Rukobia är, i kombination med andra antiretrovirala läkemedel, avsett för behandling av vuxna med multiresistent hivinfektion för vilka det inte går att sätta samman någon annan suppressiv antiviral regim (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakodynamik).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt Innehåll.

Samtidig administrering med starka CYP3A-inducerare, inklusive men inte begränsat till: karbamazepin, fenytoin, mitotan, enzalutamid, rifampicin och johannesört (se avsnitt Interaktioner).

Rukobia ska förskrivas av läkare med erfarenhet av behandling av hivinfektion.

Dosering

Rekommenderad dos är 600 mg fostemsavir två gånger dagligen.

Missade doser

Om patienten missar en dos av fostemsavir ska patienten ta den missade dosen så snart denne kommer ihåg det, såvida det inte nästan är dags för nästa dos. I sådana fall ska man hoppa över den missade dosen, och nästa dos ska tas enligt det vanliga tidsschemat. Patienten ska inte ta dubbel dos för att kompensera för den glömda dosen.

Äldre

Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt Varningar och försiktighet och Farmakokinetik).

Nedsatt njurfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt njurfunktion eller som står på hemodialys (se avsnitt Farmakokinetik).

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt Farmakokinetik).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för fostemsavir för barn och ungdomar i åldern under 18 år har ännu inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt Farmakokinetik, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas.

Administreringssätt

Oral användning.

Fostemsavir kan tas med eller utan föda (se avsnitt Farmakokinetik). Depottabletten ska sväljas hel med vatten. Den får inte tuggas, krossas eller delas.

Immunreaktiveringssyndrom

När behandling med antiretroviral terapi (ART) sätts in hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Sådana reaktioner har vanligen observerats under de första veckorna/månaderna efter behandlingsstart med ART. Relevanta exempel är cytomegalovirusretinit, generaliserade och/eller fokala mykobakteriella infektioner samt pneumoni orsakad av Pneumocystis jirovecii (tidigare kallat Pneumocystis carinii). Alla inflammatoriska symtom måste utredas utan dröjsmål och behandling sättas in vid behov. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom, autoimmun hepatit, polymyosit och Guillain-Barres syndrom) har också rapporterats vid immunreaktivering; emellertid är tiden till debut mer varierad och tillstånden kan uppträda flera månader efter behandlingsstart, ibland med atypisk manifestation.

QTc-förlängning

En supraterapeutisk dos (cirka 4,2 gånger C_max vid terapeutisk dos) av fostemsavir har visats signifikant förlänga QTc-intervallet på EKG (se avsnitt Farmakodynamik). Fostemsavir ska användas med försiktighet till patienter med anamnes på förlängt QT-intervall, vid samtidig administration med läkemedel med känd risk för Torsade de pointes (t.ex. amiodaron, disopyramid, ibutilid, prokainamid, kinidin eller sotalol) och till patienter med relevant, befintlig hjärtsjukdom. Äldre patienter kan vara känsligare för läkemedelsinducerad förlängning av QT-intervallet.

Patienter med samtidig hepatit B- eller C-infektion

Kontroller av levervärden rekommenderas hos patienter med samtidig hepatit B- och/eller C-infektion. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för allvarliga och potentiellt dödliga leverbiverkningar. Vid samtidig antiviral behandling av hepatit B eller C ska även relevant produktinformation för dessa läkemedel beaktas.

Opportunistiska infektioner

Patienterna ska informeras om att fostemsavir och annan antiretroviral behandling inte botar hiv-infektionen och att de fortfarande kan drabbas av opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hiv-infektionen. Patienterna ska därför stå under noggrann klinisk kontroll av läkare med erfarenhet av behandling av sådana hiv-associerade sjukdomar.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara multifaktoriell (t.ex. faktorer som kortikosteroidanvändning, bisfosfonater, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre BMI) har fall av osteonekros rapporterats hos patienter med avancerad hivsjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsterapi (CART). Patienterna ska uppmanas att söka vård om de får ledvärk eller ledsmärtor, stela leder eller svårigheter att röra sig.

Begränsat omfång av antiviral aktivitet

In vitro-data tyder på att temsavirs antivirala aktivitet är begränsad till hiv-1-grupp M‑stammar. Rukobia ska inte användas för att behandla infektioner orsakade av andra hiv-1-stammar än de i grupp M (se avsnitt Farmakodynamik).

Inom hiv-1-grupp M är den antivirala aktiviteten mot CRF01_AE‑virus avsevärt nedsatt. Tillgänglig data indikerar att denna subtyp har en naturligt förekommande resistens mot temsavir (se avsnitt Farmakodynamik). Det rekommenderas att Rukobia inte används för att behandla infektioner orsakade av hiv-1-grupp M‑stammar av subtyp CRF01_AE.

Interaktion med andra läkemedel

Samtidig administrering av fostemsavir med elbasvir/grazoprevir rekommenderas inte eftersom ökade koncentrationer av grazoprevir kan öka risken för ökade ALAT‑nivåer (se avsnitt Interaktioner).

Dosändringar och/eller omsorgsfull titrering av dosen rekommenderas för vissa statiner som är substrat för OATP1B1/3 eller BCRP (rosuvastatin, atorvastatin, pitavastatin, simvastatin och fluvastatin) vid samtidig administrering med fostemsavir (se avsnitt Interaktioner).

När fostemsavir gavs samtidigt med p-piller ökade temsavir koncentrationen av etinylestradiol. Doser av östrogenbaserade behandlingar, däribland p-piller, ska inte innehålla mer än 30 µg etinylestradiol per dag hos patienter som får fostemsavir (se avsnitt Interaktioner). Dessutom rekommenderas försiktighet hos patienter med ytterligare riskfaktorer för tromboemboliska händelser.

När fostemsavir administreras samtidigt med tenofoviralafenamid (TAF) förväntas temsavir öka plasmakoncentrationen av TAF via hämning av OATP1B1/3 och/eller BCRP. Rekommenderad dos av TAF är 10 mg vid samtidig administrering av fostemsavir (se avsnitt Interaktioner).

Andra läkemedels effekt på temsavirs farmakokinetik

Temsavir är ett substrat för P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein(BCRP) men inte för organiska anjontransportörer OATP1B1 eller OATP1B3. Dess biotransformering till två cirkulerande metaboliter, BMS-646915 och BMS-930644, medieras av oidentifierade esteraser (36,1 %) respektive av cytokrom P₄₅₀ (CYP)3A4-enzym (21,2 %).

När fostemsavir gavs samtidigt med den starka CYP3A-induceraren rifampicin observerades en signifikant minskning av plasmakoncentrationen av temsavir. Signifikanta minskningar av plasmakoncentrationen av temsavir kan också förekomma när fostemsavir administreras samtidigt med andra starka CYP3A‑inducerare, vilket kan leda till bortfall av det virologiska svaret (se avsnitt Kontraindikationer).

Fostemsavir kan utan dosjustering administreras samtidigt med starka CYP3A4-, BCRP- och/eller P-gp-hämmare (t.ex. klaritromycin, itrakonazol, posakonazol och vorikonazol) baserat på resultatet av kliniska interaktionsstudier med kobicistat och ritonavir.

Temsavirs effekt på andra läkemedels farmakokinetik

In vitro hämmade temsavir OATP1B1 och OATP1B3 (IC₅₀ = 32 respektive 16 µM). Dessutom hämmade temsavir och dess två metaboliter (BMS-646915 och BMS-930644) BCRP (IC₅₀ = 12,35 respektive 3,5‑6,3 µM). Baserat på dessa data förväntas temsavir påverka farmakokinetiken för aktiva substanser som är substrat för OATP1B1/3 eller BCRP (t.ex. rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, pitavastatin och fluvastatin). Dosändringar och/eller omsorgsfull titrering av dosen rekommenderas därför för vissa statiner.

Interaktionstabell

Valda läkemedelsinteraktioner redovisas i tabell 1. Rekommendationerna bygger på antingen interaktionsstudier eller förutsedda interaktioner på basis av interaktionens förväntade omfattning och potentialen för allvarliga biverkningar eller förlust av effekt. (Förkortningar: ↑ = ökning; ↓ = minskning; ↔ = ingen signifikant förändring; AUC = arean under kurvan (koncentration vs. tid); C_max = maximal observerad koncentration, Cτ = koncentration i slutet av doseringsintervallet; * = jämförelser mellan studier och historiska farmakokinetiska data).

Tabell 1: Interaktioner

¹Potentiell(a) mekanism(er) för läkemedelsinteraktioner

Läkemedel som förlänger QT-intervallet

Det finns ingen information om potentialen för en farmakokinetisk interaktion mellan fostemsavir och läkemedel som förlänger QTc-intervallet på EKG. Baserat på en studie på friska deltagare hos vilka en supraterapeutisk dos av fostemsavir förlängde QTc-intervallet, ska fostemsavir användas med försiktighet när det administreras samtidigt med läkemedel med känd risk för Torsade de pointes (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Det finns inga eller begränsad mängd data (mindre än 300 graviditeter) från användning av fostemsavir i gravida kvinnor.

Djurstudier visar inga direkta eller indirekta skadliga reproduktionstoxikologiska effekter vid exponering av temsavir som ligger inom intervallet för den rekommenderade dosen till människa (RHD) (se avsnitt Prekliniska uppgifter). Hos dräktiga råttor passerar fostemsavir och/eller dess metaboliter placenta och distribueras till alla fetala vävnader.

Som en försiktighetsåtgärd bör man undvika användning av Rukobia under graviditet.

För att undvika överföring av hiv rekommenderas att kvinnor som lever med hiv inte ammar sina spädbarn.

Det är okänt om fostemsavir/temsavir utsöndras i bröstmjölk. Tillgänglig toxikokinetisk information från digivande råttor har visat att fostemsavir/temsavir utsöndras i mjölk (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Det finns inga data om fostemsavirs effekter på manlig eller kvinnlig fertilitet. Djurstudier tyder inte på att fostemsavir har några effekter på fertiliteten hos hanar eller honor vid kliniskt relevanta doser (se avsnitt Prekliniska uppgifter).

Fostemsavir har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienten ska informeras om att huvudvärk, yrsel och sömnighet har rapporterats under behandling med fostemsavir (se avsnitt Biverkningar). Patientens kliniska status och fostemsavirs biverkningsprofil ska beaktas vid bedömning av patientens förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Den allvarligaste biverkningen var immunreaktiveringssyndrom (se avsnitt Varningar och försiktighet). De vanligaste biverkningar som observerades under behandling var diarré (24 %), huvudvärk (17 %), illamående (15 %), hudutslag (12 %), buksmärta (12 %) och kräkningar (11 %).

Tabell över biverkningar

Biverkningarna som identifierats i kliniska studier listas i tabell 2 per kroppssystem, organ och frekvens. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000).

Tabell 2: Tabell över biverkningar

¹Beräknat på basis av säkerhetsdata från 570 studiedeltagare (n=370 i en fas III-studie [BRIGHTE] vecka 144, och n=200 i en fas II-studie med genomsnittlig duration på 174 veckor).

²Inkluderar inflammatorisk immunreaktiveringsrespons i centrala nervsystemet och immunrekonstitutionssyndrom.

³Inkluderar bukbesvär, buksmärta och övre buksmärta.

⁴Inkluderar förhöjningar av ALAT, ASAT, leverenzymer och transaminaser.

⁵Inkluderar hudutslag, erytematöst hudutslag, generaliserat hudutslag, makulärt hudutslag, makulopapulöst hudutslag, papulöst hudutslag, kliande hudutslag och vesikulärt hudutslag.

⁶Inkluderar klåda och generaliserad klåda.

Beskrivning av valda biverkningar

Förändrade laboratorievärden 

Efter behandling med fostemsavir observerades förhöjningar av kreatinfosofokinas (CK) som i de flesta fall var milda eller måttliga. Dessa förändringar var sällan associerade med muskuloskeletala besvär och anses inte vara kliniskt betydelsefulla.

Kliniskt betydelsefulla förhöjningar av serumkreatinin har främst förekommit hos patienter med identifierbara riskfaktorer för nedsatt njurfunktion, inklusive anamnes på njursjukdom och/eller samtidiga läkemedel med känd kreatininförhöjande effekt. Något orsakssamband mellan fostemsavir och förhöjt serumkreatinin har inte fastställts.

De asymtomatiska förhöjningarna av kreatinin, kreatinfosfokinas och leverenzymer var i de flesta fall av grad 1 eller 2 och krävde inte behandlingsavbrott.

Förhöjningar av direkt (konjugerat) bilirubin har observerats efter behandling med fostemsavir. Fall av klinisk betydelse var mindre vanliga och påverkades av faktorer i form av interkurrenta allvarliga episoder av komorbiditet som inte hade något samband med studiebehandlingen (t.ex. sepsis, kolangiokarcinom eller andra komplikationer till samtidig viral hepatitinfektion). I övriga rapporter var förhöjningar av direkt bilirubin (utan klinisk gulsot) typiskt övergående, uppstod utan förhöjda levertransaminaser och avklingade under fortsatt behandling med fostemsavir.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket, men alla kan rapportera misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket, www.lakemedelsverket.se. Postadress

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

Det finns ingen specifik behandling vid överdosering av fostemsavir. I händelse av överdosering rekommenderas att patienten övervakas för tecken eller symtom på biverkningar och ges lämplig symtomatisk behandling. Understödjande standardbehandling ska sättas in efter behov, däribland monitorering av vitalparametrar liksom observation av patientens kliniska status. Eftersom temsavir i hög grad binds till plasmaproteiner kan det sannolikt inte elimineras i någon större utsträckning med dialys.

Den fortsatta behandlingen ska ges enligt kliniska indikationer eller enligt rekommendation från nationell giftinformationscentral, där sådan finns.

Verkningsmekanism

Fostemsavir är en prodrug, utan signifikant antiviral aktivitet, som hydrolyseras till den aktiva formen, temsavir, vid klyvning av en fosfonooximetylgrupp in vivo (se avsnitt Farmakokinetik). Temsavir binder direkt till gp120-subenheten i glykoprotein 160 i hiv-virusets hölje och hämmar selektivt interaktionen mellan viruset och cellernas CD4-receptor. Därmed hindras viruset från att internaliseras i och infektera värdceller.

Farmakodynamisk effekt

Antiviral aktivitet i cellodling

Temsavir uppvisar varierande aktivitet mot flera hiv-1-subtyper. Temsavirs IC₅₀-värde varierade mellan 0,1 och >2000 nM mot kliniska isolat av subtyperna A, B, B', C, D, F, G och CRF01_AE i perifera mononukleära blodceller (PBMC). Temsavir var inte aktivt mot hiv‑2. Temsavir är inte aktivt mot grupp O och grupp N p.g.a. höga frekvenser av polymorfism S375H (98 %) och S375M/M426L/M434I (100 %) (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Mot en panel med 1337 kliniska isolat testade med PhenoSense Entry assay var genomsnittligt IC₅₀-värde 1,73 nM (intervall 0,018 till >5000 nM). Testade isolat inkluderade subtyp B (n=881), C (n=156), F1 (n=48), A (n=43), BF1 (n=29), BF (n=19), A1 (n=17) och CRF01_AE (n=5). Subtyp CRF01_AE var associerad med högre IC₅₀-värden (5/5 isolat med IC₅₀-värden för temsavir >100 nM). CRF01_AE anses vara naturligt resistens mot temsavir baserat på tillgänglig data, p.g.a. förekomsten av polymorfism vid positionerna S375H och M475I (se nedan).

Antiviral aktivitet vid kombination med andra antivirala medel

Vid testning av temsavir in vitro observerades ingen antagonism med abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin, tenofovirdisoproxil, zidovudin, efavirenz, nevirapin, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, enfuvirtid, maravirok, ibalizumab, delavirdin, rilpivirin, darunavir, dolutegravir och raltegravir. Dessutom har antivirala läkemedel utan inneboende aktivitet mot hiv (entekavir, ribavirin) ingen synbar effekt på temsavirs aktivitet.

Resistens in vitro

Seriepassage av laboratoriestammarna LAI, NL_4-3 och Bal, i stigande koncentrationer av temsavir under 14 till 49 dagar, resulterade i gp120-substitutioner vid L116, A204, M426, M434 och M475. Fenotyper av rekombinanta LAI-virus innehållande temsavirselekterade substitutioner undersöktes. Dessutom utvärderades fenotyper av virus med substitutioner vid position S375 som identifierades i prover tagna före behandling i kliniska studier av fostemsavir. De fenotyper av dessa som ansågs kliniskt relevanta återfinns i tabellen nedan (tabell 3).

Tabell 3: Fenotyper av rekombinanta LAI-virus innehållande kliniskt relevanta gp120‑substitutioner

Anm.: Fenotyperna med substitutioner vid L116 och A204 har uteslutits från tabellen eftersom de inte anses vara kliniskt relevanta.

Temsavir förblev aktivt mot laboratorieframställda CD4-oberoende virus.

Korsresistens

Det fanns ingen evidens för korsresistens mot representativa substanser i andra klasser av antiretrovirala (ARV) läkemedel. Temsavir behöll vildtyp‑aktivitet mot virus resistenta mot INSTI (raltegravir), NNRTI (rilpivirin och efavirenz), NRTI (abakavir, lamivudin, tenofovir och zidovudin) och PI (atazanavir och darunavir). Dessutom bibehöll abakavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirin, atazanavir, darunavir och raltegravir aktivitet mot virus muterade i specifika positioner som korrelerar till minskad känslighet för temsavir (S375M, M426L, eller M426L plus M475I).

Ingen korsresistens observerades mellan temsavir och maravirok eller enfuvirtid. Temsavir var aktivt mot virus med resistens mot enfuvirtid. Vissa CCR5‑tropa, maravirokresistenta virus uppvisade minskad känslighet för temsavir, men det fanns ingen absolut korrelation mellan maravirokresistens och minskad känslighet för temsavir. Maravirok och enfuvirtid behöll aktivitet mot virushöljen från kliniska isolat som hade minskad känslighet för temsavir och innehöll substitutionerna S375H, M426L, eller M426L plus M475I från fas IIa-studien (206267).

Temsavir var aktivt mot flera ibalizumabresistenta virus. Ibalizumab behöll aktivitet mot virus muterade i specifika mutationer (S375M, M426L, eller M426L plus M475I) som korrelerar till minskad känslighet för temsavir. I BRIGHTE identifierades hiv‑1 gp120 E202 som en sällsynt behandlingsrelaterad substitution som kan minska känsligheten för temsavir och, beroende på höljets sekvenskontext, även kan leda till minskad känslighet för ibalizumab.

Virologiskt svar vid dag 8 per genotyp och fenotyp i BRIGHTE

Gp120 resistens‑associerade polymorfismers (RAPs) effekt på svaret av funktionell monoterapi med fostemsavir vid dag 8 utvärderades i fas III-studien (BRIGHTE [205888]) på uttalat behandlingserfarna vuxna deltagare. Förekomsten av gp120-RAPs vid nyckel-positionerna S375, M426, M434, eller M475 var associerat med en generellt lägre minskning av hiv‑1 RNA och färre deltagare som uppnådde >0,5 log₁₀ sänkning av hiv‑1 RNA jämfört med deltagare utan ändringar i dessa positioner (se tabell 4).

Fold change av känslighet för temsavir i deltagar‑isolaten vid screening var högst variabla och sträckte sig från 0,06 till 6651. Effekten av att screena fostemsavir‑fenotyp på respons av >0,5 log₁₀‑minskning vid dag 8 värderades i ITT-E populationen (tabell 5). Även om det förefaller finnas en trend mot minskat kliniskt svar vid högre IC₅₀-värden för temsavir, går det således inte att tillförlitligt prediktera effektresultatet för den aktuella populationen på basis av denna baslinjesvariabel.

Tabell 4: Virologisk svarskategori dag 8 (randomiserad kohort) vid närvaro av gp120 resistens‑associerade polymorfismer (RAPs) vid baslinjen – ITT-E-population

Tabell 5: Virologisk svarskategori vid dag 8 (randomiserad kohort) utifrån fenotyp vid baslinjen – ITT‑E‑population

Antiviral aktivitet mot subtyp AE

Inom hiv-1-grupp M visade temsavir avsevärt minskad aktivitet mot isolat av subtyp AE. Rukobia rekommenderas inte för användning vid behandling av infektioner orsakade av hiv‑1 grupp M subtyp CRF01_AE-stammar. Genotypning av subtyp AE virus identifierade polymorfismer vid positionerna S375H och M475I på gp120, vilka har associerats med sänkt känslighet för fostemsavir. Subtyp AE är en dominerande subtyp i sydost‑asien, men den är inte frekvent förekommande på andra platser.

Två studiedeltagare i den randomiserade kohorten hade virus av subtyp AE vid screening. En studiedeltagare (EC₅₀ FC >4,747 och gp120-substitutioner vid S375H och M475I vid baslinjen) svarade inte på fostemsavir dag 8. Den andra studiedeltagaren (EC₅₀ FC 298 och gp120-substitution vid S375N vid baslinjen) fick placebo under funktionell monoterapi. Båda studiedeltagarna hade hiv-RNA <40 kopior/ml vecka 96 under behandling med fostemsavir plus OBT (optimerad bakgrundsterapi) som inkluderade dolutegravir.

Uppkomst av resistens in vivo

Procentandelen randomiserade studiedeltagare som drabbades av virologisk svikt till och med analysen vecka 96 var 25 % (69/272) i den randomiserade kohorten (tabell 6). Totalt hade 50 % (26/52) av virus hos de utvärderbara deltagarna med virologisk svikt i den randomiserade kohorten nytillkomna gp120-genotypiska substitutioner vid fyra nyckelområden (S375, M426, M434 och M475).

Medianvärdet för temsavirs EC₅₀ FC vid svikt i randomiserade, utvärderbara, deltagar‑isolat med nytillkomna gp120‑substitutioner var 1 755‑faldig vid position 375, 426, 434 eller 475 (n = 26) vilket ska jämföras med 3‑faldig för isolat utan nytillkomna gp120-subsitutioner vid dessa positioner (n = 26).

Av de 25 utvärderbara studiedeltagare i den randomiserade kohorten med viral svikt och nytillkomna substitutioner vid S375N och M426L samt (mindre frekvent) S375H/M, M434I och M475I, hade 88 % (22/25) temsavir på IC₅₀ FC-kvot >3 (FC-kvoten är temsavir IC₅₀ FC under behandling i jämförelse med baslinjen).

Överlag, hos patienter med virologisk svikt i den randomiserade kohorten så uttryckte 21/69 (30 %) av virusisolaten hos dessa patienter genotypisk eller fenotypisk resistens till minst ett läkemedel ur OBT vid screening, och vid fallen med viral svikt hade 48 % (31/64) av virus‑isolaten uppkomst av resistens mot minst ett läkemedel ur OBT (data efter baslinjen).

I den icke‑randomiserade kohorten observerades viral svikt hos 51 % (50/99) till och med vecka 96 (tabell 6). Medan andelen virus med gp120 resistens‑associerade substitutioner vid screening var liknande mellan patienter i de randomiserade och icke-randomiserade kohorterna, så var andelen av virus‑isolat med framträdande gp120 resistens‑associerade substitutioner vid tiden för viral svikt högre hos den icke‑randomiserade kohorten (75 % mot 50 %). Temsavirs median‑EC₅₀ FC vid svikt hos icke‑randomiserade, utvärderbara deltagar‑isolat vid framträdande substitutioner vid positionerna 375, 426, 434 och 475 (n = 33) var 4 216‑faldigt. I kontrast var det en 402‑faldig FC för isolater utan substitutioner vid dessa positioner (n = 11).

Av de 32 utvärderbara fallen av viral svikt i den icke‑randomiserade kohorten med framträdande substitutioner S375N och M426L samt (mindre frekvent) S375H/M, M434I och M475I, hade 91 % (29/30) temsavir på IC₅₀ FC-kvot > 3‑faldig.

Överlag, hos patienter med virologisk svikt i den icke‑randomiserade kohorten så uttryckte 45/50 (90 %) av virusisolaten hos dessa patienter genotypisk eller fenotypisk resistens till minst ett läkemedel ur OBT vid screening, och vid fallen med viral svikt hade 55 % (27/49) av virus‑isolaten framträdande resistens mot minst ett läkemedel ur OBT (data efter baslinjen).

Tabell 6: Viral svikt under BRIGHTE‑prövningen

EN RAPs = Hölj‑resistens‑associerade polymorfismer; EN RAS = Hölj‑resistens‑associerade substitutioner.

a. Substitutioner vid positionerna: S375, M426, M434, M475.

b. Substitutioner: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.

c. Temsavir IC₅₀ fold change‑kvot >3-faldigt faller utanför vanlig variabilitet som observeras i PhenoSense Entry assay.

Effekter på EKG

I en randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad, dubbelblind, grundlig överkorsningsstudie av QTc‑intervall fick 60 friska deltagare oralt administrerat placebo, fostemsavir 1200 mg en gång dagligen, fostemsavir 2400 mg två gånger dagligen och moxifloxacin 400 mg (aktiv kontroll) i en slumpvis sekvens. Fostemsavir 1200 mg administrerat en gång dagligen, hade inte någon kliniskt betydelsefull påverkan på QTc-intervallet emedan maximal, genomsnittlig, tidsmatchad (2-sidig 90 % övre konfidensgräns), placebojusterad QTc-förändring från baslinjen baserad på Fridericias korrektionsmetod (QTcF) var 4,3 (6,3) millisekunder (dvs. under tröskeln för kliniskt betydelsefull förändring på 10 millisekunder). Fostemsavir 2400 mg administrerat två gånger dagligen, i 7 dagar var emellertid associerat med en kliniskt betydelsefull förlängning av QTc-intervallet emedan den maximala, genomsnittliga, tidsmatchade (2-sidig 90 % övre konfidensgräns), placebojusterade förändringen av QTcF-intervallet från baslinjen var 11,2 (13,3) millisekunder. Administrering vid steady-state av 600 mg fostemsavir två gånger dagligen resulterade i ett genomsnittligt C_max för temsavir som var cirka 4,2-faldigt lägre än den temsavirkoncentration som förutses förlänga QTcF-intervallet med 10 millisekunder (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Klinisk effekt

Effekten av fostemsavir hos hiv-infekterade, uttalat behandlingserfarna vuxna patienter bygger på data från en delvis randomiserad, internationell, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie BRIGHTE 205888, utförd på 371 uttalat behandlingserfarna hiv-1-infekterade patienter med resistens mot flera läkemedelsklasser. Alla studiedeltagare skulle vid baslinjen ha en virusmängd på minst 400 kopior/ml och ≤2 klasser av ARV‑läkemedel kvar på grund av resistens, intolerabilitet, kontraindikation eller andra säkerhetsaspekter.

Vid screening hade studiedeltagarna i den randomiserade kohorten ett, men inte mer än två, fullt aktiva och tillgängliga ARV som kunde kombineras som del i en effektiv bakgrundsregim. Utöver den pågående, sviktande regimen fick 272 studiedeltagare antingen blindat fostemsavir 600 mg två gånger dagligen (n=203) eller placebo (n=69) i 8 dagars funktionell monoterapi. Efter dag 8 fick de randomiserade studiedeltagarna fostemsavir, 600 mg två gånger dagligen, ej blindat, plus OBT. Den randomiserade kohorten ger primär evidens för fostemsavirs effekt.

I den icke-randomiserade kohorten behandlades 99 studiedeltagare, för vilka det inte fanns några fullt aktiva, godkända läkemedel tillgängliga vid screening, med fostemsavir 600 mg två gånger dagligen, ej blindat, plus OBT, från dag 1 och framåt. Läkemedelskandidat(er) fick användas som komponent i OBT.

Tabell 7: Sammanfattning av demografi och karakteristika vid baslinjen i BRIGHTE-studiens ITT-E-population

Analysen för det primära effektmåttet, baserad på den justerade, genomsnittliga minskningen av hiv-1-RNA från dag 1 till dag 8 i den randomiserade kohorten, visade att fostemsavir var överlägset placebo (minskning med 0,79 respektive 0,17 log₁₀, p<0,0001, ITT-E-[Intent To Treat-Exposed]-population) (tabell 8).

Tabell 8: Log₁₀-förändring av hiv-1-RNA i plasma (kopior/ml) från dag 1 till dag 8 (randomiserad kohort) i BRIGHTE-studien – ITT-E-population

1. Medelvärde justerat med log₁₀ hiv-1-RNA,dag 1

2. Skillnad: fostemsavir – placebo.

3. Genomsnittlig förändring av virusmängd från baslinjen (fostemsavir = placebo). Anm.: p-värde från Levene´s Test of Homogeneity of variance 0,2082.

4. Två studiedeltagare (båda i fostemsavirarmen) för vilka hiv-1-RNA-värden på dag 1 saknades inkluderades inte i analysen.

   
   

Dag 8 hade 65 % (131/203) och 46 % (93/203) av studiedeltagarna en minskning i virusmängden från baslinjen på >0,5 log₁₀ kopior/ml respektive >1 log₁₀ kopior/ml i fostemsavirgruppen jämfört med 19 % (13/69) respektive 10 % (7/69) av studiedeltagarna i placebogruppen.

Enligt subgruppsanalysen uppnådde fostemsavirbehandlade, randomiserade studiedeltagare med hiv-1-RNA vid baslinjen >1 000 kopior/ml en medianminskning i virusmängd på 1,02 log₁₀ kopior/ml dag 8 jämfört med en minskning på 0,00 log₁₀ kopior/ml hos studiedeltagare behandlade med placebo.

Medianförändringen av hiv-1-RNA log₁₀ kopior/ml från dag 1 till dag 8 för funktionell monoterapi med FTR var liknande hos studiedeltagare med virus av subtyp B och icke-B-subtyp (F1, BF1 och C). Vid dag 8 observerades ett mindre uttalat mediansvar hos subtyperna A1 (n=2) och AE (n=1) men urvalsstorleken var begränsad (tabell 9).

Tabell 9: Förändring av hiv-1-RNA (log₁₀ kopior/ml) från dag 1 till dag 8 per hiv-subtyp vid baslinjen

Virologiskt resultat enligt snapshotanalys av ITT-E-populationen vecka 24, 48 och 96 visas i tabell 10 och 11 för den randomiserade respektive den icke-randomiserade kohorten.

Tabell 10: Virologiska resultat (hiv-1-RNA <40 kopior/ml) vecka 24, 48 och 96 med fostemsavir (600 mg två gånger dagligen) plus optimerad bakgrundsbehandling (randomiserad kohort) i BRIGHTE-studien (ITT-E-population, snapshotalgoritm)

N = Antal patienter i den randomiserade kohorten.

OBT = Optimerad bakgrundsterapi; DRV = Darunavir, DTG = Dolutegravir

* Inkluderar studiedeltagare som aldrig påbörjade OBT, felaktigt tilldelades den randomiserade kohorten eller hade en eller fler aktiva ARV-läkemedel tillgängliga vid screening men inte använde dessa som komponent i initial OBT.

I den randomiserade kohorten uppnåddes virusmängd <200 hiv-1-RNA-kopior/ml hos 68 %, 69 % och 64 % av studiedeltagarna vecka 24, 48 respektive 96. Vid dessa tidpunkter var andelen studiedeltagare med virusmängd <400 hiv-1-RNA-kopior/ml 75 %, 70 % respektive 64 % (ITT-E, snapshotalgoritm). Genomsnittliga förändringar i antal T-celler från baslinjen fortsatte att öka över tid (dvs. 90 celler/mm³ vecka 24, 139 celler/mm³ vecka 48 och 205 celler/mm³ vecka 96). Baserat på en subanalys i den randomiserade kohorten hade studiedeltagarna med det minsta antalet CD4+ T-celler vid baslinjen (<20 celler/mm³) en likartad ökning av antalet CD4+-celler över tid jämfört med studiedeltagare med större antal CD4+ T-celler vid baslinjen (>50, >100, >200 celler/mm³).

Tabell 11 Virologiska resultat (hiv-1-RNA <40 kopior/ml) vecka 24, 48 och 96 med fostemsavir (600 mg två gånger dagligen) plus optimerad bakgrundsbehandling (icke‑randomiserad kohort) i BRIGHTE-studien (ITT-E-population, snapshotalgoritm)

I den icke-randomiserade kohorten (studiedeltagare utan några fullt aktiva och godkända ARVs vid screening) var andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA <200 kopior/ml 42 %, 43 % och 39 %, och andelen studiedeltagare med hiv-1-RNA <400 kopior/ml var 44 %, 44 % och 40 % vecka 24, 48 respektive 96 (ITT-E, snapshotalgoritm). Genomsnittliga förändringar i antalet CD4+-celler vid baslinjen ökade över tid: 41 celler/mm³ vecka 24, 64 celler/mm³ vecka 48 och 119 celler/mm³ vecka 96.

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Rukobia för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för behandling av hivinfektion (information om pediatrisk användning finns i avsnitt Dosering)

Farmakokinetiken för temsavir efter administrering av fostemsavir är likartad för friska och hiv-1-infekterade personer. Hos hiv-1-infekterade patienter låg den interindividuella variabiliteten (%CV) i C_max och AUC för temsavir i plasma på 20,5 ‑ 63 % och i Cτ på 20 ‑ 165 %. Den interindividuella variabiliteten i oralt clearance och oral central distributionsvolym beräknad från en populationsfarmakokinetisk analys av friska deltagare i valda fas 1-studier och hivinfekterade patienter var 43 % respektive 48 %.

Absorption

Fostemsavir är en prodrug som metaboliseras till temsavir via alkaliskt fosfatas i tunntarmlumens yta och kan generellt inte påvisas i plasma efter oral administrering. Den aktiva formen, temsavir, absorberas snabbt med en mediantid till maximala plasmakoncentrationer (T_max) på 2 timmar efter dosering (i fasta). Temsavir absorberas genom tunntarmen och cekum/proximala colon ascendens.

Farmakokinetiska parametrar efter flera orala doser av fostemsavir 600 mg två gånger dagligen hos hiv-1-infekterade, vuxna studiedeltagare visas i tabell 12.

Tabell 12: Farmakokinetiska parametrar för temsavir efter upprepad oral administrering av fostemsavir 600 mg två gånger dagligen

a. Baserat på populationsfarmakokinetiska analyser med eller utan föda, i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.

CV = Variationskoefficient.

Temsavirs absoluta biotillgänglighet var 26,9 % efter oral administrering av en 600 mg-dos fostemsavir.

Effekt av föda

Temsavirs biotillgänglighet (AUC) påverkades inte av en standardmåltid (cirka 423 kcal, 36 % fett) men ökade med 81 % vid administrering med en fettrik måltid (cirka 985 kcal, 60 % fett) vilket inte anses vara kliniskt signifikant. Oavsett kalori- och fettinnehåll hade föda ingen påverkan på C_max för temsavir i plasma.

Distribution

Temsavir binds till 88 % till humana plasmaproteiner baserat på in vivo-data. Humant serum albumin står för merparten av temsavirs plasmaproteinbindning hos människa. Distributionsvolymen för temsavir vid steady-state (Vss) efter intravenös administrering beräknas vara 29,5 l. Kvoten totalt radiokol C_max i blod:plasma var cirka 0,74, vilket tyder på en minimal association mellan temsavir eller dess metaboliter och röda blodkroppar. Den fria fraktionen av temsavir i plasma var cirka 12 till 18 % hos friska personer, 23 % hos personer med grav leverfunktionsnedsättning, 19 % hos personer med grav njurfunktionsnedsättning och 12 % hos hiv-1-infekterade patienter. 

Metabolism

In vivo metaboliseras temsavir primärt via esterasmedierad hydrolys (36,1 % av den administrerade dosen) och sekundärt via CYP3A4-medierade oxidativa (21,2 % av den administrerade dosen) vägar. Andra icke-CYP3A4-metaboliter står för 7,2 % av den administrerade dosen. Glukuronidering är en mindre väg (<1 % av den administrerade dosen).

Temsavir metaboliseras i hög grad, vilket framgår av det faktum att endast 3 % av den administrerade dosen återvinns i urin och feces hos människa. Temsavir biotransformeras till två dominerande cirkulerande metaboliter, BMS-646915 (en produkt av hydrolys) och BMS-930644 (en produkt av N-dealkylering).

Interaktioner

Signifikanta interaktioner förväntas inte när fostemsavir administreras samtidigt med substrat för CYP-enzymer, uridindifosfatglukuronosyltransferaser (UGT), P-gp, MRP2 (multidrug resistance protein), BSEP (bile salt export pump), NTCP (sodium taurocholate co-transporting polypeptide), OAT1, OAT3, OCT1 och OCT2 (organiska katjontransportörer) baserat på in vitro- och kliniska läkemedelsinteraktionsdata. Baserat på in vitro-data hämmade temsavir och dess två metaboliter (BMS-646915 och BMS-930644) MATE (multidrug and toxin extrusion protein) 1/2K. Det är osannolikt att denna interaktion har någon klinisk betydelse.

Eliminering

Temsavir har en terminal halveringstid på 11 timmar. Clearance av temsavir i plasma efter intravenös administrering var 17,9 l//tim, och skenbart clearance (CL/F) efter oral administrering var 66,4 l/tim. Efter oral administrering av en 300-mg dos av ¹⁴C-märkt fostemsavir i en human massbalansstudie återvanns 51 % och 33 % av radioaktiviteten i urin respektive feces. Baserat på begränsade gallprover i denna studie (3 till 8 timmar efter dosering) stod gallclearance för 5 % av den radioaktiva dosen, vilket tyder på att en del av utsöndringen via feces härrör från biliär utsöndring.

Linjäritet/icke-linjäritet

Efter en dos och upprepad administrering av fostemsavir depottabletter föreföll ökningen av temsavirs exponering i plasma (C_max och AUC) vara dosproportionell, eller något högre än dosproportionell, hos hiv-1-infekterade studiedeltagare.

Särskilda patientpopulationer

Pediatriska patienter

Farmakokinetiken för temsavir har inte utvärderats hos barn och ungdomar yngre än 18 år.

Äldre

En populationsfarmakokinetisk analys av temsavir på data från hiv-1-infekterade vuxna visade att åldern inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av temsavir.

Farmakokinetiska data för temsavir hos personer över 65 år är begränsade. Äldre patienter kan vara känsligare för läkemedelsinducerad förlängning av QT-intervallet (se avsnitt Varningar och försiktighet).

Nedsatt njurfunktion

Effekten av nedsatt njurfunktion på exponeringen av temsavir efter en 600 mg dos fostemsavir utvärderades i en öppen studie på 30 deltagare med normal njurfunktion, lätt, måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion och personer med terminal njursjukdom på hemodialys (n=6 per grupp). Baserat på kreatininclearance (ml/min) enligt följande: ≤ 60 till ≤ 89 (lätt), ≤ 30 till <60 (måttlig), <30 (grav och terminal njursjukdom på hemodialys), hade nedsatt njurfunktion inte någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiska exponeringsparametrar (C_max och AUC) för temsavir (totalt och obundet). Genomsnittlig obunden fraktion (fu) av temsavir hos gruppen med gravt nedsatt njurfunktion var uppskattningsvis 58 % högre i jämförelse med gruppen med normal njurfunktion. Regressionsanalysens uppskattade medelvärde ökade för temsavir i plasma (obunden fraktion) C_max och AUC var ≤15 % samt AUC ≤30 % för grupperna med lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion. C_max (bunden och obunden) var lägre än tröskeln för C_max på en ca 4,2‑faldig ökning (7500 ng/ml) som fastställts baserat på temsavirs dos-respons. Temsavir eliminerades långsamt med hemodialys. Cirka 12,3 % av den administrerade dosen eliminerades under en 4‑timmars dialysbehandling. Hemodialys som påbörjades 4 timmar efter dosering av temsavir var associerad med en ökning av C_max för totalt temsavir i plasma på i genomsnitt 46 % och en minskning av AUC på i genomsnitt 11 % jämfört med farmakokinetiska parametrar utan hemodialys.

Nedsatt leverfunktion

Effekten av nedsatt leverfunktion på exponeringen av temsavir efter en 600 mg-dos fostemsavir utvärderades i en öppen studie på 30 vuxna deltagare med normal (n=12), lätt (Child-Pugh klass A, n=6), måttlig (Child-Pugh klass B, n=6) och grav (Child-Pugh klass C, n=6) leverfunktionsnedsättning. Hos patienter med lätt till grav leverfunktionsnedsättning ökade exponeringen av obundet och totalt temsavir (C_max och AUC) med 1,2‑2,2 gånger. Den övre gränsen för tvåsidigt 90 % KI för påverkan av nedsatt leverfunktion på C_max för totalt och obundet temsavir i plasma var dock lägre än tröskeln för C_max, uppskattat till en 4,2‑faldig ökning (7500 ng/ml), som fastställts på basis av responsen på temsavirexponering (se avsnitt Farmakodynamik, Effekter på EKG).

Kön

Populationsfarmakokinetiska analyser tyder inte på att kön har någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av temsavir. Av de 764 deltagarna i analysen var 216 (28 %) kvinnor.

Etnicitet

Populationsfarmakokinetiska analyser tyder inte på att etnicitet har någon kliniskt relevant effekt på exponeringen av temsavir.

Karcinogenes och mutagenes

Varken fostemsavir eller temsavir var mutagent eller klastogent vid in vitro-tester med bakterier och odlade däggdjursceller, eller i en mikrokärnanalys på råtta in vivo. Fostemsavir var inte karcinogent i långtidsstudier på mus och råtta efter oral administrering via sondmatning i upp till 26 respektive 100 veckor.

Reproduktionstoxicitet

Hos råtta påverkades inte hanars fertilitet vid temsavirexponeringar upp till 125 gånger exponeringen hos människa vid RHD trots testikulär och epididymal toxicitet. Honors fertilitet och dräktighet påverkades inte heller negativt vid exponeringar upp till 186 gånger exponeringen hos människa vid RHD. Medan embryofetal exponering påvisades i en separat distributionsstudie på dräktiga råttor med oral administrering av ¹⁴C-fostemsavir noterades inga effekter på embryofetal utveckling i dessa arter vid exponeringar upp till 200 gånger exponeringen hos människa vid RHD. Hos kanin påverkades inte heller den embryofetala utvecklingen vid exponeringar upp till 30 gånger exponeringen hos människa vid RHD. Prenatal och postnatal utveckling, inklusive avkommans sexuella mognad och inlärningsminne, påverkades inte hos råtta vid exponeringar upp till 50 gånger exponeringen hos människa vid RHD. Vid maternella exponeringar upp till 130 gånger AUC hos människa vid RHD noterades minskad postnatal viabilitet hos avkomman, troligen på grund av ökad exponering av temsavir via mjölken. Temsavir återfinns i mjölk hos digivande råttor och i blodet hos råttungar som exponeras via mjölk.

Allmäntoxicitet

Fostemsavir har utvärderats i toxicitetsstudier med upprepad dosering till råtta (upp till 26 veckor) och hos hund (upp till 39 veckor). Kardiovaskulära telemetristudier tyder på att både fostemsavir och temsavir förlängde QT-intervallet minimalt hos hund (cirka 8 till 18 millisekunder) vid plasmakoncentrationer av temsavir >2x C_max vid RHD. Huvudfynden var testikulär toxicitet (degenerering av epitelet i sädeskanaler, minskad rörlighet hos sädesceller och morfologiska förändringar av sädesceller), njurtoxicitet (sänkt pH i urinen, dilatation av njurtubuli, ökad njurvikt och urinvolym), binjuretoxicitet (angiektasi, ökad körtelstorlek och körtelvikt) och levertoxicitet (avlagring av gallpigment i gallkapillärer och avlagring av lipofuscinpigment i Kupfferceller). Dessa fynd observerades endast hos råtta (vid systemiska exponeringar ≥30 gånger exponeringen hos människa vid 600 mg två gånger dagligen baserat på AUC), med undantag av levertoxicitet, som rapporterades hos hund (vid ≥3 gånger högre exponering). Merparten av dessa effekter var durationsberoende och reversibla vid utsättning av behandlingen

Kvalitativ och kvantitativ sammansättning

En depottablett innehåller fostemsavirtrometamin motsvarande 600 mg fostemsavir.

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Hydroxipropylcellulosa

Hypromellos

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Tablettdragering

Poly(vinylalkohol)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350

Talk

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Ej relevant.

Fostemsavir

Miljörisk: Användning av fostemsavir har bedömts medföra försumbar risk för miljöpåverkan.
Nedbrytning: Fostemsavir bryts ned långsamt i miljön.
Bioackumulering: Fostemsavir har låg potential att bioackumuleras.

Hållbarhet

3 år.

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Depottablett

Beige, filmdragerade, bikonvexa, ovala tabletter cirka 19 mm långa, 10 mm breda och 8 mm tjocka och präglade med ”SV 1V7” på ena sidan.