Arikayce liposomal är avsett för behandling av icke-tuberkulösa mykobakteriella (NTM) lunginfektioner orsakade av Mycobacterium avium-komplex (MAC) hos vuxna med begränsade behandlingsalternativ som inte har cystisk fibros (se avsnitt Dosering, Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Hänsyn ska tas till officiella riktlinjer för lämplig användning av antibakteriella medel.

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot någon aminoglykosid eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Överkänslighet mot soja.

Samtidig administrering med en aminoglykosid oavsett administreringsväg.

Gravt nedsatt njurfunktion.

Behandling med Arikayce liposomal ska initieras och skötas av läkare med erfarenhet av behandling av icke-tuberkulös lungsjukdom orsakad av Mycobacterium avium-komplex.

Arikayce liposomal ska användas tillsammans med andra antibakteriella medel som är aktiva mot lunginfektioner med Mycobacterium avium-komplex.

Dosering

Den rekommenderade dosen är en flaska (590 mg) administrerad en gång dagligen som oral inhalation.

Behandlingslängd

Behandling med inhalerat liposomalt amikacin, som del av en kombinerad antibakteriell regim, ska fortsätta under 12 månader efter sputumkonversion.

Behandling med inhalerat liposomalt amikacin ska inte fortsätta efter maximalt 6 månader om sputumkonversion (sputum culture conversion, SCC) då inte har bekräftats.

Den maximala behandlingslängden med inhalerat liposomalt amikacin ska inte överstiga 18 månader.

Missade doser

Om en daglig dos av amikacin missas, ska nästa dos administreras nästa dag. Dubbel dos ska inte ges för att kompensera för en missad dos.

Äldre

Ingen dosjustering krävs.

Nedsatt leverfunktion

Inhalerat liposomalt amikacin har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering krävs baserad på nedsatt leverfunktion eftersom amikacin inte metaboliseras i levern.

Nedsatt njurfunktion

Inhalerat liposomalt amikacin har inte studerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Användning är kontraindicerad vid gravt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för inhalerat liposomalt amikacin för pediatriska patienter under 18 års ålder har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Användning för inhalation.

Inhalerat liposomalt amikacin får bara användas med Lamira nebulisatorsystem(nebulisatorhandset, aerosolhuvud och kontrollenhet). Bruksanvisning finns i avsnitt Hållbarhet, förvaring och hantering. Det får inte administreras via någon annan administreringsväg eller användas med någon annan typ av inhalationssystem.

Arikayce liposomal administreras med Lamira nebulisatorsystem. Liksom alla övriga behandlingar med nebulisator beror den mängd som administreras till lungorna på patientfaktorer. Under rekommenderad in vitro-testning med andningsmönstret hos vuxna (500 ml tidalvolym, 15 andetag per minut och en inhalation:exhalation-kvot på 1:1) var den genomsnittliga administrerade dosen från munstycket cirka 312 mg amikacin (cirka 53 % av det som anges i märkningen) med en genomsnittlig läkemedelsadministreringshastighet på 22,3 mg/min med en förmodad nebuliseringstid på 14 minuter.

Massmedian av aerodynamisk diameter (MMAD) för de nebuliserade aerosoldropparna är cirka 4,7 μm med D10 på 2,4 μm och D90 på 9,0 μm fastställt med hjälp av nästa generations impaktormetod.

Anafylaxi och överkänslighetsreaktioner

Allvarliga och eventuellt livshotande överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi, har rapporterats hos patienter som tagit inhalerat liposomalt amikacin.

Innan behandling med inhalerat liposomalt amikacin påbörjas ska en utvärdering av tidigare överkänslighetsreaktioner mot aminoglykosider utföras. Om anafylaxi eller en överkänslighetsreaktion uppkommer ska inhalerat liposomalt amikacin sättas ut och lämpliga stödjande åtgärder ska sättas in.

Allergisk alveolit

Allergisk alveolit och pneumonit har rapporterats vid användning av inhalerat liposomalt amikacin i kliniska studier (se avsnitt Biverkningar.)

Om allergisk alveolit uppkommer ska behandling med inhalerat liposomalt amikacin sättas ut och patienterna få lämplig medicinsk behandling.

Bronkospasm

Bronkospasm har rapporterats vid användning av inhalerat liposomalt amikacin i kliniska studier. Hos patienter med en anamnes på reaktiv luftvägssjukdom, astma eller bronkospasm ska inhalerat liposomalt amikacin administreras efter användning av en kortverkande bronkdilaterare. Om det finns tecken på bronkospasm på grund av inhalation av inhalerat liposomalt amikacin kan patienten förbehandlas med bronkdilaterare (se avsnitt Biverkningar).

Exacerbation av underliggande lungsjukdom

I kliniska studier rapporterades exacerbation av underliggande lungsjukdom (kroniskt obstruktiv lungsjukdom, infektiös exacerbation av kroniskt obstruktiv lungsjukdom, infektiös exacerbation av bronkiektasi) med en högre frekvens hos patienter behandlade med inhalerat liposomalt amikacin jämfört med patienter som inte fick inhalerat liposomalt amikacin. Försiktighet ska iakttas vid initiering av inhalerat liposomalt amikacin hos patienter som har dessa underliggande sjukdomar.

Utsättning av behandling med inhalerat liposomalt amikacin ska övervägas om tecken på exacerbation observeras.

Ototoxicitet

I kliniska studier rapporterades ototoxicitet (inklusive dövhet, svindel, presynkope, tinnitus och yrsel) med en högre frekvens hos patienter behandlade med inhalerat liposomalt amikacin jämfört med patienter som inte fick inhalerat liposomalt amikacin. Tinnitus var den vanligaste rapporterade biverkningen relaterad till ototoxicitet.

Hörselfunktion och vestibulär funktion ska kontrolleras regelbundet hos alla patienter och täta kontroller rekommenderas hos patienter med känd eller misstänkt nedsatt hörsel eller nedsatt vestibulär funktion.

Om ototoxicitet uppkommer under behandling ska utsättning av inhalerat liposomalt amikacin övervägas.

Det finns en ökad risk för ototoxicitet hos patienter med mitokondriella DNA-mutationer (särskilt nukleotid 1555, substitution A till G, i 12S rNA-genen), även om serumnivåerna av aminoglykosid är inom det rekommenderade intervallet under behandling. Alternativa behandlingar ska övervägas hos sådana patienter.

Hos patienter med en maternell historia av relevanta mutationer eller aminoglykosidinducerad dövhet, bör alternativa behandlingar eller genetisk testning före administrering övervägas.

Nefrotoxicitet

Nefrotoxicitet rapporterades i kliniska studier med patienter behandlade med inhalerat liposomalt amikacin. Njurfunktion ska kontrolleras regelbundet under behandling hos alla patienter och täta kontroller rekommenderas hos patienter med befintlig nedsatt njurfunktion.

Utsättning av inhalerat liposomalt amikacin ska övervägas hos patienter som utvecklar tecken på nefrotoxicitet under behandling.

Användning till patienter med gravt nedsatt njurfunktion är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Neuromuskulär blockad

I kliniska studier har neuromuskulära sjukdomar (rapporterade som muskelsvaghet, perifer neuropati och balansstörningar) rapporterats med inhalerat liposomalt amikacin. Aminoglykosider kan förvärra muskelsvaghet på grund av en kurareliknande effekt vid den neuromuskulära förbindelsen.

Användning av inhalerat liposomalt amikacin till patienter med myasthenia gravis rekommenderas inte. Patienter med kända eller misstänkta neuromuskulära sjukdomar ska övervakas noggrant.

Samtidig administrering med andra läkemedel

Samtidig administrering av inhalerat liposomalt amikacin med andra aminoglykosider är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig administrering med andra läkemedel som påverkar hörselfunktion, vestibulär funktion eller njurfunktion (inklusive diuretika) rekommenderas inte.

Inga kliniska läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med inhalerat liposomalt amikacin.

Farmakodynamiska interaktioner

Användning av inhalerat liposomalt amikacin med en aminoglykosid oavsett administreringsväg är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).

Samtidig och/eller sekventiell användning av inhalerat liposomalt amikacin rekommenderas inte med andra läkemedel med neurotoxisk, nefrotoxisk eller ototoxisk potential som kan förstärka aminoglykosidtoxicitet (t.ex. diuretikapreparat såsom etakrynsyra, furosemid eller intravenöst mannitol) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Graviditet

Det finns inga data från användning av inhalerat liposomalt amikacin i gravida kvinnor. Systemisk exponering för amikacin efter inhalation av inhalerat liposomalt amikacin förväntas vara låg jämfört med parenteral administrering av amikacin.

Det finns begränsade data från användning av aminoglykosider i gravida kvinnor. Aminoglykosider kan orsaka fosterskada. Aminoglykosider passerar placenta och det finns rapporter om total, irreversibel, bilateral medfödd dövhet hos barn med mödrar som har fått streptomycin under graviditet. Även om biverkningar hos fostret eller hos nyfödda inte har rapporterats hos gravida kvinnor behandlad med andra aminoglykosider finns en risk för skada. Reproduktionstoxikologiska studier på djur har inte utförts med inhalerad amikacin. I reproduktionstoxikologiska studier på mus, råtta och kanin med parenteralt administrerad amikacin rapporterades inga fostermissbildningar.

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av inhalerat liposomalt amikacin under graviditet.

Amning

Det saknas information om förekomsten av amikacin i bröstmjölk. Systemisk exponering för inhalerat liposomalt amikacin efter inhalation förväntas vara låg jämfört med parenteral administrering av amikacin.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med inhalerat liposomalt amikacin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga fertilitetsstudier har utförts med inhalerat liposomalt amikacin.

Det saknas information om förekomsten av amikacin i bröstmjölk. Systemisk exponering för inhalerat liposomalt amikacin efter inhalation förväntas vara låg jämfört med parenteral administrering av amikacin.

Ett beslut måste fattas om man ska avbryta amningen eller avbryta/avstå från behandling med inhalerat liposomalt amikacin efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.

Inga fertilitetsstudier har utförts med inhalerat liposomalt amikacin.

Amikacin har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Administrering av inhalerat liposomalt amikacin kan orsaka yrsel och andra vestibulära störningar (se avsnitt Biverkningar).

Patienter ska rådas att inte köra bil eller använda maskiner under inhalation av inhalerat liposomalt amikacin.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De vanligaste rapporterade andningsbiverkningarna var dysfoni (42,6 %), hosta (30,9 %), dyspné (14,4 %), hemoptys (10,9 %), orofaryngeal smärta (9,2 %) och bronkospasm (2,2 %). Andra vanliga rapporterade icke-respiratoriska biverkningar inkluderar trötthet (7,2 %), diarré (6,4 %), infektiös exacerbation av bronkiektasi (6,2 %) och illamående (5,9 %).

De vanligaste allvarliga biverkningarna inkluderade kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) (1,5 %), hemoptys (1,2 %) och infektiös exacerbation av bronkiektasi (1,0 %).

Tabell med lista över biverkningar

Biverkningar i tabell 1 anges enligt MedDRA:s klassificering av organsystem baserat på kliniska studier och data efter godkännande för försäljning. Inom varje organsystem gäller följande definitioner för den frekvensterminologi som användas härefter: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000), mycket sällsynta (< 1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1 – Sammanfattning av biverkningar

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Biverkningar som specifikt associeras med överdosering av inhalerat liposomalt amikacin har inte identifierats i kliniska studier. Överdosering till försökspersoner med redan befintlig nedsatt njurfunktion, dövhet eller vestibulär störning eller nedsatt neuromuskulär överföring kan utveckla försämring av den redan befintliga sjukdomen.

Vid en överdosering ska inhalerat liposomalt amikacin sättas ut omedelbart. När snabb eliminering av amikacin är indicerad för att förhindra skada i målorgan, t.ex. hos patienter med nedsatt njurfunktion, påskyndar peritonealdialys eller hemodialys utsöndringen av amikacin från blod.

Verkningsmekanism

Amikacin binder till ett specifikt receptorprotein på 30S-subenheten på bakteriella ribosomer och orsakar störning mellan mRNA (budbärar-RNA) och 30S-subenheten med ett initieringskomplex som leder till en hämning av proteinsyntes.

Resistens

Resistensmekanismen mot amikacin i mykobakterier har kopplats till mutationer i rrs-genen på 16S rRNA.

Klinisk erfarenhet

Effekten av inhalerat liposomalt amikacin utvärderades i studie INS-212, en randomiserad, öppen studie med vuxna patienter med icke-tuberkulösa mykobakteriella infektioner orsakade av MAC.

Patienter som inte hade uppnått sputumkonversion (SCC) under behandling med flera läkemedel (Multiple Drug Regimen(s), MDR) under minst 6 månader före inträde i studien randomiserades till att få Arikayce i tillägg till MDR-behandlingen eller fortsatt behandling med MDR ensamt. Patienter som uppnådde SCC, definierat som 3 negativa MAC-sputumodlingar i rad vid 6 månaders behandling fortsatte behandlingen i upp till 12 månader efter uppnådd SCC. De som inte uppnådde SCC vid månad 6 fick avsluta studien vid månad 8.

Totalt 335 patienter randomiserades och doserades (Arikayce liposomal + MDR n = 223; MDR ensamt = 112) (säkerhetspopulation). Median varaktighet för tidigare MDR-behandling var 2,6 år och 2,4 år i Arikayce liposomal- + MDR-gruppen respektive gruppen som fick MDR ensamt. Patienter stratifierades efter rökningsstatus (aktuell rökare eller inte) och MDR-användning vid screening (med behandling eller utan behandling under minst 3 månader före screening). Det primära effektmåttet var varaktig SCC definierad som andelen randomiserade patienter som hade uppnått SCC vid 6 månaders behandling och inte hade något positivt svar i fast odlingssubstrat och inte mer än två positiva svar i flytande odlingssubstrat vid 3 månader utan behandling.

Sextiofem (29,0 %) och 10 (8,9 %) patienter uppnådde SCC vid månad 6 med behandling i Arikayce liposomal- + MDR-gruppen respektive MDR-gruppen (p< 0,0001). Baserat på den primära analysen uppnådde 16,1 % [36/224] mot 0 % [0/112]; p-värde <0,0001) av dessa varaktig SCC vid 3 månader utan behandling.

I en post-hoc-analys som eliminerade patienter med negativa odlingar (fast eller flytande substrat) vid studiestart och som räknade alla positiva odlingar efter behandling (fast eller flytande substrat) som positiva uppnådde 30/224 (13,4 %) i gruppen Arikayce liposomal + MDR och 0/112 (0 %) i MDR-gruppen varaktig SCC vid 3 månader utan behandling. Frekvenserna vid 12 månader utan behandling var 25/224 (11 %) respektive 0/112 (0 %).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för inhalerat liposomalt amikacin för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för lunginfektion med NTM (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering).

Absorption

Sputumkoncentrationer

Efter en daglig inhalation av 590 mg inhalerat liposomalt amikacin hos patienter med MAC var sputumkoncentrationer 1 till 4 timmar efter inhalation 1 720, 884 respektive 1 300 μg/g vid 1, 3 respektive 6 månader. Stor variation av amikacinkoncentrationer observerades (CV% > 100 %).

48 till 72 timmar efter inhalation minskade sputumkoncentrationer av amikacin till cirka 5 % av de 1 till 4 timmar efter inhalation.

Serumkoncentrationer

Efter daglig inhalation av 590 mg Arikayce hos patienter med MAC var median AUC0-24 i serum 16,7 μg *tim/ml (intervall: 4,31 till 55,6 μg *tim/ml; n = 53) och median Cmax i serum 1,81 μg/ml (intervall: 0,482 till 6,87 μg/ml; n = 53) vid steady state.

Distribution

Amikacin är till ≤ 10 % bundet till serumproteiner. Den genomsnittliga totala skenbara distributionsvolymen har beräknats vara cirka 5,0 l/kg.

Metabolism

Amikacin metaboliseras inte.

Eliminering

Amikacin utsöndras i oförändrad form i urinen, primärt genom glomerulär filtration. Median skenbar terminal halveringstid i serum för amikacin efter inhalation av Arikayce liposomal var cirka 3,29 till 14,0 timmar,

En populationsfarmakokinetisk analys av Arikayce liposomal hos 53 försökspersoner med NTM lungsjukdom i åldern 20 till 84 år indikerade att amikacinclearance är 34 l/timme. Det enda kliniska kovariat som identifierades som prediktivt för amikacinclearance var kroppsvikt.

Karcinogenicitet

I en 2-årig inhalationskarcinogenicitetsstudie med inhalerat liposomalt amikacin på råtta med doser på 5, 15, och 45 mg/kg/dag observerades skivepitelkarcinom i lungorna på 2 av 120 råttor (0/60 hanar och 2/60 honor) som fick den högsta testade dosen (45 mg/kg/dag). Denna Arikayce-dos var 6 gånger högre än den kliniska dosen vid normalisering baserad på lungvikt. Skivepitelkarcinom observerades inte med den mellanhöga dosen 15 mg/kg/dag, vilket var 2 gånger högre än den kliniska dosen vid normalisering baserad på lungvikt. Skivepitelkarcinom kan vara resultatet av en hög börda av partiklar från inhalerat liposomalt amikacin i råttlungan. Relevansen av lungtumörresultaten med avseende på människor som får inhalerat liposomalt amikacin är okänd. Hos hundar som fick inhalerat liposomalt amikacin dagligen genom inhalation under 9 månader vid doser upp till 30 mg/kg/dag observerades inga preneoplastiska eller neoplastiska förändringar i lungorna (cirka 3 till 11 gånger den rekommenderade humana dosen baserat på lungvikt).

Gentoxicitet

Inga tecken på mutagenicitet eller gentoxicitet observerades i ett batteri av gentoxicitetsstudier in vitro- och in vivo med liposomala amikacinberedningar (mikrobiellt mutagenestest in vitro, mutationssanalys av muslymfom in vitro, studie av kromosomavvikelse in vitro och en mikronukleusstudie in vivo på råtta).

Reproduktions- och utvecklingstoxicitet

Reproduktionstoxikologiska studier på djur har inte utförts med inhalerat amikacin. I icke-GLP reproduktionstoxikologiska studier på mus och råtta med parenteralt administrerat amikacin rapporterades ingen effekt på fertilitets- eller fostertoxicitet.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En flaska innehåller amikacinsulfat motsvarande 590 mg amikacin i en liposomal beredning. Den genomsnittliga administrerade dosen per flaska är cirka 312 mg amikacin.

Förteckning över hjälpämnen

Kolesterol

Dipalmitoylfosfatidylkolin (DPPC)

Natriumklorid

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Hållbarhet

3 år

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2 °C – 8 °C).

Får ej frysas.

Arikayce kan förvaras vid rumstemperatur vid högst 25 °C i upp till 4 veckor.

Särskilda anvisningar för destruktion

Kassera alla injektionsflaskor som varit frysta.

När läkemedlet har förvarats i rumstemperatur måste ej använt läkemedel kasseras efter 4 veckor.

Om den aktuella dosen förvaras i kylskåp ska flaskan med Arikayce liposomal tas ut ur kylskåpet och nå rumstemperatur. Bered Arikayce liposomal genom att skaka flaskan kraftigt, tills innehållet verkar enhetligt och väl blandat. Öppna flaskan med Arikayce liposomal genom att vika upp locket i plast upptill på flaskan och sedan dra nedåt för att lossa metallringen. Ta försiktigt bort metallringen och ta bort gummiproppen. Häll innehållet i Arikayce liposomal flaska i läkemedelsreservoaren till Lamira nebulisatorhandset.

Arikayce liposomal administreras genom oral inhalation via nebulisering med hjälp av Lamira nebulisatorsystem. Arikayce liposomal ska bara användas med Lamira nebulisatorsystem (nebulisatorhandset, aerosolhuvud och kontrollenhet). Arikayce ska inte användas med någon annan typ av inhalationssystem. Inga andra läkemedel får användas i Lamira nebulisatorhandset.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Dispersion för nebulisator

Vit, mjölkaktig, vattenhaltig dispersion för nebulisator.