1 LÄKEMEDLETS NAMN
Levosertone 20 mikrogram/24 timmar intrauterint inlägg
2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Den aktiva substansen är levonorgestrel.
Det intrauterina inlägget innehåller 52 mg levonorgestrel. Den ursprungliga frisättningen är ca 20 mikrogram levonorgestrel per dygn, och minskar sedan gradvis till ca 70 % efter 8 år.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3 LÄKEMEDELSFORM
Intrauterint inlägg.
Produkten innehåller ett intrauterint inlägg med levonorgestrel (figur 1b) och ett insättningsverktyg (införare). Införaren är delvis laddad med det intrauterina inlägget som innehåller levonorgestrel. Inlägget består av en T-formad polyetenram (T-stomme) med läkemedelsbehållare runt den vertikala stommen (figur 1a). Läkemedelsbehållaren är täckt av ett ogenomskinligt membran. T-stommen har en ögla i änden av den vertikala delen och två horisontella armar i andra änden. En blå uttagstråd är fäst vid öglan i änden av den vertikala delen av T-stommen. T-stommen av Levosertone innehåller bariumsulfat som gör den synlig vid röntgenundersökning. Storleken av T-stommen är 32x32 mm och diametern av insättningsröret är 4,8 mm.
4 KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Preventivmedel.
Behandling av kraftiga menstruationsblödningar. Levosertone kan vara särskilt användbart för kvinnor med kraftiga menstruationsblödningar som kräver (reversibelt) preventivmedel.
4.2 Dosering och administreringssätt
Levosertone är effektiv i åtta år vid indikationen för preventivmedel och har en påvisad effekt under 3 år för indikationen kraftiga menstruationsblödningar. Levosertone bör därför avlägsnas eller ersättas efter 8 års användning, eller tidigare om kraftiga eller besvärliga menstruationsblödningar återkommer.
Om användaren önskar fortsätta med samma metod, kan byte ske direkt, dvs ett nytt inlägg kan sättas in och i det fallet krävs inget ytterligare skydd.
Påbörja behandling
Levosertone sätts in i livmoderhålan hos kvinnor i fertil ålder inom sju dagar efter menstruationens början. Det kan bytas ut mot ett nytt inlägg när som helst i cykeln.
Insättning postpartum: Insättningar postpartum ska skjutas upp tills livmodern har återgått till normal storlek för att minska risken för perforering. Insättning ska inte ske tidigare än sex veckor efter förlossningen. Om patienten har betydande blödningar postpartum och/eller smärta bör infektion eller andra orsaker uteslutas innan insättning. Levosertone kan också sättas in omedelbart efter en abort i första trimestern.
Pediatrisk population
Levosertone har inte studerats hos patienter under 16 år. Levosertone ska inte användas innan menarke.
Nedsatt leverfunktion
Levosertone är kontraindicerat för patienter med levertumör eller andra akuta eller allvarliga leversjukdomar (se avsnitt 4.3).
Instruktioner för användning och hantering
Levosertone levereras i en steril förpackning som inte ska öppnas förrän inlägget ska sättas in. När förpackningen öppnats ska produkten hanteras under aseptiska förhållanden. Om den sterila förpackningens försegling är bruten ska produkten kasseras (se avsnitt 6.6 för kasseringsanvisningar).
Hur Levosertone sätts in
Det rekommenderas starkt att Levosertone endast sätts in av läkare/sjukvårdspersonal som har erfarenhet av insättningar av intrauterina inlägg med levonorgestrel och/eller har tillräcklig utbildning för insättning av intrauterina inlägg med levonorgestrel.
Vid införingssvårighet och/eller mycket stark smärta eller blödning under eller efter insättning, se avsnitt 4.4.
Levosertone levereras sterilt och har steriliserats med etylenoxid. Får inte omsteriliseras. Endast för engångsbruk. Inlägget får inte användas om innerförpackningen är skadad eller öppnad. Ska sättas in före den sista dagen i den månad som anges på etiketten.
Levosertone (figur 1a) tillhandahålls i en bricka förseglad med ett avtagbart lock och sätts in i livmoderhålan med medföljande införare (figur 1b) genom att insättningsinstruktionerna följs noga.
Följande insättningsinstruktioner medföljer förpackningen med det intrauterina inlägget.
Läs igenom följande instruktioner noga eftersom insättningsenheten kan skilja sig åt jämfört med andra intrauterina inlägg som du har använt tidigare.
Instruktioner
Figur 1a: Levosertone intrauterint inlägg
Figur 1b: Levosertone intrauterint inlägg med införare
Figur 2: Införar-glidare
|
|
Villkor för användning
-
Levosertone sätts in inom sju dagar från menstruationsstart hos kvinnor i fertil ålder. Det kan bytas ut mot ett nytt inlägg när som helst i cykeln.
-
Det rekommenderas starkt att Levosertone endast sätts in av läkare/sjukvårdspersonal som har tillräcklig utbildning och som har läst dessa instruktioner noga innan insättning av Levosertone.
-
Levosertone levereras i en steril förpackning som inte ska öppnas förrän inlägget ska sättas in. När förpackningen öppnats ska produkten hanteras under aseptiska förhållanden. Inlägget får inte användas om innerförpackningen är skadad eller öppnad.
-
Utför en gynekologisk undersökning för bestämning av livmoderns position (anteversion, retroversion) och storlek. Uteslut graviditet och kontraindikationer.
-
Sätt in ett spekulum i slidan, och använd lämplig antiseptisk lösning för att rengöra slidan och livmoderhalsen.
-
Använd dilatatorer om cervikal stenos diagnostiseras. Tryck inte med kraft om du känner ett motstånd. Om dilatation av livmoderhalsen är nödvändig, överväg användning av analgetika och/eller paracervical blockad.
-
Fatta tag i livmoderhalsen med en klopeang och dra försiktigt för att räta ut vinkeln mellan livmoderhalskanalen och livmoderhålan.
-
Fastställ livmoderns djup med hjälp av en sond. Avbryt proceduren om livmoderns djup är < 5,5 cm.
Förberedelse för insättning
Steg 1: Öppna den sterila Levosertone förpackningen
-
Ta ut den förseglade brickan innehållande Levosertone från förpackningen.
-
Inspektera den förseglade brickan och använd inte läkemedlet om förpackningen, införaren eller det intrauterina inlägget är skadat.
-
Lägg brickan på en platt yta med det avtagbara locket uppåt.
-
Avlägsna det avtagbara locket.
Steg 2: Avlägsna införaren från brickan (figur 3)
Figur 3
|
|
Steg 3: Glidarna framåt för insättning av Levosertone (figur 4)
|
|
Steg 4: Ladda Levosertone i införaren
-
Säkerställ att armarna på det intrauterina inlägget är horisontella (i linje med det horisontella planet av handtaget och fläns); justera rotationen av det intrauterina inlägget genom att använda den platta sterila ytan av brickan.
-
Medan du fortsätter trycka framåt på den blå glidaren, drar du varsamt trådarna rakt bakåt för att ladda Levosertone i införaren. Säkerställ att båda trådarna dras med en jämn spänning. Dra tråden uppåt eller nedåt för att låsa tråden i klyftan i botten av handtaget (figur 5); Du måste låsa trådarna i klyftan för att förhindra att det intrauterina inlägget rör sig från toppen av insättningsröret. När trådarna är låsta i klyftan, släpp trådarna.
Figur 5: Låsning av trådarna i klyftan
-
När det intrauterina inlägget laddats, fortsätt att trycka framåt på den BLÅ glidaren så att en korrekt position av det intrauterina inlägget bibehålls.
-
När det intrauterina inlägget laddats korrekt, ligger det helt inuti insättningsröret med knopparna på armarna i form av en halvklotsformad kupol på toppen av röret (figur 6, zoom 1).
Figur 6: Det intrauterina inlägget i insättningsröret
Zoom 1
|
Knopparna på de laterala armarna måste sitta nära varandra, lite över toppen på insättningsröret (Zoom 1). |
Zoom 2
|
|
Steg 5: Justera flänsen (figur 7)
Figur 7
|
|
Steg 6: Insättning av Levosertone i livmodern (figur 8)
Figur 8
|
|
Steg 7: Att frigöra armarna på det intrauterina inlägget
Figur 9
|
|
|
Figur 10: Flytta Levosertone till det korrekta läget i livmoderns övre del (fundus)
|
|
Steg 8: Att lösgöra Levosertone och avsluta proceduren
Figur 11: Lösgöring av Levosertone från insättningsröret
|
|
Figur 12: Grön indikator synlig och trådarna lösgjorda från klyftan
|
|
Figur 13: Klipp trådarna ungefär 3 cm från livmoderhalsen
|
|
Insättningen av Levosertone är nu klar.
Viktig information att tänka på under eller efter insättning:
-
Om du misstänker att det intrauterina inlägget inte är i rätt position:
-
Kontrollera insättningen med ultraljud eller röntgen.
-
Om inkorrekt position misstänks, avlägsna Levosertone. Återinsätt inte samma Levosertone intrauterint inlägg efter borttagning.
-
VIKTIGT!
Vid insättningssvårighet och/eller mycket stark smärta eller blödning under eller efter insättning, ska undersökning och ultraljud utföras omedelbart för att utesluta perforation av uterus eller cervix. Enbart fysisk undersökning (inklusive kontroll av trådarna) kanske inte räcker för att utesluta partiell perforering. Avlägsna inlägget vid behov och sätt in ett nytt sterilt inlägg.
Rapportera alla fall av uterusperforation eller insättningssvårigheter till:
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Webbplats: www.lakemedelsverket.se
Hur Levosertone ska avlägsnas
Levosertone avlägsnas genom att man drar i trådarna med en peang. Användning av överdriven kraft/vassa instrument under borttagning kan orsaka att inlägget går sönder. Om trådarna inte är synliga och inlägget är i livmoderhålan, kan det avlägsnas med en smal peang eller intrauterin trådfångare. För detta kan livmoderhalskanalen behöva vidgas.
För kvinnor i fertil ålder som inte önskar bli gravida, bör avlägsnandet utföras under menstruationen, förutsatt att en menstruationscykel verkar föreligga. Om inlägget avlägsnas i cykelns mitt och kvinnan har haft samlag inom en vecka, löper hon risk för att bli gravid. För att säkerställa kontinuerlig preventiv effekt bör ett nytt inlägg sättas in omedelbart, eller så bör en alternativ preventivmetod ha inletts.
Efter avlägsnandet av Levosertone ska inlägget kontrolleras för att säkerställa att det är intakt och att det har avlägsnats fullständigt. Under besvärliga avlägsnanden har det i enstaka fall rapporterats att hormoncylindern glider över de horisontella armarna och döljer dem tillsammans inuti cylindern. Detta kräver ingen ytterligare åtgärd om det kan fastställas att det intrauterina inlägget är intakt. De horisontella armarnas knoppar förhindrar vanligen att cylindern lossnar helt från T-stommen.
4.3 Kontraindikationer
-
Konstaterad eller misstänkt graviditet;
-
Pågående eller recidiverande bäckeninflammation;
-
Infektion i yttre könsorgan;
-
Endometrit postpartum;
-
Infekterad abort under de tre sista månaderna;
-
Cervicit, cervixdysplasi;
-
Misstänkt eller bekräftad malignitet i uterus eller cervix;
-
Levertumör eller annan akut eller svår leversjukdom;
-
Medfödd eller förvärvad abnormitet i uterus inklusive fibrom om de deformerar uteruskaviteten;
-
Odiagnostiserad blödning från uterus;
-
Tillstånd i samband med ökad mottaglighet för infektioner;
-
Aktuella eller misstänkta hormonberoende tumörer såsom bröstcancer (se avsnitt 4.4);
-
Akuta maligniteter som påverkar blodet eller leukemier förutom om de är i remission;
-
Nylig trofoblastsjukdom med kvarstående förhöjda hCG-nivåer;
-
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Medicinsk undersökning
Innan insättning ska en fullständig medicinsk personlig anamnes och familjeanamnes tas. Denna och kontraindikationer samt varningar bör vara till hjälp vid den fysiska undersökningen. Puls och blodtryck bör mätas och en bimanuell bäckenundersökning bör utföras för att fastställa uterus position. Patienten bör undersökas igen sex veckor efter insättning och ytterligare undersökningar ska genomföras vid klinisk indikering och anpassas efter den enskilda kvinnan snarare än som en rutinåtgärd. Graviditet bör uteslutas före insättning och underlivsinfektion ska vara färdigbehandlad. Kvinnan bör informeras om att Levosertone inte skyddar mot HIV (AIDS) eller andra sexuellt överförbara sjukdomar (se nedanstående avsnitt om bäckeninfektioner).
Kvinnor bör uppmanas att delta i cervix- och bröstscreening efter lämplighet för deras ålder.
Tillstånd där Levosertone ska användas med försiktighet
Levosertone kan användas med försiktighet efter att specialist konsulterats eller så bör avlägsnande av inlägget övervägas om något av följande tillstånd föreligger eller uppkommer för första gången under behandlingen:
-
Migrän, fokal migrän med asymmetrisk synförlust eller andra symtom som indikerar övergående cerebral ischemi
-
Ovanligt svår eller ovanligt frekvent huvudvärk
-
Gulsot
-
Markant förhöjt blodtryck
-
Maligniteter som påverkar blodet eller leukemier i remission
-
Användning av kronisk kortikosteroidbehandling
-
Tidigare anamnes på symtomatiska funktionella ovarialcystor
-
Aktiv eller tidigare svår kärlsjukdom, såsom stroke eller hjärtinfarkt
-
Svåra eller flera riskfaktorer för arteriell sjukdom
-
Trombotisk arteriell sjukdom eller någon pågående embolisk sjukdom
-
Akut venös tromboembolism
Levosertone kan användas med försiktighet hos kvinnor med medfödd hjärtsjukdom eller hjärtklaffsjukdom med risk för infektiös endokardit.
Oregelbundna blödningar kan dölja symtom och tecken på endometriepolyper eller cancer och i dessa fall måste diagnostiska åtgärder övervägas.
Kvinnor som använder Levosertone ska i allmänhet uppmuntras att sluta röka.
Varningar och försiktighet vid insättning/avlägsnande
Allmän information: Insättning och avlägsnande kan förknippas med viss smärta och blödning. Vid insättningsvårighet och/eller mycket stark smärta eller blödning under eller efter insättning, ska fysisk undersökning och ultraljudsundersökning utföras omedelbart för att utesluta perforering av corpus uteri eller cervix (se även ”Perforering”).
Proceduren kan plötsligt framkalla svimning som en vasovagal reaktion eller ett anfall hos en patient med epilepsi. Vid tidiga tecken på ett vasovagalt anfall, kan man behöva avstå från insättningen eller avlägsna inlägget. Kvinnan ska ligga kvar i ryggläge, med sänkt huvudända och höjda ben till vertikalt läge vid behov för att återställa det cerebrala blodflödet. Fria luftvägar måste upprätthållas. Persisterande bradykardi kan kontrolleras med intravenöst atropin. Syrgas kan administreras om det finns tillgängligt.
Perforation: Perforation av livmoderväggen eller cervix kan inträffa, oftast under insättning, även om det kanske inte upptäcks förrän vid en senare tidpunkt. Detta kan förknippas med svår smärta och ihållande blödning. Om man misstänker perforation ska det intrauterina inlägget avlägsnas snarast möjligt, kirurgi kan behövas.
Förekomsten av perforation under eller efter insättning av Levosertone i den kliniska studien, där ammande kvinnor inte ingick, var 0,1 %.
I en stor prospektiv, jämförande, icke-interventions-, kohortstudie hos spiralanvändare (N=61448 kvinnor), var förekomsten av perforation 1,3 (95% CI: 1,1‑1,6) per 1000 insättningar i hela studiekohorten, 1,4 (95% CI: 1,1‑1,8) per 1000 insättningar i kohorten för ett annat intrauterint inlägg med levonorgestrel och 1,1 (95% CI: 0,7‑1,6) per 1000 insättningar i kopparspiralkohorten.
Studien visade att både amning vid tidpunkten för insättning och insättning upp till 36 veckor efter förlossningen var associerade med en ökad risk för perforation (se tabell 1). Dessa riskfaktorer var oberoende av vilken typ av spiral som sattes in.
Tabell 1: Förekomst av perforation per 1000 insättningar för hela studiekohorten, stratifierad efter amning och tid efter förlossning vid insättning (kvinnor som fött barn)
Ammar vid tidpunkten för insättning |
Ammar inte vid tidpunkten för insättning |
|
Insättning ≤ 36 veckor efter förlossning |
5.6 (95% CI 3.9‑7.9; n=6,047 insättningar) |
1.7 (95% CI 0.8-3.1; n=5927 insättningar) |
Insättning > 36 veckor efter förlossning |
1.6 (95% CI 0.0‑9.1; n=608 insättningar) |
0.7 (95% CI 0.5-1.1; n=41910 insättningar) |
Amning vid insättning och insättning upp till 36 veckor efter förlossningen har bekräftats som riskfaktorer även i undergruppen som följdes upp i 5 år.
Risken för perforering kan vara ökad vid insättning post-partum (se avsnitt 4.2), hos ammande kvinnor och hos kvinnor med en retroflekterad livmoder.
Undersökning efter insättning bör följa anvisningarna presenterade ovan under rubriken ”Medicinsk undersökning”, och kan anses som kliniskt relevant för kvinnor med riskfaktorer för perforering.
Bäckeninfektion: Hos användare med intrauterina inlägg med koppar inträffar det högsta antalet bäckeninfektioner under den första månaden efter insättningen och minskar därefter.
Kända riskfaktorer för bäckeninfektioner är flera sexpartners, frekventa samlag och låg ålder. Bäckeninfektion kan få allvarliga konsekvenser eftersom det kan påverka fertilitet och öka risken för extrauterin graviditet. Som vid andra gynekologiska eller kirurgiska åtgärder, kan allvarlig infektion eller sepsis (inklusive sepsis orsakad av streptokocker i grupp A) inträffa efter insättning av inlägget, även om det är extremt sällsynt.
För kvinnor som använder Levosertone med symtom och tecken som tyder på bäckeninfektion rekommenderas bakteriologiska undersökningar och övervakning, även vid svaga symtom, och lämpligt antibiotika bör sättas in. Levosertone behöver inte avlägsnas såvida inte symtomen inte avtar inom 72 timmar eller kvinnan önskar att Levosertone avlägsnas. Levosertone måste avlägsnas om kvinnan upplever recidiverande endometrit eller bäckeninfektion eller om en akut infektion är allvarlig.
Komplikationer som leder till bristande funktion
Utstötning: I kliniska studier med Levosertone för indikationen antikonception, var utstötningsfrekvensen låg (<4 % av insättningarna) och i samma storleksordning som setts för andra intrauterina inlägg. Blödningar eller smärtor kan vara symtom på partiell eller fullständig utstötning av Levosertone. Inlägget kan även stötas ur livmoderkaviteten utan att kvinnan märker detta och leda till förlust av det preventiva skyddet. Eftersom Levosertone minskar menstruationsblödningarna kan ökad blödningsmängd vara tecken på utstötning.
Risk för utstötning är förhöjd hos
• Kvinnor med en anamnes på kraftig menstruationsblödning (inklusive kvinnor som använder Levosertone för behandling av kraftig menstruationsblödning)
• Kvinnor med högre BMI än normalt vid tiden för insättning; denna risk ökar successivt med stigande BMI
Kvinnan ska informeras om eventuella tecken på utstötning och hur hon ska kontrollera Levosertone trådar och rådas att kontakta hälso- och sjukvårdspersonal om hon inte kan känna trådarna. En barriärmetod (såsom en kondom) ska användas tills Levosertone läge har bekräftats.
Partiell utstötning kan minska effekten av Levosertone.
En partiellt utstött Levosertone måste tas ut. Ett nytt inlägg kan sättas in vid tidpunkten för uttagandet, förutsatt att en graviditet har uteslutits.
Förlorade trådar: Om trådarna inte syns vid cervix vid en uppföljningsundersökning, måste graviditet först uteslutas. Om trådarna har dragits upp i uterus eller livmoderhalskanalen kan de visa sig igen under nästa menstruation. Om man inte kan hitta trådarna kan de ha brutits av, inlägget kan ha stötts ut eller, i sällsynta fall, kan inlägget vara extrauterint efter att ha perforerat uterus. En ultraljudsundersökning bör utföras för att lokalisera inlägget och ett alternativt preventivmedel bör användas under tiden. Om inlägget inte kan lokaliseras och inga bevis finns för utstötning, ska man utföra en slätröntgen av buken för att utesluta ett extrauterint inlägg.
Oregelbundna blödningar
Oregelbundna blödningar: Levosertone åstadkommer vanligen en betydande minskning av den menstruella blodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Ökat menstruellt flöde eller oväntad blödning kan indikera en utstötning. Om menorragi kvarstår ska kvinnan undersökas igen. En bedömning av livmoderhålan ska utföras med ultraljudsundersökning. En endometriebiopsi bör också övervägas.
Risk hos premenopausala kvinnor
Eftersom oregelbundna blödningar/stänkblödningar kan uppstå under de första månadernas behandling hos premenopausala kvinnor, rekommenderas att endometriell patologi utesluts före insättning av Levosertone.
När ska graviditet kontrolleras hos kvinnor i fertil ålder: Möjlig graviditet ska övervägas om menstruation inte sker inom sex veckor från början av föregående menstruation och utstötning ska uteslutas. Ett nytt graviditetstest behövs inte hos patienter med amenorré såvida det inte indikeras av andra symtom. Hos kvinnor i fertil ålder utvecklas oligomenorré och/eller amenorré gradvis hos cirka 20 % av användarna. För detaljer om amenorréfrekvens, se avsnitt 5.1.
Råd om behandling för menorragi: Levosertone åstadkommer vanligen en betydande minskning av den menstruella blodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Om en betydande minskning av blodförlusten inte uppnås under denna tid bör alternativa behandlingar övervägas.
Andra risker vid användning
Extrauterin graviditet: Kvinnor med anamnes på extrauterin graviditet, tubal kirurgi eller bäckeninfektion löper högre risk för extrauterin graviditet. Den totala risken för extrauterin graviditet för användare av intrauterint inlägg med levonorgestrel är låg. När kvinnor blir gravida med Levosertone in situ, är emellertid den relativa sannolikheten för extrauterin graviditet förhöjd. Möjligheten för extrauterin graviditet bör övervägas vid smärta i nedre delen av buken – särskilt i samband med utebliven menstruation eller om en kvinna med amenorré börjar blöda.
I den genomförda kliniska studien var den totala förekomsten av extrauterin graviditet med Levosertone ungefär 0,12 per 100 kvinnoår. Kvinnor som överväger Levosertone bör rådges om tecken, symtom och risker för extrauterin graviditet. För kvinnor som blir gravida under användning av Levosertone, måste möjligheten för extrauterin graviditet övervägas och utvärderas.
Kvinnor med tidigare historia av extrauterin graviditet, tubal kirurgi eller bäckeninfektion har en ökad risk för extrauterin graviditet. Risken för extrauterin graviditet hos kvinnor som tidigare har haft extrauterin graviditet och som använder Levosertone är okänd. Möjligheten för extrauterin graviditet bör övervägas vid smärta i nedre delen av buken, särskilt i samband med utebliven menstruation eller om en kvinna med amenorré börjar blöda. Extrauterin graviditet kan kräva operation och kan leda till minskad fertilitet.
Ovarialcystor: Ovarialcystor med follikelruptur inträffar vanligen hos kvinnor i fertil ålder. Follikelatresi fördröjs ibland och follikulogenes kan fortsätta. Dessa förstorade folliklar kan inte urskiljas kliniskt från ovarialcystor. De flesta av dessa folliklar är asymtomatiska, även om vissa kan åtföljas av bäckensmärta eller dyspareuni.
I en klinisk prövning med Levosertone som inkluderade 280 kvinnor med kraftig menstruationsblödning varav 141 fick Levosertone, rapporterades ovarialcysta (symptomatisk och asymptomatisk) hos 9,9% av patienterna inom 12 månader efter införandet. I en klinisk prövning med Levosertone, som inkluderade 1751 patienter, uppträdde symtomatiska ovarialcystor hos cirka 4,5% av patienterna med Levosertone; under 6 år och 0,3% av patienterna avbröt användningen av Levosertone på grund av en ovarialcysta.
I de flesta fall försvinner ovarialcystor spontant under två till tre månaders övervakning. Om detta inte skulle ske rekommenderas kontinuerlig ultraljudsövervakning och andra diagnostiska/behandlingsåtgärder. Kirurgisk intervention behövs i sällsynta fall.
Nedstämdhet och depression är välkända biverkningar vid användning av hormonella preventivmedel (se avsnitt 4.8). Depressioner kan vara allvarliga och är en välkänd riskfaktor för självmordsbeteende och självmord. Kvinnor ska rådas att kontakta läkare vid humörförändringar och depressiva symtom, också direkt efter inledd behandling.
Bröstcancer
Risk hos premenopausala kvinnor
En metaanalys från 54 epidemiologiska studier visade på en något ökad relativ risk (RR = 1,24) att få bröstcancer diagnostiserad hos kvinnor som använder kombinerade p-piller, vanligen östrogen-gestagenpreparat. Den ökade risken försvinner gradvis under loppet av tio år efter avslutad användning. Eftersom bröstcancer är ovanligt hos kvinnor under 40 års ålder är den ökade risken för bröstcancerdiagnos hos användare och före detta användare av kombinerade p-piller liten i jämförelse med den generella risken för bröstcancer.
Risken för att få bröstcancer diagnostiserad hos användare av metoder med enbart gestagen (preparat med enbart gestagen, implantat och injicerbara preparat), inklusive Levosertone, är möjligen av samma storlek som vid kombinerade p-piller. För preventivmedel med enbart gestagen grundas beviset på mycket mindre populationer av användare och är mindre avgörande än bevisen för kombinerade p-piller.
Allmän information
Glukostolerans: Levonorgestrel i låg dos kan påverka glukostoleransen och blodkoncentrationerna bör övervakas hos användare av Levosertone med diabetes.
Postkoitalt preventivmedel: Levosertone är inte avsett som postkoitalt preventivmedel.
T-ramen i Levosertone innehåller bariumsulfat så att den kan ses på röntgen.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Metabolismen för gestagener kan vara ökad genom samtidig användning av substanser som är kända för att inducera läkemedelsmetaboliserande enzymer, särskilt cytokrom P450-enzymer, såsom antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och antiinfektiva medel (t.ex. griseofulvin, rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz). Å andra sidan kan substanser som är kända för att hämma läkemedelsmetaboliserande enzymer (t.ex. itrakonazol, ketokonazol) höja koncentrationerna av levonorgestrel i serum. Dessa läkemedels påverkan på preventivmedelseffekten för Levosertone är inte känd men den anses inte ha större betydelse på grund av den lokala verkningsmekanismen.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Levosertone är inte avsedd att användas under eller vid misstänkt graviditet. Vid oplanerad graviditet med Levosertone in situ (se avsnitt 5), ska extrauterin graviditet uteslutas (se avsnitt 4.4) och inlägget bör tas ut så snart som möjligt eftersom hög risk för graviditetskomplikationer (abort, för tidig födsel, infektion och sepsis) föreligger. Uttagning av Levosertone eller sondering av livmodern kan också resultera i spontan abort. Om dessa åtgärder inte är möjliga eller om kvinnan önskar fortsätta graviditeten ska hon informeras om dessa risker och att sådana graviditeter därför måste övervakas noggrant. Kvinnan ska instrueras om att rapportera alla symtom som tyder på komplikationer, t.ex. smärtsamma kramper i underlivet med feber.
Lokal exponering av levonorgestrel
Dessutom kan en ökad risk för viriliserande effekter hos kvinnliga foster inte uteslutas efter intrauterin exponering för levonorgestrel. Det har förekommit enstaka fall med maskulinisering av de yttre könsorganen hos kvinnliga foster efter lokal exponering för levonorgestrel under graviditet med en hormonspiral på plats.
Amning
Levonorgestrel utsöndras i mycket små mängder i bröstmjölk efter användning av intrauterint inlägg med levonorgestrel. Eftersom inga effekter på barnet förväntas kan amning fortsätta vid användning av Levosertone. Uterusblödning har rapporterats i sällsynta fall hos kvinnor som använder intrauterint inlägg med levonorgestrel under amning.
Fertilitet
Användningen av intrauterint inlägg med levonorgestrel ändrar inte den kvinnliga fertilitetens förlopp efter avlägsnandet av det intrauterina inlägget.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Levosertone har ingen känd effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8 Biverkningar
Biverkningar är vanligare under de första månaderna efter insättandet men avtar under långvarig användning.
Mycket vanliga biverkningar (förekommer hos fler än 10 % av patienterna) omfattar uterus/vaginalblödning inklusive stänkblödning, oligomenorré, amenorré (se avsnitt 5.1) och benigna ovarialcystor.
Frekvensen av benigna ovarialcystor beror på vilken diagnosmetod som används och förstorade folliklar har diagnostiserats i kliniska studier hos 12 % av de försökspersoner som använder intrauterint inlägg med levonorgestrel. De flesta folliklarna är asymtomatiska och försvinner inom tre månader.
I tabell 2 nedan anges biverkningar enligt MedDRA:s klassificering av organsystem (MedDRA SOCs). Förekomsten baseras på kliniska försöksdata.
Tabell 2: Biverkningar
Klassificering av organsystem |
Biverkningar |
|||
Mycket vanliga: ≥ 1/10 |
Vanliga: ≥ 1/100, < 1/10 |
Mindre vanliga: ≥ 1/1 000, < 1/100 |
Sällsynta: ≥ 1/10 000, < 1/1 000 |
|
Infektioner och infestationer |
Vaginala bakterieinfektioner, Vulvovaginala mykotiska infektioner | |||
Immunsystemet |
Överkänslighet inklusive utslag, urtikaria och angioödem |
|||
Psykiska störningar |
Nedstämdhet Nervositet Nedsatt libido | |||
Centrala och perifera nervsystemet |
Huvudvärk Migrän Presynkope |
Synkope | ||
Blodkärl |
Yrsel | |||
Magtarmkanalen |
Magsmärtor/ obehag Illamående Uppspänd buk Kräkning | |||
Hud och subkutan vävnad |
Akne |
Alopeci Hirsutism Klåda Eksem Kloasma/hyperpigmentering av huden |
Utslag Urtikaria |
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Ryggsmärtor | |||
Graviditet, puerperium och perinatalperiod utomkvedshavandeskap |
Extrauterin graviditet | |||
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
Uterus-/vaginalblödning inklusive stänkblödning, oligomenorré, amenorré Benigna ovarialcystor |
Smärta i bäckenet Dysmenorré Vaginal flytning Vulvovaginit Ömmande bröst Bröstsmärta Dyspareuni Uterinspasm |
Uterusperforation* Bäckeninflammation Endometrit Cervicit Normalt vaginalt Papanicolaou-utstryk, klass 2 | |
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Procedural smärta Procedural blödning |
Utstött intrauterint inlägg |
Ödem | |
Undersökningar |
Viktökning |
* Denna frekvens är baserad på en stor prospektiv jämförande icke-interventions kohortstudie med användare av intrauterina inlägg som visar att amning vid insättning eller insättning upp till 36 veckor efter förlossningen är oberoende riskfaktorer för perforation (se avsnitt 4.4). I kliniska studier med intrauterina inlägg med levonorgestrel som exkluderade ammande kvinnor var frekvensen av perforering ”sällsynt”.
Infektioner och infestationer
Fall av sepsis (inklusive sepsis orsakad av streptokocker, grupp A) har rapporterats efter insättning av intrauterint inlägg (se avsnitt 4.4).
Graviditet, puerperium och perinatalperiod
När en kvinna blir gravid med Levosertone in situ ökar den relativa risken för extrauterin graviditet (se ”Varningar och försiktighet” och ”Fertilitet, graviditet och amning”).
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Fall med bröstcancer har rapporterats hos användare av intrauterint inlägg med levonorgestrel (ingen känd frekvens, se avsnitt 4.4).
Följande biverkningar har rapporterats i samband med insättning eller avlägsnande av Levosertone: smärta, blödning, och insättningsrelaterad vasovagal reaktion med yrsel eller svimning (se avsnitt 4.4). Åtgärden kan också plötsligt framkalla anfall hos patienter med epilepsi.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
4.9 Överdosering
Ej relevant.
5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: intrauterina preventivmedel, intrauterint inlägg av plast med gestagen, ATC-kod: G02BA03
Levonorgestrel är ett gestagen som används på olika sätt inom gynekologi: som gestagenkomponent i orala preventivmedel, i hormonell ersättningsbehandling eller enskilt för preventivmedel i minipiller och subdermala implantat. Levonorgestrel kan också administreras direkt in i livmoderhålan som ett intrauterint inlägg. Detta möjliggör mycket låg daglig dosering eftersom hormonet frisätts direkt in i målorganet.
Preventivmedlets verkningsmekanism för det intrauterina inlägget med levonorgestrel baseras huvudsakligen på hormonella effekter som ger följande förändringar:
-
Förhindrad proliferation i endometriet
-
Förtjockning av livmoderhalsens slem och därmed förhindrad passage av sperma
-
Suppression av ägglossning hos vissa kvinnor.
Den fysiska närvaron av inlägget i uterus kan också förväntas bidra något till dess preventivmedelseffekt.
Vid idiopatisk menorragi är den förhindrade proliferationen i endometriet den troliga verkningsmekanismen för intrauterint preventivmedel för minskad blodförlust.
Klinisk effekt
Prövning av preventivmedel
V
Vid insättning enligt insättningsinstruktionerna, ger Levosertone preventivskydd som inte verkar variera på grund av status, etnicitet eller kroppsmassa. Preventiv effektivitet av Levosertone undersöktes i en stor klinisk prövning. Den kumulativa graviditetsfrekvensen, beräknad som Pearl Index (PI) hos kvinnor i åldern 16 till 35 år, vid studiens start, var 0,15 (95% CI: 0,02; 0,55) vid slutet av år 1 och 0,18 (95% CI: 0,09; 0,33) vid slutet av år 8. Det kumulativa och år för år Pearl Indexet visas i tabellen nedan:
Tabell 3: Kumulativt och år för år Pearl Index i den primära effektpopulationen (16-35 år vid studiestart)
År |
Graviditeter |
Antal patienter* |
Kumulativ |
År för år |
||||
Cykler |
PI |
(95 % CI) |
Cykler |
PI |
(95 % CI) |
|||
År 1 |
2 |
1,276 |
17,175 |
0,15 |
(0,02, 0,55) |
17,175 |
0,15 |
(0,02, 0,55) |
År 2 |
4 |
1,035 |
31,380 |
0,25 |
(0,09, 0,54) |
14,205 |
0,37 |
(0,10, 0,94) |
År 3 |
1 |
860 |
43,140 |
0,21 |
(0,08, 0,43) |
11,760 |
0,11 |
(0,00, 0,62) |
År 4 |
1 |
720 |
53,031 |
0,20 |
(0,08, 0,39) |
9,891 |
0,13 |
(0,00, 0,73) |
År 5 |
1 |
597 |
61,368 |
0,19 |
(0,09, 0,36) |
8,337 |
0,16 |
(0,00, 0,87) |
År 6 |
0 |
500 |
68,284 |
0,17 |
(0,08, 0,33) |
6,916 |
0,00 |
(0,00, 0,69) |
År 7** |
2 |
406 |
73,930 |
0,19 |
(0,10, 0,35) |
5,646 |
0,46 |
(0,06, 1,66) |
År 8** |
0 |
302 |
78,229 |
0,18 |
(0,09, 0,33) |
4,299 |
0,00 |
(0,00, 1,12) |
CI = Konfidensintervall, PI = Pearl Index
*avslutat respektive år
**406 och 302 patiener som slutförde år 7 respektive år 8, 380 och 257 patienter var ≤ 39 år gamla i början av respektive användningsår
Stödjande analyser av icke kumulativt årligt Pearl Index för år 7 och år 8, där man exkluderat 28-dagarscykler under vilka en patient rapporterade en eller flera dagars användning av en annan preventivmetod från nämnaren, och begränsat effektpopulationen till personer som var 35 år eller yngre i början av året, hade totalt 3 873 × 28 dagars cykler med en PI på 0,67 (0,08, 2,42) för år 7 och totalt 2 677 × 28 dagars cykler med en PI på 0,00 (0,00, 1,79) för år 8.
19 % av Levosertone-användarna blev amenorréiska vid slutet av det första året, 27 % i slutet av det andra året, 36 % vid slutet av det tredje året, 37 % vid slutet av det fjärde året, 40 % vid slutet av det femte året, 40 % vid slutet av det sjätte året, 39 % vid slutet av det sjunde året, och 39 % vid slutet av det åttonde året.
Kraftig menstruationsblödning
I den kliniska prövningen där kvinnor med kraftig menstruationsblödning (≥ 80 ml per menstruationscykel) undersöktes, uppnådde Levosertone en betydande minskning av menstruationsblodförlusten inom 3 till 6 månaders behandling. Volymen av menstruationsblödning minskade med 88 % hos kvinnor med kraftig menstruationsblödning vid utgången av tre månaders användning och 82 % minskning upprätthölls under studiens varaktighet (12 månader), kraftig menstruationsblödning orsakad av myom kan svara mindre bra på behandling med Levosertone. Effekten erhölls under förlängningsfasen av studien (upp till 36 månader). Minskad blödning främjar en ökning av blodhemoglobin hos patienter med kraftig menstruationsblödning.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Den initiala frisättningshastigheten in vivo på 20,4 mikrogram/dag levonorgestrel från Levosertone minskar till 17,7 mikrogram/dag under det första året, 15,3 mikrogram/dag under det andra året, 13,3 mikrogram/dag under det tredje året, 11,5 mikrogram/dag under det fjärde året, 10,0 mikrogram/dag under det femte året, och 8,7 mikrogram/dag under det sjätte året, 7,5 mikrogram/dag under det sjunde året och 6,5 mikrogram/dag under det åttonde året. Levonorgestrel levereras direkt till livmoderhålan med låga plasmakoncentrationer (252 ± 123 pg/ml 7 dagar efter insättning och 88 ± 37 pg/ml efter 8 år) vilket resulterar i endast mindre systemiska effekter.
Farmakokinetiken för levonorgestrel i sig har studerats och rapporterats i stor omfattning i litteraturen. En halveringstid på 20 timmar anses vara den bästa uppskattningen, även om vissa studier har rapporterat värden så korta som 9 timmar och andra så länge som 80 timmar. Ett annat viktigt fynd, i överensstämmelse med erfarenhet från andra syntetiska steroider, har varit markanta skillnader i metabolisk clearance-hastighet bland enskilda personer, även vid intravenös administrering. Levonorgestrel är i hög grad bundet till proteiner (huvudsakligen könshormonbindande globulin [SHBG]) och metaboliseras i hög grad till ett stort antal inaktiva metaboliter.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Icke-kliniska data avslöjar inga särskilda risker för människor annat än det som redan inkluderats i informationen i andra avsnitt av produktresumén. Dessa data baseras på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet, karcinogenicitetspotential och reproduktionseffekter och effekter på utveckling.
Studier för miljöriskbedömning har visat att levonorgestrel kan utgöra en risk för vattenmiljö.
6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Polydimetylsiloxanelastomer (PDMS) behållare
Polydimetylsiloxanmembran (PDMS) membran
T-formad stomme i lågdensitetpolyeten med 20–24 % bariumsulfat
Polypropentråd
Koppar ftalocyanin blå
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant
6.3 Hållbarhet
5 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackningen. Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvara den slutna brickan i kartongen. Ljuskänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Det intrauterina inlägget Levosertone med införaren är förpackat separat i en värmeformad plastbricka (PETG) med ett avrivbart lock (TYVEK-polyeten). Sterila brickor packas i en vikbar kartong.
Förpackningsstorlekar:
Ett intrauterint inlägg med införare.
Multipelförpackning med fem förpackningar med ett intrauterint inlägg och en införare.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Eftersom insättningsförfarandet kan skilja sig åt mellan olika intrauterina produkter bör särskilt fokus läggas på utbildning i korrekt insättningsteknik. Särskilda insättningsinstruktioner finns i förpackningen.
Levosertone levereras i en steril förpackning som inte ska öppnas förrän inlägget ska sättas in. Varje inlägg ska hanteras med aseptiska försiktighetsåtgärder. När Levosertone har satts in ska införaren kasseras.
Den aktiva substansen levonorgestrel bryts ned långsamt i miljön.
Om den sterila förpackningens försegling är bruten ska inlägget inuti kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för hantering av biologiskt riskavfall. Likaså ska avlägsnad Levosertone och införare kasseras på detta sätt. Ytterkartongen och den inre blisterförpackningen kan hanteras som hushållsavfall.
Detta läkemedel kan utgöra en miljörisk (se avsnitt 5.3). Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapest
Ungern
8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
59668
9 DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Första godkännandet: 202-06-29
10 DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2024-06-11