1 LÄKEMEDLETS NAMN

Orgalutran^® 0,25 mg/0,5 ml injektionsvätska, lösning.

2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje förfylld spruta innehåller 0,25 mg ganirelix i 0,5 ml vattenlösning. Den aktiva substansen ganirelix (INN) är en syntetisk dekapeptid med en hög antagonistisk aktivitet mot naturligt förekommande gonadotropin releasing hormone (GnRH). Aminosyrorna i position 1, 2, 3, 6, 8 och 10 av den naturliga GnRH dekapeptiden har substituerats vilket resulterade i N-Ac-D-Nal(2)¹. D-pClPhe², D-Pal(3)³, D-hArg(Et2)⁶, L-hArg(Et2)⁸, D-Ala¹⁰]-GnRH med en molekylvikt på 1570,4.

Hjälpämne med känd effekt

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3 LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning.

Klar och färglös vattenlösning.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Orgalutran är avsett för prevention av prematura stegringar av luteiniseringshormon (LH) hos kvinnor som genomgår kontrollerad ovariell hyperstimulering (COH) för assisterad befruktning (ART).

I kliniska studier användes Orgalutran i kombination med rekombinant humant follikelstimulerande hormon (FSH) eller korifollitropin alfa, en långverkande follikelstimulerare.

4.2 Dosering och administreringssätt

Orgalutran ska endast förskrivas av en specialist som har erfarenhet inom infertilitetsbehandling.

Dosering

Orgalutran används för att förebygga prematura LH stegringar hos kvinnor som genomgår COH. Kontrollerad ovariell hyperstimulering med FSH eller korifollitropin alfa kan starta på dag 2 eller 3 av menstruationen. Orgalutran (0,25 mg) ska injiceras subkutant en gång dagligen med start på dag 5 eller dag 6 av FSH-administreringen eller på dag 5 eller dag 6 av administreringen av korifollitropin alfa. Startdag av Orgalutran-behandling är beroende på det ovariella svaret, dvs antalet och storleken på växande folliklar och/eller mängden cirkulerande estradiol. Starten av Orgalutran-behandling kan bli senarelagd om follikeltillväxten uteblir, men den kliniska erfarenheten med Orgalutran baseras på att Orgalutran insatts på dag 5 eller dag 6 av stimuleringen.

Orgalutran ska inte blandas med FSH men båda preparaten bör administreras vid ungefär samma tidpunkt men inte på samma injektionsställe.

Dosjustering av FSH ska baseras på antalet och storleken på folliklarna snarare än mängden av cirkulerande estradiol (se avsnitt 5.1).

Daglig behandling med Orgalutran ska pågå fram till den dag man har tillräckligt antal folliklar av acceptabel storlek. Slutlig mognad av folliklarna kan induceras med administrering av humant koriongonadotropin (hCG).

Tidpunkt för sista injektionen

Beroende på halveringstiden för ganirelix, ska tiden mellan två Orgalutran-injektioner och mellan den sista Orgalutran-injektionen och hCG-injektionen inte överstiga 30 timmar, eftersom en prematur LH stegring annars kan uppstå. Därför ska, vid injektion av Orgalutran på morgonen, behandlingen med Orgalutran pågå under hela behandlingsperioden med gonadotropin inklusive dagen för ovulationsinduktion. Vid injektion av Orgalutran på eftermiddagen ska den sista Orgalutran-injektionen ges på eftermiddagen dagen innan ovulationsinduktion.

Orgalutran har visats vara säkert och effektivt hos kvinnor som genomgår flera behandlingscykler.

Behovet av lutealfasstöd i cykler där Orgalutran använts har inte studerats. I de kliniska studierna gavs lutealfasstöd enligt studiecentrets rutiner eller enligt studieprotokollet.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Det finns ingen erfarenhet av användning av Orgalutran till personer med nedsatt njurfunktion eftersom dessa personer var exkluderade i kliniska studier. Därför är användning av Orgalutran kontraindicerad hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3).

Nedsatt leverfunktion

Det finns ingen erfarenhet av användning av Orgalutran till personer med nedsatt leverfunktion eftersom dessa personer var exkluderade i kliniska studier. Därför är användningen av Orgalutran kontraindicerad hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).

Pediatrisk population

Det finns ingen relevant användning av Orgalutran för en pediatrisk population.

Administreringssätt

Orgalutran ska ges subkutant, helst i låret. Injektionsstället bör varieras för att undvika lipoatrofi. Patienten eller hennes partner kan ge injektioner av Orgalutran själva under förutsättning att de har fått adekvat träning och har tillgång till rådgivning från experter. Luftbubblor kan ses i den förfyllda sprutan. Detta är förväntat och avlägsnande av luftbubblor är inte nödvändigt.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Överkänslighet mot gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) eller någon annan GnRH analog.

• Måttligt eller allvarligt nedsatt njur- eller leverfunktion.

• Graviditet eller amning.

4.4 Varningar och försiktighet

Överkänslighetsreaktioner

Speciell försiktighet ska iakttas hos kvinnor med tecken eller symtom på aktivt allergiskt tillstånd. Vid uppföljning efter godkännandet har fall av överkänslighetsreaktioner (både generaliserade och lokala) rapporterats med Orgalutran, så tidigt som efter den första dosen. Dessa händelser har inkluderat anafylaxi (inklusive anafylaktisk chock), angioödem och urtikaria (se avsnitt 4.8). Om en överkänslighetsreaktion misstänks ska behandlingen med Orgalutran avbrytas och lämplig behandling sättas in. Eftersom erfarenhet saknas rekommenderas inte Orgalutran till kvinnor med allvarliga allergier.

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS)

Ovariellt hyperstimuleringssyndrom (OHSS) kan uppträda under eller efter ovariestimulering. OHSS måste anses vara en inbyggd risk vid gonadotropinstimulering. OHSS ska behandlas symtomatiskt, med t ex vila, intravenös infusion av elektrolyt- eller kolloidlösning och heparin.

Ektopisk graviditet

Eftersom kvinnor som behandlas för infertilitet, speciellt in vitro-fertilisering (IVF), ofta har missbildningar i äggledarna kan risken för ektopisk graviditet vara ökad. Ett tidigt ultraljud är därför viktigt för att bekräfta att graviditeten är intrauterin.

Medfödda missbildningar

Incidensen av medfödda missbildningar efter ART (Assisted Reproductive Technologies) kan vara högre än vid spontan befruktning. Detta antas bero på avvikelser hos paret (såsom moderns ålder, spermiernas karaktär) och en ökad incidens av flera foster. I kliniska studier där fler än 1000 nyfödda studerats, har det visat sig att incidensen av medfödda missbildningar hos barn födda efter COH-behandling med Orgalutran är jämförbar med vad som rapporterats efter COH-behandling med en GnRH agonist.

Kvinnor som väger mindre än 50 kg eller mer än 90 kg

Säkerheten och effekten av Orgalutran har inte fastställts hos kvinnor som väger mindre än 50 kg eller mer än 90 kg (se avsnitt 5.1 och 5.2).

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per injektion, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

Eventuella interaktioner mellan Orgalutran och ofta använda läkemedel inklusive histaminfrisättande läkemedel kan inte uteslutas.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med ganirelix saknas.

Hos djur resulterade exponering av ganirelix vid tiden för implantationen i resorption av foster (se avsnitt 5.3). Relevansen av dessa uppgifter för människa är okänd.

Amning

Det är inte känt om ganirelix passerar över i bröstmjölk.

Användning av Orgalutran är kontraindicerat under graviditet och amning (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Ganirelix används vid behandling av kvinnor som genomgår kontrollerad ovariell hyperstimulering i program för assisterad befruktning. Ganirelix används för att förhindra prematura LH‑stegringar som annars kan förekomma hos dessa kvinnor under stimuleringen av ovarierna.

För dosering och administreringssätt se avsnitt 4.2.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Tabellen nedan visar alla biverkningar som uppkommit hos kvinnor som i kliniska studier behandlats med Orgalutran i kombination med rekombinant FSH för ovariell stimulering. Biverkningarna med Orgalutran i kombination med korifollitropin alfa för ovariell stimulering förväntas vara likvärdiga.

Tabell över biverkningar

Biverkningarna indelas efter organsystem och frekvens enligt MedDRA-systemet: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100. Frekvensen av överkänslighetsreaktioner (mycket sällsynta, <1/10 000) har härletts från uppföljning efter godkännandet.

¹ Fall har rapporterats, så tidigtsom efter den första dosen bland patienter som administrerats Orgalutran.

² Har rapporterats hos en patient efter första Orgalutran-dosen.

³ I de kliniska studierna var incidensen, rapporterad av patienterna en timme efter injektionen, av måttlig till svår lokal hudreaktion vid minst ett tillfälle per behandlingscykel, 12 % hos patienter som behandlats med Orgalutran och 25 % hos patienter som behandlats subkutant med en GnRH‑agonist. De lokala reaktionerna försvinner normalt inom 4 timmar efter administreringen.

Beskrivning av utvalda biverkningar

Andra rapporterade biverkningar är relaterade till den kontrollerade ovariella hyperstimuleringen ART, i synnerhet bäckensmärta, svullen buk, OHSS (se avsnitt 4.4), ektopisk graviditet och missfall.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

4.9 Överdosering

Överdosering hos människa kan leda till en förlängd effektduration.

Inga data på akut toxicitet för Orgalutran hos människa finns tillgängliga. Kliniska studier med subkutan administrering av Orgalutran i singeldoser på upp till 12 mg visade inga systemiska biverkningar. I akuta toxicitetsstudier på råtta och apa observerades icke-specifika toxiska symtom såsom hypotension och bradykardi enbart efter intravenös administrering av ganirelix med doser över 1 respektive 3 mg/kg.

Vid överdos ska Orgalutran (tillfälligt) sättas ut.

5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Hypofys och hypotalamushormoner samt analoger, anti-gonadotropinfrisättande hormon, ATC-kod: H01CC01.

Verkningsmekanism

Orgalutran är en GnRH-antagonist, som modulerar hypotalamus-hypofysaxeln genom att kompetitivt binda till GnRH-receptorer i hypofysen. Som ett resultat erhålls en snabb, kraftig och reversibel hämning av endogena gonadotropiner, utan den initiala stimulering som induceras av GnRH-agonister. Efter administrering av multipla doser på 0,25 mg Orgalutran till friska frivilliga kvinnor var serumkoncentrationerna av LH, FSH och E₂ maximalt minskade med 74 %, 32 % och 25 % vid 4, 16 respektive 16 timmar efter injektionen. Hormonnivåerna i serum återgick till värdena innan behandlingen två dagar efter den sista injektionen.

Farmakodynamisk effekt

Hos patienter som genomgår kontrollerad ovariell stimulering var mediandurationen av Orgalutran-behandlingen 5 dagar. Under Orgalutran-behandling var medelincidensen av LH-stegringar (>10 IE/l) vid samtidig progesteronökning (>1 ng/ml) 0,3 - 1,2 % jämfört med 0,8 % vid behandling med GnRH-agonister. Det fanns en tendens till en ökad incidens av LH- och progesteronstegringar hos kvinnor med högre kroppsvikt (> 80 kg), men ingen effekt på det kliniska resultatet observerades. Emellertid kan en effekt inte uteslutas med tanke på det låga antalet behandlade patienter hittills.

Om man får ett högt ovariellt svar, antingen på grund av hög exponering av gonadotropiner i tidig follikelfas eller som ett resultat av hög ovariell svarsbenägenhet, kan tidiga LH-stegringar förekomma innan stimuleringsdag 6. Genom att påbörja Orgalutranbehandling dag 5 kan man förhindra dessa tidiga LH-stegringar utan att det kliniska resultatet påverkas.

Klinisk effekt och säkerhet

I kontrollerade studier med Orgalutran i kombination med FSH, med ett långt protokoll med GnRH‑agonist som referens, resulterade Orgalutran-regimen i snabbare follikeltillväxt under de första dagarna av stimulering men den slutliga kohorten av växande folliklar var mindre och producerade i medeltal mindre estradiol. Detta annorlunda mönster för follikeltillväxt gör att justeringar av FSH-dosen snarare ska baseras på antal och storlek av växande folliklar än nivån av cirkulerande estradiol. Liknande jämförande studier med korifollitropin alfa i kombination med antingen en GnRH‑antagonist eller med ett långt protokoll med agonist, har inte utförts.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Farmakokinetiska parametrar efter multipla subkutana doseringar av Orgalutran (en injektion dagligen) liknar de som man ser efter en enstaka subkutan dos. Vid upprepad dosering med 0,25 mg/dag uppnås steady-state-nivåer på cirka 0,6 ng/ml inom 2 till 3 dagar.

Farmakokinetiska analyser indikerar ett motsatt samband mellan kroppsvikt och serumkoncentrationer av Orgalutran.

Absorption

Efter en enstaka subkutan administrering av 0,25 mg, stiger plasmanivåerna av ganirelix snabbt och når maximal nivå (C_max) på cirka 15 ng/ml inom 1 till 2 timmar (t_max). Biotillgängligheten för Orgalutran efter subkutan administrering är cirka 91 %.

Metabolism

Den dominerande cirkulerande komponenten i plasma är ganirelix. Ganirelix är också den huvudsakliga komponenten som återfinns i urin. Feces innehåller endast metaboliter. Metaboliterna är små peptidfragment som bildats genom enzymatisk hydrolys av ganirelix vid specifika sekvenser. Metabolitprofilen för Orgalutran hos människa liknar den som man funnit hos djur.

Eliminering

Halveringstiden för elimineringen (t_½) är cirka 13 timmar och clearance är cirka 2,4 l/timme. Utsöndringen sker via feces (cirka 75 %) och urinen (cirka 22 %).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och genotoxicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Reproduktionsstudier som utförts med ganirelix i doser om 0,1 till 10 μg/kg/dag subkutant till råtta och 0,1 till 50 μg/kg/dag subkutant till kanin visade en ökad förekomst av resorption av foster i de högsta dosgrupperna. Inga teratogena effekter observerades.

6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Ättiksyra;

Mannitol;

Vatten för injektionsvätskor.
pH kan ha justerats med natriumhydroxid och ättiksyra.

6.2 Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas, får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Får ej frysas.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förfyllda engångssprutor (silikonbelagt type I glas), innehållande 0,5 ml steril vattenlösning, färdiga att använda och förslutna med en kolvpropp. En 1 ml lång förfylld glasspruta försedd med en förmonterad nål, skyddad av ett solitt nålskydd.

Tillhandahålls i kartonger om 1 eller 5 förfyllda sprutor.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Kontrollera sprutan före användning. Använd bara sprutor med klar, partikelfri lösning och från oskadd förpackning.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

N.V. Organon

Kloosterstraat 6

5349 AB Oss

Nederländerna

8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/00/130/001, 1 förfylld spruta.
EU/1/00/130/002, 5 förfyllda sprutor.

9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första godkännandet: 17 maj 2000

Förnyat godkännande: 10 maj 2010

10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

11/2023
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats http://www.ema.europa.eu