagen indikation.

Reproduktionstoxicitet

Inga studier avseende reproduktions‑/utvecklingstoxicitet, eller specifika studier för utvärdering av effekter på fertilitet, har utförts för tafasitamab. Dock har inga biverkningar observerats på reproduktionsorganen hos vare sig hanar eller honor, och inte heller på menstruationscykelns längd hos honorna, i den 13 ‑veckor långa toxicitetsstudien med upprepad dosering hos krabbmakaker.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En injektionsflaska med pulver innehåller 200 mg tafasitamab.

Efter beredning innehåller varje ml lösning 40 mg tafasitamab.

Tafasitamab är en humaniserad CD19‑specifik monoklonal antikropp i undergruppenimmunoglobulin G‑ (IgG) som produceras i däggdjursceller (äggstock från kinesisk hamster) genom rekombinant DNA‑teknik.

Hjälpämne med känd effekt

Varje injektionsflaska med MINJUVI innehåller 7,4 mg natrium.

Förteckning över hjälpämnen

Natriumcitratdihydrat

Citronsyramonohydrat

Trehalosdihydrat

Polysorbat 20

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Inga inkompatibiliteter har observerats för gängse infusionsmaterial.

Tafasitamab

Miljörisk: Användning av aminosyror, proteiner och peptider bedöms inte medföra någon miljöpåverkan.

Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska

4 år

Rekonstituerad lösning (före spädning)

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har demonstrerats upp till 24 timmar vid 2 °C‑25 °C.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska den rekonstituerade lösningen användas omedelbart, såvida inte beredningsmetoden utesluter risk för mikrobiell kontaminering. Om den inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden användarens ansvar. Får ej frysas eller skakas.

Spädd lösning (till infusion)

Kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har demonstrerats för max 36 timmar vid 2 °C‑8 °C, följt av upp till 24 timmar i max 25 °C.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska den spädda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före användning användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 till 8 °C, såvida inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Får ej frysas eller skakas.

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter beredning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering.

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

MINJUVI tillhandahålls i sterila engångs‑injektionsflaskor utan konserveringsmedel.

MINJUVI ska beredas och spädas före intravenös infusion.

Använd lämpliga aseptiska metoder för beredning och spädning.

Beredningsanvisningar

• Bestäm dosen av tafasitamab utifrån patientens vikt genom att multiplicera 12 mg med patientens vikt (kg). Räkna sedan ut antalet tafasitamab‑injektionsflaskor som behövs (varje injektionsflaska innehåller 200 mg tafasitamab) (se avsnitt Dosering).

• Tillsätt 5,0 ml sterilt vatten för injektioner till varje MINJUVI‑injektionsflaska med hjälp av en steril spruta. Rikta strålen mot väggarna på injektionsflaskan och inte direkt mot det frystorkade pulvret.

• Snurra injektionsflaskan försiktigt för att underlätta upplösningen av det frystorkade pulvret. Undvik att skaka eller snurra flaskan kraftigt. Dra inte upp innehållet förrän alla fasta ämnen har lösts upp helt. Pulvret bör upplösas inom 5 minuter.

• Den beredda lösningen ska vara färglös till lätt gulaktig. Inspektera lösningen visuellt och försäkra dig om att det inte finns partiklar eller missfärgningar. Om lösningen är oklar, missfärgad eller innehåller partiklar, ska injektionsflaskan kasseras.

Spädningssanvisningar

• En infusionspåse som innehåller 250 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionslösning bör användas.

• Räkna ut den totala volymen av den 40 mg/ml beredda tafasitamablösning som behövs. Dra upp en likvärdig volym från infusionspåsen och kassera den uppdragna volymen.

• Dra upp den uträknade volymen (ml) av beredd tafasitamablösning från injektionsflaskan/‑flaskorna och tillsätt långsamt till infusionspåsen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %). Kassera den oanvända mängd tafasitamab som återstår i injektionsflaskan.

• Den färdigblandade koncentrationen av den spädda lösningen bör vara 2 mg/ml till 8 mg/ml tafasitamab.

• Blanda innehållet i infusionspåsen varsamt genom att långsamt vända på påsen. Får ej skakas.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).

Vitt till lätt gulaktigt frystorkat pulver.