DOVATO

Dovato är indicerat för behandling av infektion med humant immunbristvirus typ 1 (hiv-1) hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder som väger minst 40 kg utan känd eller misstänkt resistens mot integrashämmarklassen eller lamivudin (se avsnitt Farmakodynamik).

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och som är substrat för organisk katjontransportör 2 (OCT2), vilket inkluderar, men är inte begränsat till, fampridin (även kallat dalfampridin, se avsnitt Interaktioner).

Dovato ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Dosering

Vuxna och ungdomar (från 12 års ålder som väger minst 40 kg).

Rekommenderad dos av Dovato till vuxna och ungdomar är en 50 mg/300 mg-tablett en gång dagligen.

Dosjusteringar

Behandling med enbart dolutegravir finns tillgänglig då dosjustering på grund av läkemedelsinteraktioner är nödvändig (t.ex. vid medicinering med rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört, etravirin (utan boostade proteashämmare), efavirenz, nevirapin eller tipranavir/ritonavir, se avsnitt Varningar och försiktighet och Interaktioner). I sådana fall hänvisas läkaren till produktinformationen gällande enbart dolutegravir.

Glömda doser

Om patienten glömmer att ta en dos Dovato, ska Dovato tas så snart som möjligt, om det inte är dags för nästa dos inom 4 timmar. Om nästa dos ska tas inom 4 timmar, ska patienten inte ta den glömda dosen utan fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Äldre

Det finns begränsad mängd data om användning av Dovato hos patienter som är 65 år eller äldre. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Dovato rekommenderas inte för användning till patienter med kreatininclearance <30 ml/min (se avsnitt Farmakokinetik). Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion. Exponeringen för lamivudin ökar emellertid signifikant hos patienter med kreatininclearance <50 ml/min (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs för patienter med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh grad A eller B). Inga data finns tillgängliga om patienter med grav leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh grad C); Dovato ska därför användas med försiktighet till dessa patienter (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för Dovato för barn under 12 år och för ungdomar som väger mindre än 40 kg har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.

Administreringssätt

Oral användning.

Dovato kan tas med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik).

Överkänslighetsreaktioner

Överkänslighetsreaktioner vid behandling med dolutegravir har rapporterats, så som hudutslag, konstitutionella symtom och ibland organdysfunktion, däribland allvarliga leverreaktioner. Dovato och andra misstänkta läkemedel ska omedelbart sättas ut vid tecken eller symtom på överkänslighetsreaktioner (inklusive, men inte begränsat till, svåra hudutslag eller utslag i kombination med förhöjda leverenzymvärden, feber, allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskel- eller ledvärk, blåsor, orala lesioner, konjunktivit, ansiktsödem, eosinofili och angioödem). Klinisk status ska kontrolleras, inklusive leveraminotransferaser och bilirubin. Dröjsmål med att sätta ut behandling med Dovato eller andra misstänkta aktiva substanser efter en överkänslighetsreaktion kan leda till en livshotande allergisk reaktion.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av blodlipider och blodglukos kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider och vikt finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt. Beträffande övervakning av blodfetter och glukos hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Vid lipidrubbningar ska kliniskt lämplig behandling sättas in.

Leversjukdom

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för allvarliga och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C ska även aktuell produktinformation för dessa läkemedel beaktas.

Dovato innehåller lamivudin, som är aktivt mot hepatit B. Dolutegravir saknar sådan aktivitet. Monoterapi med lamivudin betraktas generellt inte som en adekvat behandling för hepatit B, eftersom risken för utveckling av hepatit B-resistens är hög. Vanligen krävs därför ytterligare ett antiviralt medel om Dovato används till patienter med samtidig hepatit B-infektion. Behandlingsriktlinjer ska beaktas.

Om Dovato sätts ut hos patienter med samtidig hepatit B-infektion, rekommenderas regelbunden kontroll av både leverfunktionsvärden och markörer för HBV-replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan leda till en akut försämring av hepatit.

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en högre frekvens av avvikande leverfunktionsvärden under antiretroviral kombinationsbehandling och ska kontrolleras enligt klinisk praxis. Vid tecken på försämrad leversjukdom hos sådana patienter måste tillfällig eller permanent utsättning av behandlingen övervägas.

Immunreaktiveringssyndrom

När behandling med antiretroviral kombinationsterapi (CART) sätts in hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Sådana reaktioner har vanligen observerats under de första veckorna/månaderna efter behandlingsstart med CART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt Pneumocystis jirovecii-pneumoni (ofta kallad PCP). Alla inflammatoriska symtom ska utredas och behandling sättas in vid behov. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock varierar den rapporterade tiden till debut och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

Förhöjda levervärden som överensstämmer med immunreaktiveringssyndrom observerades hos några patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion när dolutegravirbehandlingen sattes in. Kontroller av levervärden rekommenderas hos patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion (Se ”Leversjukdom” ovan i detta avsnitt och se även avsnitt Biverkningar.)

Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero

Nukleosid- och nukleotidanaloger kan i varierande grad påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Mitokondriell dysfunktion har rapporterats hos hiv-negativa spädbarn som har exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födseln. Dessa rapporter har främst gällt behandling med zidovudininnehållande regimer. De huvudsakliga biverkningar som har rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa reaktioner har ofta varit övergående. Vissa neurologiska störningar med sen debut har i sällsynta fall rapporterats (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Huruvida sådana neurologiska störningar är övergående eller permanenta är för närvarande inte känt. Dessa fynd bör övervägas för alla barn som har exponerats för nukleosid- eller nukleotidanaloger in utero och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte nuvarande nationella rekommendationer om att ge antiretroviral behandling till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (vilket inkluderar kortikosteroidanvändning, bisfosfonater, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med avancerad hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienterna ska uppmanas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.

Opportunistiska infektioner

Patienterna ska informeras om att dolutegravir, lamivudin eller annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av sådana hiv-associerade sjukdomar.

Administrering till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion

Hos patienter med kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som får Dovato kan exponeringen (AUC) för lamivudin vara 1,6‑3,3 gånger högre än hos patienter med kreatininclearance ≥50 ml/min. Det finns inga säkerhetsdata från randomiserade, kontrollerade studier som jämför Dovato med de enskilda komponenterna hos patienter med kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som fått dosjusterat lamivudin. I de ursprungliga registreringsstudierna av lamivudin i kombination med zidovudin var högre exponeringar av lamivudin förenade med högre frekvenser av hematologiska toxiciteter (neutropeni och anemi), även om utsättning på grund av neutropeni och anemi förekom hos <1 % av patienterna för vardera biverkning. Andra lamivudinrelaterade biverkningar (t.ex. gastrointestinala rubbningar och leverpåverkan) kan förekomma.

Patienter med ihållande kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min som får Dovato ska övervakas för lamivudinrelaterade biverkningar, i synnerhet hematologiska toxiciteter. Om ny eller förvärrad neutropeni eller anemi utvecklas, är en dosjustering av lamivudin indikerad i enlighet med förskrivningsinformationen för lamivudin, vilket inte kan uppnås med Dovato. Dovato bör sättas ut och behandlingsregimen sättas samman med användning av de enskilda komponenterna.

Läkemedelsinteraktioner

Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesört, etravirin (utan boostade proteashämmare), efavirenz, nevirapin eller tipranavir/ritonavir (se avsnitt Interaktioner).

Dovato ska inte administreras samtidigt med antacida som innehåller flervärda katjoner. Antacida som innehåller flervärda katjoner bör administreras 2 timmar efter eller 6 timmar före Dovato (se avsnitt Interaktioner).

När Dovato tas tillsammans med föda kan kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium tas samtidigt. Om Dovato tas utan föda, bör kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium tas 2 timmar efter eller 6 timmar före Dovato (se avsnitt Interaktioner).

Dolutegravir höjer koncentrationen av metformin. För att upprätthålla glykemisk kontroll ska dosjustering av metformin övervägas när samtidig administrering av Dovato och metformin påbörjas eller avslutas (se avsnitt Interaktioner). Metformin elimineras via njurarna och det är därför viktigt att kontrollera njurfunktionen vid samtidig administrering av Dovato. Denna kombination kan öka risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (stadium 3a kreatininclearance 45‑59 ml/min) och ett försiktigt förhållningssätt rekommenderas. Sänkning av metformindosen bör allvarligt övervägas.

Kombinationen Dovato och kladribin rekommenderas ej (se avsnitt Interaktioner).

Dovato ska inte tas med något annat läkemedel som innehåller dolutegravir, lamivudin eller emtricitabin, utom om dosjustering av dolutegravir är indicerad på grund av läkemedelsinteraktioner (se avsnitt Interaktioner).

Inga interaktionsstudier har utförts med Dovato. Då Dovato innehåller dolutegravir och lamivudin är alla interaktioner som har identifierats för dessa enskilda substanser därför relevanta för Dovato. Inga kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner förväntas mellan dolutegravir och lamivudin.

Andra läkemedels effekt på dolutegravirs och lamivudins farmakokinetik

Dolutegravir elimineras främst genom metabolism via uridin-difosfat-glukuronosyltransferas (UGT) 1A1. Dolutegravir är även ett substrat för UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glykoprotein (P‑gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP). Samtidig administrering av Dovato och andra läkemedel som hämmar UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 och/eller P-gp kan därför öka plasmakoncentrationen av dolutegravir. Läkemedel som inducerar dessa enzymer eller transportörer kan sänka plasmakoncentrationen av dolutegravir och minska den terapeutiska effekten av dolutegravir.

Vissa syrahämmande substanser och kosttillskott som innehåller metallkatjoner minskar absorptionen av dolutegravir (se tabell 1).

Lamivudin elimineras via njurarna. Aktiv renal utsöndring av lamivudin i urinen medieras genom OCT2 och MATE (multidrug and toxin extrusion transporter) 1 och MATE2-K. Trimetoprim (som hämmar dessa transportörer) har visats öka lamivudinkoncentrationen i plasma men ökningen var inte kliniskt signifikant (se tabell 1). Dolutegravir är en OCT2- och MATE1-hämmare. Baserat på en korsstudieanalys var dock lamivudinkoncentrationerna ungefär desamma med respektive utan samtidig administrering av dolutegravir, vilket tyder på att dolutegravir inte har någon effekt på exponeringen av lamivudin in vivo. Lamivudin är också ett substrat för den hepatiska upptagstransportören OCT1. Eftersom eliminering i levern spelar en mindre roll för clearance av lamivudin, är det osannolikt att läkemedelsinteraktioner på grund av hämning av OCT1 har någon klinisk betydelse.

Även om lamivudin är ett substrat för BCRP och P‑gp in vitro, är det med tanke på dess höga absoluta biotillgänglighet (se avsnitt Farmakokinetik) osannolikt att hämmare av dessa effluxtransportörer skulle resultera i en kliniskt relevant påverkan på lamivudinkoncentrationen.

Dolutegravirs och lamivudins effekt på andra läkemedels farmakokinetik

In vivo hade dolutegravir ingen effekt på midazolam, ett CYP3A4-substrat. Baserat på in vivo- och/eller in vitro-data förväntas dolutegravir inte påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för några viktigare enzymer eller transportörer såsom CYP3A4, CYP2C9 och P‑gp (mer information finns i avsnitt Farmakokinetik).

In vitro hämmade dolutegravir de renala transportörerna OCT2 och MATE1. In vivo sågs en minskning av kreatininclearance med 10‑14 % (utsöndringsfraktionen är beroende av OCT2- och MATE1-transport) hos patienter. In vivo kan dolutegravir öka plasmakoncentrationen av läkemedel vars utsöndring är beroende av OCT2 och/eller MATE1 (t.ex. fampridin (även kallat dalfampridin) och metformin) (se tabell 1 och avsnitt Kontraindikationer).

In vitro hämmade dolutegravir de renala upptagstransportörerna OAT (organisk anjontransportör) 1 och OAT3. Med tanke på avsaknaden av effekt på farmakokinetiken för OAT-substratet tenofovir in vivo är hämning av OAT1 in vivo osannolik. Hämning av OAT3 har inte studerats in vivo. Dolutegravir kan öka plasmakoncentrationerna av läkemedel vars utsöndring är beroende av OAT3.

In vitro var lamivudin en hämmare av OCT1 och OCT2 men de kliniska konsekvenserna är inte kända.

Fastställda och teoretiska interaktioner med vissa antiretrovirala och icke-antiretrovirala läkemedel redovisas i tabell 1.

Interaktionstabell

Interaktioner mellan dolutegravir, lamivudin och samtidigt administrerade läkemedel anges i tabell 1 (ökningar visas med ”↑”, minskningar med ”↓”, ingen förändring med ”↔”, ytan under plasmakoncentrations-/tidkurvan med ”AUC”, maximal observerad koncentration med ”C_max” och koncentration vid slutet av doseringsintervall som ”C_τ"). Tabellen ska inte betraktas som heltäckande men är representativ för de studerade läkemedelsklasserna.

Tabell 1: Läkemedelsinteraktioner

Läkemedel indelade efter behandlingsområde	Interaktion, geometriskt medelvärde för förändring (%)	Rekommendationer för samtidig administrering
Antiretrovirala läkemedel
Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare
Etravirin utan boostade proteashämmare/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 % C_max ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Etravirin ↔ (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)	Etravirin utan boostade proteashämmare minskade plasmakoncentrationen av dolutegravir. Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen för patienter som tar etravirin utan boostade proteashämmare. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av etravirin utan boostade proteashämmare pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt Dosering).
Lopinavir+ritonavir+etravirin/ dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % C_max ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Darunavir+ritonavir+etravirin/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % C_max ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Efavirenz/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % C_max ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (historiska kontroller) (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)	Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av efavirenz. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av efavirenz pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt Dosering).
Nevirapin/dolutegravir	Dolutegravir ↓ (Har inte studerats, en minskning av exponeringen liknande den som observeras med efavirenz förväntas på grund av induktion)	Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av nevirapin. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av nevirapin pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt Dosering).
Rilpivirin/dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % C_max ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Rilpivirin ↔	Ingen dosjustering krävs.
Nukleosida omvänt transkriptashämmare (NRTI)
Tenofovirdisoproxil Emtricitabin, didanosin, stavudin, tenofovir alafenamid, zidovudin	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % C_max ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Tenofovir ↔ Interaktionen har inte studerats.	Ingen dosjustering krävs när Dovato kombineras med tenofovir, didanosin, stavudin eller zidovudin. Dovato rekommenderas inte för användning i kombination med emtricitabininnehållande läkemedel eftersom både lamivudin (i Dovato) och emtricitabin är cytidinanaloger (dvs. det finns risk för intracellulära interaktioner), se avsnitt Varningar och försiktighet.
Proteashämmare
Atazanavir/dolutegravir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % C_max ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (historiska kontroller) (hämning av enzymerna UGT1A1 och CYP3A4)	Ingen dosjustering krävs.
Atazanavir+ritonavir/ dolutegravir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 % C_max ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔	Ingen dosjustering krävs.
Tipranavir+ritonavir/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % C_max ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)	Den rekommenderade dosen av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av tipranavir/ritonavir. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av tipranavir/ritonavir pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt Dosering).
Fosamprenavir+ritonavir/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 % C_max ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % Fosamprenavir↔ Ritonavir ↔ (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)	Fosamprenavir/ritonavir sänker dolutegravirkoncentrationen men, baserat på en begränsad mängd data, ledde detta inte till minskad effekt i fas III-studier. Ingen dosjustering krävs.
Lopinavir+ritonavir/ dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % C_max ↔ 0 % C₂₄ ↓ 6 % Lopinavir ↔ Ritonavir ↔	Ingen dosjustering krävs.
Darunavir+ritonavir/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % C_max ↓ 11 % Cτ ↓ 38 % Darunavir ↔ Ritonavir ↔ (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)	Ingen dosjustering krävs.
Andra antivirala substanser
Daclatasvir/dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % C_max ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Daclatasvir ↔	Daclatasvir ändrade inte plasmakoncentrationen av dolutegravir i kliniskt relevant grad. Dolutegravir ändrade inte plasmakoncentrationen av daclatasvir. Ingen dosjustering krävs.
Ledipasvir/sofosbuvir/ lamivudin (med abakavir)	Lamivudin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔	Ingen dosjustering krävs.
Sofosbuvir/velpatasvir/ dolutegravir	Dolutegravir ↔ Sofosbuvir ↔ Velpatasvir↔	Ingen dosjustering krävs.
Ribavirin	Interaktionen har inte studerats. Kliniskt betydelsefull interaktion är osannolik.	Ingen dosjustering krävs.
Medel mot infektioner
Trimetoprim/sulfametoxazol (co-trimoxazol)/lamivudin (160 mg/800 mg en gång dagligen i 5 dagar/300 mg engångsdos)	Lamivudin: AUC ↑ 43 % C_max↑ 7 % Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoxazol: AUC ↔ (hämning av organisk katjontransportör)	Ingen dosjustering krävs.
Medel mot mykobakterier
Rifampicin/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C_max ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)	Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av rifampicin. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av rifampicin pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt Dosering).
Rifabutin/dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % C_max ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A)	Ingen dosjustering krävs.
Antikonvulsiva
Karbamazepin/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % C_max ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av dessa metabola inducerare. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av dessa metabola inducerare pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir, se avsnitt Dosering).
Fenobarbital/dolutegravir Fenytoin/dolutegravir Oxkarbazepin/dolutegravir	Dolutegravir ↓ (Har inte studerats. Sänkning förväntas på grund av induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A, en minskning av exponeringen liknande den som observerades med karbamazepin förväntas.)
Antihistaminer (histamin-H2-receptorantagonister)
Ranitidin	Interaktionen har inte studerats. Kliniskt betydelsefull interaktion är osannolik.	Ingen dosjustering krävs.
Cimetidin	Interaktionen har inte studerats. Kliniskt betydelsefull interaktion är osannolik.	Ingen dosjustering krävs.
Cytostatika
Kladribin/lamivudin	Interaktionen har inte studerats. In vitro hämmar lamivudin den intracellulära fosforyleringen av kladribin, vilket leder till en möjlig risk för minskad effekt av kladribin vid kombination i kliniska sammanhang. Vissa kliniska fynd stöder också en möjlig interaktion mellan lamivudin och kladribin.	Samtidig användning av Dovato och kladribin rekommenderas ej (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Diverse
Sorbitol
Sorbitollösning (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamivudin	Engångsdos av lamivudin oral lösning 300 mg. Lamivudin: AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 % C_max ↓ 28 %; 52 %, 55 %.	Kronisk samtidig administrering av Dovato och läkemedel som innehåller sorbitol eller andra osmotiskt verkande polyalkoholer eller monosackaridalkoholer (t.ex. xylitol, mannitol, laktitol, maltitol) ska i möjligaste mån undvikas. Överväg tätare kontroller av hiv‑1-virusmängden när kronisk samtidig användning inte kan undvikas.
Kaliumkanalblockerare
Fampridin (även kallat dalfampridin)/dolutegravir	Fampridin ↑	Samtidig administrering med dolutegravir kan orsaka krampanfall på grund av ökad plasmakoncentration av fampridin via hämning av OCT2-transportör; samtidig administrering har inte studerats. Samtidig administrering av fampridin och Dovato är kontraindicerad (se avsnitt Kontraindikationer).
Antacida och kosttillskott
Magnesium-/ aluminiuminnehållande antacida/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % C_max ↓ 72 % (Komplex som binder till flervärda joner)	Magnesium-/aluminiuiminnehållande antacida ska tas väl åtskilt i tid från administrering av Dovato (minst 2 timmar efter eller 6 timmar före)
Kalciumtillskott/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % C_max ↓ 37 % C₂₄ ↓ 39 % (Komplex som binder till flervärda joner)	- När Dovato tas tillsammans med föda kan kosttillskott eller multivitaminer som innehåller kalcium, järn eller magnesium tas samtidigt. - Om Dovato tas i fastande tillstånd, ska sådana kosttillskott tas minst 2 timmar efter eller 6 timmar före intag av Dovato. De angivna minskningarna i exponering av dolutegravir observerades vid intag av dolutegravir och dessa tillskott i fastande tillstånd. Med föda påverkades ändringarna av exponering efter intag tillsammans med kalcium- eller järntillskott av matens effekt, vilket resulterade i en exponering liknande den erhållen med dolutegravir vid administrering i fastande tillstånd.
Järntillskott/dolutegravir (intag under fasta)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % C_max ↓ 57 % C₂₄ ↓ 56 % (Komplex som binder till flervärda joner)
Multivitaminer (innehållande kalcium, järn och magnesium)/dolutegravir (intag under fasta)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % C_max ↓ 35 % C₂₄ ↓ 32 % (Komplex som binder till flervärda joner)
Protonpumpshämmare
Omeprazol	Dolutegravir ↔	Ingen dosjustering krävs.
Kortikosteroider
Prednison/dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % C_max ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Ingen dosjustering krävs.
Antidiabetika
Metformin/dolutegravir	Metformin ↑ Dolutegravir ↔ Vid samtidig administrering av dolutegravir 50 mg en gång dagligen: Metformin AUC ↑ 79 % C_max ↑ 66 % Vid samtidig administrering av dolutegravir 50 mg två gånger dagligen: Metformin AUC ↑ 145 % C_max ↑ 111 %	För att bibehålla glykemisk kontroll ska dosjustering av metformin övervägas vid insättning och utsättning av samtidig administrering av Dovato och metformin. Vid samtidig administrering av Dovato och metformin till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion ska dosjustering av metformin övervägas på grund av den ökade risken för laktacidos hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (se avsnitt Varningar och försiktighet).
Örtpreparat
Johannesört/dolutegravir	Dolutegravir ↓ (Har inte studerats. Sänkning förväntas på grund av induktion av enzymerna UGT1A1 och CYP3A, en minskning av exponeringen liknande den som observerades med karbamazepin förväntas.)	Rekommenderad dos av dolutegravir är 50 mg två gånger dagligen vid samtidig administrering av johannesört. Eftersom Dovato är en tablett med fast doskombination ska en ytterligare 50 mg dolutegravirtablett administreras cirka 12 timmar efter Dovato så länge som samtidig administrering av johannesört pågår (för denna dosjustering finns en formulering med enbart dolutegravir (se avsnitt Dosering).
Orala preventivmedel
Etinylestradiol (EE) och norgestromin (NGMN)/dolutegravir	Effekt av dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3 % C_max ↓ 1 % Effekt av dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2 % C_max ↓ 11 %	Dolutegravir hade ingen farmakodynamisk effekt på luteiniserande hormon (LH), follikelstimulerande hormon (FSH) eller progesteron. Ingen dosjustering av orala preventivmedel krävs när dessa administreras samtidigt som Dovato.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Fertila kvinnor

Fertila kvinnor ska få rådgivning med avseende på den potentiella risken för neuralrörsdefekter med dolutegravir (en komponent i Dovato, se nedan), och effektiva preventivmedel ska även övervägas.

Om en kvinna planerar att bli gravid ska nyttan och riskerna med att fortsätta behandlingen med Dovato diskuteras med patienten.

Graviditet

Säkerhet och effekt för en tvåkomponentsregim har inte studerats under graviditet.

Humandata från en övervakningsstudie över graviditetsutfall i Botswana visar en liten ökning av neuralrörsdefekter; 7 fall på 3 591 förlossningar (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) hos mödrar som tog regimer innehållande dolutegravir vid tidpunkten för befruktning jämfört med 21 fall på 19 361 förlossningar (0,11 %: 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) hos kvinnor som exponerades för regimer utan dolutegravir vid tidpunkten för befruktning.

Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna befolkningen varierar mellan 0,5 och 1,0 per 1 000 levandefödda barn (0,05‑0,1 %). De flesta neuralrörsdefekter uppstår under embryoutvecklingens första 4 veckor efter befruktningen (cirka 6 veckor efter den senaste menstruationen). Om graviditet konstateras under första trimestern medan behandling med Dovato pågår ska nyttan och riskerna med fortsatt behandling med Dovato kontra byte till en annan antiretroviral regim diskuteras med patienten. Hänsyn ska tas till gestationsåldern och den kritiska tidsperioden med avseende på utveckling av neuralrörsdefekter.

Analyser av data från det antiretrovirala graviditetsregistret (Antiretroviral Pregnancy Registry) tyder inte på någon ökad risk för betydande missbildningar hos över 600 kvinnor som exponerades för dolutegravir under graviditeten. Dessa data är dock för närvarande otillräckliga för en analys av risken för neuralrörsdefekter.

I reproduktionstoxikologiska studier med dolutegravir på djur identifierades inga oönskade utvecklingsresultat, inklusive neuralrörsdefekter (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Mer än 1000 utfall från exponering för dolutegravir under graviditetens andra och tredje trimester ger inga belägg för en ökad risk för toxiska effekter på fostret/det nyfödda barnet. Dovato kan användas under graviditetens andra och tredje trimester när den förväntade nyttan motiverar den eventuella risken för fostret.

Dolutegravir passerar placentan hos människor. Hos gravida kvinnor som lever med hiv var mediankoncentrationen av dolutegravir i fostrets navelsträng uppskattningsvis 1,3 gånger större jämfört med moderns perifera plasmakoncentration.

Det finns otillräcklig information gällande dolutegravirs effekter på nyfödda barn.

En stor mängd data från användning av lamivudin hos gravida kvinnor (mer än 5 200 utfall från första trimestern) tyder inte någon missbildningstoxicitet.

Djurstudier visar att lamivudin kan hämma cellulär DNA-replikation (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitokondriell skada. Mitokondriell dysfunktion har rapporterats hos hiv-negativa spädbarn som har exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller efter födelsen (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Dolutegravir utsöndras i små mängder i bröstmjölk (en median på 0,033 har visats som kvot mellan dolutegravir i bröstmjölk och dolutegravir i moderns plasma). Det finns otillräcklig information om dolutegravirs effekter på nyfödda/spädbarn.

Baserat på mer än 200 mor-/barnpar behandlade för hiv är serumkoncentrationen av lamivudin hos ammade spädbarn till mödrar som behandlas för hiv mycket låg (<4 % av moderns serumkoncentration) och sjunker progressivt till ej påvisbara nivåer när det ammade spädbarnet når 24 veckors ålder. Det finns inga data tillgängliga om lamivudins säkerhet vid administrering till spädbarn yngre än tre månader.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina barn.

Det finns inga data om effekterna av dolutegravir eller lamivudin på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier visar inga effekter av dolutegravir eller lamivudin på fertiliteten hos varken hanar eller honor (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Dovato har ingen eller försumbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienter ska informeras om att yrsel och dåsighet har rapporterats vid behandling med dolutegravir. Patientens kliniska status och biverkningsprofilen för Dovato ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

De oftast rapporterade biverkningarna är huvudvärk (3 %), diarré (2 %), illamående (2 %) och insomnia (2 %).

Den allvarligaste biverkning som har rapporterats med dolutegravir var en överkänslighetsreaktion med hudutslag och allvarlig leverpåverkan (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Tabell över biverkningar

Biverkningar i kliniska studier och under användning efter marknadsintroduktionen listas i tabell 2 per kroppssystem, organ och absolut frekvens. Frekvenserna anges som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 2: Sammanfattande tabell över biverkningar av Dovato baserad på kliniska studier och användning efter marknadsintroduktionen av Dovato och dess enskilda komponenter

Frekvens	Biverkning
Blodet och lymfsystemet:
Mindre vanliga:	neutropeni, anemi, trombocytopeni
Mycket sällsynta:	ren erytrocytaplasi
Immunsystemet:
Mindre vanliga:	överkänslighet (se avsnitt Varningar och försiktighet), immunreaktiveringssyndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet)
Metabolism och nutrition:
Mycket sällsynta:	laktacidos
Psykiska störningar:
Vanliga:	depression, ångest, insomnia, onormala drömmar
Mindre vanliga:	självmordstankar, självmordsförsök, panikattack *framförallt hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen.
Sällsynta:	fullbordat självmord* *framförallt hos patienter med depression eller psykisk sjukdom i anamnesen.
Centrala och perifera nervsystemet:
Mycket vanliga:	huvudvärk
Vanliga:	yrsel, dåsighet
Mycket sällsynta:	perifer neuropati, parestesi
Magtarmkanalen:
Mycket vanliga:	illamående, diarré
Vanliga:	kräkningar, gasbildning, buksmärta/-besvär
Sällsynta:	pankreatit
Lever och gallvägar:
Vanliga:	förhöjt alaninaminotransferas (ALAT) och/eller aspartataminotransferas (ASAT)
Mindre vanliga:	hepatit
Sällsynta:	akut leversvikt¹, förhöjt bilirubin²
Hud och subkutan vävnad:
Vanliga:	hudutslag, klåda, alopeci
Sällsynta:	angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Vanliga:	artralgi, muskelbesvär (inklusive myalgi)
Sällsynta:	rabdomyolys
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Vanliga:	trötthet
Undersökningar:
Vanliga:	förhöjt kreatinfosfokinas (CPK), ökad vikt
Sällsynta:	förhöjt amylas
¹ Denna biverkning identifierades genom biverkningsövervakning efter marknadsintroduktionen av dolutegravir i kombination med andra antiretrovirala medel. Frekvenskategorin ”sällsynta” beräknades på basis av rapporter efter marknadsintroduktionen. ² I kombination med förhöjda transaminaser.

Beskrivning av valda biverkningar

Förändrade laboratorievärden

Vid administrering tillsammans med andra antiretrovirala läkemedel har dolutegravir associerats med en höjning av serumkreatininvärdet under den första behandlingsveckan. Serumkreatinvärdet steg inom de första fyra behandlingsveckorna med dolutegravir plus lamivudin och förblev stabilt till och med vecka 48. I de poolade GEMINI-studierna observerades en genomsnittlig förändring från baslinjen på 10,3 µmol/l (intervall: ‑36,3 µmol/l till 55,7 µmol/l) efter 48 veckors behandling. Dessa förändringar hänger samman med dolutegravirs hämmande effekt på kreatinintransportörer i njurtubuli, och anses inte vara kliniskt relevanta eftersom de inte speglar någon förändring av glomerulär filtrationshastighet.

Samtidig infektion med hepatit B eller C

I fas III-studier av dolutegravir som enda substans kunde patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion delta under förutsättning att levervärdena vid baslinjen inte var högre än 5 gånger den övre normalgränsen (ULN). Generellt sett var säkerhetsprofilen för patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion jämförbar med den som sågs hos patienter utan samtidig hepatit B- eller C-infektion, fastän frekvensen onormala ASAT- eller ALAT-värden var högre i subgruppen med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion i alla behandlingsgrupper. Förhöjda levervärden som överensstämde med immunreaktiveringssyndrom sågs hos en del försökspersoner som hade samtidig hepatit B- och/eller C-infektion när behandlingen med dolutegravir inleddes, särskilt hos de vars behandling mot hepatit B sattes ut (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av blodlipider och blodglukos kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt Varningar och försiktighet)

Osteonekros

Fall av osteonekros har rapporterats, särskilt hos patienter med allmänt vedertagna riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Immunreaktiveringssyndrom

När kombinerad antiretroviral behandling (CART) sätts in hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Graves sjukdom och autoimmun hepatit) har också rapporterats. Dock är tiden till debut varierande och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstarten (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Pediatrisk population

Det finns inga data från kliniska studier om effekterna av Dovato i den pediatriska populationen. De enskilda komponenterna har undersökts hos ungdomar (12‑17 år).

En begränsad mängd tillgängliga data för dolutegravir som enskild substans och lamivudin som enskild substans använda i kombination med andra antiretrovirala medel för att behandla ungdomar (12‑17 år) visar inga ytterligare typer av biverkningar utöver dem som observerats i den vuxna populationen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Inga specifika symtom eller tecken har identifierats efter akut överdosering av dolutegravir eller lamivudin, förutom de som redovisas som biverkningar.

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av Dovato. Vid en överdosering ska patienten ges understödjande behandling och lämplig övervakning sättas in efter behov. Lamivudin är dialyserbart och därför kan kontinuerlig hemodialys användas i behandlingen av överdosering, även om detta inte har studerats. Eftersom dolutegravir är höggradigt bundet till plasmaproteiner är det inte sannolikt att det kan elimineras i någon större utsträckning med dialys.

Verkningsmekanism

Dolutegravir hämmar hiv-integras genom att binda till den aktiva platsen för integras och blockera överföringen av DNA-(deoxyribonukleinsyra)-strängen vid integreringen av retroviralt DNA, ett avgörande steg i hiv-virusets replikationscykel.

Via sin aktiva metabolit 5´-trifosfat (TP) (en analog till cytidin) hämmar lamivudin hiv‑1- och hiv‑2-omvänt transkriptas genom inkorporering av monofosfatformen i den virala DNA-kedjan, vilket leder till kedjeavbrott. Lamivudintrifosfat visar signifikant lägre affinitet till värdcellens DNA-polymeraser.

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling

Dolutegravir och lamivudin har visats hämma replikation av laboratoriestammar och kliniska isolat av hiv i ett antal celltyper, däribland transformerade T-cellslinjer, monocyt-/makrofagderiverade linjer och primära odlingar av aktiverade mononukleära celler från perifert blod (PBMC) och monocyter/makrofager. Den koncentration av aktiv substans som krävs för att påverka virusreplikation med 50 % (IC₅₀ – halva maximalt hämmande koncentrationen) varierade beroende på virus och typ av värdcell.

IC₅₀ för dolutegravir hos olika laboratoriestammar var 0,5 nM vid användning av PBMC och vid användning av MT-4-celler varierade värdet mellan 0,7 och 2 nM. Liknande IC₅₀-värden sågs för kliniska isolat utan större skillnader mellan subtyperna; i en panel med 24 hiv‑1-isolat av subtyp A, B, C, D, E, F och G och grupp O var IC₅₀ i genomsnitt 0,2 nM (intervall 0,02‑2,14). Genomsnittligt IC₅₀ för 3 hiv-2-isolat var 0,18 nM (intervall 0,090‑0,61).

Median- eller genomsnittsvärdet för IC₅₀ för lamivudin hos laboratoriestammar av hiv‑1 varierade mellan 0,007 och 2,3 μM. Genomsnittligt IC₅₀ hos laboratoriestammar av hiv‑2 (LAV2 och EHO) varierade mellan 0,16 och 0,51 μM för lamivudin. IC₅₀-värdena för lamivudin hos subtyper av hiv‑1 (A‑G) varierade mellan 0,001 och 0,170 μM, hos grupp O mellan 0,030 och 0,160 μM, och hos hiv2-isolat mellan 0,002 och 0,120 μM i mononukleära celler från perifert blod.

Hiv‑1-isolat (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; och subtyp C eller CRF_AC, n=13) från 37 obehandlade patienter i Afrika och Asien var känsliga för lamivudin (<3,0-faldiga förändringar av IC₅₀). Grupp O-isolat från antiviralt naiva patienter som testades för lamivudinaktivitet var mycket känsliga.

Effekt av humant serum

I 100 % humant serum var den genomsnittliga förändringen av dolutegravirs aktivitet 75-faldig, vilket resulterade i ett proteinjusterat IC₉₀ på 0,064 ug/ml. Lamivudin uppvisar linjär farmakokinetik över det terapeutiska dosintervallet och låg plasmaproteinbindning (under 36 %).

Resistens

Dovato är indicerat i frånvaro av dokumenterad eller misstänkt resistens mot integrashämmarklassen och mot lamivudin (se avsnitt Indikationer). För information om in vitro-resistens och korsresistens mot andra medel i integras- och NRTI-klassen, se produktresuméerna för dolutegravir och lamivudin.

Behandlingsrelaterad resistens mot intregrashämmar- eller NRTI-klasserna förelåg inte hos någon av de tolv försökspersoner i gruppen som fick dolutegravir plus lamivudin eller de nio försökspersoner i gruppen som fick dolutegravir plus tenofovirdisoproxil/emtricitabin FDC som uppfyllde virologiska kriterier för utsättning till och med vecka 114 i studierna GEMINI-1 (204861) och GEMINI-2 (205543).

Hos tidigare obehandlade patienter som fick dolutegravir + 2 NRTI-preparat i fas IIb och fas III sågs ingen resistensutveckling mot integrashämmarklassen eller mot NRTI-klassen (n=1118, uppföljning efter 48‑96 veckor).

Effekter på EKG

Inga relevanta effekter av dolutegravir sågs på QTc-intervallet vid doser som var omkring tre gånger högre än den kliniska dosen. Någon liknande studie har inte utförts med lamivudin.

Klinisk effekt och säkerhet

Antiretroviralt naiva försökspersoner

Dovatos effekt stöds av data från 2 identiska, 148-veckors, randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade, noninferioritetsstudier i fas III med parallella grupper som utfördes på flera centran, GEMINI-1 (204861) och GEMINI-2 (205543). Totalt 1 433 hiv‑1-infekterade vuxna, antiretroviralt naiva försökspersoner behandlades i studierna. Försökspersonerna rekryterades med ett screeningvärde för hiv‑1‑RNA i plasma på 1000 kopior/ml till ≤500 000 kopior/ml. Försökspersonerna randomiserades till en regim med dolutegravir 50 mg plus lamivudin 300 mg en gång dagligen eller dolutegravir 50 mg plus tenofovirdisoproxil/emtricitabin 245/200 mg en gång dagligen. Det primära effektmåttet i båda GEMINI-studierna var andelen försökspersoner med hiv-1-RNA i plasma <50 kopior/ml vecka 48 (snapshotsalgoritm för ITT-E-populationen). Dubbelblindad behandling fortsatte till vecka 96 och följdes av öppen behandling till vecka 148.

I den poolade analysen var försökspersonernas medianålder vid baslinjen 33 år, 15 % var kvinnor, 69 % var ljushyade, 9 % var i CDC-stadium 3 (AIDS), 20 % hade hiv‑1-RNA >100 000 kopior/ml och 8 % hade färre än 200 CD4+-celler per mm³; dessa karakteristika var likartade mellan studierna och behandlingsarmarna.

I den primära analysen vecka 48 var dolutegravir plus lamivudin inte sämre än dolutegravir plus tenofovirdisoproxil/emtricitabin FDC i GEMINI-1- och GEMINI-2-studierna. Detta stöds av den poolade analysen, se tabell 3.

Tabell 3 Virologiska resultat av randomiserad behandling i GEMINI vecka 48 (snapshotsalgoritm)

	Poolade data från GEMINI-1 och GEMINI-2*
	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717
Hiv-1-RNA <50 kopior/ml	91 %	93 %
Behandlingsskillnad(95 % konfidensintervall)	-1,7 (-4,4; 1,1)
Inget virologiskt svar	3 %	2 %
Orsaker
Data i fönstret och ≥50 kopior/ml	1 %	<1 %
Avbröt på grund av utebliven effekt	<1 %	<1 %
Avbröt av andra skäl och ≥50 kopior/ml	<1 %	<1 %
Förändring av ART	<1 %	<1 %
Inga virologiska data i 48-veckorsfönstret	6 %	5 %
Orsaker
Avbröt studien på grund av biverkning eller död	1 %	2 %
Avbröt studien av andra skäl	4 %	3 %
Data saknas för fönstret men kvar i studien	<1 %	0 %
Hiv-1-RNA <50 kopior/ml per kovariater vid baslinjen
	n/N (%)	n/N (%)
Virusmängd i plasma vid baslinjen (kopior/ml) ≤100 000 >100 000	526 / 576 (91 %) 129 / 140 (92 %)	531 / 564 (94 %) 138 / 153 (90 %)
CD4+ vid baslinjen (celler/mm³) ≤200 >200	50 / 63 (79 %) 605 / 653 (93 %)	51 / 55 (93 %) 618 / 662 (93 %)
Hiv-1-subtyp B A Annan	424 / 467 (91 %) 84 / 86 (98 %) 147 / 163 (90 %)	452 / 488 (93 %) 74 / 78 (95 %) 143 / 151 (95 %)
Kön
Män	555 / 603 (92 %)	580 / 619 (94 %)
Kvinnor	100 / 113 (88 %)	89 / 98 (91 %)
Etnisk tillhörighet
Ljushyade	451 / 484 (93 %)	473 / 499 (95 %)
Afroamerikanskt/afrikanskt påbrå/annat	204 / 232 (88 %)	196 / 218 (90 %)
* Resultaten av den poolade analysen ligger i linje med resultaten för de enskilda studierna, för vilka det primära effektmåttet (skillnad i andel <50 hiv-1-RNA-kopior/ml plasma vecka 48 baserat på snapshotsalgoritmen för dolutegravir plus lamivudin jämfört med dolutegravir plus tenofovirdisoproxil /emtricitabin FDC) uppfylldes. Den justerade skillnaden var -2,6 (95 % CI: -6,7; 1,5) för GEMINI-1 och -0,7 (95 % CI: -4,3; 2,9) för GEMINI-2 med en förspecificerad noninferioritetsmarginal på 10 %. ^† Baserat på CMH-stratifierad analys med justering för följande stratifieringsfaktorer vid baslinjen: Plasma-hiv-1-RNA (≤100 000 kopior/ml mot >100 000 kopior/ml) och antal CD4+-celler (≤200 celler/mm³ mot 200 celler/mm³). Poolad analys även stratifierad per studie. Bedömt med användning av en noninferioritetsmarginal på 10 %. N = Antal patienter i vardera behandlingsgruppen.

Vid vecka 96 och vecka 144 i GEMINI‑studierna var den lägre gränsen av det 95 %‑iga konfidensintervallet för den justerade behandlingsskillnaden avseende

andelen patienter med hiv‑1‑RNA <50 kopior/ml (snapshot) högre än

noninferioritetsmarginalen på ‑10 %, såväl för de enskilda studierna som för den poolade analysen. Se tabell 4.

Tabell 4 Virologiska resultat av randomiserad behandling i GEMINI vecka 96 och vecka 144 (snapshotsalgoritm)

	Poolade data från GEMINI 1 och GEMINI 2*
	DTG + 3TC N = 716	DTG + TDF/FTC N = 717	DTG + 3TC N = 716	DTG + TDF/FTC N = 717
	Vecka 96		Vecka 144
Hiv‑1‑RNA < 50 kopior/ml	86 %	90 %	82 %	84 %
Behandlingsskillnad^† (95 % konfidensintervall)	‑3,4 % (‑6,7; 0,0)		‑1,8 % (‑5,8; 2,1)
Inget virologiskt svar Orsaker Data i fönstret, ≥ 50 kopior/ml Avbröt, utebliven effekt Avbröt, andra skäl, ≥ 50 kopior/ml Förändring av ART	3 % < 1 % 1 % < 1 % < 1 %	2 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %	3 % < 1 % < 1 % < 1 % < 1 %	3% < 1 % < 1 % 2 % < 1 %
Inga virologiska data i 96 /144 veckorsfönstret Orsaker Avbröt studien på grund av biverkning eller död Avbröt studien av andra skäl Uppföljningsbortfall Återkallade samtycket Protokollavvikelser Läkares beslut Data saknas för fönstret, kvar i studien	11 % 3 % 8 % 3 % 3 % 1 % 1 % 0 %	9 % 3 3 % 5 % 1 % 2 % 1 % < 1 % < 1 %	15 % 4 % 11 % 3 % 4 % 2 % 2 % < 1 %	14 % 4 % 9 % 3 % 3 % 1 % 1 % < 1 %

* Resultaten av den poolade analysen ligger i linje med resultaten för de enskilda studierna

^† Baserat på CMH‑stratifierad analys med justering för följande stratifieringsfaktorer vid baslinjen: Hiv‑1‑RNA i plasma ( ≤ 100 000 kopior/ml mot > 100 000 kopior/ml) och antal CD4+‑celler ( ≤ 200 celler/mm³ mot > 200 celler/mm³). Poolad analys även stratifierad per studie. Bedömt med användning av en noninferioritetsmarginal på 10 %.

N = Antal patienter i vardera behandlingsgruppen.

Den genomsnittliga ökningen av antalet CD4+ T-celler till och med vecka 144 var 302 celler/mm³ i dolutegravir plus lamivudin‑armen och 300 celler/mm3 i dolutegravir plus tenofovir/emtricitabin-armen.

Virologiskt supprimerade försökspersoner

Effekten av dolutegravir/lamivudin hos virologiskt supprimerade patienter stöds av data från en randomiserad, öppen studie (TANGO [204862]). I studierna behandlades totalt 741 vuxna hiv-1-infekterade försökspersoner utan evidens för resistens mot NRTI- eller integrashämmar-(INSTI)-klassen och som stod på en stabil supprimerande tenofoviralafenamidbaserad regim (TBR). Försökspersonerna randomiserades i förhållandet 1:1 till att få dolutegravir/lamivudin FDC eller att fortsätta med TBR i upp till 200 veckor. Randomiseringen stratifierades efter tredje läkemedelsklass vid baslinjen (proteashämmare [PI], INSTI eller icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare [NNRTI]). Primärt effektmått var andelen försökspersoner med hiv-1-RNA i plasma ≥50 kopior/ml (inget virologiskt svar) enligt FDA:s snapshotskategori vecka 48 (justerat för randomiseringens stratifieringsfaktor).

Vid baslinjen var försökspersonernas medianålder 39 år, 8 % var kvinnor och 21 % var icke-ljushyade, 5 % var i CDC-stadium C (AIDS) och 98 % av försökspersonerna hade ett antal CD4+-celler vid baslinjen ≥200 celler/mm³; dessa karakteristika var likartade i behandlingsarmarna. Försökspersonerna hade stått på ART under en mediantid på cirka 3 år före dag 1. Cirka 80 % stod på INSTI-baserad TBR (främst elvitegravir/c) vid baslinjen.

I den primära analysen vid vecka 48 var dolutegravir/lamivudin inte sämre än TBR där <1 % av försökspersonerna i båda armarna uppvisade virologisk svikt (hiv‑1‑RNA ≥50 kopior/ml) (tabell 5).

Tabell 5 Virologiska resultat av randomiserad behandling i TANGO vecka 48 (snapshotsalgoritm)

	DTG/3TC N=369	TBR N=372
Hiv-1-RNA <50 kopior/ml*	93 %	93 %
Inget virologiskt svar (≥50 kopior/ml)**	<1 %	<1 %
Behandlingsskillnad ^† (95 % konfidensintervall)	-0.3 (-1.2, 0.7)
Orsaker till inget virologiskt svar: Data i fönstret och ≥50 kopior/ml Avbröt på grund av utebliven effekt Avbröt av andra skäl och ≥50 kopior/ml Förändring av ART	0 % 0 % <1 % 0 %	0 % <1 % 0 % 0 %
Inga virologiska data i 48-veckorsfönstret Orsaker Avbröt studien på grund av biverkning eller död Avbröt studien av andra skäl Data saknas under fönstret men kvar i studien	7 % 3 % 3 % 0 %	6 % <1 % 6 % <1 %

*Baserat på en noninferioritetsmarginal på 8 % är DTG/3TC inte sämre än TBR vecka 48 i den sekundära analysen (andel försökspersoner som uppnådde <50 kopior hiv-1-RNA/ml plasma).

**Baserat på en noninferioritetsmarginal på 4 % är DTG/3TC inte sämre än TBR vecka 48 i den primära analysen (andel försökspersoner med hiv-1- RNA ≥50 kopior/ml plasma).

† Baserat på CMH-stratifierad analys justerad för en tredje läkemedelsklass vid baslinjen (PI, NNRTI, INSTI).

N = antal försökspersoner i vardera behandlingsgruppen; TBR = tenofoviralafenamidbaserad regim.

Behandlingsresultaten var likartade i behandlingsarmarna vecka 48 tvärs över stratifieringsfaktor, tredje läkemedelsklass vid baslinjen och subgrupper per ålder, kön, etnisk tillhörighet, antal CD4+-celler vid baslinjen, hiv-stadium enligt CDC och land. Medianförändringen från baslinjen i antal CD4+-celler vid vecka 48 var 22,5 celler per mm³ hos försökspersoner som bytte till dolutegravir/lamivudin och 11,0 celler per mm³ hos försökspatienter som fortsatte med TBR.

Vid vecka 96 i TANGO‑studien var andelen patienter med hiv‑1‑RNA ≥ 50 kopior/ml (snapshot) 0,3 % i dolutegravir/lamivudin‑gruppen och 1,1 % i TBR‑gruppen . Baserat på en noninferioritetsmarginal på 4 % var dolutegravir/lamivudin fortfarande inte sämre än TBR, då den övre gränsen av det 95 %‑iga konfidensintervallet för den justerade behandlingsskillnaden (‑2,0 %; 0,4 %) var mindre än 4 % för ITT‑E‑populationen.

Medianförändringen från baslinjen i antalet CD4+ T‑celler vid vecka 96 var 61 celler/mm³ i dolutegravir/lamivudin‑armen och 45 celler/mm³ i TBR‑armen.

Vid vecka 144 var andelen patienter med hiv‑1‑RNA ≥ 50 kopior/ml (snapshot) 0,3 % i dolutegravir/lamivudin‑gruppen och 1,3 % i TBR‑gruppen. Baserat på en noninferioritetsmarginal på 4 % var dolutegravir/lamivudin fortfarande inte sämre än TBR, då den övre gränsen av det 95 %‑iga konfidensintervallet för den

justerade behandlingsskillnaden (‑2,4 %; 0,2 %) var mindre än 4 % för ITT‑E‑populationen.

Medianförändringen från baslinjen i antalet CD4+ T‑celler vid vecka 144 var 36 celler/mm³ i dolutegravir/lamivudin‑armen och 35 celler/mm³ i TBR‑armen.

Pediatrisk population

Effekten av Dovato, eller kombinationen av dolutegravir plus lamivudin (som enskilda substanser), har inte studerats på barn eller ungdomar.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Dovato för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hiv-infektion.

Vid administrering i fasta uppnåddes bioekvivalens avseende C_max för dolutegravir när Dovato jämfördes med dolutegravir 50 mg administrerat samtidigt med lamivudin 300 mg. AUC_0-t för dolutegravir var 16 % högre för Dovato än för dolutegravir 50 mg administrerat samtidigt med lamivudin 300 mg. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.

Vid administrering i fasta uppnåddes bioekvivalens avseende AUC för lamivudin när Dovato jämfördes med lamivudin 300 mg administrerat samtidigt med dolutegravir 50 mg. C_max för lamivudin var 32 % högre för Dovato än för lamivudin 300 mg administrerat samtidigt med dolutegravir 50 mg. Det högre C_max-värdet för lamivudin anses inte vara kliniskt relevant.

Absorption

Dolutegravir och lamivudin absorberas snabbt efter oral administrering. Absolut biotillgänglighet för dolutegravir har inte fastställts. Absolut biotillgänglighet för oralt lamivudin hos vuxna är cirka 80‑85 %. Vid dosering av Dovato i fasta är mediantiden till maximal plasmakoncentration (t_max) 2,5 timmar för dolutegravir och 1,0 timme för lamivudin.

Exponeringen för dolutegravir var generellt likartad hos friska försökspersoner och hiv1-infekterade försökspersoner. Efter 50 mg dolutegravir en gång dagligen till hiv1-infekterade vuxna försökspersoner var de farmakokinetiska parametrarna (geometriskt medelvärde [%CV]) baserade på populationsfarmakokinetiska analyser AUC_(0‑24) = 53,6 (27) μg.tim/ml, C_max = 3,67 (20) μg/ml, och C_min = 1,11 (46) μg/ml. Efter upprepade doser oralt administrerat lamivudin 300 mg en gång dagligen under sju dagar är genomsnittligt (CV) C_max 2,04 µg/ml (26 %) och genomsnittligt (CV)

AUC_(0-24) 8,87 µg.tim/ml (21 %) i steady state.

Administrering av en Dovato-tablett tillsammans med en fettrik måltid ökade dolutegravirs AUC_(0-_∞) och C_max med 33 % respektive 21 %, och minskade lamivudins C_max med 30 % jämfört med intag i fasta. Lamivudins AUC_(0-_∞)påverkades inte av en fettrik måltid. Dessa förändringar är inte kliniskt signifikanta. Dovato kan tas med eller utan föda.

Distribution

Skenbar distributionsvolym för dolutegravir (Vd/F) är 17‑20 l. Intravenösa studier av lamivudin visade att den genomsnittliga skenbara distributionen är 1,3 l/kg.

Dolutegravir är höggradigt bundet (>99 %) till humana plasmaproteiner baserat på in vitro-data. Dolutegravirs bindning till plasmaproteiner är oberoende av dolutegravirkoncentrationen. Total blod/plasmakvot för koncentrationen av läkemedelsrelaterad radioaktivitet varierade mellan i genomsnitt 0,441 och 0,535, vilket tyder på minimal association mellan radioaktivitet och blodkroppar. Den obundna fraktionen av dolutegravir i plasma ökar vid låga halter serumalbumin (<35 g/l), vilket observeras hos personer med måttligt nedsatt leverfunktion. Lamivudin uppvisar linjär farmakokinetik över det terapeutiska dosintervallet och låg plasmaproteinbindning in vitro (<16‑36 % till serumalbumin).

Dolutegravir och lamivudin återfinns i cerebrospinalvätska (CSF). Hos 13 behandlingsnaiva försökspersoner som stod på en stabil regim med dolutegravir plus abakavir/lamivudin, var den genomsnittliga dolutegravirkoncentrationen i CSF 18 ng/ml (jämförbart med obunden koncentration i plasma och över IC₅₀). Genomsnittlig kvot för CFS/serumkoncentrationer av lamivudin 2‑4 timmar efter oral administrering var cirka 12 %. Den verkliga omfattningen av lamivudins passage till CNS och sambandet med klinisk effekt är okänd.

Dolutegravir återfinns i könsorganen hos män och kvinnor. AUC i cervikovaginalsekret, cervixvävnad och vaginalvävnad var 6‑10 % av den i motsvarande plasma vid steady state. AUC i sperma och rektalvävnad var 7 % respektive 17 % av värdena i motsvarande plasma vid steady state.

Metabolism

Dolutegravir metaboliseras främst via UGT1A1 med en mindre CYP3A-komponent (9,7 % av den totala administrerade dosen i en massbalansstudie på människa). Dolutegravir är den främsta cirkulerande föreningen i plasma. Renal eliminering av oförändrad aktiv substans är låg (<1 % av dosen). Av den totala orala dosen utsöndras 53 % i oförändrad form i feces. Det är okänt om detta helt eller delvis kan tillskrivas ej absorberad aktiv substans eller biliär utsöndring av glukuronidkonjugatet, vilket kan brytas ner till modersubstans i tarmen. Av den totala orala dosen utsöndras 32 % i urinen, i form av eterglukoroniden av dolutegravir (18,9 % av den totala dosen), N-dealkyleringsmetaboliten (3,6 % av den totala dosen) samt en metabolit som bildats genom oxidation vid bensylkarbonkomponenten (3,0 % av den totala dosen).

Metabolisering av lamivudin är en mindre viktig elimineringsväg. Lamivudin elimineras främst genom renal utsöndring av oförändrat lamivudin. Sannolikheten för metabola läkemedelsinteraktioner med lamivudin är liten på grund av den låga graden av levermetabolism (5‑10 %).

Läkemedelsinteraktioner

In vitro visade dolutegravir ingen direkt eller en svag hämning (IC₅₀>50 μM) av cytokrom P₄₅₀-enzymerna (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, UGT1A1 och UGT2B7, och transportörerna P‑gp, BCRP, BSEP, OATP (organisk anjontransporterande polypeptid) 1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP (multidrug resistance-associated protein) 2 och MRP4. Dolutegravir inducerade inte CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 in vitro. Baserat på dessa data förväntas inte dolutegravir påverka farmakokinetiken för läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportproteiner (se avsnitt Interaktioner).

In vitro var dolutegravir inte substrat för humant OATP1B1, OATP1B3 eller OCT1.

In vitro hämmade eller inducerade inte lamivudin CYP-enzymer (så som CYP3A4, CYP2C9 och CYP2D6) och visade ingen eller svag hämning av OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 och MATE2-K. Lamivudin förväntas därför inte påverka plasmakoncentrationerna av läkemedel som är substrat för dessa enzymer eller transportörer.

Lamivudin metaboliseras inte i någon väsentlig grad av CYP-enzymer.

Eliminering

Dolutegravir har en terminal halveringstid på ~14 timmar. Skenbar oral clearance (CL/F) är cirka 1 l/tim hos hiv-infekterade patienter, baserat på en populationsfarmakokinetisk analys.

Den observerade halveringstiden för lamivudin är 18 till 19 timmar. För patienter som fick lamivudin 300 mg en gång dagligen var den terminala intracellulära halveringstiden för lamivudin-TP 16 till 19 timmar. Genomsnittlig systemisk clearance av lamivudin är cirka 0,32 l/tim/kg, främst genom njurclearance (>70 %) via det organiska katjontransportsystemet. Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att elimineringen av lamivudin påverkas av njurdysfunktion. Dossänkning krävs för patienter med kreatininclearance <30 ml/min (se avsnitt Dosering).

Farmakokinetiska/farmakodynamiska förhållanden

I en randomiserad dosfinnande studie uppvisade hiv-1-infekterade personer som behandlades med dolutegravir som monoterapi (ING111521) snabb och dosberoende antiviral aktivitet, med en genomsnittlig minskning av hiv-1-RNA på 2,5 log₁₀ dag 11 för 50 mg-dosen. Antiviralt svar kvarstod i 3 till 4 dagar efter den sista dosen i 50 mg-gruppen.

Särskilda patientpopulationer

Barn

Dolutegravirs farmakokinetik hos 10 antiretroviralt behandlingserfarna hiv-1-infekterade ungdomar (12‑17 år) visade att dolutegravir 50 mg en gång dagligen gav en dolutegravirexponering som var jämförbar med den hos vuxna som fick dolutegravir 50 mg en gång dagligen.

Begränsade data finns tillgängliga för ungdomar som fått en daglig dos på 300 mg lamivudin. Farmakokinetiska parametrar är jämförbara med dem som rapporterats för vuxna.

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av dolutegravir som använde data från hiv-1-infekterade vuxna visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på dolutegravirexponeringen.

Farmakokinetiska data om dolutegravir och lamivudin hos patienter >65 år är begränsade.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiska data har erhållits separat för dolutegravir och lamivudin.

Njurclearance av den oförändrade aktiva substansen är en mindre viktig elimineringsväg för dolutegravir. En studie av dolutegravirs farmakokinetik utfördes hos försökspersoner med gravt nedsatt njurfunktion (CLcr <30 ml/min). Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska skillnader sågs mellan försökspersoner med grav njurfunktionsnedsättning (CLcr <30 ml/min) och motsvarande friska försökspersoner. Dolutegravir har inte studerats hos patienter som står på dialys, dock förväntas inga skillnader i exponeringen.

Studier med lamivudin visar att plasmakoncentrationen (AUC) är högre hos patienter med njurdysfunktion på grund av minskad clearance.

Baserat på data för lamivudin rekommenderas inte Dovato till patienter med kreatininclearance <30 ml/min.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiska data har erhållits separat för dolutegravir och lamivudin.

Dolutegravir metaboliseras och elimineras främst av levern. En engångsdos på 50 mg av dolutegravir administrerades till 8 försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) och till 8 matchade friska vuxna kontroller. Medan den totala dolutegravirkoncentrationen i plasma var likartad, observerades en 1,5- till 2-faldig ökning av exponeringen för obundet dolutegravir hos personer med måttlig leverfunktionsnedsättning jämfört med friska kontrollpersoner. Ingen dosjustering anses nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Effekten av grav leverfunktionsnedsättning på dolutegravirs farmakokinetik har inte studerats.

Data erhållna från patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion visade att farmakokinetiken för lamivudin inte påverkas signifikant av leverdysfunktion.

Polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer

Det finns inga belägg för att vanlig polymorfism hos läkemedelsmetaboliserande enzymer förändrar dolutegravirs farmakokinetik i någon kliniskt betydelsefull omfattning. I en metaanalys där man använde farmakogenomiska prover insamlade i kliniska studier på friska försökspersoner, hade de med UGT1A1-genotyper (n=7) som medförde långsam metabolism av dolutegravir 32 % lägre clearance av dolutegravir och 46 % högre AUC än de med genotyper som är förenade med normal metabolism via UGT1A1 (n=41).

Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av farmakokinetiska data från kliniska studier i vilka dolutegravir eller lamivudin administrerades till vuxna i kombination med andra antiretrovirala medel visade ingen kliniskt relevant effekt av kön på exponeringen av dolutegravir eller lamivudin. Det finns ingen evidens för att en dosjustering av dolutegravir eller lamivudin skulle behövas baserat på könsrelaterade effekter på farmakokinetiska parametrar.

Etnisk tillhörighet

Populationsfarmakokinetiska analyser med användning av farmakokinetiska data från kliniska studier i vilka dolutegravir administrerades till vuxna i kombination med andra antiretrovirala medel visade ingen kliniskt relevant effekt av etnisk tillhörighet på exponeringen av dolutegravir. Dolutegravirs farmakokinetik efter en peroral singeldos till japanska försökspersoner tycks densamma som hos västerländska försökspersoner (från USA). Det finns ingen evidens för att en dosjustering av dolutegravir eller lamivudin skulle behövas baserat på etnicitetsrelaterade effekter på farmakokinetiska parametrar.

Samtidig infektion med hepatit B eller C

En populationsfarmakokinetisk analys visade att samtidig hepatit C-infektion inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen för dolutegravir. Det finns endast begränsade data om försökspersoner med samtidig hepatit B-infektion (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga data tillgängliga om effekterna av dolutegravir i kombination med lamivudin hos djur.

Karcinogenes och mutagenes

Dolutegravir var inte mutagent eller klastrogent vid in vitro-tester på bakterier och odlade däggdjursceller och i en mikrokärnanalys på gnagare in vivo. Lamivudin var inte mutagent i bakterietester men hämmade, i likhet med andra nukleosidanaloger, cellulär DNA-replikation i in vitro-tester på däggdjur, t.ex. muslymfomtest. Resultaten från två mikrokärntest på råtta in vivo med lamivudin var negativa. Lamivudin har inte visat någon gentoxisk aktivitet i in vivo-studierna.

Den karcinogena potentialen hos kombinationen dolutegravir och lamivudin har inte testats. Dolutegravir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta. I långvariga orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade lamivudin ingen karcinogen potential.

Reproduktionstoxikologiska studier

I reproduktionstoxikologiska studier på djur har dolutegravir och lamivudin visats passera placenta.

Oral administrering av dolutegravir till dräktiga råttor i doser upp till 1000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 17 gav inte upphov till toxicitet hos moderdjuret, utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (37,2 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC efter engångsdos i fastande tillstånd). Oral administrering av dolutegravir till dräktiga kaniner i doser upp till 1000 mg/kg/dag från gestationsdag 6 till 18 gav inte upphov till utvecklingstoxicitet eller teratogenicitet (0,55 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC efter engångsdos i fastande tillstånd). Hos kanin observerades toxicitet hos moderdjuret (lägre födointag, sparsam/ingen feces/urin, minskad viktökning) vid 1000 mg/kg (0,55 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa, baserat på AUC efter engångsdos i fastande tillstånd).

Lamivudin var inte teratogent i djurstudier men det fanns indikationer på en ökning av tidig embryodöd hos kanin vid relativt låg systemisk exponering, jämförbar med den som uppnås hos människa. En liknande effekt sågs inte hos råtta ens vid hög systemisk exponering.

Fertilitetsstudier på råtta har visat att dolutegravir och lamivudin inte har någon effekt på hanars och honors fertilitet.

Allmäntoxicitet

Effekten av daglig långtidsbehandling med höga doser dolutegravir har undersökts i toxicitetsstudier med upprepade orala doser till råtta (i upp till 26 veckor) och till apa (i upp till 38 veckor). Dolutegravirs främsta effekt var gastrointestinal intolerans eller irritation hos råtta och apa vid doser som ger systemiska exponeringar ungefär 28,5 respektive 1,1 gånger den kliniska exponeringen vid 50 mg till människa efter engångsdos i fastande tillstånd baserat på AUC. Eftersom gastrointestinal (GI) intolerans anses bero på lokal administrering av aktiv substans, är mg/kg eller mg/m² lämpliga mått för säkerhetsmarginalen för denna toxiska reaktion. GI-intolerans hos apa inträffade vid 30 gånger motsvarande dos i mg/kg till människa (som väger 50 kg) och 11 gånger motsvarande dos i mg/m² vid en total daglig dos på 50 mg.

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

Varje filmdragerad tablett innehåller dolutegravirnatrium motsvarande 50 mg dolutegravir och 300 mg lamivudin.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat

Mannitol (E421)

Povidon (K29/32)

Natriumstearylfumarat

Tablettdragering

Hypromellos (E464)

Makrogol

Titandioxid (E171)

Ej relevant.

Dolutegravir

Miljörisk: Användning av dolutegravir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Dolutegravir är potentiellt persistent.
Bioackumulering: Dolutegravir har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Detailed background information

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*10⁹*(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.37*10^{- 6}*A(100-R)

PEC = 1.08 x 10^-2 μg/L

Where:

A = 78.90 kg (total sold amount API free base in Sweden year 2022, data from IQVIA). Total volume of Dolutegravir sodium 83.05 = 78.90 Dolutegravir free base. Total Dolutegravir = 78.90.

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 10 *10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Green Algae (Pseudokirchneriella subcapitata):

IC50 96h (biomass) = 233 μg/L (OECD 201) (Reference 5)

NOEC = 95 μg/L

Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) > 6,430 μg/L (OECD 202) (Reference 6)

Water flea (Daphnia magna):

Chronic toxicity

NOEC 21 days (reproduction) = 834 μg/L (OECD 211) (Reference 7)

Rainbow Trout:

Acute toxicity

No data

Fathead minnow (Juvenile Pimephales promelas):

Chronic toxicity

NOEC 28 days (mortality) = 220 μg/L (OECD 210) (Reference 8)

Other ecotoxicity data:

Chironomid (Chironomus riparius)

NOEC 28 days (reproduction) = 858,000 μg/kg (OECD 218) (Reference 9)

Microorganisms in activated sludge

EC50 3 hours (Inhibition) = 24,000 μg/L (OECD 209) (Reference 3)

Terrestrial toxicity

Earthworm (Eisenia foetida)

LC50 14 days (mortality) > 1,000,000 μg/kg (OECD 207) (Reference 12)

NOEC = 1,000,000 μg/kg

Collembola (Folsomia candida)

NOEC 28 days (reproduction) = 29,000 μg/kg (ISO 11267:1999) (Reference 13)

Soil microorganisms

NOEC = 984,000 μg/kg (OECD 216) (Reference 14)

Onion (Allium cepa), Pea (Pisum sativum)

NOEC 23 days (emergence) = 12,000 μg/kg (OECD208) (Reference 15)

PNEC = 95/10 = 9.50 μg/L

PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for three long-term NOECs. NOEC for green alga (= 95 ug/L) has been used for this calculation since it is the most sensitive of the three tested species.

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 1.08 x 10^-2/9.5 = 1.14 x 10^-3, i.e. PEC/PNEC ≤ 0.1 which justifies the phrase “Use of dolutegravir has been considered to result in insignificant environmental risk.”

Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

No data

Inherent degradability:

0% degradation in 28 days (OECD 302B) (Reference 10)

18% primary degradation of parent in 28 days

This substance is not inherently biodegradable.

Simulation studies:

Water-sediment study:

50% (DT50) degradation in > 1,000 days (OECD 308) (Reference 11)

Non-extractable residue = 8.70% - 9.30%

Soil Degradation:

Aerobic transformation in soil (OECD 307) (Reference 16)

Degradation rates

DT₅₀ = 1,000 days

DT₉₀ = 1,000 days

Non-extractable residue < 10%

Abiotic degradation

Hydrolysis:

No data

Photolysis:

No data

Justification of chosen degradation phrase:

Dolutegravir is not readily biodegradable nor inherently biodegradable. This substance is predicted to degrade in water sediment systems ≥ 120 days. Non-extractable residues represent < 10% of the total material. The phrase “Dolutegravir is potentially persistent” is thus chosen.

Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Dow < 1 at pH 7 (OECD 107) (Reference 4)

Log Dow at pH 5 = -2.28

Log Dow at pH 7 = -2.45

Log Dow at pH 9 = -3.21

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Dow < 4, the substance has low potential for bioaccumulation.

Excretion (metabolism)

Dolutegravir is primarily metabolized through glucuronidation via UGT1A1 with a minor CYP3A component. Dolutegravir is the predominant circulating compound in plasma; renal elimination of unchanged active substance is low (< 1% of the dose). Fifty-three percent of total oral dose is excreted unchanged in the faeces. It is unknown if all or part of this is due to unabsorbed active substance or biliary excretion of the glucuronidate conjugate, which can be further degraded to form the parent compound in the gut lumen. Thirty-two percent of the total oral dose is excreted in the urine, represented by ether glucuronide of dolutegravir (18.9% of total dose), N-dealkylation metabolite (3.6% of total dose), and a metabolite formed by oxidation at the benzylic carbon (3.0% of total dose) (Reference 2).

Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp

References

ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.
Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Tivicay (Dolutegravir sodium) 50mg film coated tablets. GlaxoSmithKline, January 2014.
Graham R and Alderman D. GSK1349572: Activated Sludge Respiration Inhibition Test. Report No. 8236109. Covance Laboratories Limited, January 2010.
Moseley RH. GSK1349572A: Determination of the n-octanol: water partition coefficient. Report No. 8240319. Covance Laboratories Limited, October 2011.
Last G, Flenely A and Goodband T. GSK1349572A: Inhibition of Growth to the Alga Pseudokirchneriella subcapitata. Report No. 8240286. Covance Laboratories Limited, November 2012.
Burke J and Scholey A. GSK1349572A: GSK 1349572A: Acute toxicity to Daphnia magna. Report No. 8204501. Covance Laboratories Limited, November 2010.
Burke J. Chronic effects of GSK1349572A to Daphnia magna. Report No. 8236107. Covance Laboratories Limited, April 2012.
Burke J, Jakes M and Goodband T. Fish Early Life Stage Test (Pimephales promelas) with GSK1349572A. Report No. 8240288. Smithers Viscient Limited, November 2012.
Last G and Goodband T. GSK1349572A: Sediment-Water Chironomus riparius Toxicity Test using Spiked Sediment. Report No. 8252363. Smithers Viscient Limited, November 2012.
Graham R and Alderman D. GSK1349572A: Assessment of Inherent Biodegradability by Measurement of Carbon Dioxide Evolution with Specific Analysis. Report No. 8204497. Covance Laboratories Limited, October 2010.
Dixon K and Fletcher T. [14C]-GSK1349572A: Degradation in Water-Sediment Systems under Aerobic Conditions. Report No. 8240289. Smithers Viscient Limited, June 2012.
Muddiman KJ. GSK1349572A: Acute toxicity to the earthworm Eisenia fetida. Report No. 8252367. Smithers Viscient Limited, July 2012.
Muddiman KJ. GSK1349572A: Determination of the Effects on Reproduction of the Collembolan Folsomia candida. Report No. 8252368. Smithers Viscient Limited, November 2012.
Schöbinger U. Effects of GSK1349572A on the Activity of the Soil Microflora - Nitrogen Transformation Test. Report No. S11-03815. Eurofins Agricultural Services, November 2012.
Muddiman KJ. GSK1349572A: Seedling Emergence and GrowthTest. Report No. 8252366. Smithers Viscient Limited, November 2012.
Dixon K and Fletcher T. [14C]-GSK1349572A: Aerobic Soil Metabolism and Degradation. Report No. 8252364. Smithers Viscient Limited, September 2012.

Lamivudin

Miljörisk: Användning av lamivudin har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Lamivudin bryts ned i miljön.
Bioackumulering: Lamivudin har låg potential att bioackumuleras.

Läs mer

Detaljerad miljöinformation

Environmental Risk Classification

Predicted Environmental Concentration (PEC)

PEC is calculated according to the following formula:

PEC (μg/L) = (A*10⁹*(100-R)/(365*P*V*D*100) = 1.37*10^-6*A(100-R)

PEC = 0.028 μg/L

Where:

A = 205.36 kg (total sold amount API in Sweden year 2020, data from IQVIA).

R = 0% removal rate (conservatively, it has been assumed there is no loss by adsorption to sludge particles, by volatilization, hydrolysis or biodegradation)

P = number of inhabitants in Sweden = 10*10⁶

V (L/day) = volume of wastewater per capita and day = 200 (ECHA default) (Reference 1)

D = factor for dilution of waste water by surface water flow = 10 (ECHA default) (Reference 1)

Predicted No Effect Concentration (PNEC)

Ecotoxicological studies

Green Algae (Selenastrum caprocornutum):

IC50 72h (growth) > 96,900 μg/L (OECD 201) (Reference 7)

NOEC > 96,900 μg/L

Water flea (Daphnia magna):

Acute toxicity

EC50 48 h (immobility) > 1,000,000 μg/L (OECD 202) (Reference 5)

NOEC > 1,000,000 μg/L

Water flea (Ceriodaphnia dubia):

Chronic toxicity

EC50 7 days (reproduction) > 100,000 μg/L (EPA 1002) (Reference 10)

NOEC = 100,000 μg/L

Water flea (Daphnia magna):

Chronic toxicity

EC50 21 days (reproduction) > 100,000 μg/L (OECD 211) (Reference 12)

NOEC = 100,000 μg/L

Rainbow Trout (Juvenilee Oncorhyncus mykiss):

Acute toxicity

LC50 96 h (lethality) > 97,700 μg/L (OECD 203) (Reference 8)

NOEC = 97,700 μg/L

Fathead Minnow (Pimephales promelas):

Chronic toxicity

LC50 96 h (lethality) > 10,000 μg/L (OECD 210) (Reference 13)

NOEC = 10,000 μg/L

Other ecotoxicity data:

Microorganisms in activated sludge

EC50 3 hours (Inhibition) > 1,000,000 μg/L (OECD 209) (Reference 11)

NOEC = 1,000,000 μg/L

Chironomid (Chironomus riparius)

NOEC 28 days (development) = 100,000 μg/kg (OECD 218) (Reference 14)

PNEC = 10,000/10 = 1,000 μg/L

PNEC (μg/L) = lowest NOEC/10, where 10 is the assessment factor applied for three long-term NOECs. NOEC for fish (= 10,000 ug/L) has been used for this calculation since it represents the lowest value for all three tested species.

Environmental risk classification (PEC/PNEC ratio)

PEC/PNEC = 0.028/1,000 = 2.80 x 10^-5, i.e. PEC/PNEC ≤ 1 which justifies the phrase “Use of lamivudine has been considered to result in insignificant environmental risk.”

Degradation

Biotic degradation

Ready degradability:

< 1% degradation in 28 days (OECD 301B) (Reference 4)

Inherent degradability:

0% degradation in 28 days (OECD 302B) (Reference 9)

4% primary (loss of parent) degradation in 28 days

15-24% degradion in soil (TAD 3.12) (Reference 3)

Simulation studies:

Water-sediment study:

50% (DT₅₀) decline (total system) = 22-29 days (OECD 308) (Reference 14)

Total Lamivudine (day 100) = 0.4% - 0.6%

CO₂= 8.50% - 12.60%

Total Non-extractable residue = (day 100) = 18.60% - 19.10%

Extraction methods: The non-extractable radioactivity in the samples taken at 100 days was characterised using an acid/base fractionation procedure. Sediment debris was extracted with 0.5 M sodium hydroxide by shaking on an orbital shaker overnight at ambient temperature. The debris was separated by centrifugation and the supernatant removed. The debris was washed with 0.5 M sodium hydroxide and allowed to air-dry. The supernatant was adjusted to pH 1 with concentrated hydrochloric acid and left to stand at ambient temperature. The sample was centrifuged, the precipitate washed with 1 M HCl and the supernatant combined with these washings. The volume of this solution, the fulvic acid fraction, was measured and duplicate aliquots taken for radio-assay. The precipitate, the humic acid fraction, was dissolved in 0.5 M sodium hydroxide.

Abiotic degradation

Hydrolysis:

Half-life, pH 7 > 1 year (OECD 111) (Reference 4)

Photolysis:

No data

Justification of chosen degradation phrase:

Lamivudine is not readily biodegradable nor inherently biodegradable.

Lamivudine DT50 < 32 days and the presence of the parent is < 15%.

The phrase “Lamivudine is degraded in the environment” is thus chosen.

Bioaccumulation

Partitioning coefficient:

Log Dow = -1.44 at pH7. (TAD 3.02) (Reference 3)

Log Dow at pH5 = -1.17

Log Dow at pH7 = -1.44

Log Dow at pH9 = -1.86

Justification of chosen bioaccumulation phrase:

Since log Dow < 4, the substance has low potential for bioaccumulation.

Excretion (metabolism)

Lamivudine is predominately cleared unchanged by renal excretion. The likelihood of metabolic interactions of lamivudine with other medicinal products is low due to the small extent of hepatic metabolism (5-10%) and low plasma protein binding. (Reference 2)

PBT/vPvB assessment

Lamivudine does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP.

All three properties, i.e. ‘P’, ‘B’ and ‘T’ are required in order to classify a compound as PBT (Reference 1). Lamivudine does not fulfil the criteria for PBT and/or vBvP based on a log Dow < 4.

Please, also see Safety data sheets on http://www.msds-gsk.com/ExtMSDSlist.asp.

References

ECHA, European Chemicals Agency. 2008 Guidance on information requirements and chemical safety assessment.
Pharmacokinetic properties: Metabolism and Elimination. Summary of Product Characteristics Epivir (Lamivudine) 150mg film coated Tablets. ViiV Healthcare, May 2013.
Munro S. GR109714X: Determination of Physico-Chemical Properties. Report No. 93/GLX088/0358. Pharmaco-LSR, March 1994.
Cowlyn TC. GR109714X: Determination of Hydrolysis as a Function of pH. Report No. 93/GLX092/0266. Pharmaco-LSR, January 1994.
Jenkins CA. GR109714X: Acute Toxicity to Daphnia magna. Report No. 93/GLX090/0145. Pharmaco-LSR, February 1994.
Jenkins WR. GR109714X: Assessment of its Ready Biodegradability Modified Sturm Test. Report No. 93/GLX091/0141. Pharmaco-LSR, February 1994.
Jenkins CA. GR109714X: Determination of 72-hour EC50 to Green Alga. Report No. 95/GLX174/0358. Pharmaco-LSR, March 1995.
Jenkins CA. GR109714X: Acute Toxcity to Rainbow Trout. Report No. 95/GLX173/0172. Pharmaco-LSR, March 1995.
Schaefer EC. Lamivudine: An Evaluation of Inherent Biodegradability Using the Zahn-Wellens/EMPA Test. Report No. 374E-123 Wildlife International Limited, July 2004.
Goodband TJ. Lamivudine: Daphnid, Ceriodaphnia dubia Survival and Reproduction Test. Report No. 1127/1214. Safepharm Laboratories Limited, November 2006.
Best N. Lamivudine: Toxicity to Activated Sludge in a Respiration Inhibition Test. Report No. 41500234. Harlan Laboratories Limited, June 2015.
Harris S. Lamivudine: Daphnia magna Reproduction Test. Report No. 41500232. Harlan Laboratories Limited, August 2015.
Ablit S. Lamivudine: Fish, Early Life Stage Toxicity. Report No. 41500231. Harlan Laboratories Limited, October 2015.
Sacker D. Lamivudine: Sediment-Water Chironomid Toxicity Test Using Spiked Sediment. Report No. WV65TS. Envigo Research Limited, January 2017.
Grist A. Lamivudine: Aerobic Transformation in Aquatic Sediment Systems. Report No. TMR0048. Harlan Laboratories Limited, February 2017.

Hållbarhet

Burkförpackning

3 år.

Blisterförpackning

2 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Filmdragerad tablett (tablett).

Oval, bikonvex, vit, filmdragerad tablett, cirka 18,5 x 9,5 mm, präglad med ”SV 137” på ena sidan.

Fass-text

Indikationer

Kontraindikationer

Dosering

Varningar och försiktighet

Interaktioner

Graviditet

Amning

Fertilitet

Trafik

Biverkningar

Överdosering

Farmakodynamik

Farmakokinetik

Prekliniska uppgifter

Innehåll

Blandbarhet

Miljöpåverkan

Dolutegravir

Detaljerad miljöinformation

Lamivudin

Detaljerad miljöinformation

Hållbarhet, förvaring och hantering

Egenskaper hos läkemedelsformen

Förpackningsinformation

Användning av kakor på Fass.se

Nödvändiga kakor

Användarvänlighetskakor PÅ AV

Statistikkakor PÅ AV

Dolutegravir

Detaljerad miljöinformation

Lamivudin

Detaljerad miljöinformation

Förpackningsinformation

Användarvänlighetskakor
PÅ AV

Statistikkakor
PÅ AV